高血压论坛

钙离子拮抗剂
    钙拮抗剂在1962年即已被证实能有效地治疗急性高血压，70年代后期才被广泛地研究和应用于治疗高血压病。钙拮抗剂是80年代发展起来的一类心血管新药。它带来了心血管治疗的一场革命现以广泛应用于高血压、冠心病、心率失常、脑血管病的治疗。目前，钙拮抗剂在高血压病及其他心脑肾血管病变防治中仍具有中要地位。近年在美国，钙拮抗剂在老年人降压治疗中的应用有增无减，已成为常用药物（单用占23.9%，与利尿剂合用占5.4%）；在中国和日本，接受治疗的高血压和心绞痛病人中，分别有1/2和3/4使用钙拮抗剂。
    但是，钙拮抗剂也是争论最大的一类药物。关于钙拮抗剂是否增加心血管事件的危险尤其是chd的死亡率，以及是否增加肿瘤出血的危险，分歧很大。美国fda也警告使用短效硝苯地平有危险。为此，who/ish专门成立了特别问题专家小组——（ad hoc sub-committee）对钙拮抗剂的安全性进行评估。评估得出的结论是：现有资料不能确定有关钙拮抗剂对chd、肿瘤及出血的危险性影响是有益或有害。硝苯地平是近20年来我国治疗高血压应用最广泛的降压药，多年来并未见发生严重不良反应的报道。而且据中国老年收缩期高血压临床试验，在我国高血压的主要并发症是卒中，而不是心肌梗死，故仍推荐钙拮抗剂为治疗老年高血压第一线药，尤其适用于患者，对合并chd者，则宜选用长效制剂。
5.1    分类
    钙拮抗剂包括一大族化学结构、功能、对组织选择性及不同钙通道与结合位点选择性都各异的药物。降压治疗最好使用长效钙拮抗剂如：氨氯地平、拉西地平、非洛地平缓释片、硝苯地平控释片、维拉帕米缓释片等。而应避免使用短效钙拮抗剂。
    根据国际药理学联合会的分类，选择性的作用于型钙通道的钙拮抗剂，多数结合部位在分子结构的α1亚单位。因此可根据α1单位上不同的结合位点分为三个亚类：
    iα类，二氢吡啶类，包括硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼卡地平、尼伐地平、氨氯地平、拉西地平、非洛地平、依拉地平等地平类药物。二氢吡啶类用以治疗心血管病，主要是高血压、冠心病、心绞痛等。
    ib类，硫苯罩类，ib类类以硫罩类为代表，其药理作用介于二氢吡啶类及维拉帕米之间，主要用于治疗心绞痛。
ic类，苯烷胺类，如维拉帕米、加洛帕米、噻帕米。ic类以维拉帕米为代表，主要用于室上性心动过速，亦可有效治疗心绞痛、高血压、及肥厚性心肌病。
ib及ic类亦合称非二氢吡啶类。新一代钙拮抗剂有少数新的苯烷胺类或苯噻氮唑类制剂，如gallopemil等。
新的钙拮抗剂大多属于二氢吡啶类，近20年出现了大量二氢吡啶类新药，其中氨氯地平、非洛地平、依拉地平具有作用时间长，对外周血管作用明显的优点。
氨氯地平是对血管高度选择性的钙拮抗剂，为缓释剂型，其治疗剂量对心脏收缩力及房室传导作用极微或没有。它吸收慢，生效慢，作用时间长，血浆半衰期为35-50小时。其特点：①作用时间长，每天一次用药即可；②极少出现快速血管扩张的反射性心动过快；③耐受性好；④生物利用度高，剂量间血浓度峰值波动少，血压波动少。主要用于治疗高血压和慢性稳定型心绞痛。可与β受体阻滞剂及/或利尿剂合用。对心力衰竭病人能降低血浆去甲肾上腺素水平，可用于心力衰竭的治疗。
1999年比利时报道应用氨氯地平5，每日一次，治疗轻中度高血压6周。停药3天并未发现有血压的显著升高。因此表明，氨氯地平的作用持续时间远大于24。
  控释硝苯地平：为硝苯地平的控释剂型，口服利用度为55%-65%，服用2小时后血浆浓度升高，6小最大血药浓度。其特点：①口服降压可维持24小时，每日一次用药即可；②起效快，降压平稳，较小血压波动；③不容易引起反射性心动过速，长期用药不增加血浆去甲肾上腺素水平；④可明显改善高血压患者的生活质量。主要用于治疗高血压和心绞痛。长期用药可以显著抑制动脉粥样硬化进程，减少新生粥样硬化病灶的出现。math大型临床试验已证实了控释硝苯地平的良好疗效和副作用少且轻微。
非洛地平:也是对血管有高度选择性的钙拮抗剂，对冠脉、脑血管以及外周血管均有扩张作用作用强度与氨氯地平相似。缓释剂型可每天服用一次，主要用于治疗轻、中度高血压亦可用于重症高血压病。其效果已在高血压理想治疗国际性研究hot试验中被证实。
拉西地平：具有高度血管选择性的二氢吡啶类钙拮抗剂，特点是高脂溶性，能透过细胞膜内脂质，再缓慢释放至周围的受体群，缓慢扩张血管，温和降压，无心肌抑制作用。对冠脉扩张作用强于周围血管，对敏感大鼠及病人有血管的保护作用。有轻微反射性心动过速的作用。
尼卡地平：对冠脉及外周血管都有较强的扩张作用，可使冠脉血流增加44%，对心脏抑制作用较弱。适于治疗高血压合并冠心病。口服每日三次，静脉制剂可用于术后高血压，在应用数分钟之内即可起效。有轻微血管扩张作用。
尼索地平：血管选择性比硝苯地平强100倍，扩张血管作用强4-16倍，对心脏及传导西无作用，对冠脉的扩张作用比外周更强。且增加侧肢循环。可有效治疗慢性稳定型心绞痛及高血压。对击昏或冬眠的心肌有保护作用。副作用轻微，与其他二氢吡啶类相似。
依拉地平：其血管选择性为二氢吡啶类钙拮抗剂中对钙通道结合部位亲和力最强。对钙通道亲和力强弱顺序依次为：依拉地平、尼索地平、尼伐地平。降压用药每日2.5-5mg，反射性心动过速等副作用与其他二氢吡啶类相似，但程度较轻。fish试验证实：依拉地平和利尿剂、β阻滞剂、钙拮抗剂同样有效，每日≤5mg的用量时，不良反应总发生率与安慰剂无异。对脂类代谢无不良影响。
尼伐地平:该药与受体结合牢固，血浆半衰期与药物半衰期之间差距大，在血药浓度降得很低时，钙通道阻滞作用仍继续，每日一次，作用持续可达24小时。
尼莫地平：对冠脉比对外周血管作用小，亲脂性比硝苯地平大，穿过血脑屏障选择作用强，是唯一用于脑血管痉挛、保护脑细胞。副作用同其他二氢吡啶类药物类似。
新药米贝地尔，被证实对t通道的作用是对l通道作用的30-100倍，具有更高度的血管选择性，可扩张冠脉缓解心绞痛，且可减慢心率（无反射性心动过速），无负性肌力作用，副作用小。特别适用于高血压合并冠心病及心力衰竭病人。同时此药因可以抑制蛋白激酶c（pkc）阻断了细胞增殖信号，故可强烈抑制平滑肌细胞增殖和血管重塑。并且可阻断去甲肾上腺素及内皮素的缩血管作用。但此药在逆转左室肥厚及保护肾功能方面稍逊于依那普利（acei类）。
非二氢吡啶类钙拮抗剂也有缓释制剂，如缓释维拉帕米、缓释地尔硫罩，对术中高血压效果较好。
总之，钙离子拮抗剂中的长效剂型在降压方面优点非常显著，副作用较少，在临床应用日益增多。目前针对长效钙离子拮抗剂的研究非常活跃，但因其应用时间尚短，对于长期应用的副作用的研究不多，其在临床应用的进一步发展还有待于在个方面的深入系统研究。根据目前的研究结果，人们对长效钙离子拮抗剂充满信心。
5.2    作用机制
    高血压病人细胞膜对ca2+透性增高，膜电位敏感性钙通道和受体敏感性钙通道大量开放，细胞内钙离子浓度升高，最终导致血管平滑肌功能异常是血压升高的主要原因。钙离子拮抗剂的降压作用就是通过阻滞钙通道影响ca2+内流和细胞内ca2+移动从而影响心肌和平滑肌细胞兴奋—收缩耦联，使心肌收缩性降低，外周血管扩张，阻力降低来实现的。钙离子拮抗剂尽管结构上有显著差异，但都是在血管平滑肌及心肌组织中细胞膜上特异l型钙通道水平选择性阻滞ca2+内流和阻滞细胞内ca2+移动而产生其药理作用及治疗效应。
  （1）对血管作用：以二氢吡啶类最明显。二氢吡啶类（以硝苯地平为代表）主要作用是舒张血管平滑肌（特别是周围血管及冠状动脉）使外周阻力下降，降压作用明显（硝苯地平类药物在开始治疗时有利尿作用，但是以后主要是通过减低外周血管阻力产生降压效应）。ib类以地尔硫罩为代表，也具有一定的降血压作用。新的第二代钙离子拮抗剂有高度血管选择性，扩张冠状动脉，并改善侧支循环。对脑、肾、肠系膜及肢体血管也有舒张作用，对静脉作用小，一般不增加静脉容量，还有保护血管内皮细胞结构和功能完整、抗动脉硬化、抑制血管平滑肌细胞增生的作用。不同拮抗剂在降压及降低血管外周阻力的同时对区域性血流的影响有车仪，对冠脉均有扩张作用，可缓解心绞痛；对肾脏可入球小动脉增加肾血流，且有排钠利尿作用；对脑血流，亲脂性的二氢吡啶类药物如尼群地平、尼卡地平在未产生明显降压作用时可改善脑血流。
  （2）对心脏作用：以非二氢吡啶类地尔硫罩和维拉帕米最为明显，具有负性肌力、负性频率和负性传导作用，对缺血心肌有保护及心肌肥厚作用。ic类维拉帕米虽然也是血管扩张剂，但对房室传导、心率及心脏收缩力有抑制作用。ib类类以硫罩类为代表，其药理作用介于二氢吡啶类及维拉帕米之间，主要用于治疗心绞痛。二氢吡啶类对于用药前心肌功能正常的患者，并未发现有负性肌力作用。如氨氯地平的治疗剂量对心肌收缩力及房室传导作用极危或没有。不同拮抗剂在降低血管外周围阻力的同时，对心率及心博出量的影响不同。三种钙拮抗剂，尤其是二氢吡啶类，可通过负性调节作用，轻度升高血浆儿茶酚胺水平，并可升高血浆肾素活性。二氢吡啶类对心脏无明显作用，但可因周围血管扩张使交感神经反射性激活出现心动过速。尤其是二氢吡啶类短效硝苯地平反射性引起交感神经兴奋作用最明显，长效制剂则较轻。非二氢吡啶类由于抑制窦房结自律性及房室结传导而减慢心率。
  2000年日本报道了地尔硫罩缓释剂对原发性高血压患者心率影响的研究，试验中13名患者被分为安慰剂组和地尔硫罩缓释剂组（100-200mg，每天一次）治疗4周，结果地尔硫罩缓释剂组显著降低了24h平均血压（11.6±3.6/5.7±1.8mmhg）和心率（5.0±1.1次/min）。
  （3）对血流动力学作用：因所用药物不同而有差异，通常动脉压的降低得益鱼小动脉舒张，外周阻力下降。药物扩张血管系统的作用取决于治疗前血管床的阻力，通常用药前血压越高，则降压幅度越大。
  （4）其他作用：还有舒张非血管平滑肌，抑制血小板聚集作用。二氢吡啶类药物至少在刚开始用药时还有轻度的利尿作用，使患者从中受益。
    法国2000年对比了尼群地平和氢氯噻嗪对血流变和动脉顺应影响的研究中发现：血黏度在尼群地平组降低在氢氯噻嗪组升高，红细胞变形能力仅在尼群地平组提高。二组的动脉直径和顺应性无明显差别，试验表明钙离子拮抗剂可改善血流变参数。
    2000年日本报道的实验中，15名轻中度原发性高血压患者随机分至贝尼地平组和群多普利组治疗12周，13名血压正常患者组和nox和cgmp                                      水平（nox和cgmp是no的稳定代谢物）明显低于血压正常者组。但经过治疗贝尼地平组可使降低的nox和cgmp水平正常化，改善内皮功能 ，增加no释放。
    目前，人们发现在细胞膜表面存在通过介导胞浆游离钙升高而起作用的钙动员受体，钙离子拮抗剂可与此受体结合而降低胞浆游离钙，提高钙离子拮抗剂的降压机制除了钙通道阻滞以外，还可能与细胞膜钙泵活性下降使胞浆内钙离子浓度增高有关。
    高血压病发生制剂复杂，神经末梢分泌的激素与旁分泌因子也有重要作用。其中血浆神经肽y(npy)的升高与神经降压素(nt)的降低在高血压发病中是导致动脉痉挛，促血管平滑肌肥厚，从而引起外周阻力增加的重要原因之一。此外，内皮功能障碍致et的升高与no下降的这种失横在高血压的发生发展中起重要作用，由此引起的血压升高又反过来加重内皮损伤，形成恶性循环。另有研究表明血浆内皮素（nt）可最终激活型电压依赖钙通道和磷酸脂酶c系统，从而促进肌浆释放储存钙，进而促进血管收缩。目前已证实了et通过促原癌基因表达而致心肌细胞增殖肥大，并促进血管紧素释放增多参与左室肥厚形成。降钙素基因相关肽(cgrp)则有所下降，它与的消长平衡与高血压维持和靶器官损害有关。应用钙离子拮抗剂因阻断内流而降低et与npy从而起到降压和保护靶器官的作用。
5.3    特点
  这类药物的突出优点是：降压过程不减少心脑肾等重要器官的血流量；对血糖、血脂等代谢无不良影响副作用小，服药顺从性好。
5.3.1  对于左室肥厚
  基于尼群低平和依拉地平等的研究表明：钙离子拮抗剂可以在不减少左腔内径的基础上减少室壁厚度，结果减轻饿左室肥厚，其机制尚不清。
  1999年意大利包了一项以非洛地平5mg和10mg加氯噻酮25mg每日服药一次，对于老年单纯收缩期高血压的左室质量的作用的研究。进行了2年的治疗后，平均收缩压显著下降（p<0.0001），左室质量指数也显著下降（p<0.001）。研究表明，非洛地平5和10，每日一次可降低老年单纯期高血压患者的血压并使左室肥厚得到逆转。
针对非洛地平缓释片、硝苯地平逆转心肌细胞肥厚的试验证实了它们能逆转左室肥厚，针对尼群地批的逆转高血压患者左室肥厚的109个研究的荟萃分析研究表明其可防止与逆转左室肥厚。
    我国钙离子拮抗剂与acei对高血压靶器官的影响的研究也认为尼群地平可逆转左室肥厚尤其是使室间隔和左室后壁厚度下降，并可显著改善心室舒张功能。
    1999年瑞士一项小型试验研究了氯沙坦和氨氯地平对于轻中度高血压患者的左室肥厚的作用，分为氯沙坦50mg组或氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg组和和氨氯地平50mg组。治疗16周发现两组血压均明显下降，氯沙坦组左室质量及左室质量指数从治疗前的311±101/288g与163±55/150g/m2减少到252±25/255g与133±22/128g/m2（左室质量及左室质量指数的p值分别为p=0.003和p=0.01），在氨氯地平组左室质量及左室质量指数从治疗前的259±47/243g与136±25/131g/m2减少到240±42/234g与126±24/123g/ m2 .
5.3.2    对于动脉粥样硬化
  钙可能是引起动脉粥样硬化损伤的关键因素。经midas研究试验证实尼群地平、依拉地平等钙离子拮抗剂不仅可以降压，而且可阻止动脉粥样硬化的发展。其机制可能是阻滞ca2+ 内流，同时还对脂类代谢有不利的影响（可减低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇），并可影响血小板凝集和纤维蛋白原的活性。
5.3.3    对于冠心病、心肌梗死
    研究表明钙拮抗剂（非二氢吡啶类）也有心梗后的保护作用。因此在一些欧洲国家，当β受体阻滞剂是禁忌时，选用维拉帕米不仅可以降压，还有减少再梗死发生的作用。有霸道认为，如果无肺淤血，地尔硫罩也可用于梗死后的患者。但二氢吡啶类用于梗死后患者应谨慎。老年高血压病人经钙拮抗剂长期治疗能明显降低心血管并发症的发生率和死亡率，其作用大小似乎与利尿剂或β受体阻滞剂相似。syst-chINA的结果表明使用钙拮抗剂的冠心病发病率和死亡率低于安慰剂组。
    1999年报道的syst-eur研究为证实积极抗高血压治疗能否减少老年单纯收缩期高血压的心血管并发症，对2398名患者进行试验，应用尼群地平，必要时加用依那普利和氢氯噻嗪，安慰剂组共2297人。研究表明，积极治疗减少总中风事件（主要是重点事件）42%（p=0.003）, 减少心脏重点事件26%（P=0.03），减少总的心血观重点事件31%（ p=0.001)。心血管死亡轻微降低(-27%;P=0.07)，但对总的死亡率无明显影响(-14%:P=0.02).降压治疗对于总死亡率和心血管死亡率的益处随着年龄的增长和进入时单纯收缩期高血压的升高而降低。而且受性别和进入时有无心血管并发症的影响。进一步的研究表明，应用尼群地平进行接替治疗可改善老年单纯收缩期高血压病人的预后。
  1998年（syst-chINA）开始研究是否积极治疗可减少单纯收缩期高血压的中风和心血管并发症的发病率。1253名患者服用尼群地平10-40，必要时加用卡托普利12.5-50.0或氢氯噻嗪12.5-50.0，或一起加用两种药。1141名服用安慰剂的患者作对照。两年后，两组收缩压差9.1，舒张压差3.2，积极治疗组减少中风率38%（p=0.01），减少 各种原因的死亡率39%（p=0.003），减少心血管死亡率39%（p=0.03），减少中风死亡率58%（p=0.02），减少所有致命和非致命心血管重点事件37%（p=0.004）。证明了降压治疗可防止中国老年单纯收缩期高血压的中锋和心血管并发症。治疗中国老年单纯期收缩期高血压1000名患者，5年可减少死亡55人，减少中风39人，减少59件主要的心血管重点事件。
  国外有报道用维拉帕米、地尔硫罩降低了病人发生心肌梗死的危险性。
  最近的报道如2000年报道的挪威和瑞典的的研究在10881名高血压患者参加试验中对比了地尔硫罩和利尿剂、β受体阻滞剂或二者合用对于心血管病发病率和死亡率的影响。结果主要终点事件的发生率在地尔硫罩组和利尿剂、β受体阻滞剂组分别是每1000人16.6和16.2/年，中风发生率分别为每1000人6.4和7.9/年，心梗发生率分别为每1000人7.4和6.3/年。证明地尔硫罩和利尿剂、β受体阻滞剂或二者合用降压同样有效，且能防止主要的中风、心梗和心血管疾病死亡率。
    美国2000年报道的一项回顾性研究，评价了钙拮抗剂维拉帕米和地尔硫罩对于急性q非波心梗而无心衰患者的作用。817名患者中钙拮抗剂组的死亡率比对照组低42%（7.2%比12.4%，p=0.01.）。随访中发生死亡的年龄大于对照组（62比58岁，p=0.001）。钙拮抗剂组的心血管事件再发生率比安慰剂组低（15.2%比21.9%，p=0.006）钙拮抗剂维拉帕米和地尔硫罩对于急性非q波心梗而无心衰患者可减少长期死亡率和再梗死率。
    但也有报道短效硝苯地平治疗可使病人发生心肌梗死的危险性增高。
    钙拮抗剂作为抗高血压和心绞痛药物的一类，总的看来能否减少复发性冠心事件尚未明确。
5.3.4    对于心功能不全
    二氢吡啶类对心肌收缩力和房室传导功能影响很小。基于尼群地平和依拉地平等的研究表明：钙离子拮抗剂对新功能无不良影响。也有针对非洛地平缓释片的研究表明：长期应用不会增加心衰病人死亡率。但大量钙拮抗剂的实验未能提供对心力衰竭病人有益的证据。如必须继续使用二氢吡啶类药物可选用长效钙拮抗剂如氨氯地平或非洛地平。
5.3.5    对于脑血管病
  现有我国的成都高血压干预试验协作组高血压干预试验（CNIT）、上海硝苯地平老年试验（stone）、中国老年收缩期高血压临床试验（syst-china）和国际协作的欧洲收缩期高血压试验（syst-eur）、高血压最佳治疗试验（hot）等临床研究证明钙拮抗剂对老年收缩期高血压患者有预防中风的收益。老年高血压患者经钙拮抗剂长期治疗能明显降低脑血管并发症的发病率和死亡率，其作用大小似乎与利尿剂或β阻滞剂相似。
5.3.6    对于血脂代谢
    钙离子拮抗剂对脂类代谢不仅无不利影响法，而且还可升高高密度脂蛋白，甚至可降低胆固醇水平，有利于脂代谢。
    针对非洛地平、硝苯地平控释片、氨氯地平的研究证实他们对于血脂无显著影响。针对尼群地平的研究则表明其具有改善血脂代谢，增加高密度脂蛋白的作用。
  美国1999年报道了降压治疗对于血脂和脂蛋白的长期影响的研究结果，应用地尔硫罩治疗1年后，患者无明显血脂和脂蛋白不利的改变，可安全使用。
5.3.7  对于糖代谢、糖尿病、胰岛素抵抗
    钙离子拮抗剂对糖尿病患者的胰岛β细胞功能可产生微小的影响，对糖尿病患者的血糖、糖耐量和胰岛素反应基本无影响。但目前大量资料显示ccb对于控制血糖代谢有促进作用。长效ccb可显著改善病人的胰岛素敏感性。其机制：①ccb抑制了钙的跨膜内流，影响了钙依赖性的胰岛素分泌过程，从而降低了胰岛素敏感性；②ccb扩张血管平滑肌，增加骨骼肌血流，使胰岛素受体前水平对胰岛素敏感性增加，改善了周围组织对血糖的利用。从而增加了胰岛素的敏感性。长效ccb改善周围组织对血糖的利用的作用大于抑制钙的跨膜内流作用，故净效应是增加胰岛素的敏感性。针对尼群地平的研究表明其可轻度改善胰岛素抵抗。但是短效ccb作用相反，这是由于其迅速释放后使交感神经反射性兴奋，大量儿茶酚胺释放，从而抑制了胰岛素在骨骼肌的作用，并且抑制了胰岛素释放造成。偶有一些小的试验报道，维拉帕米、地尔硫罩及硝苯地平在剂量较大时使糖耐量下降的患者血糖升高，但缺乏充分的依据。
  中国高血压防治指南将钙离子拮抗剂列为高血压合并糖尿病患者的两类首选降压药之一。
5.3.8    对于肾功能
  钙离子拮抗剂无引起肾功能损害的证据。还可通过减少肾小球代偿性增生而保护肾脏。
  大量研究证实伴有肾脏损害或蛋白尿的患者使用acei类降压药对于蛋白尿的减少及延缓肾脏病变的进展有利。但在硝苯地平控释片与依那普利缓释片进行比较的研究证实：硝苯地平控释片可明显降低尿蛋白指数。机制：①可能因血压下降，同时血管扩张，肾血流增加，抑制钙内流，减少自由基的形成：②抑制肾系膜增殖和肾单位减少后的代偿性增生，保护肾脏。对于非洛地平的研究也证实其有保护肾功能的作用。我国应用氨氯地平和培哚普利联合治疗高血压患者肾功能影响的试验证实氨氯地平可降低24h尿蛋白定量及雪、尿β2-mg；而bun、内生肌酐清除率及血肌酐无明显变化。我国另一个以尼群地平进行的研究证实用药后血肌酐与尿素氮变化不明显。
5.3.9    对于代谢及电解质
  许多大型临床试验研究均证实钙离子拮抗剂对电解质无影响或无不利影响。钙离子拮抗剂对血钾、血尿酸也无影响，但严重高血压患者大剂量应用硝苯地平可发生低血钾，长期应用可增加肾排钠。
    针对硝苯地平控释片的研究表明钙离子拮抗剂有减低血尿酸的作用。
5.3.10  对于凝血机制和血液流变学
    钙离子拮抗剂有抑制血小板聚集的作用。
    许多研究关于ccb对纤溶的影响报道不一致。针对依那普利（acei）和尼群地平（长效）进行的实验证实：依那普利（acei）可改善纤溶损害，而尼群地平（长效ccb）则使纤溶损害进一步恶化。后者发生的原因是因血压下降致肾灌注下降，使得肾素活性升高，血管紧张素Ⅱ产物增加，最终使得pai-1分泌增加。而pai-1活性增加是原发性高血压纤溶受损的原因之一。
    法国2000年一项在轻中度高血压患者中对比尼群地平和氢氯噻嗪对血流变和动脉顺应影响的研究中发现：血黏度在尼群地平组降低在氢氯噻嗪组升高，红细胞变形能力仅在尼群地平组提高。二组的动脉直径和顺应性无明显差别，试验表明钙离子拮抗剂可改善血流变参数。
5.3.11  对于生活质量
    基于钙离子拮抗剂的大量临床观察显示：钙离子拮抗剂对于睡眠、记忆力和工作表现等生活质量的提高有益。
    （syst-eur）trial还证实钙离子拮抗剂可预防老年性痴呆的发生，经尼群地平治疗2年以上，特发性痴呆的发生率下降50%。
    瑞典一项钙拮抗剂和转换酶抑制剂联合应用的大型临床研究表明：依拉地平和卡托普利联用后明显改善了睡眠、记忆、对不良事件的适应能力和减少了抑郁得分，即明显改善了生活质量。
日本2000年报道的(nics-eh)研究表明尼卡地平比三氯噻嗪的耐受性稍好，二药的生活质量得分和用药前后的改变程度无显著性差异。三氯噻嗪组的一般症状、睡眠、性功能得分低于尼卡地平组(p<0.05),而认知能力高于尼卡地平组。但总体来看二药对生活质量的影响基本一致。
5.4    疗效
钙拮抗剂和β受体阻滞剂相比，降压效果很好。虽然现在尚缺乏拮抗剂治疗高血压的长期随访研究结果，但钙拮抗剂对于原发性高血压的收缩压和舒张压均有作用，治疗重度高血压已取得良好降压疗效，尤其对老年高血压病人特别有效。单用此药即能满意地控制血压水平，治疗在60%-80%。通常在服药1-2周内生效。试验证明以钙拮抗剂为住进行长期治疗，根据情况加利尿剂、acei或β受体阻滞剂可达到最佳控制血压。基于不同族的研究表明，钙拮抗剂在黑种人和非黑种人的降压疗效相同。在英国的大规模的试验——人单剂降压治疗试验中，治疗黑种人高血压，地尔硫罩缓释剂型疗效最好，在老年白种人高血压中则排列第二位。
近年来对于长效制剂的研究非常活跃。现有这些制剂，每日仅服用一次，即可在24h小时内发挥降压作用。特别是国外试验证实非洛地平缓释片比其他药物疗效更好，耐受性更佳。我国以波依定治疗老年原发性高血压的疗效观察显示其降压总有效率达92.1%。我国以硝苯地平控释片能更明显地降低24h收缩压、舒张压、夜间血压（p均<0.005），同时更能降低血压负荷值（p<0.01）。
（syst-eur）研究在1997年2月完成后，知情同意的3506名患者中93%符合标准者进入了syst-eur第二阶段的研究，仍以尼群地平（10-40mg/d）为基础降压，为达到降压目标，除用尼群地平外可加用依那普利（5-20mg/d）和氢氯噻嗪（12.5-25mg/d）。在试验进行到目前为止最后一次随访表明：随机安慰剂组和积极治疗组的收缩/舒张压分别平均降低4.6/1.6mmhg和13.2/5.2mmhg，试验开始阶段两组达到目标血压的比例分别是25.4%和50.6%，最后一次随访此比例变为55.9%和63.1%。其红45.9%的患者是以尼群地平单剂治疗，29.3%合用他药哦。在2001年末将对血压控制情况和有关癌症和胃肠出血等进行监察。
5.5    用量
  降压时应优先选择使用长效制剂：非洛地平5-10mg，每日1次；硝苯地平控释片30mg, 每日1次；氨氯地平5-10mg, 每日1次；拉西地平4-8mg, 每日1次；维拉帕米缓释片120-240mg, 每日1次。
    一般情况下也可使用硝苯地平或尼群地平普通片10mg，但慎用硝苯地平速效胶囊（加拿大给基于不同剂量的研究证实只有硝苯地平速效胶囊属于短效剂型，而普通片剂实际上属于中效剂型）。
    德国小剂量尼群地平治疗轻度高血压的试验表明：尼群地平10，每日1次对轻度高血压仍有效，且副作用发生率低。
    1999年德国报道应用氨氯地平（5mg，每日1次，持续用药10周）和氨氯地平（5mg，每日1次，用药2周后如舒张压大于90mmhg，增加剂量至10，每日1次，再用药8周），结果后一组中40%患者增加了剂量。用药6周时两组血压下降平稳，但疗效无显著性差异，试验结束时两组有效率均为84%。研究发现治疗早期（6周内）增加剂量并无优势，故治疗时应用氨氯地平5mg，每日一次，用药满6周后，再考虑加量。
    1999年比利时报道应用氨氯地平5mg，每日一次，治疗轻中度高血压6周，停药3天并未并未发现有血压的显著升高。因此，氨氯地平的作用持续时间远大于24h。
5.6    适应症
钙拮抗剂可用于各种程度高血压，适用于多类型的高血压病人尤其在老年人高血压或合并稳定型心绞痛、周围血管疾病（如雷挪诺现象）及室上性心动过速。也适用于收缩期高血压、体力活动较多、维持代谢状态、高血压合并糖耐量减低或高血压合并肾脏损害。在黑种人长效钙离子拮抗剂和利尿剂一起被推荐为单纯收缩期高血压的首选药物。
    可能的适应症：妊娠期高血压（仍有争议），但也有许多人将妊娠列为禁忌症。
    硝苯地平是治疗重度高血压最为有效的药物之一，其长效制剂越来越多哦哦地用于治疗轻中度高血压。非二氢吡啶类也越来越多地作为一线药物使用，特别是对合并有心绞痛的患者。
5.7    副作用
  二氢吡啶类最常见的副作用是因血管扩张引起头痛、脸面潮红及心悸（心跳反射性加快）和踝部水肿。同时因药物对肾小管作用，有抗钠利尿作用，尽管是强力血管扩张剂但无液体潴留。踝部水肿并非液体潴留而是局部微循环的效应。这类药物的轻度利尿作用使患者长期受益。
  ic类以维拉帕米为代表，主要副作用为头痛、脸面潮红，但较二氢吡啶类少见。另外，常引起便秘，这是由于钙内流被阻滞，使肠道平滑肌高度松弛的结果。虽然对于高纤维素饮食的患者，服用维拉帕米可预防腹泻，但对于大多数老年人来说，引起便秘是其一大缺陷。房室传导阻滞、心脏停搏及负性肌力作用，亦为其可能的副作用，特别对房室传导障碍及心力衰竭病人使用时应谨慎。
    试验证明钙拮抗剂的多数副作用发生率在10%以下，仅少数需停药。1991年(TOmh)研究认为：氨氯地平5mg/d是物种药物中副作用最小、最易耐受的降压药之一。
    who/ish专门成立了特别问题专家小组，对钙拮抗剂的安全性进胸评估，结论是：现有资料不能确定有关钙拮抗剂对chd、肿瘤及出血的危险性影响是有益或有害。钙拮抗剂引起肠胃出血、癌症和自杀的发生率增加也没有充分证据。但短效制剂硝苯地平（每日大于30mg时）引起心肌梗死率增加应引起临床上的注意。
5.8  禁忌症
    妊娠、心脏传导阻滞、心力衰竭、严重主动脉狭窄患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗剂（维拉帕米或地尔硫罩，故二药应避免或小心使用）。
    不稳定性心绞痛和记性心肌梗死时禁用速效二氢吡啶类钙拮抗剂且二氢吡啶类不宜用于心率失常。
    ic类以维拉帕米为代表，不宜用于产前、新生儿。
    维拉帕米不宜与β受体阻滞剂合用。
5.9        联合用药
  钙拮抗剂与acei联用效果很好，不会产生β受体阻滞剂引起的血流动力学改变或利尿剂带来的代谢问题。与acei联用时，acei联用时，acei可对抗强大的血管扩张药钙拮抗剂引起的负性调节作用，而且许多研究认为二者合用比任意一种单用能更有效地减少高血压伴早期肾损害患者的尿蛋白。无论从收缩压或舒张压的平均降低情况来看联合钙拮抗剂和acei较单剂治疗有效。钙拮抗剂与利尿剂合用是否有益，取决于钙拮抗剂的种类。钙拮抗剂（非二氢吡啶类）与利尿剂联用效果较好，但对于二氢吡啶类则正相反。钙拮抗剂与β受体阻滞剂联用有很多研究，非常安全，其中二氢吡啶类更是如此。二氢吡啶类即使在高钠摄入的情况下也有效，且有内在的利尿作用。如果没有持续的高钠摄入，二氢吡啶类联用β受体阻滞剂比联用利尿剂更有效。瑞士19991年报道了钙离子拮抗剂/β受体阻滞剂与和安慰剂比较的研究结果。946名患者随机分至非洛地平/美托洛尔组每天（5mg/50mg）、依那普利组（10mg/d）或安慰剂组。必要时剂量可加倍。12周后3个组的血压控制率分别是：72%、49%、30%；3组增加剂量的分别有：38%、61%和63%；不良反应发生率分别为：54.5%、51.7%和47.4%；研究表明非洛地平/美托洛尔联合剂型降压效果优于单用依那普利，而且耐受性良好。
1999年法国报道的245名轻中度原发高血压患者中进行的非洛地平/美托洛尔组（每天5mg/5mg），每天一次）和氨氯地平（5mg，每天一次）的比较研究。治疗6周，两组均可平缓持续的降低24小时血压，因此不改变昼夜节律。非洛地平/美托洛尔组和氨氯地平组分别降压14.4/9.5mmhg和8.9/5.5mmhg，平均舒张压的谷峰（t/p）比值为：54%和50%，平均舒张压t/p的比值为74%和35%，非洛地平/美托洛尔组的心率和血压在24小时和清晨都是明显降低的。两组的耐受性均良好。非洛地平/美托洛尔组的血管扩张的副作用稍多于氨氯地平组，但有更明显的降低血压和心率的作用，其效力/耐受性与单剂氨氯地平相似或略好。
    以钙拮抗剂为住进行长期治疗，加利尿剂、acei或β受体阻滞剂可达到最佳控制血压，并可降低心脏、血管并发症和死亡率。其中与acei联用，显效率可达80%以上。
      瑞典一项钙拮抗剂和转换酶抑制剂联合应用的大型临床研究表明：依拉地平和卡托普利联用后可使90%的轻中度高血压患者的血压达到正常水平。并且明显改善了睡眠、记忆、对不良事件的适应能力和减少了抑郁得分，即明显改善了生活质量。证明了钙拮抗剂和转换酶抑制剂是十分有效的组合。

降压治疗，“药”有所思…… ——循证医学带给钙离子拮抗剂临床运用的启示
日期:2007-5-16 　
不管时代的潮流和社会的风尚怎样，人总可以凭着自己高贵的品质，超脱时代和社会，走自己正确的道路。


                      ——爱因斯坦

高血压治疗史上周期性的小风波能对各类降压药物的临床运用产生不同程度上的震撼，却也体现了人们在降压治疗过程中勇于质疑和严谨求实的科学态度。

第一场风波，一份病例对照的试验研究显示利血平能增加乳腺癌发生的危险性，……

第二场风波， MRFIT试验分析提示利尿剂降压不能获益，反而有害，……
第三场风波， 1995年，质疑短效钙拮抗剂增加心肌梗死甚至死亡的危险……

但是，随着各类长效钙拮抗剂的问世，以其为主体的大型临床试验和荟萃分析如火如荼的展开，钙通道阻滞剂（CCB）牢牢地确立了其在降压治疗中的地位。然而，在CCB的使用占有绝对优势的今日，我们是否也应当保持清醒的意识，客观地认清药物的特性，以求为高血压患者谋求更大的临床获益？

临床地位的奠定，循证提供凭据

蜂拥而起的大型临床试验和荟萃分析，证实长效CCB具有可靠的降压疗效和安全性，基于这些证据，其降压地位迅速得到各国高血压指南，如中国高血压指南、JNC7、欧洲高血压指南等的认同。

CCB类药物迅速广泛用于老年性高血压、单纯收缩期高血压、高血压合并心绞痛等疾病的临床治疗中，取得的疗效也是令人瞩目。

预防脑卒中，CCB首屈一指

脑卒中是高血压最常见最严重的后果，流行病学的资料证实，中国等亚洲国家高血压的并发症主要是脑卒中。为此，中国高血压指南中明确指出，心血管病防治的重点是脑卒中。作好脑卒中的一级预防，心血管医生责无旁贷。对于脑卒中的防治，各类降压药尤以长效CCB效果最突出，证据最为充分。

与β受体阻滞剂/利尿剂的比较：ASCOT-BPLA研究结果提示，在预防高血压脑卒中事件方面，以CCB氨氯地平为基础的降压方案较以β受体阻滞剂为基础的降压方案带来更为明显获益：使致死性或非致死性卒中的发生减少23%（327 vs. 422，危险比 [HR]=0.77，P=0.0003）（图1）。ASCOT研究也提示，氨氯地平在高血压脑卒中一级预防中的优势与其降压能力相关。氨氯地平为基础的治疗组治疗前后血压平均降低了 27.5/17.7 mm Hg，比阿替洛尔组平均多降了2.7/1.9 mm Hg。降低幅度明显超过以往多数降压试验中的其他降压药物的相应水平。

与血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的比较：极具说服力的BPLTC荟萃分析证实，在减少卒中事件方面，CCB具有明显优势，与ACE抑制剂相比 

较，CCB使卒中的危险性下降了12%，有显著意义。该结果与2006年最新发表的ALLHAT研究亚组研究结果一致。ALLHAT结果证实预防脑卒中事件的发生，CCB氨氯地平显著优于ACE抑制剂赖诺普利，氨氯地平使卒中危险降低23%（P=0.003）（图2）。渥太华心脏病学会大学的Frans Leenen博士评论这一差异时强调，血压的细微差异都有可能显著影响卒中事件的发生，氨氯地平与赖诺普利降压水平的不同是两组患者卒中事件发生率不同的主要原因。如在黑人降压治疗中，氨氯地平组平均血压要低于赖诺普利组，随访2年的平均血压差为4.3/1.8 mm Hg，随访4年的平均血压差为2.4/1.1 mm Hg。

与血管紧张素受体拮抗剂（ARB）的比较：尽管LIFE研究显示ARB类药物  氯沙坦可以较β受体阻滞剂阿替洛尔更有效降低脑卒中，但CCB与ARB相比在脑卒中的预防治中也具有一定优势。VALUE研究是目前ARB最大的高血压研究，是为了验证一种假说，即在血压控制水平相同的情况下，缬沙坦较氨氯地平能更有效地降低高血压伴心血管病高危险因素患者心血管事件发生率和心源性死亡率。但VALUE未能获得预期的有利于ARB的优势设计结果，在脑卒中终点事件上，氨氯地平较ARB可降低卒中危险15%（HR=1.15 [95% CI 0.98~1.35]，P=0.08）（图3）。氨氯地平在控制血压上较缬沙坦具有优势，尤其是清晨血压。2007年2月在《Journal of Hypertension 》杂志上刚刚发表的VALUE动态血压亚组研究给出了答案。659例患者参与了该亚组研究，尽管两组患者总体24小时动态血压没有显著差异，但氨氯地平组在给药后第20～24小时的收缩压控制明显优于对照组，两组差别达2.7 mm Hg（P=0.03）。由于VALUE研究患者均为早晨服  药，因此这个研究说明长半衰期的CCB氨氯地平控制清晨血压明显优于缬沙坦。现已明确高血压患者心肌梗死、脑卒中的危险性与清晨血压迅速升高明显相关，因此这可以部分解释VALUE研究氨氯地平组更多降低事件的原因。

荟萃回归分析结果： 2006年，Franz H. Messerli等开展了一项荟萃回归分析，纳入迄今为止的与氨氯地平相关的9项大型临床试验，涉及 82 674例患者，其目的就是为了跟踪评价氨氯地平降低血压与减少脑卒中相应危险程度之间的关系。荟萃分析结果有力地证实CCB预防脑卒中效果显著：与安慰剂相比较，氨氯地平使卒中危险降低40%，P=0.038；与ACE抑制剂相比较，氨氯地平使卒中危险降低18%，P=0.004；与利尿剂/β受体阻滞剂相比较，氨氯地平使卒中危险降低14%，P=0.002；与ARB相比较，氨氯地平使卒中危险降低16%，P=0.032（图4）。与各类降压药物比较，氨氯地平在减少脑卒中事件的危险性方面，效果更为显著。

虽然许多证据确凿的大型临床试验奠定了CCB在降压治疗预防脑卒中的坚实地位，但心肌梗死等冠心病事件也是高血压患者的常见并发症。二氢吡啶类CCB优势地位不是十分明显，尤其是短效CCB，如心痛定（硝苯地平）可能存在增加心肌梗死的风险。尽管ACTION研究证明硝苯地平控释片用于冠心病患者是安全的，但也发现其预防心肌梗死及全因死亡方面与安慰剂没有差别，而其他长效CCB，如尼索地平，非洛地平等能否在减少心肌梗死事件中获益，尚缺乏临床试验的证据。二氢吡啶类CCB在心血管临床事件预防方面的不同引起人们的反思：是否所有CCB都具有相同的临床效果？

CCB临床获益，不可一概而论

钙离子长、短效制剂临床获益的差异已是不言而喻：钙拮抗剂中短效制剂因其起效快，作用时间短，每天需多次给药，加之传导性减弱和负性肌力作用，而逐渐退出降压“主战场”。与此同时，长效CCB因其降压作用强，耐受性好，在临床上得到广泛运用。但不同的长效钙拮抗剂在药代动力学特性、交感神经兴奋程度、血管选择性、对心肌收缩力的影响以及副作用等方面也存在差异，这些差异带来患者的临床获益也是迥然不同。

预防冠心病事件，因药而异

CCB作为抗高血压治疗的一线药物已得到充分肯定，但是它在冠心病患者中的价值尚有争论。
因不同的CCB预防冠心病事件的结果不同，最近比利时著名学者Jan Staessen发表在《Hypert- ension Research》杂志上的一篇荟萃分析提示，不同的CCB防治心肌梗死的效果不同。该分析纳入2003年以来CCB与安慰剂在冠心病二级预防方面的5项研究。因有效降压治疗可以减少冠心病事件，根据不同研究中两组收缩压的差别可以推算应该获得的心肌梗死预防效果。如在氨氯地平为主体的3项试验中，实际减少心肌梗死的结果与预测结果相当一致。比如CAMELOT研究，收缩压降低4.8 mm Hg，预计心肌梗死应减少21%，而实际观察减少了27%，表明氨氯地平在冠心病的防治中具有积极的意义。但该荟萃分析也发现尼索地平、硝苯地平控释片等CCB实际减少心肌梗死的结果与预测结果并不一致，从而说明这些CCB在冠心病二级预防中的积极作用尚待定论（图5）

2006年《Circulation》杂志上刊登的一篇荟萃分析也证实并非所有CCB都能在降低冠心病事件危险率方面明显获益。该荟萃分析收集了27项试验涉及136 124例患者，结果提示某些长效CCB药物在降压治疗的同时并不能带来较显著的冠心病事件的获益（图6）。该分析标注了当前凡涉及CCB的相关研究中发生冠心病事件的风险比，在所有以氨氯地平为主体的研究中，无论血压是否较对照药物降低，其冠心病事件的发生危险均下降或不增加（所有研究均在95%的可信区间内）。而在另外一些长效CCB为主体的研究中未见明显的冠心病事件的获益。如在ACTION，INSIGHT等试验中，与对照药物相比较，无论血压是不变或降低，硝苯地平控释片组冠心病事件的发生危险均增加，并且ACTION，INSIGHT研究处于95%可信区间之外，与“降低血压减少冠心病事件”这一定律不能相符。也正是如此， 2006年欧洲心脏病学会《稳定性心绞痛诊治指南》中虽指出CCB抗心绞痛作用与β受体阻滞剂协同，但指南中同时也强调“部分CCB有增加心力衰竭的作用。ACTION研究结果虽证实了长效硝苯地平的安全性，但与安慰剂相比，其对硬终点如降低死亡和心肌梗死发生率方面无显著差异。亚组分析结果显示，基线血压高者可获益，而对基线血压低于140/90 mm Hg的患者则有不利趋势”，不言而喻地指出稳定性心绞痛患者使用CCB类药物时，应当慎重选择。

作用机制——临床获益的基石

长效CCB虽都具有较好的降压作用，但不同的药物带来患者主要心血管事件的获益不同，主要源于药物之间临床作用机制的差异。

长效稳定的降压机制和清晨血压

心脑血管事件多发生于清晨，因为这段时间容易出现血压高峰、血小板聚集、交感神经活性应激性改变。清晨高血压的控制在心脑血管事件的预防中举足轻重，而24小时平稳持久的降压是遏制清晨高血压，避免脑卒中、心肌梗死事件发生的关键。长效CCB 24小时稳定持久降压的能力决定其控制清晨血压的疗效。一项研究对多种长效CCB控制清晨血压的能力进行了对照。研究观察了硝苯地平控释片60 mg 每天1次（n=20）、氨氯地平10 mg 每天1次（n=20）用药4个月对于清晨血压上升速率的影响。所有患者在治疗前和治疗2个月和4个月后，接受24小时动态血压监测。结果表明，硝苯地平控释片治疗后，清晨收缩压的上升速度没有显著降低，而清晨舒张压的上升速度反而有所增加；而氨氯地平治疗后，清晨收缩压、舒张压的上升速度同时显著降低，也就是说氨氯地平控制清晨高血压优于硝苯地平控释片（图7）。这些差异与不同CCB发挥长效降压的途径不同相关，氨氯地平本身为分子长效制剂，半衰期长达35～50小时，即使偶尔漏服仍可控制第二天的血压，因此其可以有效控制清晨血压。而通过改良制剂成为人工修饰的长效CCB，药物释放、吸收过程中受胃肠道功能与人排泄功能的影响较大，难以24小时持久降压，特别是不能有效控制清晨高血压。

交感神经兴奋和临床不良事件

交感神经兴奋在高血压的发生、发展中，以及急性冠状动脉综合征和心室重构等临床不良事件中扮演了重要角色。降压治疗时应当尽量避免降压过快而引起交感神经兴奋和反射性心动过速。不同的CCB在大型临床试验中终点事件获益程度的不同，很可能与不同CCB激活交感神经兴奋程度密切相关。氨氯地平在临床试验中减少脑卒中及冠心病事件获益显著，证据一致，其不但可以和L型钙离子通道的α1亚型单位结合，而且可以和地尔硫受体相结合。所以它是CCB中对交感神经兴奋作用最小的药物，是目前FDA惟一批准可用于心力衰竭患者的高血压或心绞痛治疗的CCB。在一项氨氯地平与安慰剂对照的研究中，患者随机服用氨氯地平5mg，1次/天，4周后与治疗前相比较心率的变化，结果提示，氨氯地平治疗的患者，一天中大部分时间的心率均低于服用安慰剂时的心率。而ACTION试验中，硝苯地平控释片与安慰剂相比较，心率显著增加，P<0.0001，提示硝苯地平使心率增加引起交感神经兴奋，可能是其降低6 mm Hg收缩压，但心肌梗死及冠心病事件获益不明显的重要原因。

结论

总体说来，长效疗效卓越，安全可靠。但也不能不做具体分析，盲目地一概而论，针对个体患者，应当有的放矢，从临床需要出发，根据不同CCB类药物各自独特的作用机制和临床疗效，正确选择最佳药物，充分保证患者临床获益最大化。

二氢吡啶类钙拮抗剂控制血压的临床评价

Evaluation in Recent Years of Dihydropyridine  Calcium  Antagonists for Control Blood Pressure [摘要]目的：阐述二氢吡啶类药的进展和临床应用的历程，评价其疗效与安全 性。方式：采用中外文献综述方式。结果：二氢吡啶类钙通道阻滞剂在近年来进展迅猛，已成为治疗心血管疾病的基本药物之一，尤在对抗高血压上效果突出，已被多项应用循证医学方法的临床研究所证实。 [关键词]钙通道阻滞剂；二氢吡啶；进展；高血压；循证医学；临床评价 [ABSTRACT]OBJECTIVE：To summarize the aspect of clinical usage and progress on the  dihydropyridine calcium antagonists，evaluete clinical efficacy and safety. METHODS：To collecte medical literatures in recent years at home and abroad.RESULTS：Advance in  dihydropyridine calcium antagonists has been swiftly in recent years，has already become one of the  basic drugs for the treatment of cardiovascular disease,especially for the usage of antihypertension.the results  has been confirmend  by the  follow the evidence of  clinical trial.        [KEY WORDS]Calcium channel blocker(CCB)；Dihydropyridine；Progress；Hypertension；Evidence-Based Medicine；Clinical evaluation 早在18世纪后期，钙内流可引起肌肉收缩已为人们所知，但对进入细胞的机制尚不清晰，1971年药理学家Fieckensfein发现血管扩张药普尼拉明(Prenylamine)和维拉帕米(Verapamil)的冠脉舒张作用和对心脏的负性肌力作用，是抑制钙(Ca2+)经电压调控的钙离子通道(Calcium Channel)内流而产生的，且此作用可被增加细胞外Ca2+浓度而逆转，故将这一类药命名为钙通道阻滞剂(Calcium Channel Blocker，CCB)，又称钙拮抗剂(Calcium Antagonists)。 CCB问世30余年来，发展十分迅速，药物品种已从第1代的3种原始型药物(维拉帕米、硝苯地平和地尔硫卓)扩展成种类繁多的60余种，成为治疗心、脑血管疾病药的大家族。 1钙通道与钙拮抗剂 细胞内的Ca2+有极其重要的生理功能，是重要的细胞内第二信使，可调节细胞的反应和活动，参与神经递质的释放、肌肉收缩、腺体分泌、血小板激活等活动，特别是对心血管的功能起到重要的作用。但细胞的Ca2+"超载"，可诱发高血压、心律紊乱、动脉粥样硬化、心肌脂氧化损伤。CCB可阻滞Ca2+进入细胞内，降低细胞内Ca2+的浓度，抑制Ca2+调节的细胞功能，产生心脏负性肌力、负性频率、负性传导、平滑肌松弛和对血小板凝集和释放的抑制作用。     钙通道为镶嵌在细胞膜脂质双层中的蛋白小孔，其选择性地允许Ca2+及其他少数2价阳离子如Ba 2+、Sr 2+通过。钙通道除开放时所需的去极化程度较高外，还受神经递质的调控，故分为电压依赖型通道(PDC)、电压调控型通道(VOC)和受体激动型通道(ROC)。近年研究发现：二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位在钙通道外侧的膜孔蛋白(二氢吡啶类点位)和RDC的L型(二氢吡啶类敏感型)，部分药兼有对N型有作用，使钙通道免被激活或闸门不能打开，使开放的钙通道数目减少，而相应在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出钙拮抗效应。 表1  钙通道的类型与电压 Tab1. The class and voltage of the calcium channel  -------------------------------------------- 类型    存在的组织        钙流的性质              主要的阻断剂 --------------------------------------- L    肌肉、神经元        长、大、高阈值    维拉帕米、硫氮唑酮、二氢吡啶类 T    心脏、神经元        短、小、低阈值    氟桂利嗪 N    神经元              短、高阈值        部分二氢吡啶类 P    帕金森脑细胞神经元  长、高阈值        合成蜘蛛毒素 ---------------------------------------、 CCB药物繁多，由于具有共同的钙拮抗作用而被归纳在一起，但由于结构、与通道的结合程度、结合部位、选择性和药理效应而有不同的分类方法。依据对通道的选择性，CCB分为选择性和非选择性；同时，按药物的作用通道部位，将作用于电压调控的的钙通道分为3类，即选择性作用L型通道、选择性作用于其他型通道(T、N、P)和非选择型。 1987年世界卫生组织(WHO)又按结构将CCB分类为二氢吡啶组(Dihydropyridine，1，4 DHP)和非二氢吡啶组；1990年国际高血压联盟(ISH)和世界卫生组织(WHO)推荐CCB为5个一线降压药之一；依据中国高血压联盟的统计，目前我国接受高血压药治疗者中约50％在应用CCB。其中DHP在化学结构上有较大的改造余地，作用研究进展突出，引进品种众多，市场前景广阔，其代表药硝苯地平、尼莫地平在1992～2002年世界畅销药品排序分列第2、5位，在临床应用上也日趋广泛，对心、脑血管疾患和非血管疾病上均显示了良好的疗效，是近年来发展十分活跃的领域。 表2  二氢吡啶类钙拮抗剂的上市概况 Tab2. The general situation of the dihydropyridine calcium  antagonists --------------------------------------- 类别 药物名称    商品名          研发与上市公司      首次上市时间  上市国家                    --------------------------------------- 第1代硝苯地平    硝苯啶        德国Bayer公司    1975年12月  阿根廷、德国 Nifidipine  拜新同、心痛定      尼卡地平    佩尔地平      英国Syntex公司    1981年9月    日本 Nicardipine  脑卡平        日本Yamanouchi制药株式会社 第2代尼群地平    麦舒特、资寿  德国Bayer公司    1985年4月    德国 Nitrendipine Bayotensin      尼莫地平    尼莫通、麦道通 德国Bayer公司    1985年4月    德国 Nimodipine  Nimotop 非洛地平    波依定        瑞典Astra公司    1988年12月    瑞典、瑞士 Felodipine  Klodip 尼索地平    易立、尼尔欣  德国Bayer公司    1989年1月    德国 Nisoldipine  Baymacard          尼伐地平                    日本Fujisawa(藤泽) 1989年1月    日本 Nilvadipine  Nivadi        制药工业株式会社 伊拉地平    导脉顺        瑞士Sandoz公司    1989年2月    英国 Isradipine  Dynacrine 马尼地平                    日本Takeda(武田)    1990年7月    日本 Manidipine  Calslot        制药株式会社 第3代氨氯地平    络活喜        英国Pifzer公司    1990年1月    英国 Amlodipine  Norvasc、Istin  拉西地平    乐息平、司乐平 英国Glaxo公司      1991年11月    意大利  Lacidipine    Lacipil 巴尼地平    美皮罗地平    日本Yamanouchi(山之内) 1992年9月  日本 Barnidipine  Mepirodipine  制药株式会社 依福地平                    日本Nissan Chem(日产)  1994年5月  日本 Efonidipine  Landel        制药株式会社 西尼地平                    日本Iska（脏器）和    1995年12月  日本 Cilnipine    Cinalong      Ajinomoto制药株式会社 乐卡地平    再宁平        美国Forest公司        2000年10月    美国  Lercanidipine lerdip、Zanidip 左氨氯地平  施慧达        美国Pifzer公司        2001年12月    美国 Lercanidipine lerdip、Zanidip 阿折地平                    日本Sankyo (三共)制药  2003年6月    日本 Azelnidipine                株式会社 ---------------------------------- 2二氢吡啶类钙拮抗剂药效和药动学的研究进展 2.1药效学进展 (1)降低心脏负荷和心肌代谢：DHP阻滞Ca2+经钙通道内流，使心肌胞浆内游离的Ca2+浓度降低，心肌收缩力相应减弱，心脏作功减少，心肌耗氧相应降低；此外由于扩张血管和降低血压也使心回流减少，后负荷减轻，在总体上降低心肌代谢。     DHP还抑制窦房结电位的发放频率、振幅和传导速度，减慢心率，在离体心脏标本上其减慢房室传导的作用最强，但在整体上则由于用量小和交感反射而使心率及房室传导加快。此外，西尼地平可改善原发性高血压者的左室舒张功能[1]。(2)松弛血管、支气管和胆道平滑肌：近年研究证实，DHP对由5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)所致的血管收缩也有松弛作用；尤其当冠脉处于收缩状态时，其舒张作用亦明显；对周围血管包括肾、脑、肠系膜、肢体血管也有舒张作用，降低总外周阻力。     动物实验显示，硝苯地平对K+引起的豚鼠胆囊平滑肌和胆道口括约肌的收缩具有明显的抑制作用，且随浓度的增加而增强。 此外，对支气管、胃肠道、子宫平滑肌也有松弛作用。 (3)保护脑、肝、肾功能：DHP对肝细胞具有保护作用，能增强肝细胞抗毒能力和阻止肝脏纤维化的发展，国内报道，以四氯化碳诱发急性肝损伤小鼠为模型，试验前后均喂服硝苯地平。结果显示，小鼠急性肝损伤24h，ALT和AST值减少，1wk内降至正常，肝组织损害减轻，1wk后修复，与对照组有显著差异(P＜0.001)。     近年报道，DHP对肾功能有重要的保护作用并对肾血流动力学产生影响，包括扩张肾入球和出球小动脉，增加肾血流量和肾小球滤过率，降低体循环压力和减轻肾脏肥大。另在肾移植过程中，由缺血-再灌注而造成的肾组织损伤在所难免，而在此种损伤中Ca2+内流和氧自由基(OFR)的产生起着主导作用，而DHP可减少Ca2+内流和OFR的产生，从而对移植肾具保护作用。同时尚抑制淋巴细胞的增殖，减少缺血性损伤组织释放抗原物质，也减少由此诱发的排斥反应。     动物实验表明，尼莫地平还有增加脑血流，预防暂时阻断脑循环后脑缺血性损害和促进神经症状恢复的作用，并减少或防止细胞的死亡。另一试验证实，西尼地平与苯那普利对减少原发性高血压者的蛋白尿同样有效[2]。 (4)对抗血小板黏附、聚集和释放：在多数情况下，血小板活化与胞浆中Ca2+浓度升高有关，国内报道,DHP对血小板黏附、聚集和释放等活化反应有明显的抑制。国外研究同样证实，硝苯地平在体外可抑制由胶原、二磷酸腺苷(ADP)或A23187诱导的血小板聚集和释放，也抑制由外源性花生四烯酸(AA)或血栓素(TXA2)诱导的血小板聚集。其机制主要是抑制血小板Ca2+的跨膜内流和血小板内存Ca2+的动员；另通过干扰AA代谢，减少TXA2生成而产生对血小板功能的抑制。 (5)抗氧自由基：近年报道，DHP具有抗OFR的作用，能减轻和消除OFR对细胞的损害。另一报道，氨氯地平对脂质过氧化酶有很强的抑制作用，可减少细胞膜氧化损伤，抑制心血管细胞产生细胞因子，阻止TNF-α等引起的细胞凋亡。山东医学院心血管病研究室对102例老年动脉硬化患者随机分为治疗组和安慰剂组，以健康志愿者50例作对照，采用SHG-1型生化发光测量仪，测定脂质过氧化物(LPO)和超氧化物歧化酶(SOD)，评价尼群地平的抗脂质过氧化作用。经4年的观察认为，尼群地平持续治疗可使OFR致脂质过氧化损伤减轻，有肯定的抗动脉粥样硬化作用。 (6)对抗动脉粥样硬化：从动粥斑块形成到斑块溃疡、破裂和管腔闭塞的过程中，Ca2+的积聚、钙化逐渐增加和Ca2+作为第二信使在平滑肌细胞的迁移、增殖及在基质成分的形成中起主要的作用。可延缓主动脉平滑肌细胞受刺激所致的移行，加速血循环中LDL -ch 的清除。目前世界上至少十余篇报道证实：硝苯地平和尼卡地平对新的粥样硬化斑块的形成有抑制作用。 2.2 药动学进展 DHP在结构不断衍化和剂型工艺的变革，体现在2个侧面，一是对1～2代产品的释放速度的改进，延缓其释放和维持时间，将普通、短效型改造成缓、控释型，维持血浆稳态浓度，减少给药次数，如硝苯地平、尼卡地平、尼群地平和非洛地平的缓、控释制剂；此外，增加脂溶性和生物利用度[3]，延长血浆半衰期，改善降压效应峰/谷比值，使降压作用由迅猛趋于平稳，持续时间由短转为长效。 (1)血浆药物浓度达峰快：除氨氯地平、阿折地平外，所有药物服后达峰时间均较快，约为0.5～2h。 (2)剂型多样(注射剂、片、胶囊)：可以替代和序贯治疗，短效DHP吸收和体内分布快，起效和排泄迅速，可用于高血压急症的治疗；长效制剂可用于维持治疗。 (3)肾脏清除率较低：DHP的肾脏清除率低，均＜5％以下，故肾功能不全者多数不需调整剂量；但肝脏受损者或肝血流量减少者，应酌情减量。 (4)较高的亲脂性：如第3代的钙拮抗剂氨氯地平、拉西地平、左氨氯地平、乐卡地平、依福地平的有较高的亲脂性，可长时间地储存于细胞膜质深层和作用位点，作用持久，血浆半衰期延长，在给药次数上减为1日1次。 表3 二氢吡啶类钙拮抗剂的药动学参数 Tab 3. Parameter of pharmacokinetics of the dihydropyridine calcium  antagonists --------------------------------------- 药物名称  生物利  起效时  达峰时  血浆峰浓度 血浆半衰 持续时  血浆蛋白 排泄途径           用度(％)间(分钟)间(小时)(μg/ml)  期(小时) 间(小时)结合率(％) (％) --------------------------------------- 硝苯地平    90    舌下2～3  0.25    -        -      3            10～15粪便 65    喷雾10    1      -      4～6    4～6    90  85～90尿液 Nifidipine  65    口服15    1～2    -      4～6    4～8    90    尼卡地平  30～35  20      0.5～1    0.4  0.75～2  8～12  90～95 70～75粪便 Nicardipine                                                        25～30尿液 尼群地平  10～30  30～40  0.5～2  0.007  t1/2α1.2  22      98  45～70尿液 Nitrendipine                                t1/2β8～12              8～20粪便 尼莫地平  5～12  40～60  0.5～1.5 21～23  1～2    4～8  98～99    85粪便 Nimodipine                                                              15尿液 非洛地平  10～25    240    1～2      -    17～24  10～25    99  70～75尿液 Felodipine                                                          10～25粪便 尼索地平  10～40  喷雾5～6 1.3～1.6  0.002  2～4    12～16    99    70尿液 Nisoldipine        口服30                                              30粪便 尼伐地平    -        -    1.1～1.5    -    10.7～12  12～14    97 50～60尿液 Nilvadipine                                                        10～25粪便 伊拉地平  15～24    -    1～2      -      8～9    24～48    95    70尿液 Isradipine                                                              30粪便 氨氯地平  64～88  180    6～8      -    35～50    24    92～98 20～25粪便 Amlodipine                                                              60尿液 马尼地平      -      -      1～2    0.0072    10～12    24    99      63粪便 Manidipine                                                              31尿液 拉西地平  26～32    -      1～5      -      6～8    12～24  95  60～65尿液 Lacidipine                                                          35～40粪便 巴尼地平      -      -    1～1.6  0.0024～0.016  10    24    96      70粪便 Barnidipine                                                            30尿液 左氨氯地平  52～88  -    6～12      -      36～50  12～24  97  20～25粪便 Levamiodipine                                                          60尿液 西尼地平      -      -    1.8～2.2  0.0008    2.5    12～24  99  18～29尿液 Clnidiopine                                                            80粪便 乐卡地平      -      -    2～3  0.0017～0.004 2.8～3.7  12～24  98    44尿液 Lercanidipine                                                          50粪便 阿折地平      -      -    4～5        -          16    16～24  96    尿液  Azelnidipine 3 二氢吡啶类钙拮抗剂在控制血压的临床评价     近年来，多项大规模、前瞻性、循证的临床研究证实DHP 在控制血压上效果确切、强劲有力、起效迅速，且降压幅度与剂量呈正相关，疗效的个体差异小；此外，许多新用途相继被发现，治疗范围已涉及中枢、循环、呼吸、消化、泌尿、代谢各系统，适应证更趋广泛，但有些尚需进一步验证。 (1)抗高血压和降脂预防心肌梗死试验(ALLHAT) 由美国国立卫生研究院组织北美的623个中心实施，有42418例轻至中度的老年高血压者入选，上述患者均至少含有1个其他心血管危险因素，随机服用利尿剂-氯噻酮12.5～25mg/d、氨氯地平12.5～25mg/d、赖诺普利10～40mg/d、多沙唑嗪1～8mg/d， 平均随访4.9年。主要终点评价结果，除证实小剂量噻嗪类利尿剂在抗高血压药联合治疗中必不可少，可作为第一步抗高血压治疗的首选外，尚证实钙拮抗剂在主要终点与预先设计的各次要终点上及对诱发心肌梗死、肾功能、癌症和消化道出血等方面的几率并不多于传统的利尿降压药[4～5]。其在冠心病死亡、非致死性心肌梗死的发生率的总合在随访中，氯噻酮组为11.5％，赖诺普利组为11.3％，氨氯地平组为11.3％，各组间无显著差异。 ALLHAT结论的实际意义更偏重于DHP的安全性，答复了源于1995年美国心脏学会(AHA)举办的第35届心血管病流行病学和预防研讨会中有关钙拮抗剂的应用前景的争论，解译氨氯地平治疗组发生心力衰竭多于利尿剂的说法。 (2)高血压理想治疗试验(HOT) 观察的总终点是不同舒张压的控制对心、脑血管病的影响[6]。试验采用降压药品种和剂量逐步递进的5步治疗，结果显示，92％的高血压者在治疗期间舒张压降至12.0kPa以下，其中部分人群甚至降至10.6kPa。 国外另一些以双盲、对照临床研究中，首选非洛地平治疗，比较与其他降血压药的疗效，对轻度高血压者非洛地平治疗作用与阿替洛尔等效，对严重高血压者，非洛地平与β-受体拮抗剂或利尿剂并用，则具更强的降压作用，比氢氯噻嗪、普萘洛尔、哌唑嗪、肼屈嗪、硝苯地平更有效，有效率(舒张压＜12kPa)为60％～90％，而对照药的有效率为30％～80％。对曾以美托洛尔治疗过的舒张压在14.7～15.3kPa的高血压者，随机、双盲给予非洛地平缓释片1日10mg，或硝苯地平1次20mg，1日2次，连续8wk。在研究结束时，在剂量间隔末测量血压，即在服用非洛地平24h、硝苯地平12h测量血压，非洛地平降低平均坐位舒张压的作用比硝苯地平显著。另当降压幅度相等时，非洛地平使心脑血管病事件累计发生危险的降低幅度由30％提高至50％，对死亡率的降低更为明显。 (3)高血压理想治疗-中国试验(HOT-CHINA) 国内从2001年4月～2002年2月在北京、上海、广州等148个城市，遴选53040例高血压者进行模拟HOT的为期10wk的试验。第1步给予非洛地平缓释片(波依定)5mg/d；第2步在非洛地平5mg/d的基础上，联合美他洛尔(倍他洛克)1次25mg，1日2次；第3步非洛地平10mg/d，联合美他洛尔1次25mg，1日2次或低剂量的血管紧张素酶转换抑制剂(ACEI)；第4步非洛地平缓释片10mg/d，联合美他洛尔1次50mg，1日2次或高剂量ACEI；第5步在前4步的基础上，联合服用氢氯噻嗪12.5～25mg/d。降压治疗目标为18.7/12.0kPa (140/90mmHg)。结果血压平均由22.0/13.2kPa(164.8/99.3mmHg)降至 17.0/11.8kPa(133.6/88.9mmHg)，在第10wk时血压达标率为79.2％,在实际完成治疗人群中的达标率为87.0％。显示非洛地平缓释片降压作用强，降压达标准率高[7]，同时提示83.4％的人群血压达标仅需2种降压药的联合治疗。 (4)抗老年高血压长期预后试验(STOP-2) 旨在比较CCB的非洛地平和伊拉地平、ACEI的依那普利和赖诺普利、利尿剂和β-受体拮抗剂为首选的3种治疗方案对老年高血压者长期预后的影响。结果表明，治疗后全病因和死亡率较低，当降压幅度相等时，3组患者的心脑血管事件累计发生率无明显的统计学差异。但以CCB为首选的治疗方案有相对较低的失访率和较高的治疗坚持率[8]。 (5)硝苯地平控释片介入高血压治疗研究(INSIGHT)     在高危的高血压者(BP＞20.0/13.6kPa )中，比较以硝苯地平控释片与利尿剂(氢氯噻嗪联合应用阿米洛利)为首选的长期降压效果。结果在血压获得长期的理想控制之下(平均18.4/10.9kPa)，心血管事件的危险均降低50％[9]。 (6)前瞻性降压研究Meta分析(BPLT) 由国际高血压联盟(ISH)于1995年设计，共入选30项当时正在进行的随机、具规模的临床研究，患者总数近30万，一级终点包括总死亡率、心血管病死亡率、心血管事件(脑卒中、心力衰竭、心肌梗死、死亡)等。2002年进行了第一轮分析，所入选的15项临床研究，从降压药与安慰剂比较、不同降压目标值比较、不同降压药比较等3个角度进行分析。长效CCB和ACEI与安慰剂比较，所致的心血管事件(CVD)的相对危险(RR)分别为0.72(0.59～0.87)或0.79(0.73～0.86)；积极治疗达到较好血压控制目标的RR为0.85(0.76～0.96)。CCB与利尿剂或β-受体拮抗剂比较，ACEI与CCB比较，CVD的RR分别为1.02(0.95～1.10),0.92(0.83～1.01)[10]。 (7)降压单盲试验(Syst-CHINA) 在中国进行的一项目多种心、单盲、对照的临床研究中，2394例老年单纯收缩期高血压者口服尼群地平10～40mg/d，连续2年。结果治疗组脑卒中的发生率较对照组减少，每治疗1000例，可减少发生脑卒中事件16例，减少死亡23例[11]。 (8)乐卡地平的降压试验 一项随机、双盲、对照的临床研究，轻、中度高血压患者口服乐卡地平10或20mg/d ，能有效地降低血压，舒张压降至12.0kpa以下或较基线降低1.3kpa的比例分别为50％～66％、86％。轻、中度高血压者口服乐卡地平10mg/d，连续4wk以上的疗效至少与服用阿替洛尔50mg/d，康德沙坦16mg/d、卡托普利25mg/d、依那普利20mg/d、厄贝沙坦150mg/d、氢氯噻嗪12.5mg/d相当[12]。 国内近期采用多中心、随机、双盲、对照的临床研究，240例轻至中度高血压者按1：1比例随机服用乐卡地平10mg/d或氨氯地平5mg/d，若4～6wk后舒张压大于11.3kpa以上者则增量为乐卡地平20mg/d或氨氯地平10mg/d，连续8wk。结果乐卡地平组血压下降幅度为2.3/1.59kpa，氨氯地平组为2.42/1.65kpa，总有效率分别为73.4％和77.3％[13]，与国外的相关研究结果近似[14]。但1日用药的降压峰谷比值，收缩压为56％和舒张压为51％， 低于国外的文献报道的峰-谷比值70％和80％[15]。 (9)西尼地平降压试验 国内采用多中心、双盲、对照的临床，研究国产西尼地平与苯磺酸氨氯地平对233例轻中度高血压者的降压疗效及不良反应。结果在连续治疗8wk后，西尼地平组平均的坐位收缩压(SBP)和舒张压(DSP)下降幅度为16.2 mmHg和12.7mmHg  苯磺酸氨氯地平组下降23.1mmHg和15.1mmHg；两组的总有效率分别为76.6％和87.7％，与治疗前比有显著的差异(P＜0.01)[16]。两组的不良反应发生率为为16.7％和12.9％，长期服用西尼地平能有持续、良好的耐受性，对心率、血糖和血脂肪曲明显影响，与国外报道一致[17]。 4二氢吡啶类钙拮抗剂的合理应用     综上所述，DHP 疗效和降压幅度确切，不良反应少，消费水平适合国情，与其他类型的降压药可联合应用，将继续成为临床应用广和市场销路大的重要的心、脑血管药，但鉴于争论，在应用上尚应注意下列问题： (1)对高血压者须实施长期、有效血压控制，每日维持用药降压至目标水平，合理和科学地宣传，提高治疗的依从性和安全性[18]。 (2)提倡联合用药，HOT(钙拮抗剂+ACEI或β-受体拮抗剂+利尿剂)方案适合人群广泛，依从性高，不良反应和停药率低，临床可操作性强。使血压控制在18.4/11.0kPa(138/83mmHg)以下，对合并糖尿病者控制在17.2/10.7kPa(130/80mmHg)，对尿蛋白＞1g/d者控制在16.7/10.0kPa(125/75mmHg)以下。 (3)提倡个体化给药，对个体患者的合并症、疗效、不良反应宜作具体分析。对老年人收缩压较高者或伴浮肿者，应选用利尿剂或吲达帕胺；对老年人舒张压较高者或伴有心率偏快者，应选用β受体拮抗剂；对老年人收缩压和舒张压均较高者或脉压差较大者，应选用CCB；对高血压伴有心肌肥厚、心力衰竭、高血压肾病者应选用ACEI ；对老年人伴糖尿病、高脂血症者，应选用α-受体拮抗剂，此类药不会引起血脂增高，且对老年前列腺肥大者尚有治疗作用。对新诊断的轻中度高血压者，初始治疗宜选利尿剂或β－受体拮抗剂[1９]。 (4)对高血压合并肾损伤、糖尿病者宜首选DHP和ACEI作为一线治疗药，国外综合60岁高血压合并糖尿病者的治疗资料，对照血压＜18.7/12.0kPa 与＜17.3/11.3kPa，进行成本效果分析，发现应用DHP使更低血压组的治疗药费用虽每年增加414美元，但在处理脑卒中、心肌梗死、心力衰竭等并发症的费用却减少，而获得生命年的分别较一般控制血压组多出0.33和0.5年[20]。 (5)尽量应用长效的或DHP缓、控释的制剂，初始剂量要小，停药时宜渐减量。同时谨慎地使用硝苯地平，特别是在大剂量时；慎用硝苯地平于急性心肌梗死和心功不全，尤其不能与洋地黄、β受体拮抗剂并用。 (6)DHP的毒性与其治疗作用直接相关，过度地抑制钙内流可引起对心脏的抑制，包括心搏停止、心动过缓、房室传导阻滞；对同时接受肾上腺能β-受体拮抗剂者的反应更为敏感。 (7)DHP主要经肝酶CYP3A4代谢，与常经同功酶代谢的伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、西米替丁等药不宜同时应用；反之，利福平、苯妥英钠、苯巴比妥、乙醇等酶诱导剂，可使肝酶活性增强，使DHP的疗效降低。 (8)DHP的剂型决定其是否受食物的影响，硝苯地平片剂或胶囊剂的血浆峰浓度可因食物的摄入尔降低，但食物可使其缓释制剂的生物利用度增加28％～31％；葡萄汁可抑制非洛地平的肝脏首过效应，使其生物利用度提高2.84 倍。 参考文献：[1]Onose Y，Oki T，Yamachda  H，et al.Effect of cilnidipine on left ventricular diastolic function in hypertensive patients as assessed by pulsed Doppler echocardiography and pulsed tissue Doppler imagine[J].Jpn Cir J，2001，65：305～309        [2]Rose GW，Kanno Y，Ikebukuro H，et al. Cilnidipine is as effective as benazepril for control blood pressure and proteinuria in hypertensive patients with benign nephrosclerosis[J].Hypertens Res，2001，24：377～383        [3]Miljanich GP，Ramachandran J.Antagonists of neuronal calcium channels：structure，function and therapeutic implication[J].Annu Rev Pharmacol Toxicol，1995，35：707～714 [4]The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group.Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic.The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial(ALLHAT)[J].JAMA,2002,288(2)：981～996 [5]Anon.Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic.The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial(ALLHAT)[J].JAMA,2002,288(23)：2981～2997 [6]Hansson  L，Zanchetti A，Carruthers G，et al.Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension:principal results of the hypertension optimal treatment(HOT) randomized trial[J].Lacent，1998，351：1755～1762 [7]刘力生，张维忠，郝建生，等.非洛地平缓释片在高血压治疗中的达标率和安全性研究[J].中华心血管病杂志，2004，32(4)：291～294 [8]Hansson L，Lindholm L，Ekbom T，et al. Randmised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients:cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Olders with Hypertension-2 study[J].Lancent，1999，353(9192)：1751～1756  [9]Brown MJ，Palmer CR，Castaigne A，et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting  calcium channel blocker or diuretics in the international Nifedipine GITS study：Intervention as a Goal in Hypertension Treatment(INSIGHT)[J].L ancent，2000，356(9227)：366～372 [10]Neal B，MacMahon S，Chapman N.Effects of ACEI，Calcium antagonists and other blood pressure lowering  durgs：results of prospective designed overviews of randomized trials[J].Lancent，2000，356(9246)：1955～1964      [11]肖艳萍，孙忠实.钙通道阻滞剂的临床应用评价[J].中国医院用药评价与分析杂志，2003，3(1)：11～14 [12]Mc Clellan RJ，Jar B.Lercanidipine，a review of its ues in hypertension[J].Drugs，2000，60(5)：1123～1240 [13]乐卡地平协作组.乐卡地平治疗轻至中度高血压患者的近期疗效和安全性[J]，中华心血管病杂志，2003，31(8)591～593 [14]Omboni S，Zanchetti A. Antihypertesive efficacy of lercanidipine at 2.5mg5mg and 10mg  in mild to moderate essential hypertensives assessed by clinic and ambulatory blood pressure measurements[J].J Hyperens，1998，16：1831～1838 [15]Macchiarulo C，Pieri R，Mitolo DC，et al.Antihypertesive effects of six calcium antagonists：evidence from fourier analysis of 24-hour ambulatory blood pressure reconrding[J].Curr Ther Res Clin Exp，2001，62：236～263 [16]李海燕，郭静萱，赵秀丽，等.国产西尼地平质量治疗原发性高血压的多中心、随机、双盲、双模拟临床研究[J].中国临床药理学杂志，2004，20(2)：97～100 [17]Ahaneku JE，Sakata K，Uranal H，et al.Effects of cilnidipine on lipids lipoproteins and fibrinolytic system in hypertensive patients[J].Drugs Exp Clin Res，2000，26：119～123 [18]Dunn EC，Small RE.Economic of antihypertensive therapy in the elderly[J].Drugs Anging，2001，18：515～525 [19]Ramsey SD，Neil N，Sulvan  SD，et al.An economic evaluation of theJNC hypertension  guidelines using data from randomized controlled trial[J].Am Board Fan Prac，1999，12：105～114 [20]Elliott WJ，Weir DR，Black HR.Cost-effectiveness of the lower treatment goal(of JNC Ⅵ)for diabetic hypertensive patients[J].Arch Intern Med，2000, 160：1277～1283

降压治疗，“药”有所思…… ——循证医学带给钙离子拮抗剂临床运用的启示

不管时代的潮流和社会的风尚怎样，人总可以凭着自己高贵的品质，超脱时代和社会，走自己正确的道路。                       ——爱因斯坦 高血压治疗史上周期性的小风波能对各类降压药物的临床运用产生不同程度上的震撼，却也体现了人们在降压治疗过程中勇于质疑和严谨求实的科学态度。 第一场风波，一份病例对照的试验研究显示利血平能增加乳腺癌发生的危险性，…… 第二场风波， MRFIT试验分析提示利尿剂降压不能获益，反而有害，…… 第三场风波， 1995年，质疑短效钙拮抗剂增加心肌梗死甚至死亡的危险…… 但是，随着各类长效钙拮抗剂的问世，以其为主体的大型临床试验和荟萃分析如火如荼的展开，钙通道阻滞剂（CCB）牢牢地确立了其在降压治疗中的地位。然而，在CCB的使用占有绝对优势的今日，我们是否也应当保持清醒的意识，客观地认清药物的特性，以求为高血压患者谋求更大的临床获益？ 临床地位的奠定，循证提供凭据 蜂拥而起的大型临床试验和荟萃分析，证实长效CCB具有可靠的降压疗效和安全性，基于这些证据，其降压地位迅速得到各国高血压指南，如中国高血压指南、JNC7、欧洲高血压指南等的认同。 CCB类药物迅速广泛用于老年性高血压、单纯收缩期高血压、高血压合并心绞痛等疾病的临床治疗中，取得的疗效也是令人瞩目。 预防脑卒中，CCB首屈一指 脑卒中是高血压最常见最严重的后果，流行病学的资料证实，中国等亚洲国家高血压的并发症主要是脑卒中。为此，中国高血压指南中明确指出，心血管病防治的重点是脑卒中。作好脑卒中的一级预防，心血管医生责无旁贷。对于脑卒中的防治，各类降压药尤以长效CCB效果最突出，证据最为充分。 与β受体阻滞剂/利尿剂的比较：ASCOT-BPLA研究结果提示，在预防高血压脑卒中事件方面，以CCB氨氯地平为基础的降压方案较以β受体阻滞剂为基础的降压方案带来更为明显获益：使致死性或非致死性卒中的发生减少23%（327 vs. 422，危险比 [HR]=0.77，P=0.0003）（图1）。ASCOT研究也提示，氨氯地平在高血压脑卒中一级预防中的优势与其降压能力相关。氨氯地平为基础的治疗组治疗前后血压平均降低了 27.5/17.7 mm Hg，比阿替洛尔组平均多降了2.7/1.9 mm Hg。降低幅度明显超过以往多数降压试验中的其他降压药物的相应水平。 与血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的比较：极具说服力的BPLTC荟萃分析证实，在减少卒中事件方面，CCB具有明显优势，与ACE抑制剂相比  较，CCB使卒中的危险性下降了12%，有显著意义。该结果与2006年最新发表的ALLHAT研究亚组研究结果一致。ALLHAT结果证实预防脑卒中事件的发生，CCB氨氯地平显著优于ACE抑制剂赖诺普利，氨氯地平使卒中危险降低23%（P=0.003）（图2）。渥太华心脏病学会大学的Frans Leenen博士评论这一差异时强调，血压的细微差异都有可能显著影响卒中事件的发生，氨氯地平与赖诺普利降压水平的不同是两组患者卒中事件发生率不同的主要原因。如在黑人降压治疗中，氨氯地平组平均血压要低于赖诺普利组，随访2年的平均血压差为4.3/1.8 mm Hg，随访4年的平均血压差为2.4/1.1 mm Hg。 与血管紧张素受体拮抗剂（ARB）的比较：尽管LIFE研究显示ARB类药物  氯沙坦可以较β受体阻滞剂阿替洛尔更有效降低脑卒中，但CCB与ARB相比在脑卒中的预防治中也具有一定优势。VALUE研究是目前ARB最大的高血压研究，是为了验证一种假说，即在血压控制水平相同的情况下，缬沙坦较氨氯地平能更有效地降低高血压伴心血管病高危险因素患者心血管事件发生率和心源性死亡率。但VALUE未能获得预期的有利于ARB的优势设计结果，在脑卒中终点事件上，氨氯地平较ARB可降低卒中危险15%（HR=1.15 [95% CI 0.98~1.35]，P=0.08）（图3）。氨氯地平在控制血压上较缬沙坦具有优势，尤其是清晨血压。2007年2月在《Journal of Hypertension 》杂志上刚刚发表的VALUE动态血压亚组研究给出了答案。659例患者参与了该亚组研究，尽管两组患者总体24小时动态血压没有显著差异，但氨氯地平组在给药后第20～24小时的收缩压控制明显优于对照组，两组差别达2.7 mm Hg（P=0.03）。由于VALUE研究患者均为早晨服  药，因此这个研究说明长半衰期的CCB氨氯地平控制清晨血压明显优于缬沙坦。现已明确高血压患者心肌梗死、脑卒中的危险性与清晨血压迅速升高明显相关，因此这可以部分解释VALUE研究氨氯地平组更多降低事件的原因。 荟萃回归分析结果： 2006年，Franz H. Messerli等开展了一项荟萃回归分析，纳入迄今为止的与氨氯地平相关的9项大型临床试验，涉及 82 674例患者，其目的就是为了跟踪评价氨氯地平降低血压与减少脑卒中相应危险程度之间的关系。荟萃分析结果有力地证实CCB预防脑卒中效果显著：与安慰剂相比较，氨氯地平使卒中危险降低40%，P=0.038；与ACE抑制剂相比较，氨氯地平使卒中危险降低18%，P=0.004；与利尿剂/β受体阻滞剂相比较，氨氯地平使卒中危险降低14%，P=0.002；与ARB相比较，氨氯地平使卒中危险降低16%，P=0.032（图4）。与各类降压药物比较，氨氯地平在减少脑卒中事件的危险性方面，效果更为显著。 虽然许多证据确凿的大型临床试验奠定了CCB在降压治疗预防脑卒中的坚实地位，但心肌梗死等冠心病事件也是高血压患者的常见并发症。二氢吡啶类CCB优势地位不是十分明显，尤其是短效CCB，如心痛定（硝苯地平）可能存在增加心肌梗死的风险。尽管ACTION研究证明硝苯地平控释片用于冠心病患者是安全的，但也发现其预防心肌梗死及全因死亡方面与安慰剂没有差别，而其他长效CCB，如尼索地平，非洛地平等能否在减少心肌梗死事件中获益，尚缺乏临床试验的证据。二氢吡啶类CCB在心血管临床事件预防方面的不同引起人们的反思：是否所有CCB都具有相同的临床效果？ CCB临床获益，不可一概而论 钙离子长、短效制剂临床获益的差异已是不言而喻：钙拮抗剂中短效制剂因其起效快，作用时间短，每天需多次给药，加之传导性减弱和负性肌力作用，而逐渐退出降压“主战场”。与此同时，长效CCB因其降压作用强，耐受性好，在临床上得到广泛运用。但不同的长效钙拮抗剂在药代动力学特性、交感神经兴奋程度、血管选择性、对心肌收缩力的影响以及副作用等方面也存在差异，这些差异带来患者的临床获益也是迥然不同。 预防冠心病事件，因药而异 CCB作为抗高血压治疗的一线药物已得到充分肯定，但是它在冠心病患者中的价值尚有争论。 因不同的CCB预防冠心病事件的结果不同，最近比利时著名学者Jan Staessen发表在《Hypert- ension Research》杂志上的一篇荟萃分析提示，不同的CCB防治心肌梗死的效果不同。该分析纳入2003年以来CCB与安慰剂在冠心病二级预防方面的5项研究。因有效降压治疗可以减少冠心病事件，根据不同研究中两组收缩压的差别可以推算应该获得的心肌梗死预防效果。如在氨氯地平为主体的3项试验中，实际减少心肌梗死的结果与预测结果相当一致。比如CAMELOT研究，收缩压降低4.8 mm Hg，预计心肌梗死应减少21%，而实际观察减少了27%，表明氨氯地平在冠心病的防治中具有积极的意义。但该荟萃分析也发现尼索地平、硝苯地平控释片等CCB实际减少心肌梗死的结果与预测结果并不一致，从而说明这些CCB在冠心病二级预防中的积极作用尚待定论（图5） 2006年《Circulation》杂志上刊登的一篇荟萃分析也证实并非所有CCB都能在降低冠心病事件危险率方面明显获益。该荟萃分析收集了27项试验涉及136 124例患者，结果提示某些长效CCB药物在降压治疗的同时并不能带来较显著的冠心病事件的获益（图6）。该分析标注了当前凡涉及CCB的相关研究中发生冠心病事件的风险比，在所有以氨氯地平为主体的研究中，无论血压是否较对照药物降低，其冠心病事件的发生危险均下降或不增加（所有研究均在95%的可信区间内）。而在另外一些长效CCB为主体的研究中未见明显的冠心病事件的获益。如在ACTION，INSIGHT等试验中，与对照药物相比较，无论血压是不变或降低，硝苯地平控释片组冠心病事件的发生危险均增加，并且ACTION，INSIGHT研究处于95%可信区间之外，与“降低血压减少冠心病事件”这一定律不能相符。也正是如此， 2006年欧洲心脏病学会《稳定性心绞痛诊治指南》中虽指出CCB抗心绞痛作用与β受体阻滞剂协同，但指南中同时也强调“部分CCB有增加心力衰竭的作用。ACTION研究结果虽证实了长效硝苯地平的安全性，但与安慰剂相比，其对硬终点如降低死亡和心肌梗死发生率方面无显著差异。亚组分析结果显示，基线血压高者可获益，而对基线血压低于140/90 mm Hg的患者则有不利趋势”，不言而喻地指出稳定性心绞痛患者使用CCB类药物时，应当慎重选择。 作用机制——临床获益的基石 长效CCB虽都具有较好的降压作用，但不同的药物带来患者主要心血管事件的获益不同，主要源于药物之间临床作用机制的差异。 长效稳定的降压机制和清晨血压 心脑血管事件多发生于清晨，因为这段时间容易出现血压高峰、血小板聚集、交感神经活性应激性改变。清晨高血压的控制在心脑血管事件的预防中举足轻重，而24小时平稳持久的降压是遏制清晨高血压，避免脑卒中、心肌梗死事件发生的关键。长效CCB 24小时稳定持久降压的能力决定其控制清晨血压的疗效。一项研究对多种长效CCB控制清晨血压的能力进行了对照。研究观察了硝苯地平控释片60 mg 每天1次（n=20）、氨氯地平10 mg 每天1次（n=20）用药4个月对于清晨血压上升速率的影响。所有患者在治疗前和治疗2个月和4个月后，接受24小时动态血压监测。结果表明，硝苯地平控释片治疗后，清晨收缩压的上升速度没有显著降低，而清晨舒张压的上升速度反而有所增加；而氨氯地平治疗后，清晨收缩压、舒张压的上升速度同时显著降低，也就是说氨氯地平控制清晨高血压优于硝苯地平控释片（图7）。这些差异与不同CCB发挥长效降压的途径不同相关，氨氯地平本身为分子长效制剂，半衰期长达35～50小时，即使偶尔漏服仍可控制第二天的血压，因此其可以有效控制清晨血压。而通过改良制剂成为人工修饰的长效CCB，药物释放、吸收过程中受胃肠道功能与人排泄功能的影响较大，难以24小时持久降压，特别是不能有效控制清晨高血压。 交感神经兴奋和临床不良事件 交感神经兴奋在高血压的发生、发展中，以及急性冠状动脉综合征和心室重构等临床不良事件中扮演了重要角色。降压治疗时应当尽量避免降压过快而引起交感神经兴奋和反射性心动过速。不同的CCB在大型临床试验中终点事件获益程度的不同，很可能与不同CCB激活交感神经兴奋程度密切相关。氨氯地平在临床试验中减少脑卒中及冠心病事件获益显著，证据一致，其不但可以和L型钙离子通道的α1亚型单位结合，而且可以和地尔硫受体相结合。所以它是CCB中对交感神经兴奋作用最小的药物，是目前FDA惟一批准可用于心力衰竭患者的高血压或心绞痛治疗的CCB。在一项氨氯地平与安慰剂对照的研究中，患者随机服用氨氯地平5mg，1次/天，4周后与治疗前相比较心率的变化，结果提示，氨氯地平治疗的患者，一天中大部分时间的心率均低于服用安慰剂时的心率。而ACTION试验中，硝苯地平控释片与安慰剂相比较，心率显著增加，P<0.0001，提示硝苯地平使心率增加引起交感神经兴奋，可能是其降低6 mm Hg收缩压，但心肌梗死及冠心病事件获益不明显的重要原因。 结论 总体说来，长效疗效卓越，安全可靠。但也不能不做具体分析，盲目地一概而论，针对个体患者，应当有的放矢，从临床需要出发，根据不同CCB类药物各自独特的作用机制和临床疗效，正确选择最佳药物，充分保证患者临床获益最大化。

降压治疗与心血管病预防----2006年高血压临床研究回顾 王继光 张毅 上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海市高血压研究所

2006年的高血压临床研究比较平淡，新的大型临床研究很少，但仔细整理，还是发现有一些很重要的进展。本文从四个方面讨论2006年高血压临床研究的特点。 一、Less Innovative; More Confir- mative 2006年高血压临床研究的一个突出特点是：没有非常重大的创新性研究发表，但有一些文献证实了以前的一些重要发现。 1．进一步证实二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）与其他降压药物相比在预防卒中方面具有明显优势 根据ALLHAT研究的试验设计，三类新的降压药物，即CCB、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）以及α受体阻滞剂，与传统降压药物利尿剂直接比较，主要研究结果已在2002年底发表。作为事后分析，CCB氨氯地平（n=9048）与ACEI赖诺普利（n=9054）两组间的直接比较最近才发表在《高血压》（Hypertension）杂志上（Hypertension 2006;48:374-384）。该研究结果显示，与赖诺普利组相比，氨氯地平组致死性与非致死性脑卒中的发病率显著降低，下降幅度达23%（P=0.003）。该结果进一步证实了我们在2001年所进行的荟萃分析中有关降压治疗预防卒中的有关结果（Lancet 2001;37:1305-1315）。在该荟萃分析中我们发现，与利尿剂/β受体阻滞剂相比，CCB在预防卒中方面有大约10%左右的优势（P=0.002）；而ACEI与利尿剂/β受体阻滞剂相比则有10%左右的劣势（P=0.03）。如果把CCB的优势与ACEI的劣势相加，两类药物之间的差别大致在20%左右。因此，包含近2万例高血压患者的大型临床试验与包含近10万人的荟萃分析都明确显示，CCB与其他降压药物相比在预防卒中方面有非常明显的优势。 2006年，我们在《卒中》（Stroke）杂志上发表了一篇有关降压治疗预防颈总动脉内膜-中膜增厚（IMT）的荟萃分析研究（Stroke 2006;37:1933-1940）。该研究对比了各类降压药物预防IMT的作用。结果显示，与安慰剂相比，各类降压药物均可预防IMT，但各种药物的作用明显不同。与利尿剂/β受体阻滞剂相比，CCB具有显著优势，治疗一年可多降低IMT5μm（P=0.007），而ACEI与利尿剂/β受体阻滞剂相比则无显著差别。一个重要的发现是，在预防IMT方面CCB与ACEI相比也有非常显著的优势，治疗一年，差别达23 μm （P=0.02）。IMT与心脑血管疾病有非常密切的关系。有研究显示，如果根据IMT厚度将人群分成5组，IMT最高的一组比IMT最低的一组心脑血管疾病的患病率高出4倍（N Engl J Med 1999;340:14-22）。因此，我们认为，预防IMT或抗动脉硬化作用，很可能是CCB能够更为有效地预防卒中的原因之一。 脑血管疾病是我国高血压患者最常见的并发症，也是我国最主要的死亡原因之一。预防卒中是我国进行抗高血压治疗的重要目标，因此，我们应该把能够更有效地预防卒中的CCB作为降压治疗的基础性药物，以减少脑卒中的发生和死亡。 2．氨氯地平是一种独特的CCB，在预防冠心病心肌梗死方面与ACEI相似 2006年，《循环》（Circulation）杂志发表了两组学者长篇幅的争论文章，讨论降压药物是否有降低血压之外的益处（Circulation 2006;113:2754-2774）。在争论中，美国学者Elliott等进一步证实了氨氯地平在预防冠心病、心肌梗死方面与其他二氢吡啶类CCB相比可能具有与ACEI相似的明显优势。近年来，共有5个安慰剂对照的临床试验报告了二氢吡啶类CCB对心肌梗死的影响，它们分别是ACTION（n=7665）、NICOLE（n=819）、PREVENT（n=825）、CAMELOT（n=1318）以及IDNT（n=1136）等试验。ACTION试验中CCB是硝苯地平，NICOLE试验中CCB是尼索地平（nisoldipine），其他3个试验中均为氨氯地平。在ACTION与NICOLE试验中，尽管CCB组与安慰剂组相比收缩压分别降低了6 mm Hg（1 mmHg=0.133kPa）和9 mm Hg，但心肌梗死未见减少，其相对危险度分别为1.04和1.25。而使用氨氯地平的3个CCB临床试验的结果则显示，氨氯地平在平均降低收缩压5 mm Hg的情况下，心肌梗死的危险下降了31%（图1 氨氯地平在冠心病终点的获益幅度和ACEI相当）。如果把氨氯地平的3个安慰剂对照临床试验的结果与8个安慰剂对照的ACEI临床试验（HOPE、PART2、DIABHYCAR、SCAT、CAMELOT、PROGRESS、EUROPA 及PEACE）相比较，则可发现，氨氯地平在预防冠心病、心肌梗死方面与ACEI具有相似的作用。8个ACEI临床试验中，雷米普利、依那普利、培哚普利及群多普利在平均降低收缩压4 mm Hg的情况下，冠心病、心肌梗死的危险下降了20%（Hyertension Res 2005;28:385-407）。实际上，前面所提到的ALLHAT事后分析也显示，氨氯地平与赖诺普利相比，在预防心肌梗死与冠心病死亡方面，不仅在基线无冠心病的高血压患者中具有相似的作用，在基线时已患有冠心病的高血压患者中也有相似的作用。 3．氨氯地平与血管紧张素受体拮抗剂（ARB）相比，也有一些优势 美国学者Messerli针对所有氨氯地平降压治疗临床试验进行了一个简单的荟萃分析（Hypertension 2006;48:359-361），他发现在预防脑卒中方面，氨氯地平与包括ARB在内的所有降压药物相比均有显著优势（图2 氨氯地平与其他降压药或安慰剂相比在预防脑卒中方面的优势） （图3 氨氯地平与其他降压药或安慰剂相比在预防心肌梗死方面的优势）。VALUE与IDNT两个比较氨氯地平与ARB的试验合在一起，在预防卒中方面，氨氯地平有16%的优势，在预防冠心病心肌梗死方面，氨氯地平有18%的优势。2006年在日本福冈召开的第21届国际高血压大会上，大会主席Ogihara报告了在日本进行的1项对比氨氯地平与坎地沙坦为基础的降压治疗方案的较大样本的临床试验CASE-J。该试验的研究对象与VALUE研究非常相似，但采用开放研究设计，氨氯地平的起始剂量不是标准剂量5 mg/d，而是较小的2.5 mg/d。在平均3.2年的随访中，氨氯地平组（n=2349）与坎地沙坦组（n=2354）降压作用相似，首要复合心脑血管事件分别为17.6‰和17.7‰，无显著差别；各种次要终点事件如猝死、心脏事件、肾脏事件、血管事件等均未发现显著差别。那么，CASE-J试验发表后氨氯地平与ARB相比的结果是否改变了呢？根据我们最近所进行的荟萃分析，在预防脑卒中（图4 氨氯地平与ARBs相比在预防脑卒中方面的优势）、冠心病心肌梗死（图5 氨氯地平与ARBs相比在预防冠心病心肌梗死方面的优势）方面，氨氯地平的优势仍非常显著，分别为16%和17%。 显然，氨氯地平很可能是一个独特的二氢吡啶类CCB。但我们并不认为氨氯地平具有降压之外的益处。氨氯地平的优势很可能主要是因为它在降压方面的优势。除了已知它具有稳定、长效的降压作用外，最近发表的ASCOT亚组CAFE研究显示，氨氯地平为基础的降压治疗方案与阿替洛尔为基础的降压治疗方案相比，具有非常相似的降低肱动脉收缩压的作用，但降低主动脉收缩压的作用则明显不同（Circulation 2006;113:1213-1225）。在平均4年的随访中，与阿替洛尔相比，氨氯地平进一步降低中心动脉收缩压约4 mm Hg。因为有研究显示中心动脉压与心脑血管事件的关系比肱动脉收缩压更为密切，因此，氨氯地平降低中心动脉收缩压的优势也可能是它能够更有效地预防心脑血管并发症的原因之一。 在讨论ARB临床试验时，有必要分析一下在2006年的几个重要心血管专业会议上报告的JIKEI-HEART研究。该研究选择3081例有高血压、冠心病或心力衰竭的日本患者为研究对象，采用开放研究设计，对比缬沙坦与非ARB（具体用药未报告）。结果显示，缬沙坦与非ARB相比，预防心肌梗死、心血管死亡及各种原因死亡等的作用差异均无统计学意义，只有住院次数、心绞痛、短暂性脑缺血发作（TIA）等“软”终点事件有显著差异。需要指出的是，在一个开放性研究中，应明确指定对照药物，并采用与试验药物同样严格的给药方案。此外，住院次数、TIA等不宜作为一个开放研究的终点事件，尤其是住院次数，因为任何盲法评定都不可能对“住院”这样的终点事件产生影响，研究者或患者的偏倚完全不能排除。 二、Started with DREAM, ended with nightmare 《新英格兰医学》（N Engl J Med）杂志在2006年发表了2个关于降压药物的临床试验。一个是DREAM研究，探讨ACEI在糖尿病前期人群中预防糖尿病发生及死亡的作用（N Engl J Med 2006;355:1551-1562）。结果显示，与安慰剂相比（n=2623），ACEI雷米普利（n=2646）不能预防糖尿病发生或者死亡，更令人失望的是在平均3年的随访过程中，尽管收缩压下降了4.2 mm Hg，雷米普利却对心脑血管事件没有任何影响。另一项试验，简称TROPHY研究，探讨ARB坎地沙坦是否可以预防高血压前期进展为高血压（N Engl J Med 2006;354:1685-1697），试验采用双盲二阶段设计，在第一阶段2年期间，一组给予坎地沙坦，另一组服用安慰剂，2年后，两组均服用安慰剂。研究结果显示，在前两年随访期间，两组间血压差别达8 mm Hg，但后两年坎地沙坦组改用安慰剂后，两组血压差别迅速减小，后两年随访结束时，即整个试验4年随访结束时，坎地沙坦组与安慰剂组各有53%和63%的患者服用降压药物，而且两组间血压水平非常相似，仅相差不到2 mm Hg。根据这样的结果，可以看出，两年的坎地沙坦治疗不能预防高血压的发生，虽然不能完全排除长期服用ARB具有预防高血压的作用，但至少在平均年龄为48.5岁的这样一组人群中，进行为期2年的治疗，不能预防高血压前期进展为高血压。 三、Couple is better than single, if the partner behaves well 2006年，ASCOT-LLA研究也发表了一篇事后分析的文章，探讨降压药物与降脂药物联合应用的效果（Eur Heart J 2006:27:2982-2988）。结果显示，在氨氯地平为基础的降压治疗组，阿托伐他汀与安慰剂相比，可非常显著地降低冠心病事件（53%）、所有心血管事件与外科或介入治疗（27%）以及脑卒中（31%）等；而在以阿替洛尔为基础的降压治疗组，阿托伐他汀的治疗作用则大幅度下降，均未达到显著性水平（图6 ASCOT试验中在降压治疗的基础上阿托伐他汀与安慰剂相比对各种高血压并发症的作用）。因此，慎重选择基础性降压药物不仅对发挥降压药本身的作用非常重要，对充分发挥其它药物如降脂药物等的疗效也有重要意义。 四、Hot controversies on a non-controversial issue:β-blockers as first-line drug of primary hypertension 2005年末，瑞典学者Lindholm在《柳叶刀》（Lancet）杂志上发表了一篇有关β受体阻滞剂治疗原发性高血压的荟萃分析（Lancet 2005;366:1545-1553），再次引起了有关β受体阻滞剂是否应继续作为治疗高血压的一线药物的争论。2006年的英国高血压治疗指南已经明确指出，β受体阻滞剂不再作为治疗原发性高血压的一线药物。在我国的报刊杂志上，对此也有非常热烈的争论。实际上，早在1998年，美国学者Messerli就已经在《美国医学会杂志》(JAMA)上发表了1篇有关β受体阻滞剂的荟萃分析，认为β受体阻滞剂不应作为治疗原发性高血压的一线药物（JAMA 1998;279:1903-1907）。从JNC 7开始，美国也不再把β受体阻滞剂作为治疗高血压的一线药物。支持β受体阻滞剂的学者常以β受体阻滞剂的一些优势为主要依据，认为β受体阻滞剂应继续作为治疗原发性高血压的一线药物。不能否认，β受体阻滞剂是一类有用的药物，尤其是在治疗心力衰竭方面，但这些都不能够否认β受体阻滞剂与其他降压药物相比在预防脑卒中方面所存在的明显劣势。在已经有CCB、ACEI、ARB以及利尿剂等多种有效的降压药物的情况下，继续使用在预防高血压的主要并发症脑卒中方面有明显不足的β受体阻滞剂，显然不是一个最佳选择，对我国高血压患者尤其如此。 五、结语 2006年的高血压临床研究进一步证实了降低血压才是获益的关键。但各类降压药物之间不仅在预防脑卒中、而且在预防冠心病心肌梗死方面都有一定差异。与利尿剂、ACEI、β受体阻滞剂以及ARB相比，二氢吡啶类CCB有较强的预防脑卒中的作用。卒中是我国高血压患者最常见的并发症，因此，二氢吡啶类CCB理应作为我国高血压患者的基础性用药。最近刚批准的“十一五国家科技支撑计划”高血压研究项目将对比氨氯地平加利尿剂与氨氯地平加ARB两种治疗方案预防高血压并发症的疗效，实际上也体现了二氢吡啶类CCB治疗高血压的基础性地位。但现有的各种二氢吡啶类CCB之间预防冠心病心肌梗死的作用可能存在很大差异。氨氯地平可能是一种比较独特的二氢吡啶类CCB。 药物之间的差异很可能仅仅是其降压作用的差异造成的。任何降压之外的作用即便存在，对高血压患者预后的影响也非常有限。试图用降压药物预防高血压，甚至预防糖尿病，都不是理想的选择。与其强调降压之外的作用，不如强化降压、降糖、降脂等多种危险因素的干预，预防或延迟各种心脑血管并发症的发生和死亡。

钙拮抗剂延缓动脉狭窄优于β受体阻滞剂
王吉云 来源：中国医学论坛报 
 
欧洲一项最新研究表明，钙拮抗剂治疗高血压可延缓动脉粥样硬化进程，其疗效比β受体阻滞剂好。经过4年的治疗，钙拮抗剂组有19.8%的患者动脉粥样硬化斑块有消退，而β受体阻滞剂组仅15.7%的患者其斑块有消退。(Circukation 2002106∶2422) 研究比较了两种降压药物：钙拮抗剂拉西地平和β受体阻滞剂阿替洛尔。研究开始时进行超声检查，可见患者颈动脉存在一定程度的动脉粥样硬化。治疗4年，动脉狭窄每年的进展率，拉西地平组比阿替洛尔组低40%。 研究纳入2334例血压150～210 /95～115 mmHg的患者，平均年龄45～75 岁。参与试验的国家有法国、德国、希腊、意大利、西班牙、瑞典和英国。患者随机接受拉西地平或阿替洛尔每天一次。一个月后如舒张压下降不足5 mmHg，或舒张压仍不低于95 mmHg则两药均加量，必要时可合并使用利尿剂。于基线时和治疗开始后每年经超声检查颈动脉壁的厚度。 结果门诊测量血压发现，两种药降压程度相当。但24小时动态血压监测表明，阿替洛尔降压幅度是10.3/9 mmHg；而拉西地平为6.8/4.9 mmHg，后者降压程度低于阿替洛尔。 研究者通过测量患者颈动脉内膜-中膜厚度(IMT)来观察动脉粥样硬化斑块的进展。4年的研究发现，阿替洛尔组患者IMT 增加0.0145 mm/年，而 拉西地平组患者IMT增加0.0087 mm/年。欧洲拉西地平动脉粥样硬化研究(ELSA)的主要研究者、米兰大学医学教授Zanchetti称，尽管动态血压监测显示平均动脉压的降低，拉西地平组比阿替洛尔组要小一些，但是拉西地平延缓动脉粥样硬化的疗效是明显的。 此研究提示，钙拮抗剂除降血压外还有其他特殊的作用机制参与了减慢动脉粥样硬化的进程。钙拮抗剂可减少钙进入心脏及血管壁，这一作用可能减慢血管壁细胞的生长，减少斑块的面积及动脉脂肪的沉积。 拉西地平在美国未获批准使用。Zanchetti称目前还不清楚是否其他钙拮抗剂可同样有效延缓动脉粥样硬化进程。