李绍卿 - 2007-2-3 8:54:00
联合治疗——高血压患者血压控制达标的基本策略
导航：血压达标—决定心血管健康的重要砝码
联合治疗——达标捷径
联合治疗——中国最新高血压指南倍加推崇
RAS系统阻滞剂——联合治疗优先之选
血压达标—决定心血管健康的重要砝码
高血压的全球患病率目前已达到31.3%，每年因这种疾病死亡的人口已占到全世界人口死亡原因的6%。高血压是造成心血管疾病（CVD）的最重要的可逆危险因素之一，而心血管疾病是现代社会最常见的致死及致残原因。2003年公布的JNC 7高血压防治指南1中指出，“血压与心血管事件危险性之间的关系是连续、一致的，并独立于其他危险因素。血压越高，患心肌梗死、心力衰竭、卒中和肾病的风险越高。降压治疗能减少卒中事件35%~45%；减少心肌梗死20%~25%；减少心力衰竭50%以上。”因血压降低到140/90mmHg以下可减少CVD并发症，故JNC 7指南规定的血压控制目标为：一般原发性高血压患者<140/90mmHg，合并糖尿病或肾病患者为<130/80mmHg。
世界各国政府及医疗管理机构都已认识到严格控制血压是改善心血管疾病预后的强有力手段，在过去的30年中高血压治疗策略也确实经历了突飞猛进，但相对持续上升的患病率，血压控制率的提高仍不能尽如人意。在我们国家，由于医疗资源较发达国家更为有限，健康教育更欠普及，人群高血压知晓率仅为30.2%，治疗率为24.7%，控制率为6.1%；虽与1991年的26.6%、12.2%和2.9%相比有所提高，但仍处于较差水平2。
高血压之所以控制困难，最主要的原因是发病机制的多元性。其发病涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、体液容量系统等多个方面。一种药物往往只能针对其中一种机制进行调整，因而疗效不佳，血压降低后不可避免地会启动机体的反馈调节机制，使血压回升，且药物加量至剂量-反应性平台后，再增加剂量则不仅不会增加疗效，反而导致不良反应显著增加。因此，有50%以上的高血压患者用一种药物不能使血压达标，单药治疗反应率仅为40%~60%。
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联合治疗——达标捷径
（一）联合用药的优势
鉴于单药抗高血压治疗控制率难以突破60%，多数患者需联用多种药物才能使血压达标。联合用药是指2种或2种以上抗高血压药物同时应用，以达到控制血压的目的，最常见的是2种药物联用。联合治疗具有以下优势：(1)多种药物联合通过不同的机制降压，互为补充；(2) 不同类药物的互补作用，可防止单种药物加量后的抵消机制；(3)不同峰效应时间的药物联合有可能延长降压作用时间；(4)联合用药一般只需小剂量，不良反应发生减少；(5)加强对靶器官保护作用，联合用药可使反应率提高到75%~90%。
（二）支持联合治疗的循证医学证据
许多大型临床研究充分证明了对中重度高血压患者采用联合治疗的必要性。在ALLHAT研究中3用药方案是：起始用药剂量氨氯地平2.5mg/d，赖诺普利10mg/d或氯噻酮12.5mg/d，随访至5年时发现单种抗高血压药物治疗者达标率在40%以下，而联用2种药物治疗者达标率则高达60%以上。
HOT研究4目的是为了寻找一个最适当的降压水平，治疗方案为非洛地平5 mg/d。如有必要，加用其他药物如血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂等。在研究开始时病人的平均血压为161/98mmHg，只有约40%的患者采用联合治疗，而到试验结束时，病人平均血压142/83mmHg，68%采用联合治疗。此外，将700例患者随机分入三个目标DBP组90mmHg、85mmHg和80mmHg，随着目标血压的降低，采用联合治疗的比例也随之增加：90 mmHg组单药治疗率为37%，85mmHg组为32%，80 mmHg组为25%，即目标血压每下降5个mmHg，需要联合治疗的患者也相应增加了5%。
此外，在VALUE5研究中入选患者为“经治疗或未经治疗的高血压患者，未治疗高血压患者入选标准为SBP 160~210 mm Hg，DBP 95~105 mm Hg；年龄≥50岁的心血管事件高危人群”，分别采用以ARB缬沙坦或氨氯地平为基础的抗高血压治疗，其结果也显示对于这些高危高血压患者，其中单药治疗有效者只有1/3。LIFE研究6是对9193例年龄55~80岁、合并左心室肥厚的高血压患者比较ARB氯沙坦与阿替洛尔（必要时加用HCTZ等药物）对降压及预后影响的试验，随访结束时，两组分别有68%和63%的患者接受联合治疗。
去年公布结果的ASCOT研究7比较了两对常用降压组合（ACE抑制剂＋CCB vs.β受体阻滞剂＋利尿剂）对高血压患者的疗效，经过5.5年的随访，两组平均使用的抗高血压药物分别为2.2和2.3，最终需联合用药者在氨氯地平组和阿替洛尔组分别为85%和91%。
以上研究表明大多数高血压患者需联用多种药物方能使血压达标（图1 几项大型抗高血压研究中降压药平均使用数量），临床应用最多、目前呼声较高的联用方案是ARB/ACEI＋利尿剂和ACEI/ARB＋CCB两种。
（三）欧美高血压指南对联合治疗的推荐
由于联合治疗具有单药治疗难以比拟的优势，且能大幅度提高血压控制率，美国JNC 7降压治疗方案中指出：“为使血压达标，大多数高血压患者需要联用2种或2种以上的抗高血压药物。如血压超过目标血压20/10mmHg以上，应考虑选用2种或以上抗高血压药物联用，可以分别处方、也可以使用复方制剂。”为了指导临床医师进行合理的抗高血压联合治疗，JNC 7指南推荐了一个详细的高血压治疗流程，如（图2 JNC 7高血压治疗流程）。从中可以看出对各种不同程度的高血压患者，ACE抑制剂或ARB＋CCB或利尿剂的方案都是指南予以推荐的。
2003年公布的《欧洲高血压治疗指南》也指出8，“强调首选某一种药物降压的观点已经过时，因为大多数患者都需要应用2种或更多的药物才能使血压达到目标水平”，（图3 欧洲高血压指南推荐的联合用药方案）为该指南推荐的各种抗高血压药物的组合方案。其中，ARB＋利尿剂和ARB+CCB、ACE抑制剂＋CCB的方案位于六边形的外框，属于已有对照干预试验证明有益的组合。
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联合治疗——中国最新高血压指南倍加推崇
2005年《中国高血压防治指南》是参照国内外最新研究成果及指南建议制定的高血压治疗方针，其中也对联合治疗进行了详尽阐述。
指南中提到9，“为了最大程度取得治疗高血压的效果，就要求更大程度降低血压，要做到这一点单药治疗常力不能及，单药增大剂量易出现不良反应。随机临床试验证明，大多数高血压病人为控制血压须用两种或两种以上降压药，合并用药有其需要和价值。合并用药时每种药的剂量不大，药物间治疗作用应有协同或至少相加的作用，其不良反应可以相互抵消或至少不重叠或相加。合并使用的药物品种数不宜过多，以避免复杂的药物相互作用。合理的配方还要考虑到各药作用时间的一致性，配比成分的剂量比优化。因此，药物的配伍应有其药理学基础”。
这项指南第一次将各种抗高血压药物的相对优势予以明示：“预防卒中：ARB优于β受体阻滞剂，钙拮抗剂优于利尿剂；预防心衰：利尿药优于其他类；延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全：ACE抑制剂或ARB优于其他类；改善左心室肥厚：ARB优于β受体阻滞剂；延缓颈动脉粥样硬化：钙拮抗剂优于利尿药或β受体阻滞剂”。从中可以看出，在联合治疗的原则下，ACE抑制剂或ARB＋CCB或利尿剂的组合可以兼顾对全身各个脏器的保护作用。
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RAS系统阻滞剂——联合治疗优先之选
（一）RAS系统阻滞剂——为高血压患者提供最全面的保护
关于RAS系统阻滞剂独特的降压以外的靶器官保护及改善糖代谢的循证医学证据已有大量积累。如在HOPE10、EUROPA11等研究中对心血管疾病高危和低危患者，ACE抑制剂都提供了明确的保护作用；Scmieder等对各种抗高血压药物对左心室肥厚（LVH）治疗效应的研究进行荟萃分析发现，ACE抑制剂对逆转左心室肥厚疗效最佳； VALIANT12研究发现ARB类药物缬沙坦可显著降低心梗后高危患者的死亡率；Garg等对32项ACE抑制剂用于有症状心衰患者的试验所作的荟萃分析表明，ACE抑制剂能显著降低心衰患者总死亡率达23%，降低死亡率和住院率达35%13；Val-HeFT14研究证明缬沙坦可降低心衰患者联合病死率与病残率达13.2%，并降低心衰住院率27.5%，且其亚组研究中发现缬沙坦具有明显预防心房纤颤的作用；Healey等报告的一项包括11项试验、56 308例患者的荟萃分析发现，ACEI和ARB可降低发生房颤相对危险性28%，两者对房颤的预防作用相似(ACEI：28%；ARB：29%)，在心衰患者中这一作用最明显(相对危险性下降44%)；前文提到的VALUE研究中，缬沙坦较CCB类药物氨氯地平显著降低新发糖尿病发病率达23%；肾脏方面，MARVAL15研究证明了缬沙坦独立于降压外的肾脏保护作用，即在血压降低相同情况下，缬沙坦比氨氯地平更有效减少微蛋白尿；对RENNAL、IDNT、IRMA-2等研究的荟萃分析也显示ARB不但对预防肾功能障碍和2型糖尿病患者的肾脏有益，还可减少其心血管事件16。
鉴于RAS系统阻滞剂具有良好的降压和靶器官保护作用，符合当今高血压治疗趋势，美国JNC 7指南、欧洲高血压指南及《中国高血压防治指南》（2005年修订版）均在大量循证医学证据的基础上肯定了RAS系统阻滞剂——ACEI与ARB在高血压治疗中的重要地位，尤其对于那些合并心力衰竭、心肌梗死、冠心病、糖尿病、慢性肾病等并发症及那些具有高危因素的高血压患者，RAS系统阻滞剂更成为不可或缺的一线治疗药物。
（二）RAS系统阻滞剂作为联合治疗基础的优势
由于RAS系统阻滞剂具有不同于其他药物的降压以外的靶器官保护作用，因此在抗高血压治疗中与其他药物联用通常可以取得降压之外的益处。在临床工作中，常见组合为RAS系统阻滞剂与CCB或利尿剂等药物联用，这样血压升高的容量和RAS两种发病机制就同时受到有效遏制17。
RAS系统阻滞剂与CCB联用的益处在于：CCB的利钠作用与ACE抑制剂互补；且CCB与RAS系统阻滞剂通过不同的机制扩张血管；ACE抑制剂主要扩张肾脏出球小动脉而CCB主要扩张入球小动脉；ACE抑制剂可以减轻二氢吡啶类CCB引起的外周水肿。前文提到的ASCOT研究已充分证实了对于ACE抑制剂与CCB的联用方案在降压及心血管保护方面均优于β受体阻滞剂与利尿剂联用方案。
RAS系统阻滞剂与利尿剂联用的益处在于：RAS系统阻滞剂与噻嗪类利尿剂联用可对高血压RAS机制与容量机制进行双重阻断，二者在降压方面具有协同作用：利尿剂减少血浆容量，造成体内钠负平衡尤其是血管平滑肌细胞内的钠负平衡使外周阻力下降，从而降低血压，但是血浆容量降低会激活RAS系统，由此导致的血管收缩和醛固酮分泌增加会部分抵消利尿剂的降压作用，而RAS系统阻滞剂可以抑制RAS系统，从而与利尿剂产生降压的协同作用；同时，RAS系统阻滞剂还可抵消利尿剂因醛固酮增加引起的不良反应，如低血钾等。因此两者合用既加强了降压作用又减少不良反应。根据JNC 7指南噻嗪类利尿剂应作为多数患者的初始用药，由于ARB对靶器官的全面保护、对糖代谢的改善及不良反应罕见等一系列独特优势，使ARB＋利尿剂的组合已成为联合用药队伍中一支人气不断飙升的生力军。如2001年Palatini在690例轻中度原发性高血压患者中进行的随机双盲平行组研究提示18，缬沙坦/缬沙坦+HCTZ与氨氯地平5 mg/10 mg疗效相当，而缬沙坦/缬沙坦+氢氯噻嗪组不良反应发生率(1.5%)显著低于氨氯地平组 (5.5%，P=0.006)（图4 缬沙坦+HCTZ组与氨氯地平组4周和12周患者降压疗效分析）。
经过上述对联合治疗方案的探索，可以看到：高血压是一种非常复杂的疾病，对人体各个器官系统均有累及，其治疗也应该综合考虑降压、靶器官及糖代谢保护等多种因素，因此对全身器官及糖代谢均有保护作用的抗高血压药RAS系统阻滞剂与其他药物（如利尿剂或CCB）的联用应是目前应对高血压控制状况不佳问题的优化解决方案，故以RAS系统阻滞剂为基础的治疗方案应作为优选的联合治疗策略。
参考文献：
1.Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA.2003;289:2560-72.
2.中国居民营养与健康现状调查
3.The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-2997.
4.Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: Principle results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998;351:1755-62.
5.Julius S, Kjeldsen SE, Weber, M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363: 2022-31.
6.Dahlof B et al. Cardiovascular morbidity and motarlity in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study(LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359:995-1003
7.Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906
8.Cifkova R, Erdine S, Fagard R, et al. Practice guidelines for primary care physicians: 2003 ESH/ESC hypertension guidelines. J Hypertens 2003; 21: 1779 -86
9.中国高血压防治指南 2005年修订版
10.The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitor, Ramipril, on Cardiovascular Events in High-Risk Patients. N. Engl. J. Med.2000; 342: 145-153.
11.KM Fox and EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782-88.
12.Pfeffer MA, McMurray JV, Velazquez EJ, et al. Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial Infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, or Both , N Engl J Med 2003;349:1893-1906
13.Garg R; Yusuf S. .Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials, ,JAMA. 1995;273:1450-1456.
14.Cohn JN, Tognoni G, Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med. 2001;345:1667-1675 .
15.The MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators. Microalbuminuria Reduction With Valsartan in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: A Blood Pressure-Independent Effect .Circulation 2002 106: 672 - 678
16.Pourdjabbar A, Lapointe N, Rouleau JL. Angiotensin receptor blockers: powerful evidence with cardiovascular outcomes? Can J Cardiol, May 2002; 18 Suppl A: 7A-14A.
17.Messerli FH. Combinations in the treatment of hypertension: ACE inhibitors and calcium antagonists, AJH 1999;12:86S-90S
18.Palatini P, Malacco E, Fogari R, et al. A multicenter, randomized, double-blindstudy of valsartan/hydrochlorothia- zide combination versus amlodipine in patients with mild to moderate hypertension. J Hypertens. 2001;19:1691-1696.
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联合治疗——中国最新高血压指南倍加推崇
RAS系统阻滞剂——联合治疗优先之选
血压达标—决定心血管健康的重要砝码
高血压的全球患病率目前已达到31.3%，每年因这种疾病死亡的人口已占到全世界人口死亡原因的6%。高血压是造成心血管疾病（CVD）的最重要的可逆危险因素之一，而心血管疾病是现代社会最常见的致死及致残原因。2003年公布的JNC 7高血压防治指南1中指出，“血压与心血管事件危险性之间的关系是连续、一致的，并独立于其他危险因素。血压越高，患心肌梗死、心力衰竭、卒中和肾病的风险越高。降压治疗能减少卒中事件35%~45%；减少心肌梗死20%~25%；减少心力衰竭50%以上。”因血压降低到140/90mmHg以下可减少CVD并发症，故JNC 7指南规定的血压控制目标为：一般原发性高血压患者<140/90mmHg，合并糖尿病或肾病患者为<130/80mmHg。世界各国政府及医疗管理机构都已认识到严格控制血压是改善心血管疾病预后的强有力手段，在过去的30年中高血压治疗策略也确实经历了突飞猛进，但相对持续上升的患病率，血压控制率的提高仍不能尽如人意。在我们国家，由于医疗资源较发达国家更为有限，健康教育更欠普及，人群高血压知晓率仅为30.2%，治疗率为24.7%，控制率为6.1%；虽与1991年的26.6%、12.2%和2.9%相比有所提高，但仍处于较差水平2。
高血压之所以控制困难，最主要的原因是发病机制的多元性。其发病涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、体液容量系统等多个方面。一种药物往往只能针对其中一种机制进行调整，因而疗效不佳，血压降低后不可避免地会启动机体的反馈调节机制，使血压回升，且药物加量至剂量-反应性平台后，再增加剂量则不仅不会增加疗效，反而导致不良反应显著增加。因此，有50%以上的高血压患者用一种药物不能使血压达标，单药治疗反应率仅为40%~60%。
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（一）联合用药的优势
鉴于单药抗高血压治疗控制率难以突破60%，多数患者需联用多种药物才能使血压达标。联合用药是指2种或2种以上抗高血压药物同时应用，以达到控制血压的目的，最常见的是2种药物联用。联合治疗具有以下优势：(1)多种药物联合通过不同的机制降压，互为补充；(2) 不同类药物的互补作用，可防止单种药物加量后的抵消机制；(3)不同峰效应时间的药物联合有可能延长降压作用时间；(4)联合用药一般只需小剂量，不良反应发生减少；(5)加强对靶器官保护作用，联合用药可使反应率提高到75%~90%。
（二）支持联合治疗的循证医学证据
许多大型临床研究充分证明了对中重度高血压患者采用联合治疗的必要性。在ALLHAT研究中3用药方案是：起始用药剂量氨氯地平2.5mg/d，赖诺普利10mg/d或氯噻酮12.5mg/d，随访至5年时发现单种抗高血压药物治疗者达标率在40%以下，而联用2种药物治疗者达标率则高达60%以上。
HOT研究4目的是为了寻找一个最适当的降压水平，治疗方案为非洛地平5 mg/d。如有必要，加用其他药物如血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂等。在研究开始时病人的平均血压为161/98mmHg，只有约40%的患者采用联合治疗，而到试验结束时，病人平均血压142/83mmHg，68%采用联合治疗。此外，将700例患者随机分入三个目标DBP组90mmHg、85mmHg和80mmHg，随着目标血压的降低，采用联合治疗的比例也随之增加：90 mmHg组单药治疗率为37%，85mmHg组为32%，80 mmHg组为25%，即目标血压每下降5个mmHg，需要联合治疗的患者也相应增加了5%。
此外，在VALUE5研究中入选患者为“经治疗或未经治疗的高血压患者，未治疗高血压患者入选标准为SBP 160~210 mm Hg，DBP 95~105 mm Hg；年龄≥50岁的心血管事件高危人群”，分别采用以ARB缬沙坦或氨氯地平为基础的抗高血压治疗，其结果也显示对于这些高危高血压患者，其中单药治疗有效者只有1/3。LIFE研究6是对9193例年龄55~80岁、合并左心室肥厚的高血压患者比较ARB氯沙坦与阿替洛尔（必要时加用HCTZ等药物）对降压及预后影响的试验，随访结束时，两组分别有68%和63%的患者接受联合治疗。
去年公布结果的ASCOT研究7比较了两对常用降压组合（ACE抑制剂＋CCB vs.β受体阻滞剂＋利尿剂）对高血压患者的疗效，经过5.5年的随访，两组平均使用的抗高血压药物分别为2.2和2.3，最终需联合用药者在氨氯地平组和阿替洛尔组分别为85%和91%。
以上研究表明大多数高血压患者需联用多种药物方能使血压达标（图1 几项大型抗高血压研究中降压药平均使用数量），临床应用最多、目前呼声较高的联用方案是ARB/ACEI＋利尿剂和ACEI/ARB＋CCB两种。
（三）欧美高血压指南对联合治疗的推荐
由于联合治疗具有单药治疗难以比拟的优势，且能大幅度提高血压控制率，美国JNC 7降压治疗方案中指出：“为使血压达标，大多数高血压患者需要联用2种或2种以上的抗高血压药物。如血压超过目标血压20/10mmHg以上，应考虑选用2种或以上抗高血压药物联用，可以分别处方、也可以使用复方制剂。”为了指导临床医师进行合理的抗高血压联合治疗，JNC 7指南推荐了一个详细的高血压治疗流程，如（图2 JNC 7高血压治疗流程）。从中可以看出对各种不同程度的高血压患者，ACE抑制剂或ARB＋CCB或利尿剂的方案都是指南予以推荐的。
2003年公布的《欧洲高血压治疗指南》也指出8，“强调首选某一种药物降压的观点已经过时，因为大多数患者都需要应用2种或更多的药物才能使血压达到目标水平”，（图3 欧洲高血压指南推荐的联合用药方案）为该指南推荐的各种抗高血压药物的组合方案。其中，ARB＋利尿剂和ARB+CCB、ACE抑制剂＋CCB的方案位于六边形的外框，属于已有对照干预试验证明有益的组合。
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2005年《中国高血压防治指南》是参照国内外最新研究成果及指南建议制定的高血压治疗方针，其中也对联合治疗进行了详尽阐述。
指南中提到9，“为了最大程度取得治疗高血压的效果，就要求更大程度降低血压，要做到这一点单药治疗常力不能及，单药增大剂量易出现不良反应。随机临床试验证明，大多数高血压病人为控制血压须用两种或两种以上降压药，合并用药有其需要和价值。合并用药时每种药的剂量不大，药物间治疗作用应有协同或至少相加的作用，其不良反应可以相互抵消或至少不重叠或相加。合并使用的药物品种数不宜过多，以避免复杂的药物相互作用。合理的配方还要考虑到各药作用时间的一致性，配比成分的剂量比优化。因此，药物的配伍应有其药理学基础”。
这项指南第一次将各种抗高血压药物的相对优势予以明示：“预防卒中：ARB优于β受体阻滞剂，钙拮抗剂优于利尿剂；预防心衰：利尿药优于其他类；延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全：ACE抑制剂或ARB优于其他类；改善左心室肥厚：ARB优于β受体阻滞剂；延缓颈动脉粥样硬化：钙拮抗剂优于利尿药或β受体阻滞剂”。从中可以看出，在联合治疗的原则下，ACE抑制剂或ARB＋CCB或利尿剂的组合可以兼顾对全身各个脏器的保护作用。
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RAS系统阻滞剂——联合治疗优先之选
（一）RAS系统阻滞剂——为高血压患者提供最全面的保护
关于RAS系统阻滞剂独特的降压以外的靶器官保护及改善糖代谢的循证医学证据已有大量积累。如在HOPE10、EUROPA11等研究中对心血管疾病高危和低危患者，ACE抑制剂都提供了明确的保护作用；Scmieder等对各种抗高血压药物对左心室肥厚（LVH）治疗效应的研究进行荟萃分析发现，ACE抑制剂对逆转左心室肥厚疗效最佳； VALIANT12研究发现ARB类药物缬沙坦可显著降低心梗后高危患者的死亡率；Garg等对32项ACE抑制剂用于有症状心衰患者的试验所作的荟萃分析表明，ACE抑制剂能显著降低心衰患者总死亡率达23%，降低死亡率和住院率达35%13；Val-HeFT14研究证明缬沙坦可降低心衰患者联合病死率与病残率达13.2%，并降低心衰住院率27.5%，且其亚组研究中发现缬沙坦具有明显预防心房纤颤的作用；Healey等报告的一项包括11项试验、56 308例患者的荟萃分析发现，ACEI和ARB可降低发生房颤相对危险性28%，两者对房颤的预防作用相似(ACEI：28%；ARB：29%)，在心衰患者中这一作用最明显(相对危险性下降44%)；前文提到的VALUE研究中，缬沙坦较CCB类药物氨氯地平显著降低新发糖尿病发病率达23%；肾脏方面，MARVAL15研究证明了缬沙坦独立于降压外的肾脏保护作用，即在血压降低相同情况下，缬沙坦比氨氯地平更有效减少微蛋白尿；对RENNAL、IDNT、IRMA-2等研究的荟萃分析也显示ARB不但对预防肾功能障碍和2型糖尿病患者的肾脏有益，还可减少其心血管事件16。
鉴于RAS系统阻滞剂具有良好的降压和靶器官保护作用，符合当今高血压治疗趋势，美国JNC 7指南、欧洲高血压指南及《中国高血压防治指南》（2005年修订版）均在大量循证医学证据的基础上肯定了RAS系统阻滞剂——ACEI与ARB在高血压治疗中的重要地位，尤其对于那些合并心力衰竭、心肌梗死、冠心病、糖尿病、慢性肾病等并发症及那些具有高危因素的高血压患者，RAS系统阻滞剂更成为不可或缺的一线治疗药物。
（二）RAS系统阻滞剂作为联合治疗基础的优势
由于RAS系统阻滞剂具有不同于其他药物的降压以外的靶器官保护作用，因此在抗高血压治疗中与其他药物联用通常可以取得降压之外的益处。在临床工作中，常见组合为RAS系统阻滞剂与CCB或利尿剂等药物联用，这样血压升高的容量和RAS两种发病机制就同时受到有效遏制17。
RAS系统阻滞剂与CCB联用的益处在于：CCB的利钠作用与ACE抑制剂互补；且CCB与RAS系统阻滞剂通过不同的机制扩张血管；ACE抑制剂主要扩张肾脏出球小动脉而CCB主要扩张入球小动脉；ACE抑制剂可以减轻二氢吡啶类CCB引起的外周水肿。前文提到的ASCOT研究已充分证实了对于ACE抑制剂与CCB的联用方案在降压及心血管保护方面均优于β受体阻滞剂与利尿剂联用方案。
RAS系统阻滞剂与利尿剂联用的益处在于：RAS系统阻滞剂与噻嗪类利尿剂联用可对高血压RAS机制与容量机制进行双重阻断，二者在降压方面具有协同作用：利尿剂减少血浆容量，造成体内钠负平衡尤其是血管平滑肌细胞内的钠负平衡使外周阻力下降，从而降低血压，但是血浆容量降低会激活RAS系统，由此导致的血管收缩和醛固酮分泌增加会部分抵消利尿剂的降压作用，而RAS系统阻滞剂可以抑制RAS系统，从而与利尿剂产生降压的协同作用；同时，RAS系统阻滞剂还可抵消利尿剂因醛固酮增加引起的不良反应，如低血钾等。因此两者合用既加强了降压作用又减少不良反应。根据JNC 7指南噻嗪类利尿剂应作为多数患者的初始用药，由于ARB对靶器官的全面保护、对糖代谢的改善及不良反应罕见等一系列独特优势，使ARB＋利尿剂的组合已成为联合用药队伍中一支人气不断飙升的生力军。如2001年Palatini在690例轻中度原发性高血压患者中进行的随机双盲平行组研究提示18，缬沙坦/缬沙坦+HCTZ与氨氯地平5 mg/10 mg疗效相当，而缬沙坦/缬沙坦+氢氯噻嗪组不良反应发生率(1.5%)显著低于氨氯地平组 (5.5%，P=0.006)（图4 缬沙坦+HCTZ组与氨氯地平组4周和12周患者降压疗效分析）。
经过上述对联合治疗方案的探索，可以看到：高血压是一种非常复杂的疾病，对人体各个器官系统均有累及，其治疗也应该综合考虑降压、靶器官及糖代谢保护等多种因素，因此对全身器官及糖代谢均有保护作用的抗高血压药RAS系统阻滞剂与其他药物（如利尿剂或CCB）的联用应是目前应对高血压控制状况不佳问题的优化解决方案，故以RAS系统阻滞剂为基础的治疗方案应作为优选的联合治疗策略。
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