高血压论坛

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）
此类药物简称ARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）类是一类新型抗高血压药物，被誉为20世纪九十年代心血管药物的一个里程碑。从副作用角度上来看，它比以往的抗高血压药物具有更高的安全性。
此类药物目前在市场上销售的有替米沙坦（如：美卡素），缬沙坦（如代文、怡方），氯沙坦（如科素亚）等。
　　高血压时RAS过度激活，过多生成的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和血管紧张素Ⅱ受体结合后才开始发挥有害作用。研究证明血管紧张素Ⅱ受体分为AT1、AT2两种，AngⅡ主要作用于AT1受体，导致血压升高、损伤靶器官。针对这一环节，科学家开发了ARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂），ARB就是与AngⅡ竞争性争夺AT1，通过阻断血管紧张素Ⅱ和AT1的结合，从而起到降压保护靶器官的作用。并且ARB还可间接激活AT2，导致血管舒张，减轻心脏负担。

缬沙坦是诺华公司首先研制开发的ARB类降压药物，被誉为理想的降压药物，并且它还可以改善高血压患者常见的性功能障碍问题。1999年6月，该药引进中国市场。由于其出色的降压效果和优异的安全性，1999年年初，世界卫生组织和我国“高血压治疗指南”已相继把"缬沙坦"这一类ARB药物列为全球和我国的一线降压药物。
  临床试验已证实 ARB 是有效和安全的降压药。 15 项 3000 多例高血压患者多中心随机临床研究表明，缬沙坦和其他降压药如 CCB 、ACEI （依那普利）、β受体阻滞剂（阿替洛尔）比较，各药单用或与双氢氯噻嗪合用 12 周，降压药效相似。而缬沙坦副作用较少，耐受好。临床研究证明 ARB，包括氯沙坦，缬沙坦，厄贝沙坦均有保护肾脏的作用，可减少尿微量蛋白，延缓肾功能恶化的进展。目前临床用于高血压的 ARB 有氯沙坦 50mg-100mg/d，缬沙坦 80mg-160mg/d，厄贝沙坦 150mg-300mg/d，坎地沙坦 8mg-16mg/d 以及替米沙坦。 ARB 的适用和禁用对象与 ACEI 相同，可用于 ACEI 发生咳嗽者。
氯沙坦和缬沙坦的作用机制及特点
　　氯沙坦为非肽类衍生物，口服吸收后在肝脏产生具有药物活性的代谢物E3174。两者均可以与AT1受体结合，此种作用具有高度选择性和特异性，且无激动剂活性，因而治疗高血压病人无反跳。本品口服后迅速从胃肠道吸收，生物利用度大约为33％，氯沙坦在1h内血药浓度达峰值，E3174大约为3～4h。两者主要由尿和胆汁排泄，肾功能损害的病人可不调整剂量，但需小心应用。
　　缬沙坦的化学结构上有一个缬氨酸，故取名为缬沙坦，本品口服后迅速吸收，无需经代谢而直接起效，服药后约2h血浆浓度达峰值，药物清除半衰期约9h。30％以原型经尿排泄，70％以原型经胆汁排泄。缬沙坦对AT1受体具有高度特异性作用，其与AT1受体的亲和力比AT2受体强20000倍，与其它各种受体均无亲和力，长期应用后，未出现受体敏感性的下降。
有关氯沙坦和缬沙坦的临床试验
氯沙坦是第一个上市的AT1受体拮抗剂，因而其临床试验有很多。多项多中心的临床试验表明，氯沙坦可显著降低高血压病人的收缩压和舒张压。与钙拮抗剂、ACE抑制剂、β受体阻滞剂相比降压作用相似，但氯沙坦副作用较少。对单独应用氯沙坦降压作用不满意者，合用双氢克尿噻后，不仅增强了降压疗效，而且减少了对血钾和尿酸的不良作用，且病人耐受性好。氯沙坦加双氢克尿噻对重度高血压病人约1/3取得了较好的疗效，Weber等发现此组舒张压的降低更显著。每天口服50mg氯沙坦，谷/峰比值为60％，每天口服100mg，谷/峰比值为72％，加小剂量的双氢克尿噻后，谷/峰比值为62％～85％。24h动态血压监测表明，氯沙坦可明显降高血压病人的白天和夜间的舒张压。此外，氯沙坦对不同性别、种族、年龄的高血压患者均有较好的疗效，长期应用亦可产生很好的降压效果。氯沙坦对有蛋白尿的非糖尿病患者，可使总尿蛋白量降低42％，使白蛋白从尿中排出减少，而肾小球滤过率不变，因此无需调整剂量[5～9]。
　　临床研究表明，高血压病人对氯沙坦能很好的耐受，不良反应小，与安慰剂相近，因而降压作用安全可靠。每日口服50mg的氯沙坦，大约1周起效，3～6周达最大疗效。24h能平稳控制血压，且不改变昼夜节律。除降压作用外，试验亦表明氯沙坦能逆转左室肥厚，对血管有保护作用，且能改善心衰患者的心功能。
　　ELITE[10]入选了722例心功能Ⅱ～Ⅲ级，EF值低于40％的65岁以上的心衰患者，随机给予氯沙坦50mg每日1次和卡托普利150mg每日3次治疗，疗程48周。结果表明死亡和因心衰需住院者两组分别为9.4％和13.2％（P=0.075）,各种原因的死亡率两组分别为4.8％和8.3％。氯沙坦组死亡率下降、心衰患者猝死减少。此试验表明了AT1受体拮抗剂在心衰治疗中的作用。进一步确切的证明目前正在进行有2000多名受试者参加的ELITEⅡ的各中心临床试验。缬沙坦80mg每日1次，降压疗效安全、可靠，许多临床研究已经证实。健康志愿者研究表明，1次口服40～80mg缬沙坦，2h作用达到峰值，作用持续时间在24h以上，且呈剂量依赖性[13]。
　　在一项包括348人的临床试验中，将病人随机分为缬沙坦组、依那普利组及安慰剂组。结果表明，与安慰剂组相比，缬沙坦和依那普利均显著地降低收缩压和舒张压，两者差异不显著[12]。在与氨氯地平对照的双音试验中，缬沙坦每日80mg，氨氯地平每日5mg两组各84例，原发性高血压患者治疗8周，两组降压作用无显著差异[13]。另一项随机双盲研究，80例高血压患者服用缬沙坦80mg，每日1次，81例服用双氢克尿噻25mg，每日1次。治疗8周后两组降压疗效分别为73.8％和61.3％，两组无显著差异[14]。
　　长期高血压患者常有左室肥厚，研究表明左室肥厚是心血管疾病的独立危险因素，因此好的降压药物应具有逆转左室肥厚的作用。基础实验证实，AT1受体拮抗剂除降压作用外，尚能抑制心肌细胞的增生和肥大，减少心室重量和左室壁厚度，降低室壁张力，一项随机双盲试验比较了缬沙坦与阿替洛尔降低左室肥厚的效果。缬沙坦组29例，缬沙坦80mg，每日1次，阿替洛尔组29例，每日服用50mg的阿替洛尔，疗程8个月。在治疗过程中，若降压效果不满意，可将药物剂量加倍，若剂量增加后血压控制仍不满意者，则加服双氢克尿噻，结果表明缬沙坦更有效地逆转左室肥厚[15]。
　　有关缬沙坦对充血性心力衰竭的疗效，目前正在进行的是Val－HeFT试验，此试验入选了4310例心衰患者，是一项国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的试验，评价缬沙坦对这些病人的发病率、死亡率、症状和体征以及生活质量的影响。
　　总之，许多临床试验已证实了缬沙坦用于高血压病人的确切作用，服用本品2h后出现降压作用，4周内降压作用达到最大。
　　专家推荐“怡方”（缬沙坦）可据病情80-160 mg, 每日服用一次。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物

　　这类药是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，常用的有氯沙坦(科素亚)、缬沙坦(代文)、坎地沙坦(维尔亚)、厄贝沙坦(安搏维)、替米沙坦(美卡素)。若加氢氯噻嗪12.5毫克，科素亚则变海捷亚、代文则变复代文、安搏维则变安搏诺。

　　1.长期服用代文有何副作用？

　　代文是缬沙坦的商品名，副作用较少较轻，偶有头痛、头晕、消化道症状、皮疹等。若无副作用，可长期使用。

　　2.科素亚和代文、海捷亚有何不同呢？如何选择？

　　科素亚和代文均属血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。前者需经肝脏转化，而后者可直接起效。两者虽均属长效降压药，一般每日服1次即可。但代文降压的维持时间较科素亚长。

　　海捷亚是科素亚加氢氯噻嗪，即科素亚的复方降压制剂。其优点是起效较科素亚快，降压作用更强，更适合于中度高血压患者。

血管紧张素II受体阻滞剂类药物常简称--ARB
主要不良反应：血管性水肿（罕见）、高血钾
氯沙坦 每天剂量：50-100 mg，分服次数:每日1次. 商品名：科素亚 Cozaar  海捷亚 Hyzaar 为每片含氯沙坦50mg和氢氯噻嗪12.5mg的复方制剂。
伊贝沙坦（厄贝沙坦） 每天剂量：150-300 mg，分服次数:每日1次.
坎地沙坦 每天剂量：8-16mg ，分服次数:每日1次.
缬沙坦 每天剂量：80-160mg 分服次数:每日1次. 商品名：代文Diovan、怡方
替米沙坦 每日剂量40—80mg,每日1次。商品名：美卡素、诺金平

ARB降血压地位究竟有多高？

　　          　　
　　不久前，我国六地（北京、上海、福建、武汉、广州、大连）心血管病专家
共聚北京，参加南北共创中青年心血管病论坛专家研讨会。他们在这次研讨会上
探讨了高血压病治疗的临床热点、难点与疑点问题，重点讨论了血管紧张素受体
拮抗剂（ARB）在抗高血压中的作用和地位。
　　 ARB具有长效性和平稳性
　　在过去的5～10年中，已经确立了ARB作为有效抗高血压药物的地位。这类药
物不仅能够降低血压，对于有心力衰竭、2型糖尿病和肾功能不全的患者，还能
提供器官保护作用及其他益处。然而，北京大学人民医院孙宁玲教授说，我国医
生使用ARB的经验还不够多，对ARB在高血压的治疗中作为初始药物还有些疑虑，
该药的应用空间仍然有限；随着对ARB认识的深入，有必要探讨ARB在高血压治疗
中的作用和应用思路。
　　孙宁玲说，高血压控制是否有效要看两个指标：长效性和平稳性。
　　长效性，表现在能够改善夜间的高血压，遏制住凌晨高血压。体现降压药物
长效性的主要指标是谷/峰比值(T/P)大于50％。平稳性，表现在能够减少血压的
波动性。体现降压药物的平稳性的主要指标是平滑指数(SI)大于0.8。那么，ARB
是否具备这两种标准呢？
　　谷/峰比值高代表药物具有更高的长效性，是一个药物是否能一天一次服用
的重要标记。有研究将20毫克的依那普利（ACEI类药物）与16毫克的坎地沙坦（
ARB类药物）的作用相比，两药治疗后，患者白天血压下降都是一样平稳的，但
是依那普利组夜间血压升高了，而厄贝沙坦组的夜间血压没有明显升高，说明坎
地沙坦可以一天一次服用，而依那普利则应该一天两次服用；同时说明坎地沙坦
的降压曲线更为平稳，有利维持理想的凌晨血压。
　　孙宁玲说，如果两个药物的谷峰比值都大于50％，只是夜间后6个小时血压
下降出现了差异，那么它们均可一天一次服用。
　　ARB中常规剂量的氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦的谷峰比值均大于
50%；说明这些ARB类药物均可一天一次服用。
　　再看血压下降的平稳性，如果平滑指数大于0.8，则说明血压波动较小，降
压效果较平稳。比如80毫克替米沙坦（ARB类药物）的收缩压和舒张压的平滑指
数分别为1.05和0.87，均大于0.8，说明其血压波动较小，平稳性好。
　　孙宁玲还以厄贝沙坦为例说明了ARB与其他药物的疗效及耐受性比较。
　　降压幅度方面，在一项名为ICE的研究中，厄贝沙坦与其他药物相比在降压
幅度上具有相同降压效果；安全性方面，治疗一年，厄贝沙坦与其他药物相比联
合用药的比例相对较低，说明ARB具有一定安全性；耐受性方面，ARB在与其他药
物的比较中耐受性最高。
　　另外，她指出，在临床上，降低血压要综合考虑全天的血压控制，既要考虑
诊室血压，又要考虑动态血压、平时血压、凌晨血压。如果白天血压、夜间血压
处于勺形状态的话，临床上认为是勺形血压。但是有很多患者是处在非勺形血压、
凌晨高血压状态，我们希望ARB这种药物能够使异常的非勺形血压、凌晨高血压
状态转为正常的白天高，夜间低；凌晨血压不能太高，夜间负荷不能过重。同时，
如果很好地抑制了凌晨血压，心血管事件的发生就会降低。ARB的长效性，平稳
性保证了可以在临床上有效抑制凌晨高血压。
　　孙宁玲说，ARB几乎适用于所有高血压患者，但是ARB用于防治心肌梗死证据
尚不充分，有待讨论；在糖尿病、肾病方面，ARB具有明确地位；在心血管保护
以及左室肥厚的干预方面是有证据的。但是，用于凌晨伴有心衰方面，是否完全
获益现在还不能确定。
　　她对临床上使用ARB提出了一些建议：Ⅰ、Ⅱ级高血压患者建议使用单药ARB
；老年高血压患者建议使用ARB＋利尿药（复方ARB）；高危高血压患者（左心室
肥厚、糖尿病、卒中高危者等）使用大剂量ARB（双倍剂量ARB）；在单药不能达
标时提倡合理的联合治疗。
　　她说，只有在充分降压的基础上才能实现较好的器官保护作用。ARB是一种
新型降压药，它的非降压作用应该体现在充分降压的基础上；只有在充分降压达
标的基础上才可能具有较好器官保护作用。
　 　应用ARB需关注两方面问题
　　上海瑞金医院初少莉教授探讨了ARB在高血压治疗中值得关注的两个问题：
是否适于作为我国抗高血压的一线药物？在心血管疾病治疗方面能否取代ACEI？
　　她提出，ARB在国际上的几个指南中均被列为一线药物；ARB作为临床一线药
物降低心、脑血管事件的发生，降低死亡率，已经得到大规模临床试验证实，但
是它是否可以提供靶器官保护，目前仍无证据表明在这一方面ARB优于血管紧张
素转换酶抑制剂（ACEI）。而且，鉴于我国国情，ARB的价格过高；在这样一个
背景之下，ARB作为一线药物是否合理?
　　另外，ARB在心血管中是否能够取代ACEI？这个问题，并未形成共识。
　　她介绍说，血管紧张素原生成血管紧张素Ⅰ，再产生血管紧张素Ⅱ，通过作
用于AT1受体、AT2受体产生生物学效应。ACEI可以通过抑制血管紧张素Ⅱ的形成，
降低血压，抑制血管收缩，减少钠水潴留和血管、心脏的重构；再者，ACEI减少
缓激肽的失活，使激肽系统发挥作用，在心血管保护具有肯定的作用。血管紧张
素Ⅱ作用于AT1受体、AT2受体途径，可使血管扩张，抑制细胞生长，促进细胞凋
亡，促进NO的产生。血管紧张素Ⅱ不完全是由经典途径生成，它能够通过旁路作
用于AT1受体，这可能是ARB的优势。但是，目前AT2受体的作用还有很多未知的
因素。AT2受体调节有血管扩张，抑制细胞生长，促进NO的产生，发挥心脏保护
作用。ARB具有抑制AT1受体的作用，但是它可过度激活AT2，可促进细胞增殖，
具有促纤维化的作用。因此，从理论上说，ARB的优势还是有争议的。
　　再从ACEI和ARB的异同点来看。
　　相同点：两者都是作用于RAS系统的抑制剂，都有抑制血管紧张素Ⅱ的生物
学作用。不同点是：1.ACEI作用于缓激肽，具有协同心脏保护功能；2.ARB能够
克服血管紧张素Ⅱ的旁路生成，阻滞更完全，但是ARB缺乏协同作用；3.血管紧
张素Ⅱ负反馈的作用，AT1受抑制后，血管紧张素Ⅱ生成增多，有一些不利的因
素。
　　目前，人们感到疑虑的是，AT2受体的激活是否有临床应用价值？AT受体在
人体血管的反应，其物种依赖性、血管类型的依赖性、对人血管影响到底如何，
仍有待临床观察。人体是一个整体，用一个单一的机制是否能预测整个人体的反
应？
　　从临床证据来看，临床上是否有证据证实ARB优于ACEI？据初少莉介绍，目
前没有大规模临床试验证实ARB优于ACEI，尤其无直接证据证实。有几个临床试
验证实ARB有一定优点，但是没有一对一、头对头的临床试验证实ARB优于ACEI。
　　既然ACEI和ARB各有益处，那么联合应用ACEI与ARB是否具有互补的作用？
　　初少莉说，联合应用ACEI与ARB理论依据是有的，既保留了ACEI的缓激肽的
作用，平衡了血管紧张素Ⅱ的调控作用；ARB又克服了血管紧张素II旁路。所以
从理论上证实联合应用ACEI与ARB可能会有益处，但是在临床证据上，尚无一致
意见。从缬沙坦的心衰、心梗的治疗，还有坎地沙坦的心衰治疗，对心脏的研究
结果不一致，而对肾脏方面的保护，证据倾向于联合治疗。目前比较一致的意见
是，ARB治疗不论循证医学、还是专家意见都认为是有价值的；联合治疗对于降
低蛋白尿、对延缓肾功能的恶化是有意义的。
ARB可预防糖尿病及抗动脉硬化
　　心血管病的发生是一个从危险因素到死亡的事件链。武汉协和医院廖玉华教
授提出，在这一过程中，ARB的治疗不应该放在心肌梗死事件之后，而更应该注
重从危险因素到动脉粥样硬化和左心室肥厚过程中的靶器官保护上面。他还介绍
了ARB在预防糖尿病方面的作用。他认为，现有的临床试验，无论是以安慰剂还
是以活性药物为对照，均证实ARB可减少糖尿病的发生。
　　他说，从流行病学的角度来看，从新发、继发糖尿病到心血管事件的发生有
一个过程，大概是3～5年。这样ARB治疗后对心血管事件的影响可能要到3～5年
后才会有较明显的改变。
　　当患者出现胰岛素抵抗时，胰岛素水平增加，刺激血管紧张素Ⅱ分泌；反过
来，血管紧张素Ⅱ分泌对胰岛素受体后信号分子产生抑制,尤其是PI3-K，它可影
响葡萄糖转运载体，使血浆胰岛素水平升高，血糖不能有效降低。这说明血管紧
张素Ⅱ从不同分子水平影响内在信号转导途径。
　　从形态学上看，使用ARB后，B细胞阳性增加，非B细胞阳性相对减少，说明ARB
对胰岛组织有较好的保护作用。血管紧张素Ⅱ导致胰岛细胞损伤，而ARB通过抑
制血管紧张素Ⅱ，具有组织保护作用，保护胰岛素的自然分泌。从临床上看，ARB
类药物缬沙坦可以改善胰岛素抵抗，改善效果达1倍以上。
　　在抗动脉硬化方面，廖玉华介绍说，血管紧张素Ⅱ可抑制I-κBα的表达，
减少炎症介质的产生。同时，血管紧张素Ⅱ激活NF-κB，使其磷酸化，从而降解
I-κB成为P50和P65，P50和P65游离进入细胞核内启动各种促炎症因子的分泌。
这些炎症因子包括VCAM-1、MCP-1、TNF-α、IL-1、IL-4、M-CSF、iNOS等。在动
物实验中，血管紧张素Ⅱ明显增加动脉的内膜/中膜比值。可见血管紧张素Ⅱ在
促动脉硬化中发挥重要的作用。
　　在动物实验中，小剂量ARB抗动脉硬化作用有限，单用小剂量他汀类药物作
用也有限，但是如果使用小剂量ARB加小剂量他汀类药物，可以预防动脉粥样硬
化；小剂量ARB加大剂量他汀类药物也有同样的效果；使用大剂量ARB加小剂量他
汀类药物，可以使动脉硬化程度减低；使用大剂量ARB药物，也有同样作用。
　　他总结说，缬沙坦具有预防糖尿病的作用，其主要机制是降低胰岛素抵抗，
干预位于胰岛素受体后的效应；血管紧张素Ⅱ通过NF-κB调节炎症介质，促进动
脉硬化形成，ARB通过阻止血管紧张素Ⅱ介导的炎症和氧化应激作用，干扰动脉
硬化形成。
　　他认为，预防糖尿病和抗动脉硬化是ARB抗高血压治疗的新的视点，值得进
一步研究。
　　 ARB与ACEI作用各有侧重
　　 ——专家认为用ARB代替ACEI尚言之过早
　　上面初少莉教授等人谈到的ARB和ACEI的作用比较，引起与会者的广泛关注
和热烈讨论。在随后进行的大会讨论阶段，大家围绕这一议题纷纷发表自己的意
见。
　　■ARB优于ACEI难让人信服
　　李勇（上海华山医院）：前面几位教授提到了ARB在高血压、心血管保护的
益处。认为它具有抗动脉硬化和预防糖尿病的作用，实际上，ACEI也有这些益处，
某些试验显示作用更强。阻滞缓激肽系统，ARB和ACEI的效果相似，两者都是降
低了血管紧张素Ⅱ的致病作用，在器官保护方面各有千秋。
　　华琦（北京宣武医院）：以前所有的相关指南都指出：ARB适用于ACEI不能
耐受的患者。那么ARB是否有优于A鄄CEI的地方呢？2003年美国糖尿病指南建议：
1型糖尿病主张合用ACEI，对于2型糖尿病，不论是否合并有高血压，主张使用ARB
。大家因此都很困惑，为什么没有提到ACEI，为什么没有高血压也要应用ARB？
它的背景就是，ARB的肾脏保护大型临床试验比较多一些，ACEI缺少一些这样的
大规模临床试验；这样，大家有没有必要作一个临床试验，头对头的研究肾脏保
护作用？第二点，ARB在心衰、心梗后存活试验，像OPTIMAAL研究、ELITEⅡ研究
都是阴性的结果，以及在Val-HeFT研究，提示ARB与ACEI合用或者与β阻滞剂合
用，结果是弱阳性的,稍微有利于ARB。
　　美国心脏学学会（AHA）2003年会中指出，ARB类药物缬沙坦适用于心衰治疗
中ACEI不能耐受的患者，并写进美国FDA的适应证；今年8月4日，FDA认为ARB不
仅用于心衰患者ACEI不能耐受的患者，也适用于所有心衰的患者，今后ARB的应
用可能越来越广泛。
　　■定位不同 各有适用对象
　　孙宁玲：各类降压药物都不能达到单药有效100％的作用，一般只有30％～5
0%的有效性，并且每一种药物都有不同的作用机制，也就有不同的定位。在RAS
激活的患者中，完全可以使用ACEI或ARB。ARB在高血压病的治疗中有它的作用，
因为ACEI进入市场比较早，现在地位比较明确；而ARB最近才推出，临床证据不
足。另外，随着ARB的上市，有的ARB也不一定很贵，有可能比有些钙通道阻滞剂
（CCB）或ACEI药物还便宜。
　　关于ARB是否可以替代ACEI的问题，我认为不应该要求替代，而是要准确定
位；针对不同的机制，不同的患者使用不同的药物；比如糖尿病、肾病就可以使
用ARB。ARB对于糖尿病、肾脏患者的作用是肯定的。心肌梗死患者可根据指南使
用。但是在临床上指南不等于临床模式，临床个体不同，要结合不同的机制，用
药根据临床具体情况。
　　ARB在临床上可提供器官保护作用，这在糖尿病患者中已经得到证实。对于
心衰，已有3个临床试验有了结论，比如CHARM研究在一定程度上证实了使用ARB
治疗心衰的可能性；对于肾病患者至少有头对头的研究证实了ARB的器官保护作
用。
　　不同器官的组织结构和病变机制不同。肾脏是以管腔结构为主体、主要是血
液动力学的改变；而心脏是以心肌细胞为主体，心肌细胞改变表现为代偿、增殖、
反应、坏死、凋亡。所以ARB在不同的器官，其保护作用是不同的。
　　ARB降压达标需要联合其他用药才能充分体现。比如联合CCB或者利尿剂，应
根据不同的情况选择用药。
　　另外，ARB作用与抑制胰岛素受体后的反应有关，现在有人提出，糖代谢异
常的过程，有可能是激动PPARγ的结果，胰岛素抵抗有PPARγ上调。那么，如何
看待PPARγ的作用？它们与胰岛素受体后的效应又是什么关系呢？
　　■要加强基础和临床结合
　　廖玉华：这两个反应都有人在研究，应该有联系。整个人体之间，是一个复
杂的网络，不能孤立地看待一个分子，也不是一个简单的实验就能说得很清楚，
因为这种机制，或是那种机制都可以调节人体的反应。胰岛素抵抗目前主要被认
为是与胰岛素受体后的分子转导通路有关。包括胰岛素本身具有基因多态性，其
基因多态性的异常与高血压相关。
　　PPARγ机制和胰岛素后受体机制都是分子的信号作用，实验研究中，把几个
系统的关系搞清楚非常重要。要怎么解释，怎么样才能达到治疗效应；如果它们
一系列作用是同样的，那么究竟是独立发挥，还是各有关联？这就要看AT1受体
与PPARγ有什么关联。
　　炎症系统与神经、内分泌、免疫系统之间，有一个很复杂的调节网络，互相
影响，RAS拮抗剂时可以使这些因素都降低。现在已知NF-κB、SMART信号分子（
促进纤维蛋白合成，促进纤维化），其他细胞因子在炎症的产生都有很复杂的作
用。如果这些机制都清楚了，临床上不好解释的问题可能就清楚了。要把基础与
临床结合起来，结合起来看待临床试验。就跟我们以前无法用基础的结果在临床
上找到答案一样；我们不能用临床试验解释临床试验。
　　林金秀（福建医科大学一附院）：最近，一个回顾10年来各种高血压的研究，
不外是治疗药物+安慰剂的对照研究或是头对头研究。最主要的结论：高血压是
心脑血管最重要的危险因素，降低高血压是硬道理。头对头研究的结论是，降压
作用与非降压作用之中，降压作用是主要的。所以目前的工作不是讨论哪一个降
压药物更重要，而是把研究实施到临床实践中去。未来的研究方向应该是治疗方
案的对比。头对头的对比实际上是治疗方案与治疗方案的对比，譬如VALUE研究
不是单纯对比缬沙坦与氨氯地平的作用，而是研究在应用缬沙坦或氨氯地平的基
础上，是否需要增加其他药物。以后的研究可能是降压方案的对比。另一个是降
压药加二甲双胍进行联合治疗，这就是降压药大规模综合分析可以得到的启示。
　　ARB与ACEI为什么没有想像中的好？有人重新提出，其中可能有醛固酮逃逸
现象的因素。即ACEI、ARB治疗一段时间醛固酮下降后又会升高。醛固酮逃逸产
生一系列的毒性作用：低钾、低镁导致心律失常、心肌纤维化、心脏功能不全影
响药物本身的降压效果；醛固酮引起血管还原性增加，血容量增加，钠水潴留，
血管内皮功能降低。
　　最近有人提出ARB、ACEI加醛固酮拮抗剂，具有很好的降压效果，可以逆转
左室肥厚、降低蛋白尿，改善血管，起到一个相加的作用。ARB、ACEI加利尿剂
或CCB是很好的组合，但是ARB、ACEI加CCB可能费用太高，加用利尿剂可能会引
起醛固酮升高，因此，加上醛固酮拮抗剂，可能会有很好的作用。
　　武阳丰（北京阜外心血管病医院）：因为我经常到基层，我们国家的国情—
——1.6亿高血压患者，都用ARB是不可能的，因此利尿剂至少在我国还是有它的
应用地位的。正确定位，及指导临床医生使用，介绍相关知识到基层，对于解决
我国高血压问题也是非常有意义的。
　　再一个问题是如何透彻解读各种指南与试验，绝不能只看结果，只讲结果，
不讲背景、方法、结果、缺陷；以后如果有机会把有影响的试验很仔细的讨论一
下，从方法学、临床、基础，从好处和缺点两方面请各方面专家结合研究背景专
门评价；从循证医学的角度、方法，认真看待自身的不足。这样对于提高我们的
研究水平、研究意识会很有帮助。
　　 北京安贞医院 温绍君

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的研究进展
段小燕
　　近年来，一系列大规模临床试验表明，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在治疗高血压、充血性心力衰竭以及某些肾脏疾病方面取得了成功［1］。但由于ACEI所催化的反应底物不专一，故在临床使用时不可避免地伴有一些不良反应，另因机体还存在肾素-血管紧张素非经典途径，ACEI不能抑制非经典途径的酶系，故不能完全阻断血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的产生。AngⅡ受体拮抗剂的问世被认为是九十年代心血管药物治疗的一个里程碑，即在受体水平拮抗循环中和局部组织中的AngⅡ，对保护靶器官(心血管、肾脏、脑血管)起决定作用，本文将介绍这类药物的临床药理研究学及其临床初步应用情况。
1　AngⅡ受体及其拮抗剂的作用机制
　　肾素-血管紧张素系统(RAS)在血压调节过程中起着极其重要的作用，它通过经典途径与非经典途径产生终产物AngⅡ［1］。AngⅡ与AngⅡ受体特异性结合后产生一系列生理效应。经放射性配基结合法测定，AngⅡ受体至少有两种膜受体，即AT1和AT2［2］，其中血管收缩、细胞生长及刺激醛固酮产生是通过与G蛋白偶联的AT1受体刺激转导的［3］。AT2受体的转导和功能尚不清楚，据认为可能与胚胎发育过程中细胞增殖和分化有关［4］。同时表明［4］，AT2受体亚型在成人组织有相似的调节功能，特别是在损伤组织如血管/心肌肥厚或梗塞后可以见到。因此，有人推测［5］，AT1和AT2受体亚型对血管收缩和细胞增殖共同产生平衡作用。
　　由于AngⅡ是RAS中维持和升高血压的关键因子，AT1受体是AngⅡ产生心血管作用的靶位，选择性阻断AT1受体可使RAS达到充分抑制。另外，在AT1被抑制过程中，AT2受体仍暴露给AngⅡ作用。如果AT2受体亚型调节AngⅡ的抗增殖/保护作用的话，那么在抑制RAS方面无疑明显优于其它药物(如ACEI)［1］。因此开发具有特异选择性的AT1受体拮抗剂是治疗高血压的一个重要进展。
　　近年来所开发的洛沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan)为非肽类的特异性、竞争性的AT1受体拮抗剂，它们通过与AT1受体跨膜区内的氨基酸相互作用，并占据其螺旋状空间而阻止AngⅡ与AT1受体的结合［6］，其对AT1受体具有高度选择性，且不显示其内在活性［6］，故可阻断所有已知的与高血压和心血管并发症有关的AngⅡ作用。
2　受体拮抗剂的药代动力学
2.1　洛沙坦［7，8］　本品口服吸收完全，生物利用度约为33%，不受食物影响，在肝脏经药酶代谢有首过效应，其中14%转变为活性更强的代谢物EXP3174。洛沙坦在1小时血药浓度达到峰值，其活性代谢物EXP3174在3～4小时后达峰值，其t1/2分别为2.2小时和6.7小时，无论单次或连续给药，EXP3174的血药浓度均较洛沙坦高，与抗高血压效应的相关性也更高，所以药理学效应是洛沙坦和EXP3174的共同作用。洛沙坦及其活性代谢物均由尿和胆汁排出。
2.2　缬沙坦［9，10，11］　本品口服吸收迅速，约2小时达血药浓度峰值，24小时后仍可测到血药浓度，生物利用度为23%，其消除半衰期为6小时。缬沙坦经胆汁和肾脏排泄分别占70%和30%。本品蛋白结合率91～94%，健康人服用本品连续8天，与第一天相比无明显蓄积现象。
3　治疗高血压的临床研究
　　AT1受体拮抗剂对原发性高血压的疗效与ACEI大致相仿。每日给病人50mg洛沙坦治疗，6周达最大降压效应，可使50%轻中度高血压病人血压降至正常，平均降压幅度为13/10mmHg［12］，合用利尿药可增强其降压作用［13］。缬沙坦的临床有效剂量为每日1次80mg，治疗开始后4周内达到最大降压效应，用药8周其平均降压幅度为12.4/9.5mmHg，降压效果与依那普利无显著差异［14］。
　　与ACEI相比，AngⅡ受体拮抗剂的降压效应显得更渐进性［15］，因而减少了首剂低血压的发生。和ACEI一样，AngⅡ受体拮抗剂能显著降低动脉血压而不伴有心动过速［1，2］，由于AT1受体拮抗剂作用的专一性强，不干扰缓激肽系统，故不引起咳嗽和血管性水肿［1］，这尤其适用于ACEI治疗高血压伴有咳嗽及血管性水肿的病人。
4　AT1受体拮抗剂的安全性和耐受性
　　AngⅡ受体拮抗剂还缺乏长期观察资料。根据已有资料［14，15，16］，在临床对照试验中，洛沙坦和缬沙坦不良反应的发生率与安慰剂组相似，与ACEI、钙拮抗剂和β受体阻滞剂比较，具有良好的耐受性。洛沙坦最常见的是头晕，多见于血容量极度减少和有严重心力衰竭的病人。缬沙坦最常见的是头痛。不良反应的发生率似乎与剂量、年龄、性别和种族无关。另因AT2型受体在胎儿中分布丰富，因此使用AngⅡ受体拮抗剂可能会影响胎儿发育，故该类药物不宜用于孕妇或可能怀孕的育龄妇女［1］。
5　受体拮抗剂的应用前景
5.1　左室肥厚(LVH)　LVH是心血管疾病的独立危险因素，因此逆转LVH是降压治疗的重要目的。AngⅡ通过直接作用于心肌和增强交感神经活性而促进LVH。AngⅡ受体拮抗剂对心血管结构的益处动物实验研究已经报道，该制剂逆转LVH与心房肽(NAP)正常心肌表现型的恢复(心肌细胞肥厚的一种标志)有关［17］。而另一种AT1受体拮抗剂FK739能明显降低心肌胶原纤维含量，其作用大于依那普利。类似作用在人类仍未见到，虽然短期研究发现Losartan对轻中型高血压左室重量有益［18］，但长期研究结果迄今不清［19］。关于预后实验的结果，如Losartan对终点事件降低的干预研究(LIFE试验)将对高血压左室肥厚病人的患病及死亡率监测后以回答是否AngⅡ受体拮抗剂优于其它药物［20］。
5.2　充血性心力衰竭　抑制RAS特别是AngⅡ对心脏的作用，是治疗心衰的重要目的。通过对心衰病人的研究后发现，AT1受体拮抗剂与ACEI有相同的血流动力学效应，即降低后负荷，增加心输出量［1，15］。在老年心衰病人，与Captopril相比，Losartan死亡率更低且耐受性更好［21］。目前一项更大规模的Losartan与captopril对心衰患病及死亡率监测的实验(ELITEⅡ)正在进行。
5.3　肾脏疾病　肾功能的JT渐进性恶化过程，可能主要与RAS有关，即AngⅡ对肾脏血流动力学及对肾小球作用的影响［7］。AT1受体拮抗剂对高血压合并Ⅱ型糖尿病或肾功能损害的病人，有保护肾功和降低微球蛋白的作用［1，22］，并能促进尿酸、尿钠的排泄，表明有扩张出球小动脉和肾保护的优点。目前一些大规模前瞻性研究拟对AT1受体拮抗剂对糖尿病和其它肾病的作用作出评估。
　　Losartan和Valsartan为新型的特异性和竞争性的非肽类AngⅡ的Ⅰ型(AT1)受体拮抗剂，与ACEI不同，该类药物不抑制缓激肽的降解，不引起刺激性咳嗽和血管性水肿，而且阻断AngⅡ受体的作用比ACEI更强。Losartan和Valsartan治疗高血压的疗效与目前一线降压药物相同，但不良反应低，耐受性好，是一种很有前途的心血管药物，初步临床试验的结果表明：Losartan能降低心衰病人的死亡率，似更优于ACEI类药物。
段小燕（广西区江滨医院 南宁市　530021）

第四届AⅡA论坛报道——ARB带给高血压患者全新的“LIFE”
   
    2006年3月25~26日，中国第四届AⅡA论坛在广州举行。
    AⅡA论坛自2003年创办以来，每年举办一次。论坛旨在探讨新一类抗高血压药物血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），特别是其代表药物氯沙坦的最新研究进展、临床应用等热门话题，为中国医生提供一个跨学科学术交流的平台，为进一步了解和正确使用ARB做出贡献。
    300多名来自全国各地（包括澳门）的心内、肾脏、内分泌、老年等科室的专家和医生参加了此次论坛。大会由朱鼎良教授、刘伊丽教授、王海燕教授、张维忠教授主持，蔡绳教授、李广镰教授、钱家麒教授、余学清教授、吴平生教授、陆惠华教授、徐玉兰教授，刘伊丽教授担任四个分会场主持。范维琥教授、李勇教授、刘国仗教授、张维忠教授、曾正陪教授、侯凡凡教授等作了大会主题报告，欧洲著名高血压专家、英国高血压学会主席Bryan Williams教授专程出席了会议并作了精彩发言。多位教授与专家做了分会场专题报告。
    此次报道将和您一起分享ARB类药物临床研究及应用的最新进展。
   
降压＋降卒中风险，氯沙坦二者兼顾

    中国是脑卒中高发国家，发病率高于许多其他国家，也远高于本国的心梗发病率。而脑卒中的最重要危险因素正是高血压。这不仅是多个学科专家与医生的共识，还写进了最新版的“中国高血压防治指南”。严格控制血压可以降低脑卒中及其心血管相关的中间终点的风险。新的研究证据表明和越来越多专家认为，除了严格控制血压，还应该重视有效降压外对脑卒中以及相关风险的进一步控制，以获得更为优化的药物治疗方案。
    作为新一类抗高血压ARB类药物的代表，氯沙坦提供给高血压患者的不仅仅是有效控制血压，更重要的是对脑卒中风险的进一步降低（与活性降压药对照）。国内外一系列最新临床研究结果都支持了氯沙坦独特的作用机制，提示氯沙坦降低心血管风险事件，通过作用于大血管、小血管并抑制血栓形成等多种途径降低脑卒中风险。
    ARB与脑卒中的一级预防
    复旦大学附属华山医院    范维琥
    中国为脑卒中高发国家，脑血管疾病是中国人口总死亡第二位原因。临床试验显示，中国脑卒中发生率远高于心梗（Syst-China 8.7倍）。而脑卒中的最重要危险因素正是高血压。PRC-USA 合作前瞻性研究显示，脑卒中的众多心血管危险因素中，高血压高居榜首［相对危险（RR）5.28 ，人群归因危险度百分比(PAR) 41.7%］。UKPDS研究结果显示预防脑卒中严格控制血压远比严格控制血糖更有效(相对危险分别下降44%和5%，P<0.05)。
    LIFE试验是为数不多的关于高危高血压患者脑卒中一级预防的大规模、活性药物头对头比较的临床试验，研究中基于ARB类药物氯沙坦的治疗组和基于β受体阻滞剂阿替洛尔的治疗组在降压效果上无统计学的差异，但终点事件上，氯沙坦比阿替洛尔更显著减少致死性和非致死性脑卒中（RR24.9%，P=0.001）。无论是主体研究还是各亚组分析，氯沙坦均能使脑卒中的危险降低（分别为主体研究25%，糖尿病22%，无血管病亚组34%，ISH亚组40%，基线伴有房颤患者45%）。近期关于“老药”和“新药”的众多对比研究中，对于降低脑卒中危险，仅有以氯沙坦为主的LIFE研究在统计学上达到了显著性差异（P=0.021）。
    ARB对高血压患者的保护，由“心”开始
    复旦大学附属华山医院    李勇
    高血压是导致左室肥厚重要的基本原因，而左室肥厚与各种心脑事件显著相关，是脑卒中发生的独立预测因子。对高血压早期干预延缓左室肥厚发生可进一步降低心脑血管事件的发生。
    医学研究发现，随着血管紧张素Ⅱ的增加，血管收缩阻力增高，导致血压增高，心肌细胞肥厚、间质纤维化及基质蛋白沉积，从而引起心脏间质纤维化，促进左室肥厚发生和发展。而ARB作为阻断或减少这一不利因素的有效药物，是否能带来心脑血管的保护引起了医学界的关注。
    2004年开始，ASCC （ARB科学与临床协作组）在合并左室肥厚的中国高血压患者中进行了一个氯沙坦100mg和50mg的对比临床研究。随访6个月时，在血压控制良好的同时，超声心动图显示两组的左室重量指数均下降,而氯沙坦100mg组下降趋势更为显著（从150g/m2降至135.15g/m2和131.67g/m2），在LIFE亚组研究中，在降压幅度相似的情况下，超声心动图结果氯沙坦对左室肥厚的逆转也有与整体相似的幅度，氯沙坦100mg治疗能获得一个更大的左室重量指数的降低趋势。
    最新研究显示的对氯沙坦降低脑卒中机制的解释
    英国莱切斯特大学医学院    Bryan Williams
    LIFE研究中，与阿替洛尔组相比，氯沙坦使脑卒中危险进一步下降明显。在应用药物治疗仍发生脑卒中的患者中，氯沙坦组比阿替洛尔组病情更轻。新发表的LIFE亚组研究和近期其他研究带给我们关于氯沙坦减少高血压患者脑卒中发生机制非常有益的启示。
    强效降压，患者获益的保证
    LIFE研究入选9193例平均67岁的原发性高血压患者，研究中氯沙坦显示出良好的降压作用（研究结束时平均血压下降了31/17mmHg），患者心血管死亡、卒中和心肌梗死发生的综合危险性也得到显著降低。而氯沙坦加利尿剂的联合治疗降压效果尤为突出，Critchley进行的随机化、对照双盲试验研究中，氯沙坦加小剂量利尿剂治疗一周收缩压就降低了16mmHg，12周时收缩压和舒张压分别降低了21.5mmHg和12.6mmHg。
    多途径作用，保护更加慎密
    在LIFE研究中，二组血压降低没有差异，随后进行的为期1年的一项研究发现，组间24小时动态血压也不存在差异。氯沙坦组与阿替洛尔组对脑卒中预防的差异不能单纯用血压降低或动态血压差异来解释。氯沙坦预防脑卒中是通过多种机制（心脏、大血管、小血管保护等）而得到的。
    不论从心电图标准还是超声心动图标准，氯沙坦较阿替洛尔更显著地逆转了左室肥厚。LIFE-Echo研究进一步证实，随着氯沙坦治疗时间的延长，左室肥厚的患者数逐渐减少，相应地脑卒中相对危险下降了42%。Roman教授曾经分析过：随着左室重量指数的增加，颈动脉硬化发病率也逐渐增加。左室肥厚与脑卒中风险相关，有效控制左室肥厚可以减少心血管事件的发生；氯沙坦降压治疗逆转左室肥厚，对总死亡率也会产生显著影响。这是LIFE研究中最重要的亮点之一。
    在Fogari等人在2006年刚发表的研究中，纳入了250名至少有2次房颤史并服用胺碘酮的患者，分别用氯沙坦和氨氯地平逐渐加量治疗，随访12个月，结果显示血压控制水平相同的情况下，氯沙坦组抑制了大部分房颤的复发并呈剂量相关性，而氨氯地平组未见房颤的明显改善，剂量间也未见明显差异。这进一步验证了LIFE研究的结果。LIFE亚组分析显示，与阿替洛尔相比，氯沙坦可进一步减少新发房颤30%；合并房颤的患者中氯沙坦则进一步减少心血管事件达45%。
    2005年发表的一个LIFE亚组研究中，氯沙坦比阿替洛尔更显著地减少了颈动脉中层内膜面积和脑钠肽（rNT-ProBNP） 的释放(阿替洛尔增加脑钠肽的释放)，提示氯沙坦可以抑制大血管重构。2001年加拿大的一项研究中，用中层厚度和管腔比值作为反映小血管病变的一个指标，经氯沙坦降压治疗后，此比值明显下降；阿替洛尔治疗未见下降。因此氯沙坦减少脑动脉血管重构是其减少脑卒中发生的重要机制之一。
    近期研究表明氯沙坦的代谢产物E3179有抗血小板凝聚作用（《circulation》）。
    氯沙坦通过以上多种病理生理机制发挥作用，抑制了血栓形成，减少了缺血性卒中的发生，从而为高血压患者提供了更好的心血管保护。
   
中间终点蛋白尿佐证， ARB对肾病/糖尿病优势独特

    虽然在理论上讲，Scr ≥3mg/dl患者用药后可能发生急性肾功能减退和高血钾，应用肾素-血管紧张素-醛固酮阻断药物（RASI）可能不会得到理想结果，但缺乏A级循证医学证据（出于安全性的考虑,早期大样本RCT研究未将这部分患者纳入）。鉴于RAS系统在肾病进展中的重要作用，RASI仍无可争议地成为高血压合并肾病患者的首要选择。新近发表的澳大利亚临床研究和中国临床研究（ESBARI试验）为这一选择增加了循证医学的砝码：1、RASI可能延缓晚期（第4期）慢性肾脏病（CKD）发展至终末期肾衰竭的危险；2、RASI的肾保护作用不完全依赖于其降压作用；3、RASI用于晚期肾功能不全患者可能是安全的，不良事件率与对照组相仿。
    面对RASI的的二种药物——ARB和ACEI药物，临床使用经验进一步促使医患在现实中做出了再选择：ARB的耐受性好，安全性更高，高钾血症的发生率显著低于ACEI。而ARB使肾病患者获益的机制与减少蛋白尿有关。而RENNAL和LIFE为代表的研究对于ARB卓著的肾脏保护作用，以及CKD的心脏保护作用提供了有力的证据，并且凭借优良的依从性，ARB药物在大剂量或足量治疗中优势更为明显。
    作为慢性肾衰进展的独立危险因素，蛋白尿是糖尿病和非糖尿病病人心血管并发症的重要预示因素，也是高血压治疗的一个重要中间终点。在临床研究中ARB和ACE抑制剂的联合治疗明显改善了蛋白尿，但ACE抑制剂可能增加高钾血症发生率为联合用药的疗效提出了仍待解决的问题。
    抑制RAAS，糖尿病患者获益无虑
    北京协和医院    曾正陪
    RAAS通过多种机制产生胰岛素抵抗，最终增加了糖尿病的发生风险。此外，糖尿病时局部组织内RAS的激活和AT1受体对血管紧张素Ⅱ的高敏感可能独立于系统RAS，而组织内RAS的激活对2型糖尿病大血管和微血管并发症有重要作用。因此抑制RAAS可以减少胰岛素抵抗和糖尿病的发生。
    1999年以来的的临床试验均显示，RASI——ARB与ACE抑制剂能明显降低新发糖尿病的危险。以ARB药物氯沙坦为主的LIFE研究中，氯沙坦较阿替洛尔进一步减少新发糖尿病25%，是迄今为止大规模临床试验中高血压患者抗高血压治疗后糖尿病发生风险降低最大的试验记录。而ARB有效预防2型糖尿病的机制在于：1、增加骨骼肌和胰腺组织的血流，促进胰岛素信号（IR-IRS-PI3K）传导,增加胰岛素敏感性，提高氧化应激、交感神经敏感、增加脂肪合成；2、激活过氧化物酶增殖活化受体（PPARγ），促进机体对葡萄糖的摄取。最终逆转代谢综合征，预防2型糖尿病的发展。
    寻找最佳剂量，ARB对肾脏保护将更为周全
    广州南方医院    侯凡凡
    临床上尿蛋白排泄量是评价CKD进展的一个生物学标志，侯教授总结并分析了以尿蛋白为衡量指标的临床研究，结果显示选择最佳剂量重于选择药物，而对最佳剂量的探索给出的答案是：氯沙坦100mg 、ACE抑制剂或联用是可行的选择。
    旨在比较ARB/ACE抑制剂单药治疗或二者联合用药的研究提示：ARB与ACE抑制剂的肾脏保护作用无明显差异，但哪个作用更好尚无证据。对非糖尿病CKD病人进行的研究发现氯沙坦和赖诺普利高剂量组尿蛋白排泄量最小，提示ARB和ACE抑制剂对肾脏的保护作用与剂量相关。因此确定药物减少蛋白质尿的最佳剂量比选择药物更具意义。
    ARB最佳治疗剂量的研究（氯沙坦50mg/d剂量递增至100mg/d）结果显示，氯沙坦100mg/d是减少伴有高血压的1型糖尿病病人和非糖尿病CKD病人蛋白尿的最佳剂量。联合应用ARB和ACE抑制剂的临床试验荟萃分析中，一半试验显示二者联合能明显改善蛋白尿。日本的COOPERATE研究比较了氯沙坦100mg/d、群多普利3mg/d及联合用药对主要终点的影响。结果显示：联合用药组尿蛋白排泄量最低，到达硬终点（终末期肾病）的人数最少，提示ARB与ACE抑制剂联合应用可获得更大的肾脏保护作用，且与明显改善蛋白尿有关。
    三面出击，力证氯沙坦卓越功效
    复旦大学附属华山医院    朱彤莹
    一项在华山医院进行的研究探讨了氯沙坦针对糖尿病肾病（DN）患者细胞因子TNF-α（DN患者在蛋白尿变化之前对病情进展有效的预测因子）、尿足细胞（DN患者肾功能损伤早期病情进展的一个重要指标）、氧化应激（2型DN患者机体氧化应激损伤活跃，肾脏活性氧类产生过多、清除减少）几个方面的情况。
    氯沙坦对DN患者细胞因子影响的研究显示：氯沙坦使DN患者尿TNF-α明显下降，且呈剂量相关性，100mg/d疗效优于50mg/d且24h尿蛋白、TGF-β也有下降趋势。
    氯沙坦对DN患者尿足细胞影响的研究显示：DN患者经氯沙坦50mg/d和100mg/d治疗4周和8周时，尿脱落足细胞均有明显下降（尿足细胞检出率、绝对计数vs对照组，P<0.01）。氯沙坦对DN患者尿足细胞脱落有保护作用；其作用机制不受系统性血压的影响。
    氯沙坦对DN患者氧化应激的研究入选30例DN患者，结果提示：氯沙坦具有抗氧化应激作用；氯沙坦100mg/d比50mg/d的抗氧化应激作用更强，且副作用无明显增加；而氯沙坦的抗氧化应激作用可能是其降蛋白尿作用的机制之一，并可能直接参与到肾脏保护作用的机制之中。
   
强效降压，全面保护，依从性高—ARB固定复方制剂众望所归

    血压的有效控制特别是收缩压的达标控制，仍然是高血压治疗中的难点与热点，而有效控制血压是高血压患者心脑肾等靶器官保护的基础。虽然各大类降压药物都能显著降低血压，但没有哪个药物可以用单药达到满意的血压控制。降压药的联合治疗正在被越来越多的专家和医生推广与使用。而以ARB（如氯沙坦）为基础的固定复方制剂因为在强效降压、进一步的靶器官保护和更好的依从性等方面的优势，成为目前高血压治疗药物选择中的重要方向。而最近发表的研究发现氯沙坦在降低尿酸方面的独特作用，提示了其在固定复方制剂中可能拥有更多的优势。
    强效控制收缩压，ARB固定复方制剂地位渐重
    北京阜外心血管病医院    刘国仗
    尽管高血压治疗已取得很大进步，但控制血压尤其是收缩压达标困难仍是待除之碍。更为甚者，收缩压增高与心血管事件密切相关，随着收缩压的增高，冠心病、卒中、心力衰竭、外周血管病的发生率都明显增加。面对这种局面，药物联合治疗毫无疑问地成为高血压治疗势之所归，2003年JNC 7指南已给出建议：如果血压比达标水平高20/10mmHg，初始治疗应启用两种药物联合，其中一类为噻嗪类利尿剂。
    联合用药可通过干预多种升压机制使血压达标至80%以上，并减少或抵销不良反应，但多种药物应用，可能导致患者的依从性差，于是固定复方制剂从出台之始就已成为抗高血压治疗的主角。典型的固定复方制剂海捷亚由氯沙坦与噻嗪利尿剂组成，其中利尿剂能有效控制血容量，氯沙坦能控制血管收缩，降低外周阻力，从而强效控制血压。ARB和利尿剂的联合,使降压效应明显加强，有效率大幅提高。如海捷亚治疗4周时，有效率为58.6%，第8周有效率74.7%，平滑指数明显提高到1.2，达到高效平稳的血压控制。
    LIFE研究显示的氯沙坦在进一步降低脑卒中、房颤等方面的优势为选择一种更好的固定复方降压药提供了全面的理由。
    LIFE研究中，三分之二的患者在氯沙坦的基础上联合应用了利尿剂，氯沙坦和低剂量利尿剂对代谢的影响，使尿酸的升高明显降低，血钾的降低明显减少，纠正了利尿剂对尿酸和电解质的不利影响。耐受性方面，海捷亚几乎与安慰剂一致，并明显优于CCB、ACE抑制剂和β受体阻滞剂。此外，因为用药方便，提高了患者依从性。
    ARB防治高血压的研究和临床应用新动向
    上海瑞金医院    张维忠
    1996年第一个ARB类药物氯沙坦问世以来，其临床处方量保持了始终如一的增长，对早期初始治疗的高血压患者， ARB更具明显优势。为了进一步提高ARB的降压疗效，人们从多个途径开始探索，并且收获颇丰。而ARB在临床研究和发展上的方向也有了明显的趋势，即“一推广三预防”：推广固定剂量联合制剂，预防2型糖尿病、预防心房颤动，预防高血压。
    2002年美国FDA对6种ARB进行的降压疗效临床荟萃分析表明，单药低剂量可使收缩压下降8.2~8.9mmHg，剂量翻倍仅使降压有效率从50%提高至55%。但使用单药低剂量与小剂量利尿剂联合治疗，却可令降压幅度大幅提高（有效率达70%），提示ARB与利尿剂联合应用有疗效上的协同作用。对于不同的病人群，如在高血压合并糖尿病、冠心病或肾脏损害等特定人群中，应该探索最佳联合用药方案。ARB药物无疑在上述几个人群的治疗中有着独特的优势，为更佳的固定剂量联合制剂提供的基础。
    与处方两种药物相比，固定复方制剂患者的依从性更好（服用两个药物固定合剂要比分别服用同样两个药物提高20%左右的患者依从性），而服药依从性在高血压控制策略中是非常重要的一个环节，没有合适的依从性，无从谈起血压控制率。
    降低血尿酸，氯沙坦固定复方制剂与众不同
    北京阜外心血管病医院    党爱民
    高血压与血清尿酸水平密切相关, Olivetti心脏研究和Kaiser Permanent Multiphasic Health Checkup 研究提示血清尿酸每增加1mg/dl，高血压发生危险则增加23%。而氯沙坦领先于其他ARB的优势之一在于促进血尿酸排泄。LIFE研究显示，阿替洛尔组血清尿酸自基线的升高明显高于氯沙坦组,且这一差异不能用肾功能的差异来解释，因为两组的血清肌酐水平无差异。
    高尿酸血症与原发性高血压密切相关，但此前常用的六类抗高血压药物中尚无一种对尿酸代谢具有有益的作用，氯沙坦具有促进尿酸排泄的作用，但尚无严格的临床试验验证其对血尿酸水平的影响，为此中国医学科学院阜外心血管病医院尿酸研究协作组进行了氯沙坦对原发性高血压伴高尿酸血症患者的干预研究，该研究为一随机、双盲双模拟、平行对照试验，以伊贝沙坦为活性对照药，结果发现氯沙坦与伊贝沙坦二者降压疗效相似，对血脂、糖水平无不良影响，但氯沙坦能有效降低轻、中度原发性高血压伴高尿酸血症患者的血尿酸水平(对照基线，P<0.0001)，而伊贝沙坦无此作用（4周和8周时，组间血尿酸水平对比P<0.0001）。
    氯沙坦具有减弱血尿酸增加的这一效应抵消了利尿剂降压的不利效应，因此，氯沙坦加小剂量利尿剂的固定复方制剂在强效降压的同时，不会增高血尿酸而进一步使心血管获益，尤其对伴高尿酸血症的轻、中度原发性高血压患者，氯沙坦是最理想的降压药物。
    会议期间，三月的羊城细雨绵绵。但此次AIIA论坛，用医者的热诚，举办者的真心，携带最新的高血压治疗进展为高血压患者拔开浓云，带来更多更好的信息。

ARBs而不是BBs对阻力血管有益
    ARBs but not BBs benefit resistance arteries 

一项对糖尿病和高血压患者的研究结果提示，在现有的抗高血压药物治疗方案中加用血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）对阻力血管有益。

研究者在《Hypertension》杂志上报告说，在已经服用ACE抑制剂或钙通道阻滞剂的患者中，这些结果也成立。然而，在接受β受体阻滞剂（BB）治疗的患者中没有发现这样的结果。这些结果提示ARBs对动脉重构有特殊的作用。

加拿大魁北克省蒙特利尔大学高血压多学科研究组的Carmine Savoia及其同事调查了加用药物治疗对28例高血压和2型糖尿病患者的作用。所有受试者接受口服降糖药和抗高血压药物（不包括ARBs或BBs）治疗，以双盲的方式被随机分配接受缬沙坦（80～160 mg/d）或阿替洛尔（50～100 mg/d）治疗1年。

研究结束时，两组的收缩压、舒张压以及血糖得到了同样的良好控制。然而，来自臀皮下组织的阻力血管分析显示两组对动脉参数的影响不同。缬沙坦组的基质管腔之比明显降低（从9.8降低至7.9，P<0.05），然而阿替洛尔组无改变。另外，阿替洛尔组的动脉壁僵硬度增加，而缬沙坦组无改变。

作者评论说：“缬沙坦治疗的患者出现离心性重构，而阿替洛尔治疗的患者出现向心性重构。两组的基质管腔之比与患者的年龄、糖尿病病程或高血压无关。”然而，内皮依赖性和非内皮依赖性血管舒张不受治疗的影响。

Savoia及其合作者总结说：“ARB治疗对皮下阻力血管的血管保护作用可能反映出它对冠状动脉、肾动脉和脑血管重构的改善，这可能使得患者的临床预后改善。”


注：β受体阻滞剂---BBs

TROPHY试验：ARB延迟高血压前期向高血压发展
    TROPHY: Prehypertension ARB delays hypertension 

    预防高血压试验（TROPHY）结果提示，应用血管紧张素受体阻滞剂（ARB）坎地沙坦治疗高血压前期患者可以延缓它向临床高血压发展，即使在停用药物治疗后两年也是如此。
   
    来自美国密歇根大学的Stevo Julius在美国心脏病学会2006年会上报告了这些结果，研究结果也发表在《新英格兰医学杂志》早期网络版上。
   
    高血压前期是2003年美国高血压指南提出的新名词，指血压处于正常和明确的高血压之间。
   
    为了调查早期治疗高血压前期是否可能延缓高血压的进展，Julius及其研究组随机分配809例高血压前期受试者接受坎地沙坦或安慰剂治疗2年，随后所有受试者应用安慰剂治疗2年。
   
    高血压前期的定义是收缩压在130～139 mmHg，舒张压至少为89 mmHg，或者是收缩压低于139 mmHg，而舒张压在85～89 mmHg。
   
    主要终点是高血压1期，高血压1期包括了单次诊所血压读数在160/100mmHg或以上，三次诊所血压测定中任何一次或最后一次为140/90mmHg或高于此值，或是医生开始给予抗高血压治疗。共有772例受试者进入最后的分析（安慰剂组381例，坎地沙坦组391例）。
   
    在前2年的研究中，安慰剂组比坎地沙坦组更常见高血压，两组分别有154例和53例受试者发展为高血压，ARB组的相对危险降低了66.3%（P<0.001）。
   
    在第4年，即药物治疗停止后2年，最初服用坎地沙坦的受试者中高血压仍然较少，安慰剂组有240例高血压，而坎地沙坦组有208例，两者绝对差异达9.8%，坎地沙坦使新发高血压危险相对降低了15.6%。
   
    研究结束时，坎地沙坦组的血压降低了2.0/1.1 mmHg（P＝0.037和P＝0.073）。研究者报告说，前2年严重不良事件的发生率很低，且两组相似。
   
    他们总结说：“该研究的结果支持我们的假设，药物治疗高血压前期可能预防或延缓高血压的进展。”
   
    “通过两组间绝对差异，我们计算出，为了在2年期间预防1例新发高血压，4例高血压前期患者需要在一定时期内（本研究中是2年）接受治疗。”
   
    来自Lübeck大学的Heibert Schunkert在一篇述评中说，这些研究结果主要说明“药物治疗高血压前期受试者并不只是延缓了随后明显高血压的进展。”
   
    他接着说：“即使ARB治疗后有很长一段时间的安慰剂洗脱期，也可以观察到药物的一些重要作用。”

血管紧张素II受体拮抗剂治疗心力衰竭的机制是什么？

　　近年问世的血管紧张素II受体拮抗剂（angiotensin II receptor blocker，ARB）被誉为九十年代心血管药物的一个里程碑。由于其特殊的作用形式从而避免了ACE抑制剂的某些副作用。现有的临床资料表明该类制剂安全、有效，耐受性好。有心、脑、肾保护作用，是一类有前途的心血管药物。

　　血管紧张素II受体拮抗剂可以干扰肾素一血管紧张素一醛固酮系统而对激肽酶没有抑制作用，从而发挥了ACE抑制剂的益处而尽可能减小了其不良反应的危险。该设想是基于推测ACE抑制剂的作用是通过抑制血管紧张素II（Aug II）的生成，而其副作用与激肽聚集有关。但是，现在已知ACE抑制剂的许多副作用与抑制血管紧张素II合成有关，而其部分益处来自激肽的聚集。

　　血管紧张素II受体拮抗剂可阻断经ACE和非ACE途径产生的Aug II和AT1受体结合。因此理论上此类药物对Aug II不良作用的阻断比ACE抑制剂更直接、更完全。应用ARB后血清Ang II水平上升和AT2受体结合加强，可能发挥有利的效应。ARB对缓激肽的代谢无影响，因此不能通过提高血清缓激肽浓度发挥可能对心衰有利的作用，但也不会产生可能与之有关的咳嗽副作用。应用ARB治疗心衰希望疗效至少等同于ACE抑制剂，而副作用更少。但目前的临床试验并未证实其治疗慢性心力衰竭的疗效优于ACE抑制剂。

血管紧张素II受体拮抗剂的使用剂量和安全性如何？

　　常用的血管紧张素II受体拮抗剂有氯沙坦（Losartan、缬沙坦（Valsartan）、依贝沙坦（Irbesartan）、坎地沙坦（Candesartan cilexilar）、替米沙坦（Telmisartan）、埃普沙坦（Eprosartan）（表）。目前，在治疗慢性心力衰竭中有大规模临床试验证据的药物为氯沙坦和缬沙坦。血管紧张素II受体拮抗剂的副作用很少，特别是咳嗽等副作用明显少于ACE抑制剂。在大多数研究中，这些研究主要是用于治疗高血压，血管紧张素II受体拮抗剂的副作用与安慰剂相似。在ELITE研究中，比较了氯沙坦与卡托普利治疗老年心力衰竭病人的安全性和耐受性。随访1年后发现两种药物治疗后肾功能不全的发生率没有区别。与使用ACE抑制剂一样，使用血管紧张素II受体拮抗剂同样需要监测肾功能变化。

表一目前使用的血管紧张素II受体拮抗剂

药物名称                                    每日剂量（mg）

氯沙坦（Losartan）                        50—100

缬沙坦（Valsartan）                      80—320

依贝沙坦（Irbesartan）                  150—300

坎地沙坦（Candesartan cilexilar）      4—16

替米沙坦（Telmisartan）                40—80

埃普沙坦（Eprosartan）                400—800

如何使用血管紧张素11受体桔抗剂治疗心力衰竭？

　　尽管血管紧张素II受体桔抗剂与ACE抑制剂合用可以改善心力衰竭症状，减少因心力衰竭加重的住院。然而，血管紧张素II受体桔抗剂降低死亡率的疗效是否与ACE抑制剂相同，尚不明确。因此，对于以往没有使用过ACE抑制剂的心力衰竭病人，不宜首先使用血管紧张素受体拮抗剂治疗，可以耐受ACE抑制剂的病人也不宜使用血管紧张素受体拮抗剂代替。仍以ACE抑制剂为首选。血管紧张素受体拮抗剂适用于因为血管性水肿或顽固性咳嗽而不能耐受ACE抑制剂的病人。与ACE抑制剂一样，血管紧张素受体拮抗剂可以引起低血压、肾功能恶化和高血钾，应用时仍需小心。血管紧张素受体拮抗剂与ACE抑制剂合用的作用尚未确定。目前应当认为，在使用ACE抑制剂的心力衰竭病人，加用b受体阻滞剂优于血管紧张素受体拮抗剂，正在使用ACE抑制剂和b受体阻滞剂的病人不宜使用血管紧张素受体拮抗剂。心衰病人对b一阻滞剂有禁忌症时，可以缬沙坦和ACE抑制剂会用。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的临床应用

杨彦芬 2006-5-19 15:39:42 中华中西医杂志 2006 年 3 月 第 7 卷 第 5 期

关键词：血管紧张素

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ATⅡ)(ATⅠ)受体亚型拮抗剂的基础特性，ATⅡ刺激在机体内引起许多生理反应以维持血压及肾功能在高血压、动脉疾病、心脏肥大、心力衰竭及糖尿病、肾病等发病机制上起着重大作用。临床应用最多的是氯沙坦、缬沙坦。

1 ATⅡ受体拮抗剂的临床应用

1.1 高血压病 在氯沙坦治疗高血压病中多项安慰剂对照组的研究中，氯沙坦50～200mg/d，4～12周对轻中度高血压具有明显的降压作用，收集本院近5年2500例病例资料，以舒张压＜90mmHg，或舒张压＞90mmHg，试验结束时下降＞10mmHg为有效，治疗8周下降9.2～9.9/5.2～6.4mmHg有效率为41%～54%，12周末下降9.1～19/9.1～14mmHg者有效率为50%～76%，对严重高血压12周后部分病人的保持有效，但需用利尿剂与其他降压药，179例严重高血压研究中，氯沙坦50mg/d,20%的可单药维持降压疗效，30%需联用氯噻嗪(2.5～25mg/d)、46%需用非络地平或氨酰心氨或二者同用，所有病人下降26/19mmHg。

2 氯沙坦、缬沙坦降压效果比较

缬沙坦80～160mg/d，545例，氯沙坦50～100mg/d 530例，安慰组270例，在8周终点时，降压幅度三组分别为61.6%、54.5%、29.3%。在2500例中药物副作用：头痛(4.2%)、无力或疲乏(2%)，突然停药无反跳现象。偶有肝功能水平升高及血K+增高。与ACEI类相比咳嗽发生率为3.1%，而ACEI类为8.8%，安慰组2.6%，显然沙坦类咳嗽发生率低。

3 充血性心力衰竭

已有研究证实阻断肾素-血管紧张素系统作用在心力衰竭上有重要意义，有试用ATI受体亚型拮抗剂治疗心力衰竭，结果，肺毛细血管压显著下降(P＜0.05)，血压及血管阻力下降最佳为50mg/d组，2.5mg/d及10mg/d组无效。心率及心排血量12周后也无明显变化。以50mg/d组作用明显。

4 保护肾脏功能，延缓肾脏病进展

ATⅡ在高血压肾脏损害及糖尿病肾病恶化中起重要作用。ATⅡ介导的肾小球小动脉收缩导致肾小球毛细血管性高血压，并通过其他机制损害肾脏，包括升高肾小球压力而增加系膜巨分子流入，刺激细胞因子系膜基质的扩张，ATⅡ还增加蛋白尿，因此应用ATI受体亚型拮抗剂具有明显的肾脏保护效应。特别是糖尿病肾病的恶化有逆转作用，抑制ATⅡ可使肾小球出球小动脉松弛，降低肾小球毛细血管压力，减低蛋白尿而延缓肾脏病的进展。有人分析：1100例糖尿病肾病及非糖尿病的蛋白尿病人，而降蛋白尿以ACEI类最大，约40%，而钙拮抗剂及β-受体阻滞剂只有10%，在连续1个4周时期中采取安慰组氯沙坦50mg/d→100mg/d→安慰组→依那普利10mg/d→20mg/d→安慰组。降蛋白尿效应50mg/d时4周降低30%，100mg/d时4周降40%，12周停药时血压及蛋白尿达治疗前水平。

5 逆转左室肥厚血管重塑等效应

左室肥厚(LVH)为血管病独立危险因素：沙坦类药物对降低LVH有明显作用，1997年在意大利召开的高血压会议上有报道缬沙坦对LVH的疗效。经超声心动确定有LVH的高血压病患者，以缬沙坦80mg/d与氨酰心安50mg/d相比较，经4周治疗后DBP＞95mmHg则将药物加倍4周后DBP仍＞95mmHg者加氯噻嗪，两组中各有30%加利尿剂。3～8个月超声检查，69例做左室质量指数分析，结果：缬沙坦29例较基线下降80%，显然ATⅡ参与LVH形成而AT1受体亚型拮抗剂阻断ATⅡ，可使LVH逆转。

综上所述：ATⅡ受体拮抗剂作为新一类降压药，在心力衰竭、肾脏病及许多心脏肾血管病的防治中有广泛的前景。最近，WHO/1999文血压指南中已将ATⅡ受体拮抗剂加入治疗高血压的六大类药物之一，但是存在着许多问题，如它是否优于ACEI类，与ACEI类是否有互补不足等，长期应用副作用等，有待于进一步在临床实践中探索。

血管紧张素受体拮抗剂（ARB）带来的惊喜与挑战

血管紧张素受体拮抗剂（ARB）带来的惊喜与挑战
西安交通大学附属第一医院心内科 　吕卓人，梁　磊，艾文婷
ARBs的临床试验的范围涉及心血管、内分泌、肾病和神经系统等众多领域，ARB将在临床上得到广泛应用。
对于ARBs类药物，下面叙述正确的是：
　　A 1型糖尿病患者中应用ACEI、2型患者中应用AT1受体拮抗剂具有肾脏保护作用
　　B. “ARB不良反应少、安全、依从性好”已成为共识，所以临床上可以放心使用ARB
　　肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）的病理生理作用及血管紧张素转换酶（ACEI）的深入研究，认识到循环状态RAAS与ACEI急性作用有关；组织（肾、心脏、血管、脑等组织）中通过旁分泌、自分泌的RAAS是ACEI长期作用的重要环节。ACEI的研究成果使心力衰竭等进入"神经－内分泌新阶段"，是对医学理论和临床的重大贡献。但是，临床上ACEI导致的顽固性咳嗽、血管神经性水肿、血钾和肌酐浓度升高、妊娠妇女及双肾动脉狭窄者禁用等，成为限制ACEI临床应用的问题。此外，长期应用ACEI后,组织局部和血浆中血管紧张素（AⅡ）的水平会逐渐恢复到原有水平（“AⅡ逃逸现象”），可导致ACEI的获益减少。1994年第一个血管紧张素受体拮抗剂（ARB）氯沙坦上市后，在十年的时间里至少有6种ARBs应用于临床，分别是氯沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦和替米沙坦。伴随着ARBs的问世，给我们带来了一个又一个惊喜。与此同时，作为新药人们对其作用机制以及临床应用的认识总是有限的，近年来一系列临床随机试验（RCT）的结果不断对原有的一些理论的推断、观点提出疑问和挑战，也使我们对ARB的作用机制、药理作用、临床效果的认识逐步深化。
惊喜一：血管紧张素受体拮抗剂（ARB）带来了新的希望
表1 ACEI与ARB的比较
　　      阻断作用    作用部位      不良反应
ACEI    部分          转换酶        顽固咳嗽、血管神经性水肿等
ARB      完全            AT1受体      无或小
　　ARB同样作用于RAAS，从理论上看，ARB保留了ACEI的优势，是比ACEI更有效、不良反应更小的一类新药，给临床上带了了惊喜。既然ARB优于ACEI，而ACEI有不少缺点，那么ARB是否可以替代ACEI？两者比较见表1。
　　ELITE(Lancet 1997;349:747)研究比较氯沙坦与卡托普利在降低心衰病死率、减少住院率等方面的差异，结果分别为9.4%和13.2%（P=0.075），但在全因死亡率的减少方面，氯沙坦为4.8%，卡托普利则减少了8.7%（P=0.035）。ELITE 的结果令人鼓舞，但样本数不大（n=722）,证据强度不大，有必要扩大样本数。从而进行了ELITE Ⅱ试验(Lancet，2000，355:1582)，样本数扩大到3152例。结果显示：氯沙坦与卡托普利组的全因死亡率分别为：17.7%和15.9%（P=0.16）。ELITE Ⅱ未能证实氯沙坦在降低心衰病死率、减少住院率等方面优于卡托普利。
　　为此，美国慢性心力衰竭治疗的建议中对ARB的阐述如下：“ARB对心衰治疗作用是否相当于或优于ACEI尚无有说服力的证据。所以，不宜取代ACEI广泛用于心衰的治疗。对未用ACEI或对ACEI能耐受的患者不提倡使用ARB”。“由于缺乏支持ARB对心衰治疗有效性的结论性证据，因此ARB一般仅用于不能耐受ACEI的心衰患者，如血管性水肿、顽固性咳嗽等。”“ARB虽然不良反应较少，但仍可产生低血压，高血钾及肾功能恶化，用于时仍需小心”。
　　近年来对RAAS的进一步研究发现AI不仅可以在ACE的作用下生成AⅡ，还可以在特异性肽链内切酶的作用下生成Ang-(1-7)片断。Ang-(1-7)作用于特异性的Ang-(1-7)受体，引起血管扩张、血压下降、抗增生，起到拮抗AⅡ的不良作用。此外，激肽释放酶-激肽系统(Kallikrein-Bradykinin system，KKS)的新认识揭示了KKS中的激肽原，在激肽释放酶的作用下生成缓激肽(BK)，而BK具有升高NO、前列环素、EDHF(内皮衍生超极化因子)和tPA，引起血管扩张、抗增殖、抗氧化应激等有利作用，拮抗AⅡ的不良作用。ACE可促进BK降解为无活性片断，因此ACEI可使BK增加，而ARB无此作用。这可部分解释ELITE Ⅱ为什么没有获得预期的结果。上述新的研究成果也提示ACEI与ARB的作用机制不全相同，值得深入研究。
　　目前发现ARB在阻断AT1受体的同时，增加的AⅡ与AT2受体结合，激活激肽、NO系统及细胞凋亡等许多心脏保护作用。
惊喜二：ARB高度选择性地作用于AⅡ的靶受体AT1水平，并能激活AT2受体，起到双重的有利作用
　　过高浓度AⅡ的不利作用主要通过AT1受体介导，而受体介导其拮抗作用。目前发现ARB在阻断AT1受体的同时，增加的AⅡ与AT2受体结合，可激活激肽、NO系统及细胞凋亡等许多心脏保护作用。见表2。
表2 AT1与AT2的比较
　　    AT1    AT2
分布    分布广泛，存在于血管、肾、肾上腺、心、肝、脑、肺及子宫等部位    在各种胚胎组组织中表达较高，成年肾上腺髓质、脑和生殖系统也有AT2受体，但密度较低
生理、病理作用    经典的AⅡ受体，与AⅡ的有害作用密切相关    对心血管、肾脏具有保护作用
对血管的功能    介导肾血管收缩；增加醛固酮、抗利尿激素、儿茶酚胺、内皮素（endothelin）等的合成和释放，与升高血压有关    促进一氧化氮的产生和释放，起到扩血管作用
增殖作用    与心肌肥厚、纤维化有关，与血管平滑肌的生成、移行有关    抑制细胞生长，促进细胞凋亡、细胞分化、抗增殖作用
　　目前对于AⅡ受体的认识还很欠缺，有许多问题需要深入研究。例如ARB拮抗AⅡ与AT1的结合，过高浓度的AⅡ蓄积会产生什么样的效应？AT2在病理状态下如何变化？其可能发生的正效应和副效应是什么？如何评估对机体的临床意义？此外，近年来发现AⅡ受体包括AT1、AT2、AT3、AT4的等亚型，AT3作用目前还不明确，AT4在保持血管完整性上可能有一定作用。那么AT3、AT4的生理、病理作用及机制是什么？有何临床意义呢？
惊喜三：ARB对减少糖尿病的发生和减少尿蛋白等方面显示出优势
　　较早的试验用利尿剂或β受体阻滞剂作为对照，因利尿剂或β受体阻滞剂本身容易导致葡萄糖耐量异常，结果尚不能充分说明问题。譬如，LIFE试验显示氯沙坦比阿替洛尔减少2型糖尿病发病率25%。然而新近的研究得到了令人信服的证据。IDNT研究(N Engl J Med 2001;345:851)结果显示：厄贝沙坦组血清肌酐值成倍增加未经调整的相对危险较安慰剂组降低33% (P=0.003)，较氨氯地平组降低37% (P<0.001)。MARVAL研究(Circulation 2002;106:672)结果显示：缬沙坦与氨氯地平降压效能相当，但缬沙坦逆转２型糖尿病伴高血压患者微量白蛋白尿的作用明显优于氨氯地平。VALUE研究(Lancet 2004)结果显示：缬沙坦组比氨氯地平组显著减少新发糖尿病23%。IRMA II试验(N Engl J Med 2001;345:870)发现：厄贝沙坦应用大剂量时(300mg/d)能减少微量蛋白尿进展至大量蛋白尿，但150 mg/d时无明显作用。RENAAL试验也发现氯沙坦组大剂量时(100 mg/d)，蛋白尿减少35%，安慰剂组无改变，氯沙坦50 mg/d时无明显作用。
　　不断累积的证据表明，阻滞肾素－血管紧张素系统的药物能增加胰岛素的敏感性，促进糖代谢的作用，防止2型糖尿病的发生。ARB可延缓微量白蛋白尿或显著糖尿病性肾病的2型糖尿病患者的肾病进展。并且提示ARB的器官保护作用需要较大剂量。
　　基于已有临床试验证据，2003欧洲高血压联盟-欧洲心血管学会高血压治疗指南中明确指出：“可靠证据表明在1型糖尿病患者中应用ACE抑制剂、2型患者中应用AT1受体拮抗剂具有肾脏保护作用。”“正常血压高限的2型糖尿病患者有时单一治疗即可达到目标血压，药物首选应是肾素血管紧张素系统阻滞剂。”“1型或2型糖尿病患者发现微量蛋白尿无论血压水平如何都是降压治疗的适应证，尤其适合用肾素血管紧张素系统阻滞剂治疗”。
　　那么ARB的靶器官保护作用应该如何评价呢？LIFE研究显示:在血压水平控制相同的条件下，氯沙坦比阿替洛尔明显减少脑卒中发生，提示ARB具有除降压以外的血管保护作用。VALUE试验的结果显示：氨氯地平两组血压控制水平优于缬沙坦组，然而心源性死亡率和发病率两组无差异，次要终点脑卒中的发生率也无显著性差异。缬沙坦组比氨氯地平组显著减少新发糖尿病23%，缬沙坦显著降低心衰发病率19%。SCOPE研究将坎地沙坦与利尿剂、β受体阻滞剂和钙拮抗剂（CCB）相比较，观察4973名老年高血压患者，随访3.7年。结果显示坎地沙坦使非致死性脑卒中的发生降低27.8%(P=0.04)，致死和非致死性脑卒中相对危险下降23.6%(P=0.056)。
　　但是，也有相左的证据和不同的观点。目前样本数最大的抗高血压临床试验ALLHAT研究的结论是：降压是预防高血压患者心血管事件的主导作用，如果存在降压以外的作用，应建立在充分降压的基础上。该研究结果提示：如何使血压达标是首要的，该观点也被美国和欧洲的高血压指南所接受。今年刚公布的VALUE试验结果显示：CCB比ARB具有更好的降压疗效，主要终点两组间没有显著性差异；次要终点致死性和非致死性心梗有显著性差异(P=0.02)。VALUE研究结果提示：积极降压是减少心血管事件的关键，而且尽早达标效益更大。
　　此外，ARB在肾病治疗中的经验能否推广到心血管领域的治疗中也是个问号。目前ARB在肾病的临床应用中已经使用较大剂量并获益，但是在心血管领域应用的剂量和肾病相比要小。需要相关证据来揭示不同器官（肾脏、心脏、血管）、不同病理生理状态（肾病、糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、高血压等）在较大剂量时的量－效关系和安全性。看来ARB的靶器官保护作用的准确定位和评价还需要作深入的研究。
惊喜四：ACEI与ARB联合应用得到意想不到的效果
　　传统的观点是作用机制相同的药物不宜联合应用，因为两者的不良反应可能叠加。ACEI与ARB均作用于RAAS，因此从理论上讲，ACEI与ARB不宜同时应用。但是临床观察发现：ACEI与ARB联合应用对降低尿蛋白效果更好，也有RCT得出相同的结果。Val-Heft研究 中93%患者合用ACEI，结果显示：缬沙坦与ACEI联合应用的患病率和病死率、再住院率均减低，心衰症状与LVEF改善比单用ACEI更好。CHARM-Added试验对于已经服用ACEI（和β-受体阻滞剂）的慢性心力衰竭患者，加用坎地沙坦可以进一步减少心血管死亡和住院治疗的危险15%。COOPERATE试验的结果显示: ACEI联合氯沙坦与ACEI或ARB单用相比较，可进一步降低非糖尿病肾病患者联合终点38%（95%CI＝0.18～0.63, P=0.018）和40%（95%CI＝0.17～0.69, P=0.016）。CALM研究观察高血压、2型糖尿病患者，赖诺普利、坎地沙坦单用均可降低微量白蛋白尿，但是联合应用可进一步降低微量白蛋白尿，效果优于ACEI或ARB单用。
　　但是对于ACEI能否与ARB合用的问题，权威机构依然持较谨慎的态度。1999年公布的美国慢性心力衰竭治疗的建议中的阐述为：“由于缺乏支持ARB对心衰治疗的有效性的结论性证据，因此ARB一般仅用于不能耐受ACEI的心衰患者”；“对未用ACEI或对ACEI能耐受的患者不提倡使用ARB”；“心衰患者对β受体阻滞剂有禁忌证时，可以采取ARB和ACEI合用(Val-Heft)”。2003欧洲高血压联盟-欧洲心血管学会高血压治疗指南也把ACEI与ARB的联合列入非"最合理的联合方案"。
　　现在看来ARB和ACEI均能阻断RAAS的不利影响，治疗机制不尽相同，ACEI与ARB联合应用可产生协同作用，但ACEI与ARB联合应用的经验来自对降低尿蛋白和糖尿病肾病的治疗，是否有普遍意义，须通过设计严谨的RCT，得到可靠的证据才能作出回答。
惊喜五：ARB不良反应少、安全、依从性好。
　　许多报道均称：不论在短期或长期临床治疗随访期内，ARB组总的不良反应事件、与药物有关的不良反应事件或严重不良反应事件导致的治疗中止率，均显著低于其他抗高血压药物对照组，或与安慰剂组相当。“ARB不良反应少、安全、依从性好”似乎成为共识。因此，美国慢性心力衰竭治疗的建议中把ARB定位为：“ARB用于不能耐受ACEI的心衰患者，如血管性水肿、顽固性咳嗽等”。
　　作为新药，上市后的观察十分重要。以往没有发现的问题并不等于不存在，而只是尚未发现。如ACEI可能诱发血管性水肿，而ARB优于ACEI，无此不良反应。但2002年已有报道ARB可诱发血管性水肿。今年刚发表的VALUE试验（Lancet 2004）显示，缬沙坦的不良反应并不少，有不少不良反应显著超过氨氯地平（见表3）。因此，ARB的不良反应值得重视。
表3 VALUE试验中缬沙坦与氨氯地平不良反应的比较
不良反应    缬沙坦    氨氯地平    P
外周水肿    14.9%    32.9%    <0.0001
眩晕        16.5%    14.3%    <0.0001
头痛        14.7%    12.5%    <0.0001
疲乏          9.7%    8.9%      0.0750
腹泻          8.8%    6.8%      <0.0001
心绞痛      9.3%    6.4%      <0.0001
其他水肿    3.2%    6.1%      <0.0001
低血钾      3.5%    6.2%      <0.0001
房颤          2.4%    2.0%      0.1197
晕厥          1.7%    1.0%      <0.0001
惊喜六：ARBs临床试验的结果令人鼓舞
　　据不完全的统计，有关ARBs的临床试验至少已有35个之多（见表4），涉及的范围有心血管、内分泌、肾病和神经系统等众多领域，不少研究结果令人鼓舞，也有大量结果以传统的认识难以解释或显然对以往的观点提出挑战的。
　　然而，不同ARBs间在化学结构、药物代谢动力学、药效动力学等方面显然有所差异，一些研究提出相关的ARBs药物有独有的优点，但是各种ARBs药物之间的疗效差异，目前尚不能定论，尤其对不同人群或不同疾病的差异更需要相关的随机对照试验来揭示。
　　总之，对ARBs的认识正不断深化，惊喜和挑战共存，可靠的循证医学证据将不断促进对ARBs的研究，推动ARBs的临床实践。

血管紧张素II受体拮抗剂的临床应用

　一百多年来对高血压发病机制研究不断深入（见图1），在高血压病因学、病理生理学和治疗学等方面都取得了令人瞩目的成就(1)，降压药的开发正朝着高效、长效、高度心血管选择性，多器官保护作用，能纠正高血压所并发的各种代谢紊乱以及低副反应方向发展，明显改善了高血压患者的远期预后。最近几年来对血管紧张素II受体拮抗剂的研究不断深入，并应用于临床，它们是治疗心血管疾病的一类新型药物，目前这一类药物已有十余种(2)。
　　Ang II的生理作用
　　
　　肾素是由肾球旁细胞分泌的，肾素使肝脏分泌的血管紧张素原转变为Ang I，在肺部Ang I经ACE作用切去尾部二个氨基酸，变成八肽的Ang II，Ang II的收缩血管作用是去甲肾上腺素的40倍，是已知天然存在升压物质中作用最强激素之一；它强烈的缩血管及促血管增生作用，促使血管形成动脉粥样硬化；促使肾上腺皮质分泌醛固酮，增加水钠潴留，降低血钾；抑制肾脏肾素释放，促前列腺素的释放，增加肾小管对Na+的重吸收；使大脑和垂体分泌精氨酸加压素（AVP）和促肾上腺皮质激素（ACTH）兴奋交感神经释放去甲肾上腺素，使血压升高；对心脏使心肌收缩加强，引起心室肥厚和重塑；它可使缓激肽分解加快。Ang II对周身每个系统及每个器官均有作用，但主要对血压和肾功能，它在很短的时间内即可使血管收缩、醛固酮分泌、缓肽分解加快使血压升高；而对高血压、心肌肥厚、心力衰竭、血管疾病、糖尿病、肾脏损害的形成均有作用，但是相当缓慢。
　　
　　Ang II受体
　　Ang II通过与各种组织细胞膜上的特异性受体结合发挥其作用。在人体Ang II受体至少可分为AT1和AT2二种受体(Receptor Subtype) AT1受体主要分布在人体血管、心脏、肾脏、脑、肺和肾上腺皮质；AT2受体主要分布在人胚组织中，也有一些分布在成年人的脑、肾上腺髓质、子宫和卵巢 (3) 。
　　AT1受体和许多其他细胞膜受体的信号传导一样，相当复杂，许多细节尚不清楚，当Ang II和AT1受体结合后使G蛋白激活络氨酸激酶，络氨酸激酶可激活磷脂酶C（PLC），PLC使磷脂酰肌醇的磷酸二脂键裂解而生成三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DG），从而激活细胞内两条信号传导路，一条是IP3促使细胞内贮存的Ca2+释放，从而引起细胞内游离钙升高，与PG一起激活蛋白激酶（CPKC），引起细胞的蛋白质合成；另一条信号传导路是通过蛋白激酶的级联放大，激活丝裂原缴活的蛋白激酶（MAPK），MAPK进入细胞核内促进许多原癌基因的表达，进一步促进细胞的分裂和增生。这两条通路之间不仅相互配合，还同其它分子以更为复杂途径相互作用；激活PLA2产生花生四磷酸；激活PLD产生磷脂酸和磷脂胆碱；激活电压依从性Ca2+通道；激活JAK－STAT通路；抑制腺苷酸环化酶的活性等(3)。AT2受体许多细节不清楚是否与G蛋白交联而起作用，目前尚不清楚，可能与生长，发育有关，但也受Ang II和其它生长因子的调控。
　　70年代发现血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）抑制ACE，使Ang I不能转变为Ang II，Ang II是强收缩血管物质，使血压升高，但Ang II还可以从非经典途径转变而来，因此，ACE抑制是不完全的；另外ACEI有不能耐受的副反应干咳等。所以人们寻找抑制RAAS（肾素－血管紧张素－醛固酮系统）更完全，副反应更小的药物?Ang II受体拮抗剂（ARB）
　　AT1受体的作用：平滑肌收缩、醛固酮释放、儿茶酚胺释放，精氨酸加压素释放、调节体液量和（促进）细胞增殖。AT2受体的作用：可能与血管扩张，以及人体生长、发育、细胞凋亡有关。
　　ARB可分为三类：(4)
　　第一类是二苯四咪唑类ARB，以氯沙坦为代表，还包括Irbesartan（伊贝沙坦，安博维）、Embusartan(Bay 10-6734)、Candesartan （TCV－116）、EXP-3174(L-158641)、Dup532、L-158809、ICI D8731、SC-52458、FK739。
　　第二类是非二苯四咪唑类：以Eprosartan(SK & F108566)为代表，还有Telmisartan。
　　第三类是非杂环类：以缬沙坦(Valsartan, 代文)为代表。见表1。
　　表1 ARB分类
　　生产厂商 药 品 名 称 特 点
　　二苯四咪唑类ARB
　　默沙东 Losartan(氯沙坦、科素亚) 竞争性拮抗作用
　　Exp-3174(L-158641) 非竞争性拮抗作用
　　L-158809 非竞争性拮抗作用
　　Dup532 非竞争性拮抗作用
　　拜耳 Embusartan(Bay 10-6734) 竞争性拮抗作用
　　赛诺菲 Irbesartan（伊贝沙坦、安博维） 竞争性拮抗作用
　　武田 Candesartan(TCV-116) 非竞争性拮抗作用
　　ICI ICI D8731 竞争性拮抗作用
　　西尔 SC－52458 竞争性拮抗作用
　　藤泽 FK739 竞争性拮抗作用
　　非二苯四咪唑类ARB
　　史克 Eprosartan (SK&F 108566) 竞争性拮抗作用
　　勃林格殷格翰 Telmisatan (BIBR-277) 非竞争性拮抗作用
　　非杂环类ARB
　　诺华 Valsartan（缬沙坦，代文） 非竞争性拮抗作用
　　ARB的临床应用：
　　1、高血压：迄今的临床试验证实ARB在抗高血压方面至少与其他类药物有相同疗效，例如缬沙坦（代文）80mg/d至少与氨氯地平5mg/d，依那普利20mg/d，赖诺普利20mg/d，氯噻嗪25mg/d有相同疗效。降压疗效可维持在24小时以上，并且有一个较佳的谷一峰比值。它与氯沙坦不同的是，氯沙坦是一种前体药物，而缬沙坦却不是前体药物，它可直接作用于受体。狨在口服缬沙坦10mg/kg后，能有效降低血压和心率。在口服缬沙坦的免主动脉环上，缬沙坦能选择性抑制AngII受体，减弱主动脉环收缩，而不影响主动脉环对肾上腺素，5－羟色胺、氯化钾的反应。松鼠口服缬沙坦3mg/kg和12mg/kg 2h后，AngII受体对AngII反应能力被分别抑制53%和83%，而对肾上腺素的反应能力则没有被抑制。
　　在对209例高血压患者的开放试验中，曾单用缬沙坦80mg/d，治疗一年以上。在口服2周后，收缩压下降9.9mmHg(1mmHg=0.133kpa)，舒张压下降10.2mmHg，口服1年后收缩压下降11.6mmHg，舒张压下降13.4mmHg。
　　在对148例轻、中度高血压患者用缬沙坦80mg/d治疗8个月后，发现缬沙坦能有效控制血压达24h以上，收缩压下降9.3mmHg，舒张压下降7.4mmHg，而对正常昼夜血压节律则没有影响(5)。
　　血压不降低则可把剂量增加至160mg/d。如果口服一次剂量160mg/d后血压仍不能控制，则可改为80mg，每天2次试服。一般降压效果将在2周内出现，最大降压效果将在4周后出现。
　　对严重钠依赖性和容量依赖性高血压患者，先接受大量利尿剂，再接受缬沙坦治疗后，少数患者发生症状性低血压，这些患者在用缬沙坦治疗前应先减少利尿剂的用量。
　　在一组576例高血压患者随机双盲平行对照比较氯沙坦与依那普利的研究中，氯沙坦150mg/d或依那普利20mg/d在治疗1－2周内血压明显下降，最大降压在加量后3－6周，氯沙坦50-100mg/d降压幅度最大，而＜50mg/d，未见明显降压效应(6)。
　　2、心力衰竭：充血性心力衰竭的主要病因为高血压、冠心病（包括心肌梗塞）、瓣膜病、心肌病等许多心血管疾病所致，RAS在心衰病理生理机制中起重要作用，ACEI对心衰的治疗中取得较好疗效，因此，它作为治疗心衰的首选药物，也常指为治疗心衰的金标准，ACEI和ARB均可减少心衰患者的后负荷，增加心输出量，使血压下降，降低全身血管阻力和肺毛细血管楔压，提高心排指数。多中心临床试验ELITE I试验结果令人满意，722例65岁以上心衰患者，心功能NYHA II-IV级，随机双盲接受ARB或ACEI，接受氯沙坦50mg/d或卡托普利50mg 3次/d，352例接受氯沙坦结果显示48周后该组因各种原因引起死亡比卡托普利组370例患者下降46％，（p=0.035），这一差别主要是由于氯沙坦组比卡托普利组因突然心脏性死亡减少64％。氯沙坦组比卡托普利组因各种原因需住院也减少26％，而且非心血管病死亡率也比卡托普利组减少35％，因心衰而住院两组无差别，非致死性副反应氯沙坦组明显低于卡托普利组(P=0.02)。
　　据ELITE II试验结果与ELITE I试验并不完全一致，ILITE II试验是随机双盲观察心衰患者3152例，心功能NYHA II-IV级，并确诊为左室收缩功能不全，接受氯沙坦50mg/d或接受卡托普利50mg 3次/d。结果显示卡托普利组死亡率为15.9％，而氯沙坦组为17.7%（p=0.16），突然死亡发生率卡托普利组为7.3%，氯沙坦组为9.0%(p=0.08)(7)，而副反应事件氯沙坦组为9.4%，卡托普利组为14.5%，明显优于卡托普利(P<0.001)。
　　ARB和ACEI均降低心衰死亡率和突然死亡率，可能与阻断AngII对心脏有多种有害作用，如增加交感神经活性，促进内皮功能恶化，纤维化及心肌肥厚等。
　　3、左室肥厚：研究证明AngII引起心肌蛋白合成增加，细胞肥大，基质增加，主要是AT1受体起作用，故ARB可逆转LVH。
　　在轻、中度高血压患者40例，用伊贝沙坦治疗16周，从开始时左室质量?指数（LVM－I）139g/m2下降至结束时的119g/m2(P<0.05)。另外一研究中坐位DBP95-114mmHg患者80例，40例用伊贝沙坦治疗，减少LVM，从治疗前121g降至治疗6个月后102g(P<0.05)；而另外40例用依那普利治疗，结果LVM从治疗前123g降至治疗后108g(p<0.05)。
　　在一个研究中显示用伊贝沙坦和阿替洛尔治疗后LVM－I有明显不同，在伊贝沙坦组，12周后LVM－I减少5.8g/m2，24周后减少9.1g/m2，而阿替洛尔组12周LVM－I减少仅0.5g/m2，24周减少4.5g/m2(8)。
　　4、对肾脏保护作用：在非肾性高血压患者和肾性疾病患者中用ARB治疗对肾小球滤过率没有影响，ARB能减少高血压或糖尿病所致肾功能不全加重(9)。在动物实验中ARB抑制大鼠AngII诱发的肾和肠系膜血管收缩，使肾小球滤过率和肾血流量增加，并降低肾血管阻力，ARB可减轻蛋白尿和节段性肾小球硬化的加重。
　　5、对脑的保护作用：RAS以及局部AngII参与脑血流自动调节，维持脑血流的相对稳定，ARB可产生脑血流自动调节的有益变化，故用ARB使周身血压降低，但不会引起脑血流减少。在实验中用高钠饮食喂养的有中风倾向的自发性高血压大鼠(SHR)，给予氯沙坦30mg/(kg.d)，能明显推迟重度高血压的发生并预防脑卒中。当给予10mg/(kg.d)时虽仅有轻度或不明显的降压作用，但仍能预防脑率中的发生及死亡(10)，并能减少或抑制脑血管纤维素样坏死和动脉壁增厚。
　　6、对血管的保护作用：
　　高血压患者外周血管阻力的增高与血管本身的功能和结构改变有关，由于血管侧压升高，使血小板凝聚，血小板衍化生长因子释放，血管平滑肌细胞增殖、肥大和迁移，基质增多，血管壁增厚，管腔缩小使血管对活性物质反应性增高，血管储备功能下降，这种血管重塑对患者危害极大。动物试验证实ARB抑制大鼠血管内皮细胞增殖，迁移和基质增多，ARB并可改善内皮细胞功能，减少巨嗜细胞渗出以及减少血管早期斑块形成(11)。
　　最近也有人应用ARB来预防经皮穿冠状动脉腔内成型术（PTCA）后再狭窄，在动物实验中用SHR动脉损伤后，用ARB抑制RAS的作用，导致显著减少内膜损伤反应形成，抑制平滑肌细胞增殖，迁移和基质增多，在预防损伤后再狭窄方面比ACEI更有益处。
　　7、对心肌梗塞（MI）作用：心肌内部RAS可能在MI发生、发展中起主要作用，例如高肾素型原发性高血压患者MI的危险性比低肾素患者高约7倍，在Fleetwood等在大鼠心脏缺血一再灌注实验中发现，如再灌注前和再灌注过程中给予ARB、ACEI或肾素抑制剂，均可减少室性心律失常的持续时间，而仅ARB具有明显减少室性心律失常持续时间的作用(12)，结果显示ARB在MI的应用价值可能优于ACEI。
　　8、对肿瘤的预防作用：RAS与肿瘤的发生、发展是密切相关的，Ang II可刺激血小板衍化生长因子、变型生长因子－β(TGF-β)，有报导AngII还可刺激致癌基因，从理论上ARB可降低癌肿发病率，但在临床应用中是否可降低癌肿发病率，则进一步研究。
　　总之，ARB作为新的一类药物，在高血压、心力衰竭、心肌梗塞、肾脏病、糖尿病及心脑血管疾病防治中有广泛前景，至于长期应用的利弊如何，是否优于利尿剂、β－受体阻滞剂、CCB或ACEI有待多项国际性大规模临试验结果来证实ARB对心、脑、肾多种靶器官的保护作用。
　　
　　
　　
　　目前正在进行有关ARB的临床多中心试验
　　表2
　　名称 试 验 设 计 主 要 终 点 入选病人标准 随访时间 揭晓时间
　　LIFE 国际多中心双盲，前瞻性平行试验，一组为Losartan (50,100)+HCT(12.5)一组为Atenolol (50,100) + HCT (12.5) 评价Losartan对心血管疾病发病率和死亡率的影响并与Atenolol进行比较， 9218例55－80岁血压DBP 95-115mmHg或SBP 160-200mmHg心电图有LVH的高危病人 ≥4年，至少有1040病人发生主要 终点事件 2001年
　　VALUE 国际多中心随机，双盲平行前瞻性试验一组Valsartan (80，160),一组Amlodipine (5,10) 比较Valsartan与Amlodipine对高危高血压病人心血管事件发生率和死亡率的影响。 14400例≥50岁高血压，且合并心血管病高危险因素和（或）疾病 ≥6年，或至有1450病人发生主要 终点事件 2004年
　　Val-HeFT 国际多中心随机、双盲前瞻性平行试验一组Valsartan (80,160,320)，一组为安慰剂 比较心血管病发生率和死亡率 5000例心衰病人，心功能NYHA II-IV级而且被心超确诊的心衰病人 ≥3.5年 2000年11月
　　ABCD-2V 多中心随机双盲，前瞻性平行试验一组Valsartan (80,160)一组安慰剂[HCT （12.5,25）和metoprolol(50,100,200) 如需要加其它药物。] 发生糖尿病肾病主要 终点事件对比 772例II型糖尿病人（正常血压或高血压） 5年 2003年或2004年
　　VALIANT 国际多中心随机、双育对比前瞻性试验一组Valsartan (40, 80,160,320), 一组Captopril (18.75, 37.5, 75, 150), 一组Captopril(18.75,37.5,75,150)+ Valsartan(40,40,80,160) 三组心血管病发病率和死亡率对比 14500例心肌梗塞后高危病人 ＞4年 2003年
　　IDNT 国际多中心随机，双盲对比前瞻性试验一组Irbesartan(75-300)一组Amlodipine(2.5-10)一组安慰剂 主要终点观察终末期肾功能衰竭和各种原因死亡率 1650例坐位DBP≥85mmHg或SBP≥135mmHg的糖尿病肾病（蛋白尿≥900mg/d），血清肌酐1.0-3.0mg/dl（女）或1.2-3.0mg/dl（男），或肌酐清除率≤80ml/min(女)或≤90ml/min（男） ＞2年 2002年
　　
　　参 考 文 献
　　1. Norman K Hollenberg, petes S Sever.
　　The past, present and future of Hypertension management: a potential role for AT1-receptor antagonists.
　　Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone Systen. 2000; 1(1):5
　　2. 龚兰生、唐树德，血管紧张素II受体拮抗剂?治疗心血管病的新型药物
　　中华内科杂志 1997；36(9): 641
　　3. Duff JL, Marrero MB, paxton WG, et al.
　　Angiotensin II Signaltransduction and the mitogenactivated protein protein kinase pathway.
　　Cardivascular Research 1995; 30(7):511.
　　4. John H, Bauer, Carry P, Reams. The angiotensin II Type 1 receptor antagonists.
　　Arch Intern Med, 1995;155(7):1364
　　5. Philippe Close Valsartan: A novel angiotensin-II antogonist. The 18th Congress of the
　　European Society of Cardiology. Birmingham.
　　The European Society of Cardiology. 1996; 34-36
　　6. Gradman AH, Arcuri KE, Goldberg AI, et al, A randomized placebo-Controlled, doudle-blind, parallel study of Various doses of losartan potassium Compared with enalapril maleat in patients with essential hypertension. Hypertension. 1995,25:1345-1350.
　　7. Colin AJ Farqubarson, Allan D Slrutbers.
　　Angiotensin II receptor blockers in Chronic heart failure ？Not as ELITE as expected!
　　Joural of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System 2000;1(1):21
　　8. Necciari J, Denolle T, CoZ F, et al. Pharmacokinetics of SR 47436(BMS 186295), a new agiotensin II recapter antagonist in man. Journal of Hypertension, 1994; 12(3):88.
　　9. Ganaevoort RT, de zoeuw D, de Jong PE. Is the antiproteinuric effect of ACE inhibition mediated by interference in the renin-angiotension System. Kidney Int. 1994,45:86
　　10. Kang PM, Landan AJ, Eberhardt RT, et al. Angiotensin II receptor antagonists: a new approach to blockade of the renin-angiotensin systena.
　　Am Heart J. 1994;127:1388
　　11. Iouzalen L, Stepien O, Marche P.
　　Effects of Bay 10-6734, a new angiotensin II type receptor antagonist, on Vascular Smooth muscle cell grouth.
　　J pharmacol exp ther 1999;289(1):181.
　　12. Fleetwood G. Boutinet S. Meier M. et al. Involvement of the renin-angiotensin system in
　　Ischemic damage and reperfusion arrhythmias in the isolated perfused rat heart.
　　J Cardiovasc pharmacol. 1991, 17:351

血管紧张素受体阻滞剂可减少心房颤动
作者:佚名

    近年来许多研究发现,血管紧张素受体阻滞剂(ARB)具有减少心房颤动(AF)的作用。以下从流行病学、发病机制、临床治疗等方面阐述ARB对AF的作用,以及最新国际高血压学会(ISH)公布的关于新发AF的VALUE亚组分析结果。

    AF的流行病学
    在我国,AF常见。中华医学会心血管病学分会曾对1999-2001年中国内地41家医院被诊断为AF患者的住院病历进行了回顾性分析。结果发现,3年间因AF住院的患者比例呈逐年上升趋势(7.19%),并随年龄的增加而呈进行性递增趋势,故AF将成为心血管领域内的一大流行性疾病。除年龄外,AF的发病危险因素以高血压、冠心病和心力衰竭最重要,同时AF也可引发严重的心血管事件,增加心血管疾病的发病率和病死率,并增加卒中的发生率。如果患者同时罹患AF和高血压,则可进一步增加其心血管疾病的危险。近年来,基础研究及大型临床试验的回顾性分析发现,肾素血管紧张素系统(RAS)抑制类药物可预防AF的发生。

    肾素血管紧张素系统在AF中的作用机制
    AF的发生和持续与心脏结构、心功能和电生理特性的变化有关。有证据表明,肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)在AF的发病中起主要作用。高血压和心力衰竭患者常出现RAAS激活现象。心力衰竭患者的心室功能不全越严重,RAAS的激活程度就越高,发生AF的危险也越大。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是心肌纤维化的强力促进剂, AF患者心房常发生纤维变性,可能导致心房内部传导紊乱和引发AF持续存在。AF患者的心房内血管紧张素转换酶(ACE)表达增加,血管紧张素受体表达也发生改变。血管紧张素Ⅱ1型(AT1)受体激活可引起心房肥大和纤维变性;血管紧张素Ⅱ2型受体的激活则可抵消这种不良影响。
    研究结果显示,通过抑制RAS来降低AF发生率及复发率主要与心房电重塑与结构重塑获改善有关,即减少了心房在持续高频电激动后心肌有效不应期的持续缩短,从而保持正常不应期的频率适应机制,避免或减轻了心房电重塑的发生。同时,抑制RAS可显著减少心房结构重塑的发生,其中以对心房间质纤维化的抑制最重要,因为心房间质纤维增生可延缓心房内传导,并增加心房电活动的异质性,从而促发AF发生。
    不论电重塑或结构重塑孰重孰轻,二者的介导者都是AngⅡ。多项研究证明,心力衰竭、高血压、心瓣膜疾病及心房内压力持续增高均可增加心房肌局部ACE的表达,并伴AT1受体mRNA上调,从而大大增强了AngⅡ对心房的不良作用。就电重塑而言,AngⅡ可增加心肌细胞内钙超负荷,而后者是导致AF对心房肌电重塑的重要机制。抑制RAS的药物对心房电重塑的遏制作用可能与预防心肌钙超负荷作用有关。结构重塑则可能与AngⅡ刺激成纤维细胞的胶原合成及降低胶原酶活性有关。RAS抑制剂的降压、消除心室肥厚、改善舒张功能、抑制交感神经等作用可能对预防AF发挥重要作用。
    阻断肾素血管紧张素系统治疗AF的循证医学证据
    群多普利心脏评估研究(TRACE)首次证实,阻断RAS可有效降低AF发生率。SOLVD研究亦观察到依那普利可降低左室功能下降患者的AF发生率。大型临床研究Val-HeFT、LIFE、CHARM及最新发表的VALUE亚组分析等,均得出了血管紧张素受体阻滞剂(ARB)对AF有益的结论,虽然都来源于回顾性分析,但ARB预防AF的结果均保持高度的一致性,故具有十分重要的临床意义。
    最新于ISH上发表的VALUE亚组分析结果显示,在入组的15314例经治疗或未经治疗的高血压高危患者中,以缬沙坦为基础的治疗方案与以氨氯地平为基础的治疗方案相比,前者可显著降低新发AF 16%(P=0.0441),并可降低持续性AF 32%(P=0.0046,);而在纳入了5010例Ⅱ~Ⅳ级心力衰竭患者的Val-HeFT8研究结果显示,平均随访2.5年后,缬沙坦可显著降低新发AF发生率,较安慰剂组降低了37%;CHARM研究也显示,坎地沙坦在相同的心衰人群中可降低AF发生率19%;LIFE7研究的亚组分析结果发现,随访期间氯沙坦组新发AF率显著低于阿替洛尔组(下降33%)。

    综上所述,现有资料表明ARB或ACE抑制剂,尤其是ARB对AF的一级预防有益5,即长期应用可能降低高血压、心室肥厚、心力衰竭患者AF的发生率。2006年1月J Cardiovasc Med发表了一项正在进行的有关AF二级预防的大型临床研究,旨在探讨缬沙坦是否可预防既往发生过AF的患者复发。该研究共纳入1402例患者,每例患者的随访时间为1年。该研究结果将为ARB在AF二级预防中的作用提供重要的临床证据。 ARB在全面保护心脏的基础上,又增加了预防AF的额外作用,但要确立ARB在AF中的防治地位尚需作进一步研究。

ARB全面干预高血压患者心脑血管危险进程
    2006年欧洲心脏病学会年会暨世界心脏病学大会（ESC/WCC）会议报道 
日 期  第 31 期  2006-10 

2006年9月欧洲心脏病学学会暨世界心脏大会（ESC/WCC）在西班牙巴塞罗那隆重举行，抗高血压治疗仍然是学术界高度关注的焦点。经历了90年代钙拮抗剂和ACE抑制剂与传统抗高血压药物的较量，抗高血压治疗终于迎来了ARB引领治疗新理念的时代。在本次ESC/WCC会议上，“ARB全面干预高血压患者心脑血管危险进程”学术研讨会由瑞典Bjorn Dahlof教授、英国Bryan Williams教授、美国Richard Devereux教授、西班牙Javier Diez教授和意大利Massimo Volpe教授联合主持并发表演讲，介绍了高血压治疗的过去、现状和前景，深入探讨了高血压防治的最新观点和治疗方案。孙宁玲、蒋文平和蔡绳教授参加了本次研讨会，并对研讨会的内容进行了整理和总结，对ARB特别是其代表药物氯沙坦在高血压领域的学术进展进行了回顾。

导航：高血压防治——降压核心不变，概念扩展更新
      关注靶器官损害标志，早干预多获益
      探寻心脑肾交互关系，多个靶点全面保护
      2006年ESC/WCC“ARB全面干预高血压患者心脑血管危险进程”概要

高血压防治——降压核心不变，概念扩展更新

北京大学人民医院 孙宁玲 教授

干预心脑血管危险进程，降压仍是核心

回顾降压与高血压人群获益的临床试验，从发现临床获益来自降压本身这一事实到列入治疗指南已四十余年，大型临床试验和荟萃分析不断地用事实证明“降压是高血压防治的核心”：2003年JNC 7高血压防治指南明确指出“血压与心血管事件危险性之间的关系是连续、一致的，并独立于其他危险因素。血压越高，患心肌梗死、心力衰竭、卒中和肾病的风险越高。有效的降压能减少心脑血管事件的发生，其中卒中事件降低35%~45%；心肌梗死事件下降20%~25%；心力衰竭发生减少50%以上。”血压降低令患者获益已是不争之事实。因此，高血压防治的核心必须要积极有效地降低血压。

强效降压特别是SBP，氯沙坦事实为证

近年来，越来越多的证据表明，收缩压升高是比舒张压升高更重要的心血管危险因素。由于收缩压增高在人群中具有发病高、知晓少、脏器损害更严重和达标更困难的特点，有效控制收缩压已成为抗血压治疗的挑战，在高血压的治疗中收缩压达标目前已作为更重要的目标要求。因此，美国JNC、ESH/ESC欧洲高血压指南、中国高血压指南均对于收缩期高血压的血压控制给予了重要的强调。

具有里程碑意义的LIFE研究，确证了氯沙坦降低收缩压的能力。研究中以氯沙坦为基础的治疗组血压由基线时174/98mmHg降至144/81mmHg, 降幅达30/17mmHg，其中氯沙坦50mg单药治疗8周即可显著降低收缩压达17mmHg，联合小剂量利尿剂氢氯噻嗪（HCTZ）12.5mg则降压疗效更为显著，可达21.7mmHg（图1 氯沙坦可显著降低收缩压）。

此次会议上Dahlof博士对氯沙坦的降压疗效给予了充分的肯定，提出氯沙坦能够有效降低各种类型高血压患者的血压，可以满足临床良好控制血压的要求。Dahlof博士特别列举了Volpe教授近期进行的、中国也参与的一项多中心、双盲、前瞻性、随机化平行研究。该研究入选了800多例单纯收缩期高血压患者，以收缩压达标为基准，血压控制不佳者增加用药剂量或种类，研究对象被随机分为氯沙坦组和氨氯地平组，以氯沙坦为基础的治疗组初始为氯沙坦50mg，后加用HCTZ12.5mg，如必要时，可用至氯沙坦100 mg + HCTZ 25 mg，以氨氯地平为基础的治疗组初始为氨氯地平5mg，如控制不佳，则增至氨氯地平10mg，必要时则加HCTZ25mg。结果显示，第6周时氯沙坦50mg与氨氯地平5mg降低收缩压幅度相似，两者无统计学差异。对于收缩期高血压患者，氯沙坦的降压疗效与已被公认为参照药物的氨氯地平相似。

联合治疗是抗高血压治疗的基石，氯沙坦联合小剂量利尿剂的固定复方制剂也因更强、更快的降压疗效而挑起降压大梁。Volpe研究另一重要发现是氯沙坦50mg＋HCTZ12.5mg（海捷亚）血压控制率相当于2片氨氯地平（10mg），但海捷亚的耐受性和依从性更优。进一步证实了以氯沙坦为基础的联合治疗的强效降压作用，以及固定制剂良好的安全性。

概念更新，氯沙坦强效降压外延至中心动脉压

从血压测量产生（1896年）至今110年间，临床试验和基础研究均以外周肱动脉压为观察对象，血压概念的外延“外周动脉压”已在无声无息中替代了概念的内涵“中心动脉压”。
2006年ASCOT-CAFe研究的公布，为抗高血压治疗开启了另一通路：血压的概念需要转换——从血压的“外延”转回其“内涵”。此次会议报道的最新研究不仅再次确证了氯沙坦卓著的降压疗效，而且也揭示了中心动脉压与终点事件的关系， 成为人们关注的焦点。Nichols等就氯沙坦和阿替洛尔对于中心动脉压的影响进行了分析，研究中发现，中心动脉收缩压氯沙坦组可降低到125 mmHg，阿替洛尔组为137 mmHg，而另一对照组仅为165 mmHg，氯沙坦组降低中心收缩压显著优于阿替洛尔组和对照组。氯沙坦降中心动脉收缩压的疗效与ASCOT-CAFe研究中氨氯地平降中心动脉收缩压（125.5 mmHg）疗效一致。收缩压是由左心射血压力和反射波迭加而成，该研究与既往研究一致证实阿替洛尔±噻嗪类抗高血压药物使收缩期射血时间延长，输出压力波峰时间延迟，从而使反射波迭加于收缩期晚期的幅度增加，即增强了反射波迭加压力（反射波增强指数），从而进一步增加了中心动脉收缩压增高可能性。氯沙坦组的中心动脉的反射波增强指数（AI）百分比显著低于其他两个组（氯沙坦组16%vs.阿替洛尔组38%，vs.对照组43%）。可以推测氯沙坦对于中心动脉收缩压的积极作用，也为医务工作者进一步探索ARB药物在抗高血压治疗中的有益作用提供了另一新角度。

降压是手段，靶器官保护是重要的目标

尽管抗高血压治疗不断地在进行着研究，防治核心也得以明确，但不容乐观的治疗现状是：高血压迄今仍是心血管疾病死亡的主要原因，极低的知晓率、治疗率和血压达标率提醒着人们抗高血压治疗尚待完善，降压为核心，但还必须针对各种危险因素进行干预。因此，2005年ASH会议将高血压重新进行了定义，把高血压从单纯的血压读数扩大到包括总的心血管危险因素，旨在强调抗高血压治疗仅仅关注血压读数的改变已不足够。此次2006 ESC/WCC会议上 瑞典的Bjorn Dahlof教授和英国Bryan Williams教授均指出：应明确高血压是一种疾病状态，不仅仅是血压读数改变，应针对这种状态的每一方面进行有效的治疗。这一概念的更新使医患更希望抗高血压药物在降压的同时，能有效改善高血压的各种危险因素。数项临床研究包括LIFE研究均支持使用更高剂量的ARB(氯沙坦100mg/d)作为单药治疗或联合治疗的基础用药，氯沙坦100mg/d降压疗效更优的同时，并有较好的安全性及依从性。当大剂量的（氯沙坦100mg/d）治疗时，强化了心、脑、肾等靶器官的保护作用，并全面干预了心血管危险进程。

Top


关注靶器官损害标志，早干预多获益

苏州医学院附属第一医院 蒋文平 教授

近年来，左心室肥厚（LVH）、蛋白尿、尿酸和动脉弹性这些重要的中间或替代终点，成为抗高血压治疗研究不可忽视的重要观察指标，而ARB药物则以坚实的循证医学证据为这些替代终点的确立奠定了研究基础。2006 ESC/WCC会上Dahlof教授明确指出LVH是导致高血压患者腔隙性脑卒中和脑白质损害发生的危险因素。在LIFE研究启动之前已有大量数据提示LVH与死亡危险明显增加相关，而该项研究明确了两个重要问题：药物治疗可逆转LVH，降低LVH可改善临床预后。以氯沙坦为基础的治疗方案对于高血压伴LVH患者的心脏结构和形态有着积极的影响，这些变化与其改善患者的心脑血管预后相关。

逆转LVH改善心脑血管预后

在LIFE研究中，心电图（ECG）和超声心动图检查均显示，氯沙坦为基础的治疗降低LVH优于阿替洛尔为基础的治疗：研究结束时（平均随访4.8年），纳入研究的LVH患者中有2/3心室重量恢复正常，特别是心室向心性肥厚或重塑的发生率大幅降低。而 Gerdts分析发现，在LIFE研究人群中左室几何学参数异常与心血管终点事件的高发相关。持续存在LVH患者的主要复合事件、心血管死亡和全因死亡发生率均显著高于LVH逆转者(P<0.001)（图2 LIFE研究中LVH逆转对患者临床终点的影响）。

此外，LVH逆转还可减轻患者慢性心衰的发生危险，LIFE研究中，与持续存在LVH的患者相比，LVH逆转可降低慢性心衰的发生风险达数倍，对此Devereux博士给出评论“LIFE研究证实，ECG检查中LVH持续存在或进展的患者的心衰新发率在10%以上，以治疗经ECG确证的LVH为靶目标的降压治疗方案可以降低心衰的发生率。”（图3 LIFE和RENAAL研究证实,氯沙坦可显著降低患者因新发心衰而住院的危险）

对于高血压重要的并发症脑卒中，在对LIFE研究中各亚组人群的分析中发现，在同等降压幅度下，氯沙坦降低脑卒中风险均优于阿替洛尔。而且氯沙坦有效降低脑卒中与减轻LVH相关。对于LVH逆转者和LVH持续存在者，氯沙坦比阿替洛尔更有效降低脑卒中危险分别为55%和25%。综上所述，高血压伴LVH患者心脑血管不良事件的发生率显著高于无LVH患者。早期有效的降压干预可以防止LVH的进展，从而进一步降低心脑血管事件的发生。Williams教授在大会中提出：“我们已经从LIFE等研究中获知如何识别靶器官损伤以及相应的治疗方法，尽管证据还不是结论性的，但越来越多的证据使我们确信，对于有早期靶器官损伤的患者进行合适的早期干预能够最终获得更好的预后。”Williams教授认为，对于可能尚处于高血压进展的早期的年轻患者（<55岁），选用能够逆转血管损伤从而保护靶器官的药物特别有益，

房颤高危人群获益更多

LIFE研究另一亮点就是对于基线无房颤（AF）的高血压伴LVH患者（n=8857），以氯沙坦为基础的治疗相比以阿替洛尔为基础的治疗能够减少新发房颤达33%(P<0.0001)。阿替洛尔是具有抗心律失常作用的药物，氯沙坦作为一个抗高血压药物却显示出更显著地预防房颤发生的作用。LIFE研究结果可谓一石激起千层浪，国内外学者开始关注氯沙坦对房颤的作用。
ESC会上 Devereux教授例举了2006年初发表于《J Cardiov Pharmacol》 的研究结果，该研究入选的患者基线有AF，在抗心律失常药物（胺碘铜）基础上分别联合抗高血压药物氯沙坦和氨氯地平，结果显示氯沙坦组与氨氯地平组降压疗效相当，但在同等降压幅度下，氯沙坦治疗组AF的发生率低于氨氯地平治疗组。而且随着剂量增加，氯沙坦组AF发生率进一步降低，但氨氯地平组降低AF不呈剂量依赖性（图4 氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发）。

与逆转LVH一样，氯沙坦减少新发房颤也与改善心脑血管预后高度相关，LIFE研究还证实了氯沙坦可有效减少伴有房颤史的高血压患者心脑血管事件。研究者对LIFE研究人群进行意向性治疗分析发现氯沙坦治疗使基线时有AF的患者发生卒中的危险减少了45%（图5 氯沙坦使高血压合并LVH患者卒中危险减少了45%），Devereux教授在发言中总结到：“研究期间，对于基线伴有AF或在治疗过程中新发AF的患者，氯沙坦治疗可显著降低患者的脑卒中危险（两者相比阿替洛尔，P=0.05）”。

氯沙坦为基础的治疗降低AF的新发危险和AF相关的脑卒中危险的可能机制有降低LVH、降低心房直径（在整个研究中氯沙坦组相比阿替洛尔组更为显著）以及抑制或逆转心脏重塑。此外，Devereux博士指出氯沙坦的分子特异性促尿酸排泄作用，使得氯沙坦在与小剂量利尿剂形成固定制剂时，可抵消利尿剂增加尿酸的不利作用，达到强效降压的同时，不会增高血尿酸。LIFE研究中72%患者在氯沙坦基础上加用氢氯噻嗪，二次分析显示氯沙坦组更有效降低脑卒中29%归因于该组尿酸水平低于阿替洛尔组。

Bryan Williams教授在2006年的ESC/WCC大会上指出，越来越多�