高血压论坛

替米沙坦替米沙坦是一种高选择性的血管紧张素II 1型受体（AT1）拮抗剂，已经被批准用于治疗高血压，可以单独使用，也可以与其他降压药组成复方制剂使用。因为替米沙坦的半衰期很长，使得在24小时的用药间歇期间，药物都能有效地降低血压。大量的设计完善的临床实验和临床实践表明，无论是单独使用还是与其他的药物合用，替米沙坦都能提供长时间的降压作用，并在各类高血压患者中具有良好的耐受性，包括老年患者，合并2型糖尿病的患者，合并代谢综合征和/或肾功能不全的患者。值得注意的是在24小时的用药间期，替米沙坦都能有效地控制血压，即使在此期间的最后6个小时也是如此。除了能控制血压外，替米沙坦还有助于改善胰岛素抵抗，血脂水平，左心室功能和肾脏功能。由于替米沙坦在用药间期降压效果持续存在，患者的耐受性良好，所以替米沙坦可以作为原发性高血压患者一线治疗药物。高血压之友俱乐部精心编制《高血压药物手册》为您提供临床常用高血压药物介绍，详细分类为您解决安全合理用药的疑难问题，方便查阅[url]http://www.80120.com.cn/showtopic-2831.aspx[/url]

替米沙坦--肥胖高血压患者的临床治疗选择

    在前不久召开的中华医学会第九届全国心血管病学术会议上,德国勃林格殷格翰公司召开卫星会,邀请华中科技大学同济医学院协和医院戴闺柱教授就“肥胖高血压患者的临床治疗选择:ARB+ PPARγ激动剂美卡素的优势”进行专题演讲。此次卫星会的主席是北京大学人民医院胡大一教授。本版就会议内容摘要报道。

    肥胖与高血压

    高血压是否为独立的疾病,一直存在争议。2005年美国高血压学会的高血压新定义是:高血压是一种进行性的心血管病系统综合征,是由复杂病因引起并造成心血管结构和功能的改变。其强调的是心血管危险因素,而这些危险因素的出现可早于血压升高,如血脂紊乱等。高血压的定义和分期至今仍不统一,但目前中外学者达成的共识是,在治疗高血压时,必须同时评估其他的心血管危险因素。在美国JNC 7中指出,高血压患者最重要的危险因素是年龄、超重和肥胖。

    国际糖尿病学会最新的对代谢综合征的定义中,中心性(腹型)肥胖是必备条件,其次还要求包括其他四项指标中的两项(甘油三酯高、高密度脂蛋白胆固醇低、高血压、空腹血糖大于100 mg/dl)。在代谢综合征中胰岛素抵抗是核心。它使胰岛素不能有效地促进葡萄糖进入肌肉、脂肪组织等,从而引起高血糖。近20年来,学术界对代谢综合征发生机制的认识,强调肥胖是胰岛素抵抗主要的驱动力,脂肪组织是胰岛素抵抗的决定因素。这是因为脂肪组织释放游离脂肪酸(FFA),FFA在引发胰岛素抵抗中起重要作用。另外,脂肪组织是内分泌器官,分泌许多脂肪因子或脂肪细胞因子,如肿瘤坏死因子等。这些因子在胰岛素抵抗,糖、脂代谢紊乱,动脉粥样硬化发生中起重要作用。脂肪细胞还分泌肾素血管紧张素系统(RAS)的所有组分如血管紧张素Ⅰ和Ⅱ等,这也可能是肥胖与高血压发生相关的机制。已有的流行病学研究证实,目前,肥胖已成为全球的流行病,而肥胖伴高血压将是21世纪我们面临的最大的挑战。

    替米沙坦:一箭双雕

    目前上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)较多,如氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等。其中替米沙坦(美卡素)在结构上有改进,使其亲脂性更强,容易进入组织。因此替米沙坦在体内分布的容量在所有ARB内是最高的。替米沙坦除了是ARB外,还是过氧化体增殖剂活化受体γ(PPARγ)激动剂。PPARγ属于核受体超家族,调控许多基因(包括糖代谢和脂代谢的基因)的表达。PPARγ是核受体,一定要进入到细胞核内才能发挥作用。PPARγ主要在脂肪细胞表达,在血管壁细胞中也有。PPARγ激动剂被认为是胰岛素增敏剂,促进胰岛素介导的骨骼肌摄取葡萄糖;使皮下脂肪细胞FFA转化为甘油三酯,可降低血浆FFA,降低血压、改善脂质代谢,使甘油三酯水平下降、高密度脂蛋白胆固醇水平上升、大而轻的低密度脂蛋白增加;减轻炎症,抑制脂肪细胞分泌TNFα,增强脂联素分泌;在血管壁细胞有抗炎作用,能减轻动脉硬化病变。

    替米沙坦是唯一在常规治疗剂量下即具有PPARγ作用的药物,而其他ARB虽然也有PPARγ激动剂的作用,但均需要在超过治疗剂量许多倍的情况下才能显示出这一作用(如图)。

    另外,替米沙坦与传统的PPARγ激动剂不同,它仅具有部分PPARγ激动剂的作用,是选择性的PPARγ调节剂。与传统的PPARγ激动剂(如吡格列酮等)相比,二者均可以改善葡萄糖、脂肪代谢,但传统PPARγ可增加体重,并有液体潴留;而替米沙坦则不增加体重,是由于其对受体激动和基因表达的不同效果,另外可阻断反射性激活RAS引起的钠水潴留。

    替米沙坦,独特的ARB

    替米沙坦(美卡素)是ARB但同时是选择性PPARγ激动剂,对代谢的益处超越了对RAS的阻滞。在JNC7、ESC/ESH和中国高血压指南中,均将ARB确定为一线降压药。鉴于替米沙坦的药理学特点,ARB中替米沙坦的降压优势是:①具有ARB和PPARγ激动剂的双重机制。②24小时强效、持久、平稳降压,即使在用药末期血压也能得到控制。③有效控制血压晨峰。一些流行病学资料显示,心梗、心源性猝死、卒中发生率均以清晨最高。因此控制晨峰血压非常重要。④替米沙坦因为半衰期长,所以谷峰比值相对较高。有研究显示,用替米沙坦治疗12周后,与安慰剂相比,前者收缩压谷峰比值为92%,舒张压谷峰比值为100%。⑤替米沙坦的平滑指数(SI)高。SI可反映24小时血压变化的情况及药物降压的平稳性。2003年J Clin Hyperten报道,研究者荟萃分析了近1500例患者的血压情况,在四种ARB中替米沙坦的SI最高。

    总之,替米沙坦降压的达峰时间为用药后0.5~1.0小时,因而起效快,降压迅速;谷峰比值高,接近100%,所以每日1次即可有效降压;半衰期接近24小时,可以平稳控制用药末6小时血压,可以显著降低清晨心脑血管事件发生的危险。此外,替米沙坦是唯一不经肾脏排泄的ARB,肾脏安全性高。患者对替米沙坦的耐受性好,不良反应发生率与安慰剂类似,使用安全可靠。

    替米沙坦降压作用外的其他作用,如对左室肥厚的作用,服用40~80 mg替米沙坦后在3个月时可使左室重量指数(LVMI)进行性下降。用药12个月时,LVMI下降与基线相比有显著差异。在肾脏保护方面,用药3个月,可显著降低高血压患者微量白蛋白尿52%,用药12个月可降低69%。改善胆固醇和脂质水平,与依普罗沙坦相比,替米沙坦用药12个月可使总胆固醇、LDL-C、甘油三酯均显著下降。对高血压合并代谢综合征患者,在用替米沙坦治疗12周时,血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数变化均有下降。

    替米沙坦,肥胖高血压患者的合理选择

    肥胖在代谢综合征的发生机制中起驱动作用。脂肪细胞通过释放FFA及细胞因子引起代谢综合征(包括高血压、高血糖、血脂紊乱)。因此在治疗肥胖者的高血压时,不能只考虑阻断RAS,还要考虑降低FFA对代谢的影响。

    替米沙坦(美卡素)是具有ARB和选择性PPARγ调节剂双重作用的降血压药。替米沙坦具备降压的双重机制和药理学特点,因而具有强效、长效、平稳降压的优势,半衰期达24小时,谷峰比为100%,特别有利于控制晨峰血压。因此替米沙坦是治疗肥胖高血压患者更为理想的药物。

    正在进行的替米沙坦临床试验

    ①正在进行的替米沙坦临床试验计划将纳入54000例以上的患者;

    ②PROTECTION计划包括10项临床试验,比较替米沙坦与ARB、ACEI及钙拮抗剂对具有靶器官损害危险或肾病患者的作用;

    ③PRoFESS比较替米沙坦与安慰剂(包括非ARB/ACEI降压药)对正接受抗血小板治疗的卒中患者的影响;

    ④ONTARGET/TRANSCEND比较替米沙坦、雷米普利及其联合用药对具有心血管事件高危因素的高血压和非高血压患者的影响;

    上述试验的结果将为替米沙坦在防治心血管事件链中的作用描绘一幅清晰的蓝图。

来源:中国医学论坛报

替米沙坦  telmisartan

　　

　　【分子式成分】4′-[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]联苯基-2-羧酸

　　【制剂规格】片剂：20mg、40mg、80mg。

　　【药理毒理】用于原发性高血压的治疗。

　　本品为选择性血管紧张素II（AngII） AT1受体拮抗剂，可竞争性抑制125I-Ang II与Ang II受体的结合，作用较氯沙坦强6倍，但对其它受体尤其是心血管受体无抑制作用。本品对AT1比对AT2受体的亲和力高约3000倍，且不抑制ACE活性，也不与其它受体或离子通道结合或产生阻断作用。

　　【药 动 学】片剂替米沙坦吸收迅速，食物不影响吸收。替米沙坦的绝对生物利用度平均值约为50%。替米沙坦大部分与血浆蛋白结合(>99.5%)。平均稳态表观分布容积 (Vss) 约为500 L。替米沙坦通过母体化合物与葡糖苷酸结合代谢。结合产物无药理学活性。替米沙坦最终清除半衰期为20小时以上。临床未见相关的替米沙坦蓄积作用。口服时 替米沙坦几乎完全随粪便排泄，完全以未改变的化合物形式排出。

　　胶囊：本品口服后吸收迅速，在给药剂量范围内血浆药物浓度与AUC值与给药剂量呈线性增加的关系，给药后 1 h内达到血浆峰值，男性健康志愿者单剂量口服本品40 mg，Tmax为1 h，Cmax为44.7 μg/ml，约7天后可达稳态血药浓度，其绝对生物利用度为43%，蛋白结合率>99%，本品主要分布在肝脏，其次为血液。替米沙坦呈双相消除，消除半衰期T1/2为24 h，84%以原型和代谢物形式从粪便和尿液排出。主要代谢产物为1-邻酰基葡萄糖酸苷。

　　【适 应 证】原发性高血压的治疗。

　　【不良反应】腹泻和血管性水肿。背部疼痛、上呼吸道感染、头痛和头晕等。胃肠道副作用腹泻等。

　　【相互作用】药代动力学试验已经研究了本品与地高辛、华法林、氢氯噻嗪、格列苯脲、布洛芬、扑热息痛、氨氯地平等药物的相互作用。如可升高地高辛平均波谷血药浓度20%(个别病例升高39%)，因此须监测地高辛血浆浓度。
　　锂剂与血管紧张素转换酶抑制剂合用，可引起可逆性的血锂水平升高和毒性反应。尽管未见与替米沙坦合用的相关报道，但不能排除这种可能性，因此，合用时应小心监测血锂水平。

　　【用法用量】片剂：成人 每日1次，40--80 mg / 次。轻或中度肾功能不良的病人，以及老人服用本品不需调整剂量。轻或中度肝功能不全的病人，本品用量每日不应超过40 mg。对于儿童，本品的安全性及有效性数据尚未建立。

　　胶囊：成人 推荐剂量为40 mg，一日1次，部分病人也可服用一日20 mg，若未达到降压效果可增加至最大剂量为一日80 mg。通常治疗4-8周后可达到最大降压效果，本品可与噻嗪类利尿药合用。

　　用药过量
　　尚无人过量使用方面的资料，一旦出现症状性低血压，应当采取相应的支持治疗。替米沙坦不能通过血液透析清除。

　　【注意事项】对本品活性成分及任一种赋形剂成分过敏者 ；妊娠及哺乳者 ；胆道阻塞性疾病患者 ；严重肝功能不全患者 ；严重肾功能不良患者禁用。

　　（1） 本品使用过量时若发生症状性低血压应进行支持性治疗，本品不能通过血液透析清除。
　　（2） 本品可能会增加抗高血压药物的降压作用。
　　（3） 与某些药物合用时应监测血清锂水平。
　　（4） 轻至中度肾功能损伤患者不需调整本品剂量，轻至中度肝功能损伤患者剂量不应超过每日40 mg。
　　（5） 孕妇及哺辱期妇女禁用本品。
　　（6） 儿童患者使用本品的安全性尚未确立，儿童慎用。

　　[老年患者用药] 药代动力学研究表明肝肾功能不全的老年患者血浆最大药物浓度较正常人略高，但其使用时无需调整本品的剂量。

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替米沙坦的剂量反应和安全性


David H. G. Smith
Kandace M, Matzed
Joan Kempthorne－Rawson


  血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）作用于肾素－血管紧张素－醛固酮系统，通过抑制激肽酶II来减少血管紧张素I向血管紧张素II转化，但激肽酶II还参与其他一些生理活性物质如P物质和缓激肽灭活，故抑制激肽酶II可引起体内P物质和缓激肽代谢的延缓，从而对人体产生副作用，这将导致约6％～14％服用ACEI的患者出现持续性干咳等症状。此外，糜蛋白酶亦参与血管紧张素I向血管紧张素II转化过程，所以单纯抑制激肽酶II并不能完全阻断血管紧张素II的产生。

    近年来，血管紧张素II受体拮抗剂陆续面市，这类物质作用于血压调节的末端共同通路——血管紧张素II受体，且无抑制激肽酶II作用，因此，不影响P物质和缓激肽等活性肽类物质的代谢，也不会产生刺激性干咳等副作用。这类药物对肾素－血管紧张素途径和局部其他替代途径产生的血管紧张素II，均有良好的拮抗作用。

    替米沙坦是一种新型口服强效的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，它可以选择性的、不可逆的抑制血管紧张素II受体，但对心血管其他调节受体无作用。大量的临床资料显示，替米沙坦在1～300 mg剂量范围内均可被良好耐受，且对心电图等其他一些临床指标无明显影响。临床试验显示，替米沙坦对轻、中度高血压病的治疗效果至少与其他一些效果肯定的降压药物相当，如依钠普利、赖星普利、氨氯地平、阿替洛尔、氯沙坦。并且替米沙坦耐受良好，副作用与安慰剂类似，不具有ACEI制剂所引起的干咳等副作用。

    本研究旨在通过对比依纳普利和安慰剂探讨替米沙坦40～120 mg的安全性。

    患者和方法

    入选患者男女不限,为年龄16～60岁的轻、中度高血压患者。

    排除标准为在安慰剂使用期随访，收缩压≥200 mmHg者或舒张压>115mmHg者，静息时心率< 50次／分者；肝功能不全以及肾功能不全者；胰岛素依赖型糖尿病患者；严重的胃肠疾病患者；酒精或药物依赖者；继发性高血压；心功能II～IV级；近6个月有过心肌梗死；严重吸烟者；低盐或高盐饮食患者；最近服用地高辛、抗酸药、H2受体拮抗剂、阿司匹林以及其他非甾体抗炎药、抑制胃肠动力以及引起胃肠激惹的制剂、系统性应用皮质激素者、硝酸酯类药物及其他抗心绞痛药物、抗凝药、消胆胺、考来替泊、其他影响血压的药物者；近3个月服用利尿剂者；妊娠妇女、哺乳期及待产孕妇。

    采用随机、安慰剂对照、平行组研究。分为4个时期：洗脱期、安慰剂使用期、双盲治疗期、安全随访期。

    血压测量装置为标准的水银袖代血压计，精确度为2 mmHg。

    替米沙坦血浓度采用高效液相色谱方法测量。

    采用市售的免检测试试剂盒检测血浆肾素活性和血管紧张素II。

    安全性的评估，包括体表心电图、生命体征、严重事件等。

    统计分析首要指标是，双盲治疗终止时谷舒张压和谷收缩压较基线状态时的下降量，次要指标是达到有效血压控制患者的比例。药代动力学指标有，最大血浆浓度、最小血浆浓度、最大有效值以及24小时生物分布体积。药物与血浆肾素或血管紧张素II的剂量反应关系，采用Jibckheere检验，药物对血浆肾素或血管紧张素II的影响采用Kruskal－Willis检验。

    结　果

    共有207例患者符合标准并参加了研究。分为4组，在洗脱期结束后，分别接受安慰剂(两期共4周)，然后分别接受替米沙坦每日40 mg、80 mg、120 mg以及依钠普利每日20 mg的治疗。人工测定第1剂药给药后12小时血压,以及在双盲治疗的第0、1、28天 24小时的血压。同安慰剂相比，接受替米沙坦和依钠普利治疗患者的血压较安慰剂组显著降低（P≤0.01），在4周治疗结束后，替米沙坦组平卧时测量舒张压下降范围在(7.9±1.3) mmHg至(9.8±1.3) mmHg之间，依钠普利为(9.6±1.3) mmHg，安慰剂为(1.5±1.3) mmHg；替米沙坦组收缩压下降范围在(10.0±2.2) mmHg至(15.5±2.2) mmHg之间，依钠普利为(10.2±2.1) mmHg，安慰剂则增加(3.5±2.1) mmHg。在4周治疗结束后，替米沙坦组血压下降值与依钠普利组差异无显著性。血压下降值同替米沙坦剂量无显著的线性趋势。在治疗第28天的24小时，收缩压和舒张压仍显著降低，且替米沙坦不改变平卧时心率。在所有替米沙坦组中舒张压降压谷／峰比≥85％，在依钠普利组中为≥65％。在替米沙坦组，血浆的替米沙坦浓度个体差异较大。血药浓度效应分析显示，替米沙坦40、80、120 mg时降压效应已达浓度反应曲线的平台期。替米沙坦各剂量均被良好耐受，不良反应与安慰剂类似。

    讨　论

    研究显示，替米沙坦的降压效应与依钠普利差异无显著性，与其他的报道类似,替米沙坦的降压谷／峰比要大于依钠普利，且依钠普利在24小时投药间歇内舒张压会略有波动，替米沙坦较高的降压谷／峰比对预防清晨血压的急速蹿升有利，从而降低心血管事件的发生。尽管替米沙坦血药浓度个体差异较大，但并未发现与此相关的血压波动，显示替米沙坦的降压效果是平缓的。在替米沙坦治疗组，没有患者出现干咳的不良反应，而以往报道ACEI干咳的发生率在6％～14％之间。

    总之，替米沙坦能够持久平稳降压，使用安全，干咳等不良反应发生率低于ACEI制剂。

　　(译自J Clini Pharmacol )

替米沙坦能够有效降低慢性肾病 


　　发表于《临床肾脏学》的ESPRIT研究结果

　　2005年4月1日，殷格翰与伦敦——发表在《临床肾脏学》中的替米沙坦治疗肾损伤患者的有效性和安全性（ESPRIT）研究结果表明，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）替米沙坦对患有慢性肾病（慢性肾病）的高血压患者颇为有效，且耐受性良好。
新的研究证实，替米沙坦对于治疗患轻度/中度乃至重度慢性肾病的高血压患者而言均是卓有成效的治疗手段。

　　在多中心开放的ESPRIT研究中，82名轻中度高血压（舒张压90-109mmHg）以及慢性肾病例（轻度/中度、重度或血液透析患者）患者接受了每天一次替米沙坦40-80mg的治疗，以评价药物对血压和肾功能的影响，并评估替米沙坦的耐受性。

　　12周后，替米沙坦被证实对舒张压（DBP）及收缩压（SBP）有作用。超过四分之三的患者（76.8%）达到研究设定的终点，即DBP低至90mmHg以下或DBP降低超过10mmHg（含10mmHg）。相对于基线，DBP总下降量为12.3 ± 9.4 mmHg。

　　此外，在ESPRIT研究中，有76.8%的患者，其SBP降至140mmHg以下或SBP降低超过10mmHg（含10mmHg）。不良反应出现率较低，没有因缺乏疗效而退出的病人。替米沙坦表现出良好的耐受性，研究中，治疗依从性超过97%。以上结果证实对于治疗慢性肾病患者的高血压，替米沙坦是一种行之有效、耐受性良好的药物。

　　此项研究的主要研究人员，加拿大安大略省麦克马斯特大学的医学教授Arya Sharma博士指出：“高血压既是慢性肾病的一个常见致病原因，同时也是慢性肾病的继发疾病。使用诸如替米沙坦等有效的抗高血压药物严格控制血压，是降低心血管疾病发生率的关键所在，而心血管疾病又是慢性肾病患者最常见的死因之一。”

　　慢性肾病是一种全球性疾病，而对该疾病的诊断和治疗目前均尚不充分。目前在美国，约有560万成人的血清肌酐过高，而这正是慢性肾病的标志之一。其中又约有70%的患者伴有高血压。

　　目前，美国和欧洲的指南倡导优先使用ARB或ACE抑制剂来降低慢性肾病患者的血压。诸多研究证实，使用一种ARB或ACE抑制剂的抗高血压疗法在延缓慢性肾病病情发展方面，比其他抗高血压疗法更为有效。ESPRIT研究结果与另一项试验的发现一致。此项试验始于2001年，采用双盲随机法，试验发现：对于在中度慢性肾病患者中舒张压降压达标而言，替米沙坦与依那普利同样有效。更新的一项糖尿病患者使用替米沙坦和依那普利（DETAIL）研究表明，在保护患有2型糖尿病的高血压患者使其不发生糖尿病肾病方面，替米沙坦和依那普利同样有效。该研究于2004年11月发表于《新英格兰医学杂志》中。

　　Sharma博士总结道：“在慢性肾病患者中，降低血压以防止慢性肾病病情发展、降低心血管病变风险的益处已被普遍接受。ESPRIT结果表明，替米沙坦兼具降低血压之功能及良好的耐受性，这一优点使其成为肾病患者（适用于慢性肾病严重程度不同的患者）抗高血压的首选理想药物。”

　　

　　c) 慢性肾病根据肾损伤指标的存在（如蛋白尿或肾小球滤过率(GFR)降低超过3个月或3个月以上）加以定义。心血管疾病是导致慢性肾病患者死亡的最常见死因。3此外，慢性肾病也是心血管疾病的一项独立危险因素。

　　d) ESPRIT是使用替米沙坦治疗肾损伤患者的一系列研究项目之一，已初见成效，成绩喜人。替米沙坦对于此类患者的功效目前继续作为正在进行中的PROTECTION（显示替米沙坦靶器官保护性的研究项目）研究项目（由勃林格殷格翰与葛兰素史克共同赞助，涉及来自全球32个国家的5,500名患者）的一部分进行研究。

替米沙坦对老年高血压不稳定性心绞痛患者脂联素及C反应蛋白的影响
为了探讨过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)激动剂替米沙坦对伴有高血压的老年不稳定性心绞痛患者血清脂联素及C反应蛋白的影响，研究者用随机方法(分层抽样法)将120例伴有高血压的老年不稳定性心绞痛患者分为替米沙坦组(60例)和培垛普利组(60例)，分别用酶联免疫吸附法及酶标多克隆抗体夹心法测定患者在治疗前和治疗后6个月的血清脂联素、高敏C反应蛋白(hs-CRP)浓度，并观察血糖、胰岛素敏感性指数(ISI)及血脂水平的改变。结果用培垛普利及替米沙坦治疗6个月后，平均血压显著下降[(126±16)至(104±11)mm Hg及(125±14)至(103±12)mm Hg]，血清脂联素浓度及ISI明显升高[(5.8±2.7)至(6.3±2.5)mg/L，(5.9±2.9)至(8.4±3.1)mg/L及0.0075±0.0015至0.0088±0.0019，0.0069±0.0013至0.0137±0.0037]，而hs-CRP明显下降[(0.79±0.13)至(0.54±0.09)mg/L及(0.80±0.12)至(0.38±0.06)mg/L]，尤以替米沙坦组较甚。替米沙坦组治疗6个月后，心血管事件发生率显著下降(P＜0.01＝。可见与培垛普利相比，替米沙坦能够明显升高伴有高血压的老年不稳定性心绞痛患者血清脂联素浓度及显著降低其血浆hs-CRP水平和心血管事件发生率。

降低左室重量替米沙坦比卡维地洛更显著

                      张海勇
    意大利研究者发现，尽管替米沙坦和卡维地洛两者均能有效降低血压，但是前者可以引起更加明显的左室肥厚消退。
    San Gennaro 医院的Galzerano博士的研究报告发表在《美国高血压杂志》11月刊，试验纳入82名轻-中度高血压病人，随机接受替米沙坦80 mg qd 或卡维地洛25 mg qd 治疗44周。             
    研究期间，有6名口服卡维地洛和4名口服替米沙坦患者，由于舒张压仍然高于90mm Hg，而退出试验。
    两组剩下的患者，经过24小时动态血压监测显示，收缩压和舒张压有相似的降低。替米沙坦组平均血压由基线值159.6/97.8mm Hg下降到研究结束时的128.6/78.2 mm Hg ；卡维地洛组相应的数值由157.8/95.7mm Hg下降到128.2/78.7mm Hg。替米沙坦组夜间血压下降较卡维地洛组明显，但是没有统计学意义。.
  三维超声心动图检查显示替米沙坦组左室重量指数减少21.97 g/m²，卡维地洛组减少12.31 g/m² 。换言之，替米沙坦组左室重量指数下降15%，卡维地洛组左室重量指数下降9.1%。核磁共振检查有相似的发现，替米沙坦组左室重量指数下降15.5% ，卡维地洛组左室重量指数下降9.6% 。尽管没有统计学重要意义，研究者认为，替米沙坦治疗导致夜间血压较大程度的降低，可能对左室肥厚消退起重要作用。
    研究者强调，血管紧张素受体阻滞剂类药物抗高血压作用有区别：替米沙坦能够比洛沙坦提供更好的24小时血压控制，动态血压监测比诊所血压测量更准确。

替米沙坦与高血压的时间治疗学

　　高血压的基础治疗很重要。正确评价血压是进行合理治疗的前提。患者通常白天到诊室测血压，但这不能反映血压的全貌。而且患者就诊前的服药状况不同，所以除了做诊室血压监测外，国际上推荐对每例患者进行２４小时动态血压监测（ＡＢＰＭ）。

　　昼夜、季节、情绪等均可引起血压波动。经ＡＢＰＭ测定，血压波动分为３种类型：勺型（夜间血压下降１０％～２０％）、非勺型＜１０％、超勺型（＞２０％）。研究显示，非勺型高血压患者心血管事件发生率明显高于正常人及勺型高血压患者。高血压时间治疗学是指，根据人体的时间生物学特点，使药物作用符合疾病的发生节律，从而优化治疗、减少不良事件的发生。高血压的时间生物学特点有血压的变异性大和清晨危险。时间治疗的目的就是恢复血压正常节律、降低血压变异性和安度清晨危险期。优化治疗就是服用谷/峰比值（Ｔ／Ｐ比值）高（谷是指服药间期末的血压下降值，峰是指最大的血压下降值。谷峰比被认为是评价降压作用持续时间和作用平稳的有效指标。适于每天一次服用的降压药的谷/峰比值应≥50％。但必须在降压有效的前提下计算才有临床意义，谷/峰比值越大则降压作用越平稳持久）的长效降压药，一天一次用药，２４小时安全平稳降压。这尤其对经常漏服的高血压患者有重要保护作用。目前常用的ＡＲＢ中，替米沙坦的２４小时平均舒张压Ｔ／Ｐ比值最高，可达９２％～１００％。

　　血压变异与靶器官损害密切相关。平滑指数（ＳＩ）是指降压药物治疗后２４小时每小时血压下降的均值与其标准差的比值。ＳＩ可反映降压的平稳性，ＳＩ越大，血压波动性越小，降压就越平稳；ＳＩ还可评价药物对靶器官的保护作用，如用药后左室肥厚的改善程度、颈动脉内膜中层厚度（ＩＭＴ）的变化等。有研究荟萃分析了１５００例使用不同ＡＲＢ的患者，结果显示，替米沙坦的收缩压及舒张压ＳＩ最高，分别为１．０５和０．８７。

　　替米沙坦在治疗４周时即出现明显的降压疗效，而且疗效超过２４小时，可明显降低清晨血压。服药６周后，每小时血压均显著下降。其中勺型高血压患者的夜间血压无过度下降，而非勺型高血压患者可通过服用替米沙坦而转变为勺型血压。

　　总之，替米沙坦符合长效、平稳降压和强效的时间治疗学原则，是高品质的降压药物。

　　近年来，ＡＲＢ降压同时在改善靶器官损害方面有许多进展。研究证实，ＡＲＢ可增强动脉弹性、减少蛋白尿、延缓肾功能衰竭、治疗心肌梗死和心衰、预防卒中、逆转左室肥厚、预防心房颤动和２型糖尿病，其中后三项是最近研究的热点。

　　替米沙坦药理
1、 特异性血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗作用，抑制血管紧张素Ⅱ引起的血压升高。
2、 保护靶器官：
　　减轻左室心肌肥厚
　　降低肾血流量，减少蛋白尿
3、 胰岛素增敏作用，减少新发糖尿病。
4、 对血管紧张素转换酶无影响，避免了因抑制缓激肽降解而导致的持续性干咳和血管性水肿等不良反应。
5、 不经细胞色素P450酶代谢，与其他药物相互作用少。

替米沙坦特点
1、 作用迅速
　　组织渗透力高且本身具有活性，在体内不需转化即能发挥作用，服药后半小时血药浓度即达峰。
2、 强效、持久
　　受体亲和力高，半衰期长达24小时，全程平稳控制血压，尤其是清晨6小时血压，有效减少清晨心脑血管事件的发生。降压疗效优于氯沙坦。
3、 降压作用平稳
　　24小时内血压波动小，组织亲和力高，有效保护心脑肾等靶器官。
4、 安全性高、耐受性好
　　不良反应轻微，无干咳、水肿，长期服用耐受性好，停药后无反跳。
5、 服用方便
　　一天一片，进食不影响药物吸收。
　　综上所述，替米沙坦是拥有独特化学结构的药物，可有效控制２４小时血压，尤其可良好控制清晨高血压，副作用少，耐受性好，在治疗高血压的同时还可保护靶器官并防治相关的伴发疾病，是高血压患者的理想选择。

替米沙坦的特点

“替米沙坦”系德国Boehringer Ingelheim公司原创，1999年2月首次在美国上市，2000年2月在英国上市。剂型为片剂、胶囊和复方。80年代以来，心血管疾病正成为人类的头号疾病，药品销售额在世界范围内一直遥居榜首，而高血压病及由其引起的一系列心血管疾病是主要的根据，由于降压药市场潜力巨大，开发、研制各种新型降压药已成为国内外许多机构的主要课题。治疗高血压药物分六大类：以往以血管紧张素转化酸抑制剂（ACEI）和钙拮抗剂二大类占领大部分市场，“替米沙坦”属于选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。
　 近年来高血压已成为危害人类健康的主要杀手。据统计，美国有4300万人患高血压，我国约有1.2亿人患高血压。治疗高血压的药物已先后开发了噻嗪类利尿剂、p-受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、a-受体阻滞剂等，而选择性血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)自1994年DuPount/Merck公司研发的第一个产品洛沙坦钾在瑞典上市以来，犹如一匹“黑马”，到目前为止相继有缬沙坦、坎地沙坦酯、依贝沙坦，依普沙星、他索他坦、替米沙坦等8个单方制剂和3个复方制剂批准上市。

　　替米沙坦是最新上市的血管紧张素受体拮抗剂类抗高血压药。研究表明，替米沙坦对其他激素受体或离子通道没有作用，由此减少了对循环系统的副作用。高血压患者服用替米沙坦后，没有发现电解质的改变或代谢功能的改变，也不影响肾血流、肾小球滤过率、肾血管抗性或肌酐清除率。

　　替米沙坦半衰期长，是该类药物中第一个真正的“一日一次”治疗药。这与一些心脏病学家观点—致，他们认为许多一日一次的抗高血压药物实际上并不能在24小时内完全控制血压。替米沙坦为口服剂，口服半小时后达到血药浓度峰值，单剂量给药3小时后生抗高血压活性。

　　初次给药可产生降压效果，在用药1周后便可产生最大的降压效果。随着替米沙坦的停用，几天到一周后血压会逐渐恢复基线水平。在长达一年的用药研究中，替米沙坦的抗高血压效果并未受患者的年龄、性别、体重或体重指数的影响，并且替米沙坦不改变患者的心率。

　　在与依那普利的对照实验中，替米沙坦对63％的患者有效应(即仰位舒张压＜90mmHg)，而依那普利组为62％。两治疗组均耐受性良好，但依那普利组所引起的咳嗽患者数是替米沙坦组的两倍以上。结果表明：替米沙坦耐受性好，在治疗老年轻、中度高血压患者和依那普利同样有效。该药的不良反应总发生率与安慰剂相当。

　　ＡＲＢ对ＡＴ１受体的作用特点分不可超越型和可超越型。前者指在使用某种ＡＲＢ后，即使增加血管紧张素Ⅱ至最大浓度也不能达到用药前的血管收缩高峰，这种药物与ＡＴ１受体的非竞争性结合力度很强。替米沙坦就属于这种类型的药物，因此降压疗效更好。图１显示，到１４００分钟时（约２４小时），在活性药物中替米沙坦组对血管紧张素Ⅱ的反应率与３０分钟时的变化相比，变化幅度最小，仍能保持很低的反应率，这充分表明了替米沙坦高效、紧密、持续的拮抗ＡＴ１受体作用。

　　替米沙坦的半衰期为１８～２４个小时，用药后１～４小时即可起效，药效作用时间可达３５小时，谷峰比值（Ｔ／Ｐ）高，尤其对控制清晨血压效果突出。因此，该药可有效控制２４小时血压，符合一天一次的用药标准（４０～８０ ｍｇ，ｑｄ）。

　　对２９项研究的荟萃分析结果显示，从清晨６时至中午１２时是心肌梗死的高发期，这与此时神经体液因素的激活从而引起心血管状态不稳定有关。卒中也在这一时间段的发病率最高。恒雪素（替米沙坦）以其特有的长效性而起到良好的保持２４小时平稳降压的作用。因此，可有效预防心血管事件的发生。

[药理毒理]
药理作用
　　替米沙坦是一种口服起效的，特异性血管紧张素Ⅱ受体（AT1型）拮抗剂，与血管紧张素Ⅱ受体AT1亚型（已知的血管紧张素Ⅱ作用位点）呈高亲和性结合，该结合作用持久，但无任何部分激动剂效应。由于替米沙坦导致血管紧张素Ⅱ水平增高，从而可能引起的受体过度刺激效应亦不可知。替米沙坦可致血醛固酮水平下降。替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道。血管紧张素转换酶（即激肽酶Ⅱ）亦可降解缓激肽，由于替米沙坦不抑制血管紧张素转换酶，故不会出现缓激肽作用增强导致的不良反应。替米沙坦对其他受体（包括AT2受体和其它特征更少的AT受体，功能尚不清楚）无亲和力。
在人体，给予80mg替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素Ⅱ引起的血压升高，抑制效应持续24小时，在48小时仍可测到。
　　首剂替米沙坦后3小时内降压效应逐渐明显。在治疗开始后4周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。
　　动态血压监测显示，服药后降压效果持续超过24小时，包括下次给药前的4小时。这一结果在安慰剂对照的临床实验研究中得到证实：服用替米沙坦40mg和80mg后波谷与波峰的比值持续地在80%以上。
　　恢复到基线SBP有明显的剂量-时间依赖关系。此方面关于DBP的数据不一致。
　　对于高血压患者，替米沙坦可降低收缩压及舒张压而不影响心率。替米沙坦的抗高血压效果与其它类型的抗高血压代表药物具有可比性。（临床实验研究进行了替米沙坦与氨氯地平，阿替洛尔，依那普利，双氢氯噻嗪，氯沙坦和赖诺普利的比较。）
　　替米沙坦治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，不出现反跳性高血压。
　　在直接比较两种抗高血压药物的临床实验研究中，替米沙坦治疗组的患者干咳发生率显著低于血管紧张素转换酶抑制剂治疗组。
　　替米沙坦对于改善死亡率和心血管疾病患病率的作用目前尚未可知。

毒理学
　　在临床前安全性研究中所用的剂量，与临床治疗剂量相当，能引起红细胞指数(红细胞，血红蛋白，红细胞压积)降低和肾脏血液动力学改变(血尿素氮与肌酐增加)以及血压正常的动物血钾升高。在狗可见肾小管扩张及萎缩。大鼠和狗也可见消化道粘膜损伤(糜烂，溃疡或炎症)。这些药理学不良反应，从临床前研究得知是血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂共有的反应，可以使用口服盐类补充剂预防。
　　在上述两个种属都可见血浆肾素活性增高与肾小球近球细胞肥厚／增生。上述变化，亦是血管紧张素转换酶抑制剂和其它血管紧张素Ⅱ拮抗剂共有的反应，无临床特异性。
　　动物实验显示，替米沙坦对于胎仔产后发育有些潜在的不良影响，包括体重减轻，睁眼延迟，死亡率增高。
　　体外实验未发现致突变性和相关的诱变活性，在小鼠和大鼠实验中未发现致癌性。

[药代动力学]
吸收：
　　口服后，替米沙坦被迅速吸收，绝对生物利用度平均值约为50％。替米沙坦与食物同时摄入时，药时曲线下面积(AUC0~∞)面积减少6％(40mg剂量)到19％(160mg剂量)。空腹或饮食状态下服用替米沙坦3小时后血浆浓度近似。AUC的轻度降低不会引起疗效降低。
　　剂量和血浆水平无线性关系。在40mg以上剂量时出现Cmax与AUC轻度的不成比例增高。
　　性别不同，血浆浓度不同。女性与男性相比Cmax与AUC分别高出近2-3倍。
分布：
　　替米沙坦大部分与血浆蛋白结合(>99．5％),主要是白蛋白与α-1酸糖蛋白。平均稳态表观分布容积(Vss)约为500L。

代谢：
　　替米沙坦通过母体化合物与葡糖苷酸结合代谢。结合产物无药理学活性。

消除：
　　替米沙坦按照二次幂药代动力学消除，最终清除半衰期>20小时。最大血浆浓度(Cmａx)不随剂量增加而成比例增加，药时曲线下面积(AUC)也不完全随剂量增加而成比例增加。以推荐剂量服用时，未见临床相关的替米沙坦蓄积作用。血浆浓度女性高于男性，但对疗效无影响。
　　口服(或静注)时替米沙坦几乎完全随粪便排泄，主要以未改变的化合物形式排出。累积尿液排泄小于剂量的2％。总血浆清除率(CLtot)(约1000ml／min)与肝血流(约1500ml／min)相比较高。

老年人
　　替米沙坦药代动力学在老年人和年轻人无差别。

肾功能不全患者
　　进行透析的肾功能不全患者血浆浓度较低。替米沙坦在肾功能不全患者与血浆蛋白高度结合，透析不能清除。肾功能不全患者替米沙坦半衰期不变。

肝功能不全患者
　　药代动力学研究显示肝功能不全患者绝对生物利用度增加约为100％。清除半衰期在肝功能不全患者不变。

不良反应
　　在安慰剂对照试验中，替米沙坦(41．4％)的不良事件总发生率和安慰剂(43．9％)相似。不良事件的发生和剂量无相关性，与患者性别、年龄和种族亦无关。

以下所列的不良反应是从临床试验中接受替米沙坦治疗的5788名高血压患者累计得到的。
不良反应按发生频率分为：
　　非常常见(>1／10)；常见(>1／100，<1／10)；少见(>1／1000，<1／100)；罕见(>1／10000，<1／1000)；非常罕见(<1／10000)

全身反应：
常见：后背痛(如坐骨神经痛)、胸痛、流感样症状、感染症状(如泌尿道感染包括膀胱炎)
少见：视觉异常、多汗

中枢和外周神经系统：
常见：眩晕

胃肠道系统：
常见：腹痛、腹泻、消化不良、胃肠功能紊乱
少见：口干、胃肠胀气

肌肉骨骼系统：
常见：关节痛、腿痉挛或腿痛、肌痛
少见：腱鞘炎样症状

精神系统：
少见：焦虑

呼吸系统：
常见：上呼吸道感染包括咽炎和鼻炎

皮肤和附件系统：
常见：皮肤异常如湿疹

　　另外，自替米沙坦上市后，个别病例报告发生红斑、瘙痒、晕厥、失眠、抑郁、胃部不适、呕吐、低血压、心动过缓、心动过速、呼吸困难、嗜酸粒细胞增多症、血小板减少症、虚弱、工作效率下降。与其它血管紧张素Ⅱ拮抗剂相似，极少数病例报道出现血管性水肿、荨麻症和其它相关不良反应。

实验室发现：
　　与安慰剂相比，替米沙坦治疗组偶有发现血红蛋白下降或尿酸升高。血肌酐或肝脏酶的升高替米沙坦和安慰剂相似或低于安慰剂。

[禁忌症]
◆对本品活性成分及任一种赋形剂成分过敏者
◆妊娠中末期及哺乳者
◆胆道阻塞性疾病患者
◆严重肝功能不全患者
◆严重肾功能不良患者(肌酐清除率<30ml／分钟)

[注意事项]
肝功能不全
　　本品不得用于胆汁淤积、胆道阻塞性疾病或严重肝功障碍的患者，因为替米沙坦绝大部分通过胆汁排泄，而这些患者对本品的清除率可能降低。本品应慎用于轻中度肝功能不全患者。
肾血管性高血压
　　对于双侧肾动脉狭窄或单侧功能肾肾动脉狭窄的病例，使用可影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物其导致严重的低血压和肾功能不全的危险性增高。

肾功能不全和肾移植患者
　　本品不得用于严重肾功能不全患者(肌酐清除率<30ml／分钟，参见禁忌症)。对于肾功能不全的患者，使用本品期间，应定期检测血钾水平及血肌酐值。尚无新近进行肾移植后短期内的患者使用本品的资料。

血容量不足患者
　　对于因使用强利尿剂治疗、限盐饮食、恶心或呕吐引起血容量不足或血钠水平过低的患者，服用本品，特别是初次服用后，可能导致症状性低血压。因而，在使用本品之前，应先纠正血钠及血容量水平。

与刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关的其它情况
　　对于血管张力以及肾功能主要依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的病人(如严重充血性心力衰竭或包括肾动脉狭窄的潜在肾脏疾病的患者)，使用可影响该系统的药品，可引起急性低血压，高氮血症，少尿，或罕见急性肾功能衰竭。

原发性醛固酮增多症
　　抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抗高血压药物通常对原发性醛固酮增多症的患者无效。因此本品不推荐用于该类患者。

主动脉瓣或二尖瓣狭窄、阻塞性肥厚性心肌病
　　与使用其它血管扩张剂相同，主动脉瓣或二尖瓣狭窄、阻塞性肥厚性心肌病患者使用本品应特别注意。

电解质不平衡：高钾血症
　　使用可影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药品，可能引起高钾血症，尤其对于肾功能不良和／或心衰及糖尿病患者。但对于有此危险性的患者，服用本品期间，应严密监测血钾水平。
　　基于使用其它影响肾素-血管紧张素系统药物的经验，本品与保钾类利尿药、钾离子补充剂、含钾的盐替代品或其它可升高血钾水平的药物(如肝素)合用可致血钾水平升高，因此与本品合用应谨慎(参见药物相互作用)。

其它
　　与血管紧张素转换酶抑制剂相类似，本品与其它血管紧张素拮抗剂的降压效果在黑人低于对其它人种的疗效，这可能与黑人高血压人群的低肾素状态占较高优势有关。

　　和其它抗高血压药物一样，对于患有缺血性心脏病或缺血性心血管疾病的患者，过度降压可以引起心肌梗塞或中风。

对驾驶和操作机器的影响
　　未研究本品对驾驶和操作机器的影响。但是在驾驶或操作机器时必须注意，抗高血压治疗有时会引起头晕和瞌睡。

[妊娠和哺乳期妇女用药]
妊娠期使用
　　尚无足够数据显示本品能否用于妊娠妇女。动物试验未显示致畸性，但显示胚胎毒性。因此，慎重起见，在妊娠前三个月不要使用替米沙坦。在计划妊娠之前，应采取适宜的替代疗法。
　　在妊娠的中末期(第二及第三个三个月期间)，直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可导致胎儿的损伤甚至死亡，因此替米沙坦禁用于妊娠中末期。一旦确诊妊娠，应尽快停用本品。

哺乳期使用
　　由于本品是否经乳汁排出尚不得而知，故哺乳期间禁用本品。

[药物相互作用]
1、锂剂
　　锂剂与血管紧张素转换酶抑制剂合用，可引起可逆性的血锂水平升高和毒性反应。也有个别病例是锂剂与血管紧张素II受体拮抗剂合用引起的。因此，锂剂和本品合用须慎重。如需合用，则合用期间应监测血锂水平。
2、有些药物可影响血钾水平或引起高血钾症(如ACE抑制剂、保钾类利尿药、钾离子补充剂、含钾的盐替　　代品、环胞菌素A或其它药物如肝素钠)：如果本品需与这些药物合用，建议监测血钾水平。基于使用其它影响肾素-血管紧张素系统药物的经验，本品与上述药物合用，可致血钾水平升高(参见注意项)。
3、药代动力学试验已经研究了本品与地高辛、华法林、氢氯噻嗪、格列苯脲、布洛芬、扑热息痛、氨氯地平等药物的相互作用。可升高地高辛平均波谷谷血药浓度20％(个别病例升高39％)，因此须监测地高辛血浆浓度。
4、本品可加强其它抗高血压药物的降压效果。其它临床上有意义的相互作用尚不能证实。
5、基于其药理学特性，下述药物可加强抗高血压药物包括替米沙坦的降压效果：巴氯芬、
氨磷汀。另外，酒精、巴比妥类药物、镇静安眠药或抗抑郁剂可增强体位性低血压效应。
6、当与替米沙坦合用时，辛伐他汀代谢物（辛伐他汀酸）的Cmａx有轻度升高（1.34倍）且消除加速。

替米沙坦

新型AT拮抗剂——替米沙坦

　　中国新药杂志1999年第8卷第12期

　　孙忠实

　　摘要　替米沙坦是一种非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可选择性、难以逆转的阻滞AT1受体，而对其他受体，尤其是心血管系统的受体无影响。与安慰剂相比，给予Ⅰ～Ⅱ期高血压患者40～160 mg/次，qd给药时，可显著降低收缩压和舒张压，其疗效至少与阿替洛尔50，100 mg或赖诺普利10～40 mg相当。替米沙坦耐受性良好。

　　关键词：替米沙坦　AT-拮抗剂

　　替米沙坦(telmisartan)，又称BIBR277，系由德国贝林格尔·因格海姆药厂开发，并于1997年上市。它也是一个非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可选择性地、难以逆转的阻滞AT1受体，而对其他受体系统无影响［1，2］。尤其是涉及心血管系统的受体。

　　1　药效学

　　1.1　体内试验　体外试验证实，替米沙坦可竞争性抑制125Ⅰ-血管紧张素Ⅱ与大鼠肺组织AT1受体的结合，其抑制常数(Ki)为3.7 nmol/L，作用较氯沙坦强约6倍(氯沙坦的Ki为23.7 nmol/L)，但对其他受体，尤其是心血管系统的受体，如内皮素受体、乙酰胆碱受体、儿茶酚胺类受体均无影响。此外，还能显著抑制血管紧张素Ⅱ诱导的兔主动脉收缩，其解离常数为0.33 nmol/L。

　　1.2　动物试验

　　1.2.1　给已麻醉并破坏脊髓的大鼠静注替米沙坦0.1～1.0 mg/kg，可使剂量-反应曲线呈剂量依赖性右移。给麻醉大鼠同样剂量，可抵消或减弱血管紧张素Ⅱ静注(0.1 μg/kg)引起的升压反应，并至少维持2 h。

　　1.2.2　口服替米沙坦对各种高血压实验模型均可显著降压，并呈剂量依赖性，包括肾血管性高血压大鼠，自发性高血压大鼠，钠耗竭性昏迷猕猴以及转基因大鼠。

　　1.2.3　口服替米沙坦0.3～3 mg/(kg·d)或静注0.03～0.3 mg/(kg·d)可引起昏迷狗利尿，排钠作用，但对钾和肌酐的排泄无影响。

　　1.2.4　给转基因大鼠口服替米沙坦降压剂量(1 mg/(kg·d)和3 mg/(kg·d))，与非降压剂量(0.1 mg/(kg·d)共9周，结果，与未治疗组相比，可显著减轻心室肥厚，并可防止肾小球硬化和蛋白尿。

　　1.2.5　志愿受试者研究采用随机、双盲、安慰剂对照方法，给42名健康志愿受试者，分别口服20，40，80 mg，观察血管紧张素Ⅱ升压反应的变化，结果以40 mg抑制作用最强。起效时间是0.3 h，持续时间为35.4 h，故可日服一次。如在给药前3 h，给予利尿剂或排钠利尿剂，可显著增强替米沙坦作用，但血管紧张素和肾素可代偿性增高。

　　2　药动学

　　替米沙坦口服易吸收，单剂40 mg的Tmax平均为1 h，Cmax为44.7 μg/ml，约7 d方可达稳态血药浓度，其绝对生物利用度为43%，蛋白结合率＞99%，主要分布在肝脏，其次为血液，肾上腺皮质和心脏，脑内极少。替米沙坦t1/2约24 h。84%以原形，少量为代谢物从粪便与尿中排泄，前者占＞98%，约5 d后全部排出体外。

　　3　临床研究

　　3.1　与安慰剂比较　一组多中心、随机、双盲实验共274例Ⅱ-Ⅲ级高血压患者，用替米沙坦40～160 mg,qd，共4周，结果显著降低卧位收缩压和舒张压，与安慰剂组相比，P＜0.05，T/P比，对舒张压为≥84%，对收缩压为≥64%，充分表明替米沙坦作用可维持24 h以上。

　　3.2　与β-受体阻滞剂比较　用双盲、安慰剂对照方法观察236例轻中度高血压患者，用替米沙坦40～120 mg与阿替洛尔50或100 mg,qd,共8周，结果两组降压作用相似，替米沙坦84%患者卧位舒张压降至≤90 mmHg，收缩压降低≥10 mmHg，阿替洛尔组舒张压降至≤90 mmHg者为78%。两组需加用利尿剂才能控制血压者分别为34%和29%。

　　3.3　与ACEI比较　一组随机、双盲对照研究，替米沙坦组为221例，40～160 mg,qd,赖诺普利组116例，10～40 mg，qd，疗程约1年。结果，两组疗效相近，替米沙坦组74%患者、赖诺普利组72%患者在4～12周内舒张压降至＜90 mmHg，分别用替米沙坦40 mg和赖诺普利10 mg,qd，则各有45%和43%的患者血压可被控制。患者经调整剂量使用39周后，替米沙坦组血压降低谷值为22/17 mmHg，赖诺普利组为19/16 mmHg，如并用噻嗪类利尿剂，12.5或25 mg/d，在降低肾素活性的同时，还可进一步降低血压。

　　另一组随机、双盲观察440例轻中度高血压患者，替米沙坦用40，80，120，160 mg，qd，依那普利20 mg，qd,共12周。结果使血压明显降低，与安慰剂组相比P≤0.001，与依那普利组相比，替米沙坦80 mg组降压作用较强(P≤0.03)，对重症患者需加用氢氯噻嗪或氨氯地平。

　　3.4　与其他AT拮抗剂比较　随机、双盲观察207例轻中度高血压患者，替米沙坦用40或80 mg，qd,氯沙坦钾50 mg,qd，共6周，结果与安慰剂组相比，两药能显著降低24 h动态血压，但在降压的后6 h，替米沙坦作用明显大于氯沙坦钾(P≤0.05)。

　　3.5　与钙拮抗剂比较　在一组185例轻中度高血压患者，用安慰剂对照观察，结果替米沙坦40～120 mg与氨氯地平5 mg或10 mg疗效相似，观察结束时，以平均24 h动态血压相比，替米沙坦降低18/11 mmHg，氨氯地平组降低16/9 mmHg，两组与安慰剂组相比，P＜0.05，但在降压后期4 h以上时间内，替米沙坦降低舒张压作用更佳(P＜0.05)。

　　4　耐受性

　　替米沙坦耐受性良好。一组274例Ⅰ-Ⅱ级度高血压患者，服用20～160 mg,qd，共4周，与安慰剂相比，本组不良反应发生率为30.3%，安慰剂组为30.4%，两组无差异。最常见的是头痛，分别为1.3%和2.2%，头晕分别为1.3%和0。另一组769例，替米沙坦用40～120 mg,qd,与阿替洛尔50～100 mg，qd相比较，共用12或26周，结果两组不良反应相似，阿替洛尔最常见的是阳萎和疲劳，发生率分别为4.0%和3.4%，替米沙坦则为1%和0.8%。替米沙坦与依那普利相比，不良反应发生率分别为7.5%和13.9%，安慰剂组则为10.5%。与赖诺普利相比，不良反应率分别为28%和40%(P ＜0.001)，尤其是咳嗽，赖诺普利组为7%，替米沙坦为3%(P＜0.018)，如患者原有服用ACEI的咳嗽史，则赖诺普利的咳嗽发生率高达60%，而替米沙坦仅为16%(P＝0.01)，安慰剂组为10%，即替米沙坦与安慰剂组相似。

　　5　其他

　　替米沙坦与其他药物的相互作用研究较少，已知与华法林并用，可使其血浓度降低，但对凝血参数无影响。此外，替米沙坦可使地高辛血浓度升高，并用时应监测地高辛血浓度。迄今观察表明，替米沙坦每日服用40～160 mg对血糖、脂质代谢无临床意义影响。

　　总之，替米沙坦是一长效、高效、低毒的新型AT拮抗剂，适用于对其他降压药不能耐受或过敏的各型高血压患者。

　　作者单位：海军总医院，北京 100037

　　参考文献

　　1　McClellan KJ,Markham A.Telmisartan.Drugs,1998,56(6)∶1039

　　2　张衡.新型血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂——泰咪沙坦.药学进展，1998，22(3)∶181
替米沙坦治疗高血压研究进展与临床地位

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    高血压治疗一直是临床医生非常关注的问题。有关高血压治疗的研究多，进展快，新药层出不穷。目前最常涉及的药物主要有５大类，包括ＡＣＥＩ、ＡＲＢ、β受体阻滞剂、ＣＣＢ以及利尿剂。这些药物对高血压的治疗各有其特有的作用，其中ＡＲＢ以其独特的化学结构、持久的作用时间、良好的长期疗效和依从性倍受临床关注。

　　ＡＲＢ的药理学比较及相关进展

　　ＡＲＢ的共性在于其特异性阻断血管紧张素ⅡＡＴ１受体，而对ＡＴ２受体及ＡＣＥ几乎无作用。这就避免了ＡＣＥＩ的血管紧张素Ⅱ逃逸现象，并且对缓激肽降解无抑制作用，从而避免了咳嗽、血管水肿等副作用。许多大规模临床研究显示，ＡＲＢ具有良好的心肾保护作用。与其他抗高血压药物相比，ＡＲＢ的最大优点是安全性好、不良事件轻微而且呈一过性，患者对其依从性好。

　　ＡＲＢ分３类：二苯四咪唑类（氯沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦等）、非二苯四咪唑类（依普沙坦）和非杂环类（缬沙坦）。ＡＲＢ类都有苯丙咪唑环，但每种药物因对咪唑环的修饰各不相同，因此具有不同的物理化学特性。替米沙坦特有异芳香基团修饰，使该药具有很强的脂溶性，因此组织穿透性好。同时异芳香基团使替米沙坦与ＡＴ１受体的亲合力更高，从而对血管紧张素Ⅱ的拮抗作用更强。

　　ＡＲＢ对ＡＴ１受体的作用特点分不可超越型和可超越型。前者指在使用某种ＡＲＢ后，即使增加血管紧张素Ⅱ至最大浓度也不能达到用药前的血管收缩高峰，这种药物与ＡＴ１受体的非竞争性结合力度很强。替米沙坦就属于这种类型的药物，因此降压疗效更好。图１显示，到１４００分钟时（约２４小时），在活性药物中替米沙坦组对血管紧张素Ⅱ的反应率与３０分钟时的变化相比，变化幅度最小，仍能保持很低的反应率，这充分表明了替米沙坦高效、紧密、持续的拮抗ＡＴ１受体作用。



　

　　替米沙坦的半衰期为１８～２４个小时，用药后１～４小时即可起效，药效作用时间可达３５小时，谷峰比值（Ｔ／Ｐ）高，尤其对控制清晨血压效果突出。因此，该药可有效控制２４小时血压，符合一天一次的用药标准（４０～８０ ｍｇ，ｑｄ）。

　　对２９项研究的荟萃分析结果显示，从清晨６时至中午１２时是心肌梗死的高发期，这与此时神经体液因素的激活从而引起心血管状态不稳定有关。卒中也在这一时间段的发病率最高。替米沙坦以其特有的长效性而起到良好的保持２４小时平稳降压的作用。因此，可有效预防心血管事件的发生。

　　替米沙坦与高血压的时间治疗学

　　高血压的基础治疗很重要。正确评价血压是进行合理治疗的前提。患者通常白天到诊室测血压，但这不能反映血压的全貌而且患者就诊前的服药状况不同，如图２示，Ａ药的测量点与以后的血压情况变化不大，可较准确作为判断依据，而Ｂ药则前后有很大差异，因此不能作为判断血压的依据。所以除了做诊室血压监测外，国际上推荐对每例患者进行２４小时动态血压监测（ＡＢＰＭ）。




图２ 诊所血压与动态血压
　

　　昼夜、季节、情绪等均可引起血压波动。经ＡＢＰＭ测定，血压波动分为３种类型：勺型（夜间血压下降１０％～２０％）、非勺型＜１０％、超勺型（＞２０％）。研究显示，非勺型高血压患者心血管事件发生率明显高于正常人及勺型高血压患者。高血压时间治疗学是指，根据人体的时间生物学特点，使药物作用符合疾病的发生节律，从而优化治疗、减少不良事件的发生。高血压的时间生物学特点有血压的变异性大和清晨危险。时间治疗的目的就是恢复血压正常节律、降低血压变异性和安度清晨危险期。优化治疗就是服用Ｔ／Ｐ比值高（至少＞５０％，但必须在降压有效的前提下计算才有临床意义）的长效降压药，一天一次用药，２４小时安全平稳降压。这尤其对经常漏服的高血压患者有重要保护作用。目前常用的ＡＲＢ中，替米沙坦８０ｍｇ的２４小时平均舒张压Ｔ／Ｐ比值最高，可达９２％～１００％。

　　血压变异与靶器官损害密切相关。平滑指数（ＳＩ）是指降压药物治疗后２４小时每小时血压下降的均值与其标准差的比值。ＳＩ可反映降压的平稳性，ＳＩ越大，血压波动性越小，降压就越平稳；ＳＩ还可评价药物对靶器官的保护作用，如用药后左室肥厚的改善程度、颈动脉内膜中层厚度（ＩＭＴ）的变化等。有研究荟萃分析了１５００例使用不同ＡＲＢ的患者，结果显示，替米沙坦的收缩压及舒张压ＳＩ最高，分别为１．０５和０．８７。

　　总之，替米沙坦符合长效、平稳降压和强效的时间治疗学原则，是高品质的降压药物。

　　２４／４８小时ＡＢＰＭ评价替米沙坦疗效研究

　　为了评价口服替米沙坦８０ｍｇ一日一次持续降压疗效的特点，探讨ＡＢＰＭ在时间治疗学中的重要作用，并研究ＡＢＰＭ在长效降压药物评价中的方法学，对来自上海８个医疗中心的６７例年龄１８～７５岁的原发性轻中度高血压患者（平均坐值：９５ ｍｍＨｇ≤ＤＢＰ＜１１０ ｍｍＨｇ，ＳＢＰ＜１８０ ｍｍＨｇ；ＡＢＰＭＤＢＰ＞８２ｍｍＨｇ）进行了研究。

　　所有患者经２周安慰剂洗脱后，口服替米沙坦８０ ｍｇ，ｑｄ，共６周，复查ＡＢＰＭ。患者的诊所坐位血压于基线时、治疗４周及６周时测定。

　　结果显示，替米沙坦在治疗４周时即出现明显的降压疗效，而且疗效超过２４小时，可明显降低清晨血压。服药６周后，每小时血压均显著下降。其中勺型高血压患者的夜间血压无过度下降，而非勺型高血压患者可通过服用替米沙坦而转变为勺型血压。

　　ＡＲＢ治疗高血压的研究进展和临床地位

　　近年来，ＡＲＢ降压同时在改善靶器官损害方面有许多进展。研究证实，ＡＲＢ可增强动脉弹性、减少蛋白尿、延缓肾功能衰竭、治疗心肌梗死和心衰、预防卒中、逆转左室肥厚、预防心房颤动和２型糖尿病，其中后三项是最近研究的热点。

　　对８０例轻中度左室肥厚的患者进行研究，结果显示，替米沙坦可有效降低左室重量指数（ＬＶＭＩ）。

　　持续心房颤动常由心房电重构即心房肌有效不应期缩短和肺静脉内出现异常电活动引起。心房有较高的胃促胰酶通过旁路途径生成血管紧张素Ⅱ，后者与心房电重构有关。以往的研究重点在如何治疗心房颤动上，而现在的重点则是如何预防，因此明确心房颤动的形成过程并切断途径非常重要。这也是有关心房颤动研究跨出的一大步。

　　ＡＲＢ预防２型糖尿病的可能机制有：改善胰岛血流、增强胰岛素敏感性、减少肝脏胰岛素的清除以及促进脂肪细胞分化。ＡＲＢ可促进大脂肪细胞转变为小脂肪细胞，因为小脂肪细胞对胰岛素无抵抗，因此增加了胰岛素受体的数量，从而进一步增加胰岛素的敏感性。

　　近年来，对各类降压药的研究在不断深入，因此它们在临床中的地位也在逐渐发生变化（从ＪＮＣ－６到ＪＮＣ－７），其中ＡＲＢ的使用呈上升趋势。最近还发现，替米沙坦的分子结构与过氧化物增殖活化受体（ＰＰＡＲγ）激动剂吡格列酮相似，能部分激动ＰＰＡＲγ，是唯一可同时阻断ＡＴ１受体和激动ＰＰＡＲγ受体的ＡＲＢ。它不仅增加了胰岛素敏感性，还可能改善胰岛素抵抗，但却无噻唑烷二酮类降糖药水钠潴留和致肥胖的副作用，这对代谢综合征和糖尿病患者预防心脑血管病可能具有重要意义。

　　ＡＲＢ治疗糖尿病肾病的特殊意义

　　糖尿病肾病（ＤＮ）往往同时合并高血压，但不是所有的糖尿病患者都会并发肾病。一个很有效的预测指标就是患者的夜间血压状况。研究显示，非勺型血压患者发生ＤＮ的可能性增加。因此，能将非勺型血压转变为勺型血压的ＡＲＢ类降压药对ＤＮ患者是很理想的。

　　已知ＡＲＢ可通过降低肾小球内跨膜毛细血管压力和改善滤过膜的选择性来减少ＤＮ患者的蛋白尿。目前突破性研究显示，血管紧张素Ⅱ本身可造成肾小球足突细胞的形态改变，促进足突细胞凋亡，使之数量下降（足突细胞越少，蛋白尿就越多），ＡＲＢ恰可阻断这一过程，从而改善足突细胞的功能，减少蛋白尿。

　　此外，由于血管紧张素Ⅱ与细胞因子、生长因子及化学趋化物质的表达和产生有关，而这正是促发ＤＮ的三大重要因素，所以ＡＲＢ对ＤＮ患者有益。

　　小 结

　　有关ＡＲＢ药物的大型研究很多，目前一项大规模、随机、双盲、多中心的国际临床试验项目——ＯＮＴＡＲＧＥＴ正在进行中。该试验包括两部分，其一ＯＮＴＡＲＧＥＴ试验主要比较替米沙坦、雷米普利单独治疗与二者联合治疗在心血管高危患者中的疗效。其二是与之平行的ＴＲＡＮＳＣＥＮＤ试验，是在不耐受ＡＣＥＩ的高危心血管患者中比较替米沙坦与安慰剂的随机研究。研究从２００１年１１月开始，预计２００７年结束。

　　综上所述，替米沙坦是拥有独特化学结构的药物，可有效控制２４小时血压，尤其可良好控制清晨高血压，副作用少，耐受性好，在治疗高血压的同时还可保护靶器官并防治相关的伴发疾病，是高血压患者的理想选择。

替米沙坦：治疗高血压的回顾
Telmisartan: A Review of its Use in the Management of Hypertension
日 期 第 27 期 2006-6
    替米沙坦是一种高选择性的血管紧张素II 1型受体（AT1）拮抗剂，已经被批准用于治疗高血压，可以单独使用，也可以与其他降压药组成复方制剂使用。因为替米沙坦的半衰期很长，使得在24小时的用药间歇期间，药物都能有效地降低血压。大量的设计完善的临床实验和临床实践表明，无论是单独使用还是与其他的药物合用，替米沙坦都能提供长时间的降压作用，并在各类高血压患者中具有良好的耐受性，包括老年患者，合并2型糖尿病的患者，合并代谢综合征和/或肾功能不全的患者。值得注意的是在24小时的用药间期，替米沙坦都能有效地控制血压，即使在此期间的最后6个小时也是如此。除了能控制血压外，替米沙坦还有助于改善胰岛素抵抗，血脂水平，左心室功能和肾脏功能。由于替米沙坦在用药间期降压效果持续存在，患者的耐受性良好，所以替米沙坦可以作为原发性高血压患者一线治疗药物。
Drugs. 2006;66:51-83.

替米沙坦介绍
　　ARB类药物可以分为三类：二苯四咪唑类(氯沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦等)，非二苯四咪唑类(依普沙坦)和非杂环类(缬沙坦)。ARB类药物都有苯丙咪唑环，由于对咪唑环的修饰基团各不相同，每种药物都具有不同的物理和化学特性。替米沙坦特有的异芳香修饰基团，使该药脂溶性很强，具有很好的组织穿透性。同时，异芳香基团使替米沙坦与AT1受体的亲合力增强，从而使其对血管紧张素Ⅱ的拮抗作用更为强大。

    替米沙坦是拥有独特化学结构的药物，可有效控制血压长达24小时，尤其可良好控制清晨高血压，副作用少且耐受性好。替米沙坦的突出特点是，在治疗高血压的同时还可保护靶器官，并可防治相关的伴发疾病，适用于对其他降压药物不能耐受或过敏的高血压患者。

    替米沙坦由德国勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司首先研制成功，1999年在美国首次上市，商品名为Micardis(美卡素)，每日口服1次，用于治疗原发性高血压。同年，该公司又以商品名Micardis、Glaxo Wellcome公司以商品名Pritor将各自的产品一同在德国销售。替米沙坦于1999年12月在菲律宾上市，2000年在澳大利亚、比利时、英国上市。Glaxo Wellcome公司除拥有日本、美国以外的销售权外，目前正在开发替米沙坦+其他类型降压药的复方制剂。在美国，Abbott公司是替米沙坦生产许可证的所有者，德国Boehringer Ingelheim Pharma公司于2000年使该药进入中国市场，商品名：美卡素。

替米沙坦和依那普利治疗老年高血压病
作者：ＢｅｎｇｔＥ.Ｋａｒｌｂｅｒｇ等
　　血管紧张素ＩＩ在肾素-血管紧张素-醛固酮系统中处于核心地位,血管紧张素转换酶抑制剂(ＡＣＥＩ)是目前抗高血压的主流药物之一。但ＡＣＥＩ存在以下缺陷:1不能阻断糜酶途径产生血管紧张素ＩＩ;2抑制激肽酶ＩＩ的代谢,从而产生严重干咳等副作用。临床实践表明,血管紧张素ＩＩ的Ｉ型受体(ＡＴＩ)拮抗剂治疗高血压发生干咳的几率远远小于ＡＣＥＩ。替米沙坦不仅具有高度的ＡＴＩ选择性,而且不抑制激肽酶ＩＩ的代谢,也不影响血浆肾素和ＡＣＥ的活性。本研究旨在探讨替米沙坦治疗老年高血压病的疗效和安全性,并与依钠普利进行比较。

　　研究方法

　　病例入选标准:年龄≥65岁的轻、中度高血压病患者,性别不限。排除标准:继发性高血压及肝、肾功能异常者,心功能ＩＩＩ或ＩＶ级,近期心梗或心脏手术等。

　　设计:为一持续26周,随机,多中心,双盲,平行组,剂量滴定调整的研究。

　　筛选:患者均作详细的体格检查以及心电图。

　　安慰剂洗脱期:入选者要完成3～5周的安慰剂洗脱期。

　　治疗:包括16周的剂量滴定调整期以及随后的10周的剂量维持期。病人随机分为两组,分别接受替米沙坦和依钠普利治疗,起始剂量为替米沙坦20ｍｇ,依钠普利5ｍｇ。如果谷降压作用时舒张压≥90ｍｍＨｇ,剂量可按需要加倍;如果<90ｍｍＨｇ,则维持原剂量。治疗12周后,谷降压作用时舒张压≥90ｍｍＨｇ,且剂量已两次翻倍或治疗已满16周,不论所用剂量如何,一律加用氢氯噻嗪12.5ｍｇ/ｄ。在维持期,剂量按滴定调整期的有效剂量给予,必要时氢氯噻嗪可加至25ｍｇ。在治疗的第12周和26周,各作一次12导联心电图和动态血压监测,同时做一次生活质量问卷调查。随访中通过数药片的方法判定患者的依从性,连续两次随访服药数量小于规定数量的80或大于120,以及一次随访中服药数量小于规定数量的50者,予以剔除。

　　疗效的判定:主要的疗效判定终点为服药后达谷降压作用时收缩压和舒张压较平卧基线时的改变量,次要终点为谷降压作用时血压的控制率。

　　安全性判定:将病人报告及调查者观察到的不良反应事件作详细记录,严重不良反应事件包括致死性的、即刻威胁生命的、致残失能或因此延长住院时间的事件。实验室检查、心电图以及生命体征的变化也包括在评判指标内。

　　统计分析:血压的变化采用协方差分析,治疗组间血浆肾素的变化采用Ｗｉｌｃｏｘｏｎ’ｓ检验,治疗组内的变化采用Ｗｉｌｃｏｘｏｎ’ｓ配对符号秩次检验。

　　结果

　　入选及基线情况:共278例患者随机接受了替米沙坦(ｎ=139)或依钠普利(ｎ=139)治疗。两组之间性别比例、年龄、体重、高血压年限、既往服用抗高血压药物的患者比例、平卧时收缩压和舒张压、脉率等指标匹配良好。

　　病人的依从性及药物使用情况:替米沙坦组128例患者(92.1)完成了治疗,依钠普利组为123例(88.5)。

　　抗高血压疗效:平卧时达谷作用降压效果时,替米沙坦舒张压降压幅度为12.8ｍｍＨｇ,依钠普利为11.4ｍｍＨｇ,无显著性差异(Ｐ=0.074),相应的收缩压降压幅度替米沙坦为22.1ｍｍＨｇ,依钠普利为20.1ｍｍＨｇ,亦无显著性差异(Ｐ=0.035)。在最后一次评价谷作用降压效果时,有63服用替米沙坦的患者以及62服用依钠普利的患者平卧时舒张压得到控制;替米沙坦组有70的患者、依钠普利组有67的患者平卧收缩压较基线水平降低10ｍｍＨｇ以上。单药治疗至12周时,20～80ｍｇ替米沙坦谷作用时舒张压降压幅度平均为10ｍｍＨｇ,5～20ｍｇ依钠普利为8ｍｍＨｇ,相应的收缩压降压幅度替米沙坦为15.5ｍｍＨｇ,依钠普利为12.7ｍｍＨｇ。在治疗的12周,替米沙坦组有57的患者、依钠普利组有49的患者谷作用时平卧舒张压<90ｍｍＨｇ。加用氢氯噻嗪12.5ｍｇ时,对大多数单药治疗不能达平卧目标舒张压的患者有良好疗效。

　　动态血压监测结果:替米沙坦及依钠普利均可24小时有效降压,加用氢氯噻嗪可进一步使血压下降。在治疗的26周,平均收缩压和舒张压同基线水平服用安慰剂时相比,替米沙坦组分别降低17.5ｍｍＨｇ、9.3ｍｍＨｇ,依钠普利组分别降低18.4ｍｍＨｇ、9.8ｍｍＨｇ。生活质量:问卷的8项指标在基线水平时积分较高,这符合轻、中度高血压病人群的特点,治疗前后,两组中各项指标的中位数均无改变。

　　安全性:在依钠普利组,不良反应发生率为37,而替米沙坦组仅为25,且与治疗相关的咳嗽发生率在依钠普利组为16,而在替米沙坦组仅为6.5。与治疗有关的眩晕在依钠普利组为3.6,而在替米沙坦组仅为0.7。两组共发生严重事件18次,其中有5次被研究者判定为与治疗有关:在替米沙坦组,各有1例患者发生青光眼和斜视;在依钠普利组,1例发生眩晕和胸痛,1例发生便秘,1例卒中,1例在治疗24天后发生血管神经性水肿而导致严重失能。

　　讨论

　　本研究结果显示,替米沙坦降压疗效至少和依钠普利一样,加用小剂量氢氯噻嗪可进一步增加疗效而不减低依从性。动态血压监测显示,替米沙坦及依钠普利每日一次给药可24小时持续降压,而替米沙坦生物半衰期较长,故降压谷/峰比高达80。两种药物治疗前后,生活质量问卷结果显示各项指标未见降低,提示这两种药物均可被患者良好耐受。两种药物的不良反应发生率类似,但干咳的发生率在替米沙坦组仅为依钠普组的1/2。总之,本研究显示,用替米沙坦和依钠普利治疗年龄≥65岁的轻、中度高血压患者,可产生有临床意义的血压降低,且能被患者良好耐受,替米沙坦治疗时干咳的发生率要远小于依钠普利。

替米沙坦在高血压病治疗中的应用
作者：佚名
　　替米沙坦为血管紧张素ＩＩ受体的拮抗剂,它高选择性的作用于血管紧张素ＩＩ的Ｉ型受体。多中心、随机、双盲的大规模临床试验显示,在轻、中度高血压病患者,替米沙坦的降压效果明显优于安慰剂。替米沙坦20～160ｍｇ/日口服,可使平卧时收缩压和舒张压分别降低高达15.5ｍｍＨｇ和10.5ｍｍＨｇ。每日40～80ｍｇ可达到最大降压作用。在剂量调整滴定研究中显示,替米沙坦40～120ｍｇ/日产生的降压效果与氨氯地平5～10ｍｇ/日或阿替洛尔50～100ｍｇ/日相当。剂量调整滴定以及其他研究表明,替米沙坦20～160ｍｇ/日疗效与依那普利5～20ｍｇ/日或赖辛普利10～40ｍｇ/日相当。在多数研究中,如果单用替米沙坦血压仍高,常常加用氢氯噻嗪。在24小时投药间歇以及在投药间歇的最后6小时内,替米沙坦80ｍｇ/日往往较亚极量的氯沙坦50ｍｇ/日或缬沙坦80ｍｇ/日降压更为有效,也优于固定剂量的氯沙坦50ｍｇ/日加氢氯噻嗪12.5ｍｇ/日。在重度高血压病患者,替米沙坦80～120ｍｇ/日与依那普利20～40ｍｇ/日疗效相近。联用氢氯噻嗪和替米沙坦降压效果远远优于单用任何一种药。替米沙坦可以被患者良好耐受,且极少引起持续性的干咳。

　　总之,替米沙坦可有效降压,患者对其耐受性与安慰剂类似,资料比较显示,替米沙坦同目前主流的降压药物有类似疗效,且副作用小。

替米沙坦在治疗轻、中度高血压病时的剂量反应特点和安全性

　　本研究为一随机、双盲、安慰剂对照的平行组研究,用来评价替米沙坦在治疗轻、中度高血压病患者中的剂量反应特点。207例患者符合入选标准并参加了研究,随机分组,经过28天的安慰剂洗脱期以后,分别接受安慰剂、替米沙坦一日40ｍｇ、80ｍｇ、120ｍｇ,以及依那普利一日20ｍｇ的治疗。测定第1剂给药后12小时血压,以及在双盲治疗的第0、1、28天后24小时的血压。接受替米沙坦和依那普利治疗患者的血压较安慰剂组显著降低。在4周治疗结束后,替米沙坦组平卧时舒张压下降范围为(7.9±1.3)ｍｍＨｇ～(9.8±1.3)ｍｍＨｇ,依那普利为(9.6±1.3)ｍｍＨｇ,安慰剂为(1.5±1.3)ｍｍＨｇ;替米沙坦组收缩压下降范围为(10.0±2.2)ｍｍＨｇ～(15.5±2.2)ｍｍＨｇ,依那普利为(10.2±2.1)ｍｍＨｇ,安慰剂则增加(3.5±2.1)ｍｍＨｇ。

　　血压下降值与替米沙坦剂量无显著的线性趋势,且不改变平卧时心率。在所有替米沙坦组中舒张压降压谷/峰比≥85,在依那普利组中≥65。血浆的替米沙坦浓度个体变异较大,血药浓度效应分析显示,替米沙坦40、80、120ｍｇ时降压效应已达浓度反应曲线的平台期,各剂量均被良好耐受,不良反应与安慰剂类似。

替米沙坦的剂量反应和安全性

    血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，通过抑制激肽酶II来减少血管紧张素I向血管紧张素II转化，但激肽酶II还参与其他一些生理活性物质如P物质和缓激肽灭活，故抑制激肽酶II可引起体内P物质和缓激肽代谢的延缓，从而对人体产生副作用，这将导致约6%～14%服用ACEI的患者出现持续性干咳等症状。此外，糜蛋白酶亦参与血管紧张素I向血管紧张素II转化过程，所以单纯抑制激肽酶II并不能完全阻断血管紧张素II的产生。

    近年来，血管紧张素II受体拮抗剂陆续面市，这类物质作用于血压调节的末端共同通路——血管紧张素II受体，且无抑制激肽酶II作用，因此，不影响P物质和缓激肽等活性肽类物质的代谢，也不会产生刺激性干咳等副作用。这类药物对肾素-血管紧张素途径和局部其他替代途径产生的血管紧张素II，均有良好的拮抗作用。

    替米沙坦是一种新型口服强效的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，它可以选择性的、不可逆的抑制血管紧张素II受体，但对心血管其他调节受体无作用。大量的临床资料显示，替米沙坦在1～300mg剂量范围内均可被良好耐受，且对心电图等其他一些临床指标无明显影响。临床试验显示，替米沙坦对轻、中度高血压病的治疗效果至少与其他一些效果肯定的降压药物相当，如依钠普利、赖星普利、氨氯地平、阿替洛尔、氯沙坦。并且替米沙坦耐受良好，副作用与安慰剂类似，不具有ACEI制剂所引起的干咳等副作用。

    本研究旨在通过对比依纳普利和安慰剂探讨替米沙坦40～120mg的安全性。

    患者和方法

    入选患者男女不限,为年龄16～60岁的轻、中度高血压患者。

    排除标准为在安慰剂使用期随访，收缩压≥200mmHg者或舒张压>115mmHg者，静息时心率<50次/分者；肝功能不全以及肾功能不全者；胰岛素依赖型糖尿病患者；严重的胃肠疾病患者；酒精或药物依赖者；继发性高血压；心功能II～IV级；近6个月有过心肌梗死；严重吸烟者；低盐或高盐饮食患者；最近服用地高辛、抗酸药、H2受体拮抗剂、阿司匹林以及其他非甾体抗炎药、抑制胃肠动力以及引起胃肠激惹的制剂、系统性应用皮质激素者、硝酸酯类药物及其他抗心绞痛药物、抗凝药、消胆胺、考来替泊、其他影响血压的药物者；近3个月服用利尿剂者；妊娠妇女、哺乳期及待产孕妇。

    采用随机、安慰剂对照、平行组研究。分为4个时期：洗脱期、安慰剂使用期、双盲治疗期、安全随访期。

    血压测量装置为标准的水银袖代血压计，精确度为2mmHg。

    替米沙坦血浓度采用高效液相色谱方法测量。

    采用市售的免检测试试剂盒检测血浆肾素活性和血管紧张素II。

    安全性的评估，包括体表心电图、生命体征、严重事件等。

    统计分析首要指标是，双盲治疗终止时谷舒张压和谷收缩压较基线状态时的下降量，次要指标是达到有效血压控制患者的比例。药代动力学指标有，最大血浆浓度、最小血浆浓度、最大有效值以及24小时生物分布体积。药物与血浆肾素或血管紧张素II的剂量反应关系，采用Jibckheere检验，药物对血浆肾素或血管紧张素II的影响采用Kruskal-Willis检验。

    结　果

    共有207例患者符合标准并参加了研究。分为4组，在洗脱期结束后，分别接受安慰剂(两期共4周)，然后分别接受替米沙坦每日40mg、80mg、120mg以及依钠普利每日20mg的治疗。人工测定第1剂药给药后12小时血压,以及在双盲治疗的第0、1、28天24小时的血压。同安慰剂相比，接受替米沙坦和依钠普利治疗患者的血压较安慰剂组显著降低（P≤0.01），在4周治疗结束后，替米沙坦组平卧时测量舒张压下降范围在(7.9±1.3)mmHg至(9.8±1.3)mmHg之间，依钠普利为(9.6±1.3)mmHg，安慰剂为(1.5±1.3)mmHg；替米沙坦组收缩压下降范围在(10.0±2.2)mmHg至(15.5±2.2)mmHg之间，依钠普利为(10.2±2.1)mmHg，安慰剂则增加(3.5±2.1)mmHg。在4周治疗结束后，替米沙坦组血压下降值与依钠普利组差异无显著性。血压下降值同替米沙坦剂量无显著的线性趋势。在治疗第28天的24小时，收缩压和舒张压仍显著降低，且替米沙坦不改变平卧时心率。在所有替米沙坦组中舒张压降压谷/峰比≥85%，在依钠普利组中为≥65%。在替米沙坦组，血浆的替米沙坦浓度个体差异较大。血药浓度效应分析显示，替米沙坦40、80、120mg时降压效应已达浓度反应曲线的平台期。替米沙坦各剂量均被良好耐受，不良反应与安慰剂类似。

    讨　论

    研究显示，替米沙坦的降压效应与依钠普利差异无显著性，与其他的报道类似,替米沙坦的降压谷/峰比要大于依钠普利，且依钠普利在24小时投药间歇内舒张压会略有波动，替米沙坦较高的降压谷/峰比对预防清晨血压的急速蹿升有利，从而降低心血管事件的发生。尽管替米沙坦血药浓度个体差异较大，但并未发现与此相关的血压波动，显示替米沙坦的降压效果是平缓的。在替米沙坦治疗组，没有患者出现干咳的不良反应，而以往报道ACEI干咳的发生率在6%～14%之间。

    总之，替米沙坦能够持久平稳降压，使用安全，干咳等不良反应发生率低于ACEI制剂。

研究表明：替米沙坦能够有效降低慢性肾病 

　　发表于《临床肾脏学》的ESPRIT研究结果

　　2005年4月1日，殷格翰与伦敦——发表在《临床肾脏学》中的替米沙坦治疗肾损伤患者的有效性和安全性（ESPRIT）研究结果表明，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）替米沙坦对患有慢性肾病（慢性肾病）的高血压患者颇为有效，且耐受性良好。
新的研究证实，替米沙坦对于治疗患轻度/中度乃至重度慢性肾病的高血压患者而言均是卓有成效的治疗手段。

　　在多中心开放的ESPRIT研究中，82名轻中度高血压（舒张压90-109mmHg）以及慢性肾病例（轻度/中度、重度或血液透析患者）患者接受了每天一次替米沙坦40-80mg的治疗，以评价药物对血压和肾功能的影响，并评估替米沙坦的耐受性。

　　12周后，替米沙坦被证实对舒张压（DBP）及收缩压（SBP）有作用。超过四分之三的患者（76.8%）达到研究设定的终点，即DBP低至90mmHg以下或DBP降低超过10mmHg（含10mmHg）。相对于基线，DBP总下降量为12.3 ± 9.4 mmHg。

　　此外，在ESPRIT研究中，有76.8%的患者，其SBP降至140mmHg以下或SBP降低超过10mmHg（含10mmHg）。不良反应出现率较低，没有因缺乏疗效而退出的病人。替米沙坦表现出良好的耐受性，研究中，治疗依从性超过97%。以上结果证实对于治疗慢性肾病患者的高血压，替米沙坦是一种行之有效、耐受性良好的药物。

　　此项研究的主要研究人员，加拿大安大略省麦克马斯特大学的医学教授Arya Sharma博士指出：“高血压既是慢性肾病的一个常见致病原因，同时也是慢性肾病的继发疾病。使用诸如替米沙坦等有效的抗高血压药物严格控制血压，是降低心血管疾病发生率的关键所在，而心血管疾病又是慢性肾病患者最常见的死因之一。”

　　慢性肾病是一种全球性疾病，而对该疾病的诊断和治疗目前均尚不充分。目前在美国，约有560万成人的血清肌酐过高，而这正是慢性肾病的标志之一。其中又约有70%的患者伴有高血压。

　　目前，美国和欧洲的指南倡导优先使用ARB或ACE抑制剂来降低慢性肾病患者的血压。诸多研究证实，使用一种ARB或ACE抑制剂的抗高血压疗法在延缓慢性肾病病情发展方面，比其他抗高血压疗法更为有效。ESPRIT研究结果与另一项试验的发现一致。此项试验始于2001年，采用双盲随机法，试验发现：对于在中度慢性肾病患者中舒张压降压达标而言，替米沙坦与依那普利同样有效。更新的一项糖尿病患者使用替米沙坦和依那普利（DETAIL）研究表明，在保护患有2型糖尿病的高血压患者使其不发生糖尿病肾病方面，替米沙坦和依那普利同样有效。该研究于2004年11月发表于《新英格兰医学杂志》中。

　　Sharma博士总结道：“在慢性肾病患者中，降低血压以防止慢性肾病病情发展、降低心血管病变风险的益处已被普遍接受。ESPRIT结果表明，替米沙坦兼具降低血压之功能及良好的耐受性，这一优点使其成为肾病患者（适用于慢性肾病严重程度不同的患者）抗高血压的首选理想药物。”

　　编者按

　　a) 鉴于研究的结果，欧洲委员会批准了解除对限制严重肾损伤患者使用替米沙坦的禁忌。

　　b) ESPRIT研究由勃林格殷格翰资助。

　　c) 慢性肾病根据肾损伤指标的存在（如蛋白尿或肾小球滤过率(GFR)降低超过3个月或3个月以上）加以定义。心血管疾病是导致慢性肾病患者死亡的最常见死因。3此外，慢性肾病也是心血管疾病的一项独立危险因素。

　　d) ESPRIT是使用替米沙坦治疗肾损伤患者的一系列研究项目之一，已初见成效，成绩喜人。替米沙坦对于此类患者的功效目前继续作为正在进行中的PROTECTION（显示替米沙坦靶器官保护性的研究项目）研究项目（由勃林格殷格翰与葛兰素史克共同赞助，涉及来自全球32个国家的5,500名患者）的一部分进行研究。

　　e) 替米沙坦由德国勃林格殷格翰公司研制开发。勃林格殷格翰以美卡素®为商标在全球84个国家销售替米沙坦。

替米沙坦可预防肥胖和代谢综合征

日本的研究人员报告说，作为血管紧张素II受体阻滞剂的替米沙坦可能是一种预防肥胖及其相关代谢疾病的有效治疗手段。研究小组评价了药物对食物摄入、体重和血清代谢参数变化的影响，研究对象为4组糖尿病小鼠，每组14只。
    第1组小鼠接受正常饮食喂养，第2组小鼠接受正常饮食＋5 mg/kg/天的替米沙坦，第3组小鼠接受高脂饮食（20％蛋白质、20％糖类和60％脂肪），第4组小鼠接受高脂饮食＋替米沙坦。
    两周后的结果显示，替米沙坦没有影响食物摄入，而与只接受高脂饮食的小鼠相比，同时接受高脂饮食和替米沙坦的小鼠的体重明显偏低，两组分别为32.2g和29.9g。另外，只接受高脂饮食的小鼠的表皮白色脂肪组织量也明显高于同时接受高脂饮食和替米沙坦的小鼠，两组分别为1.4g和0.6g。与对照组相比，在高脂饮食喂养的小鼠中，替米沙坦可以增加小鼠氧耗量和棕色脂肪组织中解偶联蛋白mRNA的表达，并降低小鼠的呼吸商。
    因此Kana Araki（Oita University）及其同事提出替米沙坦治疗可以通过影响能量代谢而调节体内的脂肪量。替米沙坦治疗还能使小鼠的血清的脂联素和抵抗素水平回复正常，研究人员解释说可能是因为替米沙坦可以降低肝脏、肌肉组织中甘油三酯的水平。作者在《Hypertension》杂志上得出的结论是：“上述研究结果为通过纠正肥胖而治疗代谢综合征的疗法提供了一种新的思路。”

替米沙坦对血紧张素II诱发的血压反应的抑制作用 
来源:华人医疗网
背景和目的

    在抗高血压药物中，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）得到广泛应用。ACEI具有明显的靶器官保护作用，但由于ACE的作用底物很多，ACEI受到抑制后，缓激肽的代谢亦受到影响，因此导致持续、刺激性干咳等症状。替米沙坦为血管紧张素II型受体1亚型受体（AT1）阻断剂，它为非前体药，吸收至体内后无需转化直接发挥作用，它对AT1的抑制为高选择性、非可逆性的强力抑制，由于它对缓激肽的代谢无影响，因此不会产生干咳等症状。本研究探讨健康志愿者在静注血管紧张素II后，口服替米沙坦对加压反应的抑制作用。

方　法

    48例健康志愿者，随机分为4组，每组12例，其中一组为对照组，其余三组为用药组，分别为单剂替米沙坦20mg、40mg、80mg顿服。在研究开始的前1天，采用注射泵系统滴定、光饲服体积描计方法仔细测定每个人仰卧时收缩压升高30mmHg所需的血管紧张素II静脉滴注量，作为推荐使用静脉剂量。在研究开始的第一天口服药物之前，给予每个人推荐使用的静脉剂量的血管紧张素II，口服药物之后，在0.25～48小时的时间间隔内，重复13次静脉给与推荐剂量的血管紧张素II。采用光饲服体积描计方法连续测定每个研究对象的收缩压、舒张压和脉率。其他的监测指标为尿常规、尿量、尿钾、尿钠、尿肌酐、血浆替米沙坦、醛固酮、血管紧张素II和活性肾素浓度。其中血浆替米沙坦浓度采用高效液相色谱测定，血浆醛固酮、血管紧张素II、活性肾素浓度采用放免法测定。药物动力学指标有：最大抑制效应（Emax）、达最大抑制效应的时间（tmax,effect）、抑制效应－时间曲线下面积（AUEC）、给药24小时及48小时后的抑制效应、血管紧张素II注射后达25％最大抑制效应时间（tonset）等。结果采用SAS6.04进行统计分析。

结　果

    替米沙坦20～80mg顿服呈剂量依赖方式抑制静注血管紧张素II引起的收缩压和舒张压的升高。替米沙坦40mg产生80.1％的最大抑制效应，80mg产生89.6％的最大抑制效应。血压的抑制效应于给药后0.3～1.1小时出现，并能够持续48小时。所有剂量的替米沙坦对血压升高的抑制效应均明显优于安慰剂组。替米沙坦的血压抑制作用同血药浓度并不呈平行关系，而呈现出一定的时间滞后。大于25％的血压抑制效应分别在替米沙坦20mg、40mg、80mg给药后持续26.9小时、35.4小时、40.5小时。替米沙坦同结合受体的缓慢解离可能是其发生的机制。替米沙坦的副作用同安慰剂类似，且不呈剂量依赖关系。

讨　论

    本研究结果显示，静注血管紧张素II引起的血压升高可以被替米沙坦很好地拮抗。尽管增加替米沙坦剂量血压抑制作用持续时间有延长的倾向，统计学显示并无显著性差异，这可能是由于个体间的差异较大所造成。替米沙坦40mg口服24小时后，对血压的抑制作用仍达最大抑制效应的33％，80mg口服24小时后达40％。这提示，替米沙坦的抗高血压作用可覆盖全天24小时。40mg替米沙坦给药后，大于25％的血压抑制效应可持续35.4小时，这显示，即便患者次日延迟服药，血压仍可得到较好的控制。即便在给药48小时后，各个剂量的替米沙坦均能对静注血管紧张素II引起的血压升高有良好的抑制作用。通常人们认为早上服用抗高血压药物较为方便，抗高血压药物在投药间歇末仍具有较高的生物活性，这对治疗至关重要，因为每日晨起时分的心血管事件发生率是最高的。替米沙坦这种长效作用特点可以预防恶性心血管事件的发生，同时日服一次可以使患者保持良好的顺应性。

    本研究结果显示，替米沙坦作用迅速，并能持久抑制血管紧张素II静注引起的血压升高，同时替米沙坦还能增加尿量和钠离子的排出，抑制血浆肾素反馈性的升高。药物动力学显示，口服替米沙坦吸收迅速，2小时后即可达峰值血药浓度，在轻、中度高血压患者，生物半衰期为24小时左右。替米沙坦的量效关系资料显示出典型的二室分布模型，而且浓度和效应关系之间存在一定的滞后，这可能是由于替米沙坦和AT1受体的缓慢解离造成的，这种代谢特点是替米沙坦长作用效应的原因，同时也是替米沙坦对血管紧张素II具有不可逆抑制作用的所在。替米沙坦可能会特异性地定位于血管平滑肌部位，因此在二室模型中，血浆中游离的替米沙坦可以在此部位和受体重新结合，继续发挥抗高血压效应。

    在本研究中，血管紧张素II静注引起的副作用较多。既往报道替米沙坦副作用发生率很低，本研究显示，替米沙坦20～80mg口服可以被患者良好耐受。

    总之，在健康志愿者中，替米沙坦可以迅速、最大程度地抑制静注血管紧张素II引起的血压升高，作用可持续48小时，而且可以被患者良好耐受，研究中显示出的量效关系支持目前临床上替米沙坦的用药模式。

替米沙坦对代谢综合征的治疗

作者:Kurtz TW.  Acta Diabetol. .

　　高血压常与心血管疾病的其他危险因素,如内脏肥胖、胰岛素抵抗、糖代谢紊乱及脂代谢异常共存,上述各项异常构成代谢综合征。代谢综合征使2型糖尿病发病危险性增加5～9倍,心血管疾病和死亡率增加2～4倍。血管紧张素II不仅可以收缩血管,还可影响有关细胞生长、增殖、动脉生成及血栓形成的多种基因的转录。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)及血管紧张素II受体阻断剂(ARBs)临床广泛用来治疗高血压及预防心血管疾病。研究显示ARBs可以轻度到中度地改善代谢综合征中的糖、脂代谢紊乱。
　　核转录因子PPAR-γ在糖及脂肪代谢调节中起重要作用,是胰岛素抵抗、2型糖尿病、代谢综合征治疗的目标。PPAR-γ复合物,存在于细胞核视黄醛X受体上。激活的PPAR-γ复合物影响调节游离脂肪酸代谢、胰岛素敏感性和脂肪分化基因的表达。
　　近来研究显示替米沙坦,(过氧化物酶增殖体-激活受体-γ激动剂)一种临床用来有效降低血压的ARBs药物,与PPAR-γ配体吡格列酮结构上有一定的同源性,可以部分激活PPAR-γ。细胞反式激活测定法发现替米沙坦临床用来降压的口服剂量所达到的血药浓度可以显著激活PPAR-γ,而同样浓度的其他ARBs药物,洛沙坦、依普沙坦、坎地沙坦、缬沙坦及依贝沙坦不能激活PPAR-γ。替米沙坦是一种中度有效的选择性PPAR-γ激动剂,激活程度可达到传统激动剂(如吡格列酮、罗格列酮)的25%～30%。研究发现替米沙坦不仅可以部分激活PPAR-γ改善糖脂代谢,还可避免体重增加、脂肪堆积、水钠潴留等传统激动剂引起的副作用。体外实验发现替米沙坦口服治疗剂量达到的血药浓度可以调节PPAR-γ靶基因的选择性表达。高脂、高糖喂养的大鼠,分别给予替米沙坦5mg/kg、洛沙坦5mg/kg和安慰剂治疗,50天后发现替米沙坦治疗组与洛沙坦治疗组比较,大鼠胰岛素水平下降,血糖、甘油三酯浓度显著降低(P<0.01,P< 0.05),体重增加显著低于洛沙坦和安慰剂组(p<0.01)。
　　目前已收集到的有关资料包括一项病例研究,一个市场调研和2个小规模临床试验,结果显示替米沙坦与糖脂代谢改善有关。一项随机、并行试验(n=40)显示替米沙坦80mg/日治疗3个月后,代谢综合征患者的空腹血糖、胰岛素抵抗和胰岛素水平较用药前均显著下降(p分别< 0.05、<0.05、<0.06),而洛沙坦50mg/日治疗组无明显改变。
　　正在进行的替米沙坦单独及联合雷米普利全球终点试验(ONTARGET)和替米沙坦在ACEIs不能耐受的心血管病患者中的随机化评价试验(TRANSCEND)都是评价替米沙坦对心血管病及代谢影响的研究。基于替米沙坦可以抑制血管紧张素II及激活PPAR-γ的特性,结果可能显示替米沙坦对降低新发糖尿病及心血管事件有益。
　　临床前期及临床期研究显示替米沙坦可以改善糖脂代谢,而且没有PPAR-γ传统激活剂的副作用。若这些前期结果可被正在进行的大规模临床试验所证实,那么替米沙坦在代谢综合征、2型糖尿病及动脉粥样硬化的防治中将具有重要意义。

替米沙坦治疗高血压研究进展与临床地位

http://www.szjkw.net 苏州健康网

    高血压治疗一直是临床医生非常关注的问题。有关高血压治疗的研究多，进展快，新药层出不穷。目前最常涉及的药物主要有５大类，包括ＡＣＥＩ、ＡＲＢ、β受体阻滞剂、ＣＣＢ以及利尿剂。这些药物对高血压的治疗各有其特有的作用，其中ＡＲＢ以其独特的化学结构、持久的作用时间、良好的长期疗效和依从性倍受临床关注。

　　ＡＲＢ的药理学比较及相关进展

　　ＡＲＢ的共性在于其特异性阻断血管紧张素ⅡＡＴ１受体，而对ＡＴ２受体及ＡＣＥ几乎无作用。这就避免了ＡＣＥＩ的血管紧张素Ⅱ逃逸现象，并且对缓激肽降解无抑制作用，从而避免了咳嗽、血管水肿等副作用。许多大规模临床研究显示，ＡＲＢ具有良好的心肾保护作用。与其他抗高血压药物相比，ＡＲＢ的最大优点是安全性好、不良事件轻微而且呈一过性，患者对其依从性好。

　　ＡＲＢ分３类：二苯四咪唑类（氯沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦等）、非二苯四咪唑类（依普沙坦）和非杂环类（缬沙坦）。ＡＲＢ类都有苯丙咪唑环，但每种药物因对咪唑环的修饰各不相同，因此具有不同的物理化学特性。替米沙坦（美卡素）特有异芳香基团修饰，使该药具有很强的脂溶性，因此组织穿透性好。同时 异芳香基团使替米沙坦与ＡＴ１受体的亲合力更高，从而对血管紧张素Ⅱ的拮抗作用更强。

　　ＡＲＢ对ＡＴ１受体的作用特点分不可超越型和可超越型。前者指在使用某种ＡＲＢ后，即使增加血管紧张素Ⅱ至最大浓度也不能达到用药前的血管收缩高峰，这种药物与ＡＴ１受体的非竞争性结合力度很强。替米沙坦就属于这种类型的药物，因此降压疗效更好。图１显示，到１４００分钟时（约２４小时），在活性药物中替米沙坦组对血管紧张素Ⅱ的反应率与３０分钟时的变化相比，变化幅度最小，仍能保持很低的反应率，这充分表明了替米沙坦高效、紧密、持续的拮抗ＡＴ１受体作用。

　　替米沙坦的半衰期为１８～２４个小时，用药后１～４小时即可起效，药效作用时间可达３５小时，谷峰比值（Ｔ／Ｐ）高，尤其对控制清晨血压效果突出。因此，该药可有效控制２４小时血压，符合一天一次的用药标准（４０～８０ ｍｇ，ｑｄ）。

　　对２９项研究的荟萃分析结果显示，从清晨６时至中午１２时是心肌梗死的高发期，这与此时神经体液因素的激活从而引起心血管状态不稳定有关。卒中也在这一时间段的发病率最高。替米沙坦以其特有的长效性而起到良好的保持２４小时平稳降压的作用。因此，可有效预防心血管事件的发生。

　　替米沙坦与高血压的时间治疗学

　　高血压的基础治疗很重要。正确评价血压是进行合理治疗的前提。患者通常白天到诊室测血压，但这不能反映血压的全貌而且患者就诊前的服药状况不同，如图２示，Ａ药的测量点与以后的血压情况变化不大，可较准确作为判断依据，而Ｂ药则前后有很大差异，因此不能作为判断血压的依据。所以除了做诊室血压监测外，国际上推荐对每例患者进行２４小时动态血压监测（ＡＢＰＭ）。

　　昼夜、季节、情绪等均可引起血压波动。经ＡＢＰＭ测定，血压波动分为３种类型：勺型（夜间血压下降１０％～２０％）、非勺型＜１０％、超勺型（＞２０％）。研究显示，非勺型高血压患者心血管事件发生率明显高于正常人及勺型高血压患者。高血压时间治疗学是指，根据人体的时间生物学特点，使药物作用符合疾病的发生节律，从而优化治疗、减少不良事件的发生。高血压的时间生物学特点有血压的变异性大和清晨危险。时间治疗的目的就是恢复血压正常节律、降低血压变异性和安度清晨危险期。优化治疗就是服用Ｔ／Ｐ比值高（至少＞５０％，但必须在降压有效的前提下计算才有临床意义）的长效降压药，一天一次用药，２４小时安全平稳降压。这尤其对经常漏服的高血压患者有重要保护作用。目前常用的ＡＲＢ中，替米沙坦８０ ｍｇ的２４小时平均舒张压Ｔ／Ｐ比值最高，可达９２％～１００％。

　　血压变异与靶器官损害密切相关。平滑指数（ＳＩ）是指降压药物治疗后２４小时每小时血压下降的均值与其标准差的比值。ＳＩ可反映降压的平稳性，ＳＩ越大，血压波动性越小，降压就越平稳；ＳＩ还可评价药物对靶器官的保护作用，如用药后左室肥厚的改善程度、颈动脉内膜中层厚度（ＩＭＴ）的变化等。有研究荟萃分析了１５００例使用不同ＡＲＢ的患者，结果显示，替米沙坦的收缩压及舒张压ＳＩ最高，分别为１．０５和０．８７。

　　总之，替米沙坦符合长效、平稳降压和强效的时间治疗学原则，是高品质的降压药物。

　　２４／４８小时ＡＢＰＭ评价替米沙坦疗效研究

　　为了评价口服替米沙坦８０ ｍｇ一日一次持续降压疗效的特点，探讨ＡＢＰＭ在时间治疗学中的重要作用，并研究ＡＢＰＭ在长效降压药物评价中的方法学，对来自上海８个医疗中心的６７例年龄１８～７５岁的原发性轻中度高血压患者（平均坐值：９５ ｍｍＨｇ≤ＤＢＰ＜１１０ ｍｍＨｇ，ＳＢＰ＜１８０ ｍｍＨｇ；ＡＢＰＭ ＤＢＰ＞８２ｍｍＨｇ）进行了研究。

　　所有患者经２周安慰剂洗脱后，口服替米沙坦８０ ｍｇ，ｑｄ，共６周，复查ＡＢＰＭ。患者的诊所坐位血压于基线时、治疗４周及６周时测定。

　　结果显示，替米沙坦在治疗４周时即出现明显的降压疗效，而且疗效超过２４小时，可明显降低清晨血压。服药６周后，每小时血压均显著下降。其中勺型高血压患者的夜间血压无过度下降，而非勺型高血压患者可通过服用替米沙坦而转变为勺型血压。

　　ＡＲＢ治疗高血压的研究进展和临床地位

　　近年来，ＡＲＢ降压同时在改善靶器官损害方面有许多进展。研究证实，ＡＲＢ可增强动脉弹性、减少蛋白尿、延缓肾功能衰竭、治疗心肌梗死和心衰、预防卒中、逆转左室肥厚、预防心房颤动和２型糖尿病，其中后三项是最近研究的热点。

　　对８０例轻中度左室肥厚的患者进行研究，结果显示，替米沙坦可有效降低左室重量指数（ＬＶＭＩ）。

　　持续心房颤动常由心房电重构即心房肌有效不应期缩短和肺静脉内出现异常电活动引起。心房有较高的胃促胰酶通过旁路途径生成血管紧张素Ⅱ，后者与心房电重构有关。以往的研究重点在如何治疗心房颤动上，而现在的重点则是如何预防，因此明确心房颤动的形成过程并切断途径非常重要。这也是有关心房颤动研究跨出的一大步。

　　ＡＲＢ预防２型糖尿病的可能机制有：改善胰岛血流、增强胰岛素敏感性、减少肝脏胰岛素的清除以及促进脂肪细胞分化。ＡＲＢ可促进大脂肪细胞转变为小脂肪细胞，因为小脂肪细胞对胰岛素无抵抗，因此增加了胰岛素受体的数量，从而进一步增加胰岛素的敏感性。

　　近年来，对各类降压药的研究在不断深入，因此它们在临床中的地位也在逐渐发生变化（从ＪＮＣ－６到ＪＮＣ－７），其中ＡＲＢ的使用呈上升趋势。最近还发现，替米沙坦的分子结构与过氧化物增殖活化受体（ＰＰＡＲγ）激动剂吡格列酮相似，能部分激动ＰＰＡＲγ，是唯一可同时阻断ＡＴ１受体和激动ＰＰＡＲγ受体的ＡＲＢ。它不仅增加了胰岛素敏感性，还可能改善胰岛素抵抗，但却无噻唑烷二酮类降糖药水钠潴留和致肥胖的副作用，这对代谢综合征和糖尿病患者预防心脑血管病可能具有重要意义。

　　ＡＲＢ治疗糖尿病肾病的特殊意义

　　糖尿病肾病（ＤＮ）往往同时合并高血压，但不是所有的糖尿病患者都会并发肾病。一个很有效的预测指标就是患者的夜间血压状况。研究显示，非勺型血压患者发生ＤＮ的可能性增加。因此，能将非勺型血压转变为勺型血压的ＡＲＢ类降压药对ＤＮ患者是很理想的。

　　已知ＡＲＢ可通过降低肾小球内跨膜毛细血管压力和改善滤过膜的选择性来减少ＤＮ患者的蛋白尿。目前突破性研究显示，血管紧张素Ⅱ本身可造成肾小球足突细胞的形态改变，促进足突细胞凋亡，使之数量下降（足突细胞越少，蛋白尿就越多），ＡＲＢ恰可阻断这一过程，从而改善足突细胞的功能，减少蛋白尿。

　　此外，由于血管紧张素Ⅱ与细胞因子、生长因子及化学趋化物质的表达和产生有关，而这正是促发ＤＮ的三大重要因素，所以ＡＲＢ对ＤＮ患者有益。

　　小 结

　　有关ＡＲＢ药物的大型研究很多，目前一项大规模、随机、双盲、多中心的国际临床试验项目——ＯＮＴＡＲＧＥＴ正在进行中。该试验包括两部分，其一ＯＮＴＡＲＧＥＴ试验主要比较替米沙坦、雷米普利单独治疗与二者联合治疗在心血管高危患者中的疗效。其二是与之平行的ＴＲＡＮＳＣＥＮＤ试验，是在不耐受ＡＣＥＩ的高危心血管患者中比较替米沙坦与安慰剂的随机研究。研究从２００１年１１月开始，预计２００７年结束。

　　综上所述，替米沙坦是拥有独特化学结构的药物，可有效控制２４小时血压，尤其可良好控制清晨高血压，副作用少，耐受性好，在治疗高血压的同时还可保护靶器官并防治相关的伴发疾病，是高血压患者的理想选择。

替米沙坦可更好地控制血压
2006年第8期 

    一个新的元研究显示，与其它主要的血管升压素II阻断剂相比较，替米沙坦具有卓越、强力的降清晨血压能力。

    Milano-Bicocca大学(Italy, www.unimib.it)的研究人员检查了在11项研究中得出的5,100多名轻度至中度高血压患者的综合分析结果。用24小时动态血压监测(ABPM)读数测量血压降低过程中的波动，并计算替米沙坦和其它常用抗高血压药物，包括缬沙坦、氯沙坦、比雷米普利和氨氯地平的平滑 指数(SI)值。平滑指数作为器官损害预防性的潜在指征，是治疗后24小时血压变化的平均值与相应标准差的比率。平滑指数高则代表血压降低平缓且有意义。

    ABPM 和SI测量结果显示由Boehringer Ingelheim 公司(Ingelheim, Germany; www.boehringer-ingelheim.com)研发的替米沙坦与其它主要的升压素II受体阻断剂(ARBs)和比雷米普利相比，能提供更有效的24小时血压控制，效果和氨氯地平不相上下。这些结果在2006年6月在马德里(西班牙)举办的欧洲高血压学会(ESH)年度会议中发布。

    首席研究员Gianfranco Parati教授说，“血压失去控制可导致器官损伤，包括心脏、血管系统、肾脏和大脑。这些器官损伤可引起长期的心血管问题，例如心脏疾病、心脏病突发、中风甚至死亡。在诊疗室中检查时发现血压得到很好控制的病人有一半以上在24小时内的控制情况并不好。这就是提出SI的原因，它可以代替单次诊室血压读数，为医生提供一个更精确且与临床相关的参数。”

University of Milano-Bicocca >> www.unimib.it
Boehringer Ingelheim >> www.boehringer-ingelheim.com

替米沙坦独特的改善代谢作用
就医网 　 作者：佚名 
  高血压、脂代谢异常、胰岛素抵抗和肥胖为代谢综合征的主要组成成分,全球近1/4的人群患有代谢综合征。代谢综合征是心血管疾病和2型糖尿病的重要危险因素。
    如何治疗代谢综合征、降低心血管病和糖尿病危险,是目前亟待解决的问题。具有明确疗效的抗高血压药物替米沙坦(美卡素)是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB),但与其他ARB不同的是,美卡素还是过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的部分激活剂,临床前研究及临床研究均证实,美卡素具有独立于降压作用以外的代谢改善作用。在本次ESC年会上,瑞典和美国的C Berne、R Seidler和TW Kurtz等分别对此进行了回顾,并对其临床意义进行了讨论。
    PPARγ代谢调节作用
    PPARγ是一种核激素受体,能够提高胰岛素敏感性,在糖代谢和脂代谢调节中具有重要作用。PPARγ的活化可以增加胰岛素的敏感性,降低血脂和脂肪酸水平,减轻血管和脂肪组织的炎症反应,抑制动脉粥样硬化进展和减轻中心性肥胖和脂肪的重新分布。
    治疗糖尿病的胰岛素增敏药物格列酮类就是通过激活PPARγ而发挥治疗作用的。与其他ARB不同的是,由于结构上的差异,美卡素是选择性的PPARγ部分激活剂,通过激活PPARγ而产生代谢调节作用,从而对代谢综合征产生治疗作用,预防糖尿病和动脉粥样硬化,这种预防作用与其阻断血管紧张素受体Ⅱ的作用无关。
    美卡素:唯一一个可以激活PPARγ的ARB
    美国学者Kurtz等进行了一项有关美卡素激活PPARγ及其效应的体外和在体研究,他们证实,在口服药物的血药浓度下,美卡素是唯一一个在临床常规剂量时可以部分激活PPARγ、继而产生代谢调节作用的ARB。
    在Kurtz等进行的研究中,很低浓度(10 μmol/L)的美卡素可激活细胞的PPARγ,而厄贝沙坦在此浓度下,仅有非常微弱的激活PPARγ作用,其他ARBs均不能激活PPARγ(图1)。
    Kurtz等还在高脂肪和高热量摄入的大鼠模型中对美卡素和氯沙坦的代谢调节作用进行研究。开始研究后,对大鼠进行饮食控制。喂服美卡素、氯沙坦或安慰剂50天后,仅美卡素组的大鼠体重显著降低。在喂服5周后,仅美卡素组大鼠血糖水平(P<0.01)和甘油三酯水平(P<0.05)显著降低,血胰岛素水平呈下降趋势(P<0.09)。
    改善临床病人代谢美卡素有别于其他ARB的显著作用
    意大利学者进行了一项随机双盲、平行组临床研究,40例符合WHO诊断标准的代谢综合征病人随机接受美卡素(80 mg,20例)和氯沙坦(50 mg,20例)治疗3个月。结果显示,仅美卡素组病人的空腹血糖水平、空腹血胰岛素水平及糖化血红蛋白(HbA1c)水平较基线时显著降低,通过稳态模型评价的胰岛素抵抗(HOMA-IR)也较基线时显著改善(图2)。此外,美卡素组的降压疗效也显著优于氯沙坦。
    在另一项来自意大利的随机双盲安慰剂对照研究中,研究者对美卡素和依普罗沙坦的降压及对糖代谢和脂代谢的影响进行了观察。119例同时患轻度原发性高血压(舒张压为91~104 mmHg)和2型糖尿病的病人被纳入研究,他们随机接受美卡素(40 mg)、依普罗沙坦(600 mg)和安慰剂治疗12个月,在进入研究后,开始进行饮食控制和锻练。
    结果显示,12个月后,虽然美卡素和依普罗沙坦组病人血压均显著下降,但美卡素的降压作用显著优于依普罗沙坦(P<0.05);与依普罗沙坦组相比,美卡素组病人的血浆总胆固醇(P<0.01)、LDL-C(P<0.01)和甘油三酯水平(P<0.05)均显著下降。
    ONTARGET试验
    在讨论中,Kurtz等认为,有关美卡素代谢调节作用的研究结果非常令人振奋,它们揭示了美卡素可能具有独特的改善代谢作用。
    持续单独使用替米沙坦及替米沙坦与雷米普利联合使用的全球性终点试验(Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global End point Trial,ONTARGET)的目的是评估美卡素在预防新发糖尿病和心血管疾病方面的潜在益处,该试验是迄今为止规模最大的有关ARB心血管保护作用的试验,计划纳入31000例高危病人,2008年将获得初步结果。该项试验将为美卡素在预防新发糖尿病和心血管疾病等方面的作用提供进一步的临床证据。”

动态血压监测比较替米沙坦和缬沙坦对轻中度高血压患者的疗效
——一项前瞻性、随机、开放性临床试验
   

    目的：比较24小时内替米沙坦80mg/d和缬沙坦80mg/d的抗高血压疗效。

    设计方案：为一前瞻性、随机、开放、终点盲法的平行组研究。疗效采用动态血压监测（ABPM）、袖带血压计来评判有效率，耐受性采用物理查体、实验室检查、12导联心电图、血压及心率监测、恶性事件发生等来评判。

    参加者：美国的35个研究中心共有426例轻中度高血压患者纳入研究，最终有393例完成了研究。

    干预方案：患者在接受单盲、安慰剂治疗4周后，随机分为替米沙坦治疗组（80mg/d口服,n=214）和缬沙坦治疗组（80mg/d口服 ,n=212），共接受8周的开放治疗。

    结果：动态血压监测显示，在服药间歇的后6个小时内，替米沙坦组较缬沙坦组舒张压比治疗前平均下降幅度更大，分别为－7.5±0.6 mmHg 和5.2±0.6 mmHg （P < 0.01）。进一步分析显示，替米沙坦组日间及清晨血压平均下降幅度更大，在降压的谷作用时间内降压幅度也大于缬沙坦。两种药物的副作用发生率与安慰剂类似。

    结论：替米沙坦80mg/d与同剂量的缬沙坦相比,在服药间歇的后6小时内对舒张压的降压效果更好，可能为替米沙坦有更长的半衰期或更强的降压作用之故。本研究证实24小时内以及在服药间歇后6小时内，替米沙坦具有更持续稳定的降压效果，两种产品均有良好的耐受性。


靳阳摘译自Can J Cardiol 2000 Sep;16(9)

替米沙坦在肾病领域治疗中的重要意义
上海复旦大学华山医院    林善锬

    替米沙坦降压效果良好

    替米沙坦的半衰期是ARB类药物中最长的一个,达24小时,可能的原因要从其化学结构上分析:替米沙坦在ARB类药物均具备的苯丙咪唑环上结合了一个异芳香替代物,使其分子结构正负电荷均衡。既往的多项研究亦证明了替米沙坦良好的降压作用。

    高血压与肾损伤

    高血压可导致多靶器官损害,其中对肾脏的影响最显著。当高血压失代偿、肾病或糖尿病时,肾脏入球小动脉阻力下降,从而使肾脏自我调节能力下降,SBP与肾小球内压呈正相关。这种肾内机械压力刺激可引发代谢、血流动力学及炎症机制,最终导致细胞外基质(ECM)增加过多。同时,肾内压力增加可通过兴奋RAS及对上皮足突细胞的损害而造成蛋白尿。肾内RAS活化又可进一步促进代谢异常并使肾脏疾病进一步恶化。

    替米沙坦强力阻断RAS

    美卡素的DETAIL(替米沙坦与依那普利治疗糖尿病)研究对替米沙坦和依那普利进行了比较。研究共进行了5年,纳入250例患者。结果显示,5年后GFR改变及每年GFR改变两组无显著差异,但替米沙坦组安全性更佳。与未经治疗的患者相比,替米沙坦可延缓患者糖尿病肾病的进展(图1)。对RENAAL等4项试验的回顾性研究结果显示,随着ARB使用时间的延长,GFR的下降幅度也随之减小。替米沙坦可高效、紧密、持续地抑制AT1,因此尤其适用于伴肾脏疾病的高血压患者。

    替米沙坦可改善慢性肾病(CKD)患者肾血管内皮功能及防治心血管并发症

    Ibsen等的研究表明,随着蛋白尿水平的不断升高,心血管终点事件发生率亦不断增加。TRENDY研究结果显示,与雷米普利相比,替米沙坦可更好地改善肾脏内皮功能,但未达到统计学意义;可显著改善基底肾血浆流量;两种药物都可减少蛋白尿;在肾功能不全的早期即进行干预,如改善内皮功能可能延缓肾病进展。该研究为我们提供了替米沙坦可改善内皮功能的唯一证据。Galzerano等的研究则显示,与β受体阻滞剂卡维地洛相比,尽管两药降压作用相当,但替米沙坦可显著降低左室重量指数(LVMI),对左室肥厚有更好的消退作用。总之,替米沙坦可通过改善肾脏血管内皮功能和有效减少蛋白尿来防治心血管并发症。

替米沙坦（美卡素）全球临床研究结果回顾
勃林格殷格翰公司澳大利亚与新西兰医学总监    Rob Creek

    PROTECTION试验项目

    有关美卡素的“PROTECTION”(替米沙坦终末器官保护研究)项目主要包括PRISMA Ⅰ&Ⅱ、ARBs-FD