高血压论坛

他汀类药物简介

    自从洛伐他汀问世后，先后又有辛伐他汀（simvastatin，Zocor）、普伐他汀（Pravastatin, Mevalotin）、氟伐他汀（fluvastatin, Lescol）、阿托伐他汀（atorvastatinCa，Lipitor），第6个上市的是拜耳公司的西立伐他汀（cerivatatin，Lipobay），该药于1997年先后在英国和美国上市，但该药因不良反应于2001年8月撤下。尽管如此，他汀家庭依然人丁兴旺，在降血脂药物中其已占据极为重要的一席。
l、全球他订类药物销售格局
　　2000年，降血脂药（降胆固醇药）成为全球第二大治疗药物类别，全年销售额达159亿美元，同期增长21％。他汀类降血脂药是降血脂药的主力军，主要品种有辉瑞的Lipitor（阿托伐他订）、默克的Zocor（辛代地汀）、BMS的Pravachol／Mevalotin（普伐他订）拜耳公司的Lipobay／Baycol（西立伐他汀）和诺华的Lescol（氟伐他汀）。从近几年他汀类药物几个主要品种的销售情况来看（2000年与1997年相比，其销售总额已经翻了一番多，并保持了每年25％－30％的增长速度，2000年全球销售额达到120多亿美元。
2、我国他订类市场销售情况
　　1990年，我国首次从默克公司进口第一个他订类药品洛伐他汀（商品名为美降之）至今，先后又有其它两个他汀类品种进入中国市场，一个为辛找他汀（商品名舒降之，默沙东公司生产），另一个为BMS公司的普伐他汀（商品名美百乐镇、普拉固），这三个品种一进入中国市场便抢占了降血脂药物的市场份额，由于其确切的疗效受到广大医生的认可。
　　1996年我国由四川抗生素研究所开发的洛伐他订抢仿成功并逐渐实现产业化，首次获准生产洛伐他汁原料药、片剂；并于同年获准生产普找他汀钠片剂：1997年首次获准生产洛伐他汀胶囊、辛伐他汀片剂和氟伐他汀胶囊分装；1998年首次获准生产辛伐他汁原料药；阿托伐他订原料药和片剂于1999年上半年获准进入临床研究。其中洛伐他打胶囊、片剂，辛伐他订片剂和普伐他订钠片剂被列入"1998年国家基本药物品种"。
　　2000年下半年，由北京红惠制药有限公司研究开发的国家二类新药阿乐（阿托伐他汀）投产上市；2001年2月份，天然药及仿生药物国家重点实验室和广州南新制药的阿伐他订钙盐已获批准上市。
3、国内他汀类药物的市场现状
　　目前，国内只有洛伐他汀、辛伐他河和普伐他汀基本上仍为处方药在医院市场上流通。从我国近两年全国14个主要用药城市200多家医院他订类药物销售格局可以看出，他打类产品医院销售总额占降血脂类药品销售总额的比例从1999年的39．4％上升到2000年的41．7％，可见该类品种在降血脂药物中的地位十分重要。在销售的3个主要品种中，洛伐他订销售增长速度最快，2000年较1999年增幅达49．77％，辛伐他汀增幅则为10．97％，但晋找他汀则出现负增长趋，降幅7.84%。平均而言，他汀类产品销售呈现良性增长趋势，2000年较1999年增长达到两位数，为13.34%。具体品种销售情况见表1。
4、他汀类药物在其它治疗领域的研究开发
　　他汀药物除降低胆固醇、甘油三酯、预防中风发作、降低缺血性心脏病病人做冠脉搭桥手术的必要以外，还具有抗增殖作用，因此可能用于治疗肾小球肾炎和癌症等多种疾病；并具有免疫抑制性，因而可能成为器官移植后排斥疗法的常规药物。另有因为它们能使中枢神经系统的载脂蛋白E4水平下降。这些将扩大HMG-CoA还原酶抑制剂的临床适应症，其市场正不断扩大，各国对该类药物的临床研究正掀起一股研究开发热潮，其主要的研究领域有：
　　1． 骨质疏松症；
　　2． 老年痴呆症治疗；
　　3． 心脏病治疗；
　　4． 器官移植；
　　5． 中风治疗；
　　6． 糖尿病治疗。

提前应用他汀类药物可改善中风后的临床结果.
    多项研究已证实，中风发生前使用他汀类药物治疗可降低死亡率，不过瑞典Umea大学的Kjell Asplund和Niklas Jonsson博士认为，他汀类药物似乎还可以改善患者总的临床预后。

    研究者通过观察病人的出院时间，调查了中风后应用他汀疗法的临床结果。共对125名在中风发病时就开始服用他汀治疗以及250名没有服用他汀治疗的中风病人进行了监测。

    在基线水平分析他汀类药物治疗病人的不良预后发现，预先服用他汀治疗的病人可以适度增加中风病人早期出院的可能性。使用他汀的病人早期出院率与不使用他汀的病人相比具有1.42的优势率。

    Asplund 和Jonsson博士指出，他汀治疗的病人较未使用他汀治疗的病人有更好的临床结果，不过也有些研究人员会得出不同的结论。这可能与他汀类药物对一些特殊的中风病人组无效有关。

    该研究小组指出，进一步研究他汀对急性中风的作用是必要的。在以后的有关他汀对中风作用的试验中应对本研究中所观察到的结果作进一步评估。

老年人使用大剂量他汀类药物治疗的有效性及安全性评估


　　老年人人群中大剂量他汀类药物的使用一直较有限，这可能是鉴于安全性和有效性的考虑。近期在美国老年医学协会的年会上交流的一篇文章指出，老年人服用大剂量他汀类药物能有效降低低密度脂蛋白，且安全性良好。

　　共有1001名65岁以上的老年人入组该项名为“ALLIANCE”的研究，其中一半的人随机接受10~80mg（每日一次）的阿托伐他汀治疗，治疗目标为LDL<80mg/dL。另有1441名平均年龄为55岁的冠心病患者作为对照组接受相同的治疗。所有入组者在研究基线时的脂蛋白水平均具有可比性。随访5年后发现，与青年组相比，老年组患者从阿托伐他汀治疗中的获益似乎更明显。在使用大剂量阿托伐他汀治疗的情况下，老年组中有91%的患者达到了推荐的LDL治疗目标（<100mg/dL），该比例在青年组中仅为44%。强化阿托伐他汀治疗所体现的能显著降低原发性心血管疾病发生风险的作用在老年组中更为明显（相对危险度下降了27%）；而心肌梗塞和冠脉重建的相对危险度则分别下降了57%和31%。不考虑治疗因素的话，老年组中不良事件的发生率要高于青年组，但各剂量治疗组及不同年龄组中严重副反应事件的发生率是基本相似的。各剂量阿托伐他汀治疗组中均未发现肌酸磷酸激酶高于正常上限10倍以上、肌病、横纹肌溶解病例。肝功能异常的现象也并不多见。

正确认识他汀类药物的安全性问题,积极推动他汀类药物的合理化应用——美国脂质学会(NLA)他汀类药物安全性评估工作组报告解读
[日期：2006-09-21] 来源：北京大学人民医院  作者：胡大一 

    阿托伐他汀(立普妥?誖)已经拥有1.2亿病人-年的用药经验,已有纳入>8万人的超过400项大规模的临床研究(剂量范围10~80 mg)对其疗效和安全性进行了评估。在这些试验中,阿托伐他汀强化治疗(80 mg/d)在表现出显著临床疗效的同时,安全性也是良好的。在刚刚结束的欧洲心脏病学会2006年会上,美国旧金山加州医院心内科主任Waters 教授再次强调:“阿托伐他汀80 mg/d比阿司匹林80 mg/d更安全”。

    他汀类药物的安全性是临床医师关心的问题之一。去年发表在Circulation上的“临床常规应用瑞舒伐他汀的安全性评价——一项药物上市后分析”显示,目前所有他汀在美国食品与药物监督管理局(FDA)批准的剂量范围内是安全的。其中,阿托伐他汀的严重不良事件更少见(图1)。今年4月,美国脂质学会(NLA)他汀类药物安全评估工作组在美国心脏病学杂志上发表了有关他汀类药物安全性的最新结论和建议。

    他汀类药物不良反应概况

    他汀类药物上市近二十年来的研究数据表明,严重不良反应可能累及肝、肌肉、肾和神经系统。

    他汀类药物的肝脏毒性

    在接受<中等剂量他汀类药物治疗的患者中,<1%的患者肝酶[谷氨酸转氨酶(ALT)和(或)门冬氨酸转氨酶(AST)]升高>3×正常值上限(ULN),高剂量(80 mg/d)组仅为2%~3%(图2)。

    他汀类药物所致转氨酶升高常呈一过性,即便沿用原剂量治疗,70%患者的转氨酶也将自行恢复。NLA专家指出,单纯肝酶升高并非提示患者出现了肝损伤或肝功能不全,只有同时出现肝肿大、黄疸、直接胆红素升高和凝血酶原时间延长等,才预示药物引发了肝脏毒性。

    他汀类药物与肌毒性

    NLA专家统一了肌病和横纹肌溶解的不同概念,即当患者出现肌痛症状肌无力或痉挛,且CK>10×ULN时为肌病;当患者CK>10000 IU/L或CK>10×ULN且同时出现血肌酐升高或需静脉水化治疗时则为横纹肌溶解。

    FDA不良事件报告系统资料显示,服用他汀类药物的患者在用药期间肌病报告率为0.3~2.2例/百万处方,横纹肌溶解为0.3~13.5例/百万处方。联合用药是诱发他汀类药物相关肌损害的一个重要原因,其与贝特类药物联用时这种损害更显著。他汀类药物服用者发生肌病和横纹肌溶解的高危因素有:>70岁、肾功能损害(肌酐清除率<30 mg/dl)、肝功能损害和与贝特类药物合用等。

    他汀类药物与肾脏及神经系统损害

    严重肾功能不全者易患他汀类药物性肌病,但他汀类药物不会引起肾损害。

    现已证实,他汀类药物不会增加出血性脑卒中的发生危险,也不会引发外周神经病。有报道指出,阿托伐他汀可防止认知功能下降。

    NLA他汀类药物安全性工作组专家建议

    肝功能监测

    他汀类药物极少引发不可逆肝损伤,发现ALT升高时应寻找诸如病毒性肝炎、饮酒及是否同时服用其他药物等原因。接受他汀类药物治疗患者如有单位转氨酶升高并不影响抗凝治疗,也无需调整他汀类药物的用药剂量。

    肌酶意义与肌病预防

    服用他汀类药物的患者可能出现无症状CK升高,所以需检测CK基础值,以便日后正确决策。不伴肌无力的CK增加不表明他汀类药物引发了肌损伤,而出现肌无力或肌痛时,即使CK正常也提示他汀类药物可能引发了肌损伤。

    NLA在他汀类药物肌肉系统安全性方面的建议:他汀类药物治疗过程中,如果出现肌肉症状或CK升高,应排除其他可诱发的原因,包括:体力活动增加、创伤、跌倒、酗酒等。易患肌病的高危患者均应行基线CK测定。

    肾功能及神经系统监测

    服用他汀类药物治疗的患者无需常规监测蛋白尿和肾功能并做常规神经系统检查,除非患者在治疗过程中出现神经系统症状、外周神经病或认知功能障碍。

    小 结

    NLA的报告以循证依据为基础,向人们展示了他汀类药物治疗的安全性。如今,强化降脂的观念得到越来越多临床试验支持,“LDL-C越低越好”已成共识。NLA关于他汀类药物安全性的报告无疑为正确认识他汀类药物的安全性和不良反应间的关系做出了全面的解答。

他汀类药治疗降低高CRP患者心肌梗死后死亡率

日本研究人员报告，他汀治疗可降低高C反应蛋白(CRP)水平患者心肌梗死后的1年死亡率，但对低和正常CRP水平患者的生存无影响。

    大阪大学医学院的Kunihiro Kinjo博士及其同事在9月1日的《美国心脏病学杂志》（Am J Cardiol 2005;96:671-621）上报告，本研究是首个观察他汀类药治疗对急性心梗后而不是稳定性冠脉疾病患者的CRP相关的益处。

    研究人员评估了4099例患者在心梗后3、6和12个月时的数据。CRP浓度为最高三分之一（高于2.9 mg/L）被分类为高CRP。29％的患者被开给他汀类。研究人员发现，他汀治疗使1年死亡的可能降低了57%。虽然无高CRP水平的患者的死亡率无差异（无论是否开给他汀类），但是他汀类的确降低了高CRP水平患者的1年死亡率。

    研究人员根据患者是否被开给他汀类药以及其CRP水平是否高，将患者分成4组。有高CRP水平并且未开给他汀类的患者组死亡率最高。他们心梗后1年内的死亡风险比CRP水平正常并且未开给他汀类药的患者大7倍。有高CRP水平并服用他汀类药的患者的死亡率与低CRP水平而未服用他汀类药物的患者的死亡率基本相同。

    研究人员总结，他汀治疗与有心梗和高CRP水平患者的死亡率显著降低相关。
 
来源：路透社

三种他汀类药物疗效相似

    新近发表的关于三种主要降低胆固醇的他汀类药物的一项严格对照研究表明，三者疗效是相似的。

    德拉斯德州大学西南医学中心的研究者们将普伐他汀（即施贵宝生产的 Pravachol）、新伐他汀（即默克生产的Zocor）、阿伐他汀（即辉瑞生产的Lipitor）三者进行了比较研究。

    他汀类药物可降低人体胆固醇水平。先前研究表明 ，普伐他汀可降低血液C反应蛋白（CRP）水平。该蛋白可引起动脉炎症，从而诱发心脏病和中风的发作。本研究发现，新伐他汀和阿伐他汀也有降低CRP水平的功效。

    研究组负责人Ishwarlal Jialal博士认为，无论服用任何一种他汀类药物都有约70-80%的患者的CRP可降至2.0mg/l 以下。如果高于此水平，患者发生心脏病或中风的危险性则明显增加。他们首次将三种他汀类药物应用于同一种患者，并对结果进行了比较研究。

    Jialal博士又指出，该研究对象较少，只有22例，结果可信度不高，还需进一步研究。这些结果发表于美国心脏协会的《循环杂志》上。

    这些研究对象的LDL或“有害的”胆固醇和甘油三酯的水平均增高，平均年龄为48岁。患者均接受低脂饮食，6个星期为周期依次服用3种药物。在研究的0、6、12周的时候分别采血一次进行检测。服用普伐他汀以及服用新伐他汀或阿伐他汀时分别有73%和82%的患者CRP水平降低。三者使CRP分别平均降低了20%、23%和28%。

    Jialal,博士还说；“这三种药物的优点为能同时降低CRP 、LDL和甘油三酯的水平，这可能正是他们降低心脏病和中风导致的死亡率的原因。

他汀类药物助防治心脑血管病


　　据新华社 欧美专家在全世界范围内进行的几项研究表明，他汀类药物在防治老年心脑血管疾病中能发挥积极作用，他们建议在对老年患者进行治疗时注意加入他汀类药物。

　　法国教授阿玛兰科、美国教授坎农和甘兹在世界心脏病大会介绍了他们对老年人降低胆固醇预防卒中、减少心血管事件发生率及降低心肌梗死危险的研究。

　　其中，预防卒中的研究针对的是没有冠心病史，但有卒中或短暂性脑缺血病史的老年患者；减少心血管事件的研究针对的是年龄在80岁及以下的稳定冠心病患者；降低心肌梗死风险的研究针对的是65岁以上有急性冠脉综合征病史的患者。

　　他们指出，随着年龄的增高，心血管系统也会老化，这是无法抗拒的自然因素，但导致心脑血管疾病发生的高血脂和高血压等因素是可控的。因此，必须采取积极的预防和治疗措施，降低老年人患心脑血管疾病的风险。他们认为，在这些措施中，他汀类药物的作用不容忽视。

他汀类药物治疗对原发性高脂血症病人尿酸平衡的影响

        流行病学研究显示，血清尿酸是冠状动脉疾病的危险因子。除了非诺贝特以外，有证据提示阿伐他汀可能具有使尿酸减少的作用，但是其潜在机制尚存在争议。

        希腊Ioannina大学的Milionis HJ博士及其同事进行了一项随机化试验，调查阿伐他汀和斯伐他汀对接受治疗的原发性高脂血症病人尿酸平衡的影响。共有180例病人随机服用40mg/d阿伐他汀或斯伐他汀。科研人员在基础水平、治疗6周和12周测定了病人的血脂和代谢指标，同时随机留取尿样测定肌酐、钠和尿酸水平。

        结果发现，基础血清尿酸水平与体重指数、血清胰岛素、肌酐和甘油三酯水平呈正相关，与血清HDL胆固醇水平呈负相关。两种他汀类药物均能够对脂质产生有益作用，并且引起纤维蛋白原和高灵敏度CRP水平明显下降。然而，只有阿伐他汀能够通过增加尿酸在尿中的分级排泄(从10.4%±7.9% 增加到12.0%±7.4%, P<0.01)来降低其血清水平（从5.6±1.7下降到4.9±1.5 mg/dL, P<0.0001）。在多变量逻辑回归分析中，尿酸水平的下降与基础血清尿酸浓度呈独立性相关，与其他变量，包括脂质参数(OR, 1.65; 95% CI：1.14-2.40; P=0.008)无关。

        Milionis博士等总结认为，阿伐他汀（非斯伐他汀）能够明显降低血清尿酸水平。这一研究结果可能支持选择阿伐他汀对表现为高尿酸血症的高脂血症病人进行治疗。

他汀类药物治疗新标准

　　    有效降低ｌｄｌ－ｃ，升高ｈｄｌ－ｃ
　　    近１０年来，他汀类药物降低冠心病（ｃｈｄ）危险已得到公认。随着人们对ｃｈｄ发生机制认识的深入，诊治指南也在不断修订，适合接受他汀类药物治疗的人群比以前有所扩大，ｌｄｌ－ｃ目标水平也更严格。
　　    既要降低ｌｄｌ－ｃ，
　　    也要升高ｈｄｌ－ｃ
　　    一系列研究表明，ｌｄｌ－ｃ的降低幅度与冠心病发病危险的降低程度有直接关系，ｌｄｌ－ｃ降低不明显的患者无临床益处，另外，他汀类药物的临床益处与基线ｌｄｌ－ｃ水平无关。
　　    在这些研究的基础上，相关诊治指南得到了修改，目的是降低血脂异常或有其他心血管疾病危险因素患者发生ｃｈｄ的危险。随着ｐｒｏｖｅ－ｉｔ研究结果的公布，ｎｃｅｐａｔｐⅲ指南新近推荐，极高危人群ｌｄｌ－ｃ应降至７０ｍｇ／ｄｌ以下。
　　    虽然降低ｌｄｌ－ｃ水平受到极大关注，但也有许多研究表明，ｈｄｌ－ｃ水平低与ｃｈｄ危险增加相关。流行病学研究提示，ｈｄｌ－ｃ每增加０．０２６ｍｍｏｌ／ｌ１ｍｇ／ｄｌ，男性ｃｈｄ发生危险降低２％，女性降低３％。当ｈｄｌ－ｃ水平＞１．０ｍｍｏｌ／ｌ４０ｍｇ／ｄｌ时，这种作用减弱。ｎｃｅｐａｔｐⅲ指南推荐，ｈｄｌ－ｃ水平低于１．０ｍｍｏｌ／ｌ４０ｍｇ／ｄｌ是一个重要危险因素。
　　    因此临床医师应采用既能有效降低ｌｄｌ－ｃ水平又能升高ｈｄｌ－ｃ水平的药物，以便使药物治疗血脂异常的效果最大化。最理想的是采用单药治疗就能达到调脂目标，同时不需要剂量滴定或多药联合。这种治疗策略既能降低治疗费用，又能避免药物相互作用，同时增加治疗顺应性。对比他汀类药物疗效的临床研究表明，罗苏伐他汀（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）符合以上要求。
　　    ｓｔｅｌｌａｒ研究
　　    ｓｔｅｌｌａｒ研究是一项为期６周的随机平行、开放标签研究，比较了辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀各个剂量范围的疗效。研究结果显示，６周后罗苏伐他汀１０～４０ｍｇ降低ｌｄｌ－ｃ的效果优于阿托伐他汀１０～８０ｍｇ、普伐他汀１０～４０ｍｇ和辛伐他汀１０～８０ｍｇ（ｐ值均＜０．００１，见图１）。
　　    罗苏伐他汀１０ｍｇ降低ｌｄｌ－ｃ的效果显著优于阿托伐他汀１０ｍｇ、辛伐他汀１０～４０ｍｇ和普伐他汀１０～４０ｍｇ。罗苏伐他汀各治疗组患者达到ａｔｐⅲ和欧洲ｌｄｌ－ｃ目标值的比例显著高于其他药物各剂量治疗组。
　　    除了降低ｌｄｌ－ｃ，罗苏伐他汀还使ｈｄｌ－ｃ水平升高７．７％～９．６％，其他药物只能使ｈｄｌ－ｃ升高２．１％～６．８％。特别值得注意的是，罗苏伐他汀各个剂量组患者ｈｄｌ－ｃ均保持升高，而阿托伐他汀随着剂量增加，其升高ｈｄｌ－ｃ的疗效降低。
　　    大量临床试验已证明，他汀类药物治疗能降低心血管事件发生率和病死率，降低ｌｄｌ－ｃ和升高ｈｄｌ－ｃ水平对于降低ｃｈｄ并发症发生率和病死率均有重要意义，临床研究表明，罗苏伐他汀在降低ｌｄｌ－ｃ和升高ｈｄｌ－ｃ方面疗效显著。罗苏伐他汀能使大多数患者血脂达标，无论患者年龄、疾病状态如ｈｅｆｈ、代谢综合征或２型糖尿病。
　　中国医学科学院阜外心血管病医院    高润霖

他汀类降脂药的抗炎作用
中国医学论坛报
    他汀类药物可抑制动脉粥样硬化的形成，降低心血管事件的发生率。最近的研究表明，他汀类药物具有免疫调节活性，有可能在许多炎症性疾病治疗中大显身手。

    他汀类药物可减少某些免疫炎症分子的表达和分泌，如诱导型一氧化氮合酶(iNOS、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ(IFN-γ)、金属基质蛋白酶9及单核细胞趋化蛋白1等，这可能与他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，阻断HMG-CoA转变为甲基戊酸有关。除了甲基戊酸途径，他汀类药物还可直接与淋巴细胞功能性抗原1结合，抑制淋巴细胞与细胞间粘附分子1的相互作用。该研究结果提示，他汀类药物可直接对参与细胞粘附和T细胞激活的蛋白质产生作用。

    在神经系统炎性疾病如多发性硬化(MS)中，洛伐他汀可抑制IFN-γ激活的星状细胞和小胶质细胞合成iNOS和TNF-α，而iNOS和TNF-α在MS的发病中可能起重要作用。Staniskaus等的研究结果显示，在大鼠模型中，洛伐他汀可部分抑制急性实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的发病。

    C57BL/6J小鼠在发病初期摄入阿伐他汀，慢性EAE的临床积分呈剂量依赖性下调。SJL/J小鼠在复发期摄入阿伐他汀，可使其病情得到逆转。组织学检查结果显示，在中枢神经系统中，炎性细胞浸润和抗原递呈细胞(APC)表达MHCⅡ类分子均显著减少。

    Mach等发现，他汀类药物可抑制IFN-γ对内皮细胞和巨噬细胞表面MHCⅡ表达的上调作用，并抑制巨噬细胞表面共刺激信号的上调。他汀类药物抑制IFN-γ诱导的MHCⅡ类分子转录激活因子(CIITA)，后者直接参与了MHCⅡ类分子的表达。

    研究还发现，模型鼠接受阿伐他汀治疗后，Th1型细胞因子如IL-2、IL-12、IFN-γ等的表达均下调，同时Th2型细胞因子如IL-4、IL-5及IL-10的表达增多，提示阿伐他汀可促使Th1/Th2向Th2偏移。体外实验结果显示，阿伐他汀可显著抑制T细胞和APC的增殖，同时上述细胞分泌的细胞因子向Th2型偏移。

    上述研究结果提示，他汀类药物可调节T细胞的活性。有学者认为，免疫调节作用是他汀类药物除降脂以外新的药理作用。Mach等进行的进一步研究表明，他汀类药物对MHCⅡ类分子表达的抑制作用仅特异性针对诱导型MHCⅡ类分子及其T细胞的活化，而对生理状况下MHCⅡ类分子的表达没有影响。这一意想不到的结果表明，他汀类药物可以作为一种新的免疫抑制剂，用于除器官移植以外的其他炎性疾病。

    目前，有些学者已开始在风湿病领域对他汀类药物的抗炎作用进行研究。Leung等进行的胶原诱导关节炎(CIA)动物模型研究结果显示，低于降脂剂量的辛伐他汀已有明显的预防和治疗关节炎作用。在关节炎发病前应用辛伐他汀，关节炎发病率和关节炎指数均下降；而在发病后应用，关节肿胀数和关节炎指数亦较对照组显著减少。组织学研究结果显示，受累关节滑膜增生、炎性细胞浸润和骨糜烂程度均较对照组轻。

    体外研究表明辛伐他汀使Ⅱ型胶原诱导的IFN-γ和血清Ⅱ型胶原特异性IgG1和IgG2a水平下降，提示辛伐他汀可抑制胶原特异性的Th1免疫反应。对类风湿性关节炎患者外周血和滑液中的单个核细胞刺激实验结果显示，辛伐他汀对IFN-γ分泌的抑制呈剂量信赖性，而对IL-10水平无影响。上述研究表明，他汀类药物在炎性关节病中影响了Th1型免疫反应，对炎性关节炎有治疗作用。

    Vokkmer等开展了辛伐他汀治疗MS的临床研究，应用增强磁共振成像(MRI)对患者进行观察。患者在接受辛伐他汀治疗6个月后，平均病变数目和体积均有明显下降，但治疗前后的复发率没有差别。虽然这只是一项单中心、开放、无对照药的研究，但其结果还是令人振奋的。有关他汀类药物治疗炎性关节病的临床研究也正在进行中。

    总之，他汀类降脂药可抑制APC表面MHCⅡ类分子的表达和Th1细胞的增殖，其抗炎作用已引起人们的关注。他汀类药物在动物CIA和EAE中已显示出疗效，其作用机制和临床疗效的确定有待今后更深入的研究。

    点评 他汀类药物对高脂血症的治疗作用已为广大内科医生所熟知，其抗炎作用的发现为他汀类药物在炎性疾病，如类风湿关节炎等的应用奠定了理论基础。由于许多炎性疾病患者同时有脂代谢紊乱，而且在动脉粥样硬化的发生与发展过程中，慢性炎症反应是一个极为重要的因素。如果临床研究结果能肯定这两种疗效，他汀类药物对同时罹患两类疾病的患者无疑是一个福音。

    解放军总医院风湿科 朱剑

新型他汀类药物能够减轻冠状动脉斑块
一项研究显示使用他汀类药物降低升高的胆固醇，能够部分逆转冠状动脉斑块的形成。

这项研究在美国、加拿大、欧洲和澳洲的53个社区和III期护理中心进行。总计507例患者接受了基线血管内超声检查(IVUS)，该技术将一个微小超声探头插入冠状动脉中测量斑块。在基线和治疗24小时后测量了动脉粥样硬化的进展。所有患者每日使用40 mg瑞舒伐他汀，该药上市的商品名叫做Crestor。

研究结果显示3种检测方法都发现病变出现了减轻。平均基线低密度脂蛋白(LDL)胆固醇下降了53.2%，平均高密度脂蛋白(HDL)升高了14.7%。根据不同的指标总体判断，动脉斑块减少了6.8-9.1%。这种最大程度的胆固醇降低，曾经在一项大型他汀类药物试验中曾经观察到。这些结果在2006年3月Atlanta (GA, USA)举行的美国心脏病学年度科学会议上进行了报道。

他汀类药物抑制血管炎症反应、改善血管内皮功能机制研究进展

　　张 弢，胡蕴刚，陈伟成，顾正平，赵才兴 中华现代中西医杂志

关键词：他汀类

    【摘要】  他汀类药物除具有调节血脂作用外，还具有稳定斑块、延缓动脉粥样硬化程度、抗感染等作用。笔者主要对他汀类药物抑制血管炎症反应、改善血管内皮功能机制研究中的最新进展做一综述。


    【关键词】  他汀类药物；血管内皮炎症反应；血管内皮功能


    【Abstract】  Statins have pleiotropic effects in lowering the lipid，stabilizing plaque，antiinflammation，the author highlights the latest progress of choloesterol-independent effects of statins on inhibiting the inflammatory reaction and improve endothelial function.


    【Key words】  statins；inflammatory reaction；atherosclerotic plaque


    他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化（AS）程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。我们将对他汀类药物抑制血管炎症反应、保护血管内皮功能机制研究最新进展做如下综述。


    1  改善血管内皮功能


    1.1  浓度依赖性地使一氧化氮合成酶(NOS)表达上调  临床研究发现辛伐他汀可明显改善血脂正常者和高胆固醇血症患者血管内皮功能。短期辛伐他汀降脂治疗对急性心肌梗死患者受损血管内皮功能有改善作用。血管内皮功能的改善并非血浆胆固醇浓度降低所致，可能与他汀类对血管的直接作用有关。辛伐他汀剂量依赖性的抑制平滑肌细胞迁移和增殖以及血小板性血栓形成，可浓度依赖性地使一氧化氮合成酶（nitricoxide  synthase，NOS）表达上调。Kaesemeyer等［1］进一步证明他汀类药不是依靠降血脂作用，而是通过激活内皮NOS改善内皮功能。该研究用培养的牛主动脉内皮细胞测定普伐他汀及辛伐他汀对主动脉血管舒张及内皮细胞产生一氧化氮作用。结果用乙酰胆碱引起最大内皮依赖性血管扩张达100%，普伐他汀及辛伐他汀分别达62%和37%。经直接测定一氧化氮证明血管舒张是由释放一氧化氮引起，并显示普伐他汀及乙酰胆碱对生成一氧化氮的剂量依赖性相似，而辛伐他汀的作用为25%。经检验高铁血红蛋白证实上述结果，并显示其对NOS活性具有特异性。因此普伐他汀及辛伐他汀均可激活NOS，两药的临床作用为通过激活NOS产生。高胆固醇血症患者存在明显的血管内皮细胞依赖性舒张功能减退。他汀类药物如氟他汀类药物、辛伐他汀均可通过减低TC，逆转高血脂血症内皮细胞功能混乱［2］。Romano等［3］应用氟伐他汀(80mg/d)治疗高胆固醇血症患者12周，结果发现，氟伐他汀在降低黏附分子的同时，伴有一氧化氮(NO)合成增加。但是他汀类药物对内皮细胞功能的影响并不完全依赖于降脂作用［4］。Tsunekawa等［5］应用西伐他汀治疗老年糖病患者仅3天，患者血脂无明显变化，但血浆硝酸盐、cGMP水平显著升高，氧化应激产物8-isoprostane降低，血管内皮依赖性舒张功能明显改善。


    1.2  减少内皮细胞摄取氧化低密度脂蛋白（oxLDL）  源于巨噬细胞的泡沫细胞在动脉内皮下聚积是动脉粥样硬化（AS）形成的一个基本特征。这些泡沫细胞中的胆固醇和胆固醇脂主要来源与oxLDL。oxLDL可损伤血管内皮细胞，抑制内源性一氧化氮合成酶(eNOS)。他汀类药物（阿伐他汀和辛伐他汀）通过抑制内皮细胞上血凝素样的氧化低密度脂蛋白受体(LOX-1)表达，减少内皮细胞摄取oxLDL。而LOX-1可以识别摄取oxLDL，介导了oxLDL对内皮细胞的伤害，造成内皮依赖性舒张因子NO产生障碍，甚至影响内皮细胞凋亡［6］。体外试验已证实，辛伐他汀可明显抑制oxLDL诱导巨噬细胞的生长，减少动脉粥样硬化（AS）早期来源与血单核/巨噬细胞的泡沫细胞的数量。Inoue［7］报道，一组高脂血症患者经过4个月的治疗，氟伐他汀组抗oxLDL抗体显著降低，血管内皮功能得到改善。另外，他汀类药物可以上调eNOS的表达，增加eNOS mRNA的稳定性，减少oxLDL对eNOS的负向调节［8］。


    2  减少或消除血管炎症反应


    2.1  抑制黏附分子表达  黏附分子在动物和人血管缺血再灌注时会上调，促进缺血后白细胞浸润至血管实质。他汀类药物通过减少血管内皮细胞表达的P-选择素、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、巨噬细胞黏附分子-1（Mac-1）、单核细胞表达的CD11b/CD18和CD40增加，抑制单核细胞与内皮细胞的黏附，从而减少血管实质的损伤，其作用可能是通过抑制白细胞G蛋白的异戊二烯化或异戊二烯化依赖的黏附分子，如CD11b/CD18锚定至单核细胞，上述作用与一氧化氮（NO）的合成有关。在增加内皮细胞释放黏附分子和加剧血管炎症反应方面，CD40-CD40L(CD40配体)信号途径激活所发挥的作用尤为重要［9］。CD40L与CD40结合产生一系列炎症反应［10］。Schonbeck等［11］发现，oxLDL可以增加CD40L和CD40的水平，给予他汀类药物（西伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀）可以降低血浆可溶性CD40L的血浆水平。


    2.2  抑制巨噬细胞生成细胞因子  动脉粥样硬化患者血清中炎症因子白细胞介素-6（IL-6）明显升高。Massy等［12］认为，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）可通过刺激肾小球膜细胞产生炎症反应，引起肾小球动脉硬化症。白细胞介素-6（IL-6）是活性炎症及肾小球损害进展的标志物。洛伐他汀可显著抑制肾小球细胞IL-6及mRNA表达并减少IL-6分泌。洛伐他汀的抑制作用至少可部分地被羟甲戊酸消除。因此，LDL-C，尤其是氧化LDL-C可通过调节肾小球膜细胞炎症反应引起肾小球发病，洛伐他汀可防止上述炎症反应发生，并提供一种直接抗炎作用机制。动脉粥样硬化是冠心病的病理基础，有实验证实在粥样硬化斑块中有大量炎性细胞分布。在人动脉粥样硬化斑块内亦有白细胞介素6（IL-6）基因转录产物及细胞黏附分子（ICAM-1）的表达［13，14］。


    2.3  降低C反应蛋白（CRP）  C反应蛋白（CRP）作为炎症标记物，CRP对动脉粥样硬化斑块的形成具有重要作用，预测脑卒中和冠状动脉缺血事件病死率。CRP是炎症急性期的反应产物，在早期动脉粥样硬化斑块中有C反应蛋白（CRP）沉积，其水平可反映与缺血性病理相关的炎症程度。他汀类能减少动脉粥样硬化斑块中炎症细胞的数量，因而认为他汀类具有抗炎作用。Musial等在对33例高脂血症和25例血脂为临界状态患者的研究显示，在接受辛伐他汀治疗3个月后CRP、肿瘤坏死因子明显下降，IL-6在高脂血症组也有所下降［15］。Ridker认为［16］，心肌梗死后的炎症与增加心肌梗死复发的危险相关，普伐他汀可降低心肌梗死后炎症反应引起冠状动脉事件复发的危险。在CARE试验中，通过研究发现，普伐他汀治疗组能降低脑和冠状动脉缺血事件的发生，并认为其作用与降低CRP有关。


    2.4  下调单核细胞表面黏附分子(CDII-b)的表达  虽然他汀类抗炎的机制尚未完全明了，但依据单核细胞与血管内皮细胞相互作用的分子基础主要与细胞表面的P-选择素和I-CAM-1等黏附分子的表达及其调节有关，进一步的研究证明他汀类药物不仅能抑制氧化性低密度脂蛋白诱导人冠状动脉内皮细胞I-CAM-1的表达［17］，还能降低高脂血症患者血浆中可溶性P-选择素的水平［18］，下调单核细胞表面黏附分子CDII-b的表达，从而抑制单核巨噬细胞黏附、浸润血管壁，阻止动脉粥样硬化的发生、发展。研究还表明，给心血管病患者使用他汀类药物治疗可明显降低血中炎症标志物-CRP的水平，减少心血管急性事件的发生率［19］。提示，他汀类药物可抑制炎症反应。


    3  稳定或消退动脉硬化斑块，防止新的动脉硬化斑块形成


    3.1  降低脉管腔内中膜厚度及钙斑形成  研究发现，冠心病患者颈动脉中普遍存在着粥样硬化斑块，其发生率明显高于非冠心病患者，多数患者表现为颈动脉管腔内中膜增厚及钙斑形成。因此，应用超声测定颈动脉内中膜的厚度是为观察颈动脉斑块变化的一个很重要的指标。尸检发现，颈动脉内中膜厚度每增加0.1mm，急性心肌梗死的危险就增加11%。动物模型发现，普伐他汀可使动脉粥样硬化斑块体积降低78%，同时还可以减少巨噬细胞源泡沫细胞大小和脂纹面积达21%和31%［20］。研究发现，冠心病患者的内中膜厚度明显大于非冠心病患者，而在冠心病患者中，经普伐他汀治疗6个月后，其内中膜厚度有所减少，与对照组相比有显著意义，推测其原因为普伐他汀对粥样斑块有一定消退作用，从而降低了颈动脉的内中膜厚度。


    3.2  减少巨噬细胞分泌金属蛋白酶  脂质的沉积，巨噬细胞、淋巴细胞浸润增多，胶原纤维和平滑肌细胞减少，基质金属蛋白酶（MMPS）增加是动脉粥样硬化斑块不稳定的内在特征。给高胆固醇血症的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者和心肌梗死后的患者长期使用他汀类药物，可明显降低主要冠脉事件的发生率。他汀类药物可减少巨噬泡沫细胞的大小和脂纹面积，减少炎症细胞，抑制泡沫细胞和平滑肌细胞产生的MMPS，稳定动脉粥样硬化斑块。Wong等发现，辛伐他汀可减少巨噬细胞分泌金属蛋白酶-9（MMP9），保护斑块的稳定性，防止斑块破裂［21］。Crisdy等通过对颈动脉狭窄的患者进行普伐他汀疗法发现，普伐他汀可促进粥样硬化斑块内组织型金属蛋白酶抑制剂-1的产生，增加胶原物质的形成，同时氧化的脂质、MMP-2均显著减少，从而稳定动脉粥样硬化斑块［22］。


    3.3  控制斑块的易损性  Rossas提出动脉粥样硬化(AS)是一种炎症疾病，炎症反应不仅是斑块破裂的促发因素，亦是斑块破裂后的继发性改变，他汀类药物控制C反应蛋白（CRP）沉积减少易损性斑块破裂［23］。氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和氧化应激对血管内皮细胞的损伤是AS主要的致病因素之一，斑块破裂后，oxLDL水平明显升高。辛伐他汀可明显抑制oxLDL，控制斑块的易损性［24］。综上所述，他汀类药物抑制血管炎症反应改善血管内皮功能用于心血管疾病的治疗及脑卒中的防治，其非调脂机制起重要的作用。将为心脑血管疾病的急性期治疗和预防性治疗提供美好的前景。

他汀类药物治疗骨质疏松症的研究现状 

　 李伟民，刁路民 2006-5-22 16:27:26 《 咸宁学院学报（医学版）》 2005 年 6 月 第 18 卷 第 3 期 

关键词：骨质疏松症 

    Mundy等人［1］提出，广泛应用于防治心血管疾病的药物—他汀类降血脂药同时具有预防骨质疏松症（osteoporosis,OP）及骨折发生的作用，从而成为近期骨修复研究的热点。


　　1  他汀类药物体内外促进成骨的实验研究


　　Mundy等人在寻找可促进成骨细胞分化和骨形成因子的研究中，从可激活骨形成蛋白2基因（BMP2）启动因子的小分子药物入手，发现他汀类是唯一的能有效启动BMP2mRNA基因表达增加的物质。


　　他们首先在实验中将他汀药物加入小鼠（2T3）和人（MG63）成骨细胞培养液中，采用Northern（印迹）杂交分析，显示出BMP2 mRNA表达水平提高；并通过对比实验证实这种刺激成骨作用具有特异性。因为他汀类药物并不增加BMP4的表达，也不增加IL6、甲状旁腺激素（PTH）相关多肽或SV40和细胞巨病毒启动因子的活性。采用夹心酶联免疫方法检测显示，用2.5μM Simvastatin处理的MG63细胞株的BMP2产量增加了2.7倍［1］。


　　为检测他汀类药物对生物体的活性，他们在新生小白鼠颅盖骨的培养中加入他汀类药物。方法是将4日龄的Swiss小鼠颅盖骨剪切下来，分离结缔组织，放入含有0.1%胎牛血清的组织培养液中与被检测的化合物一起孵育3~7d，新骨形成的量用组织形态计量学方法统计［2］。在分别测定的Simvastatin、Pravstatin Na、Fluvastatin、Lovastatin中，除Pravstatin Na外，都能增加2~3倍的新骨形成量，这些检测都是在用BMP2和FGF1作为阳性对照下进行的。


　　第二步工作，在体内实验中，为了使颅骨的成骨细胞对骨吸收因子和成骨细胞刺激因子有反应，需把Lovastatin和Simvastatin经皮多点注入小鼠颅骨骨膜。他们采用4~5周雄性Swiss小鼠右侧颅骨，检测试剂和空白溶剂均每天注射3次，共5d。将他汀类药物溶于2%“二甲亚砜”（CH3）2SO2 0.1%BSA的PBS溶液中注射。注射后分批处死动物，取下颅骨做组织形态计量学分析。结果发现，注射5d后，50%的样品都有新骨形成增加。这组实验也同样是在用BMP2和FGF1作为阳性对照物注射。不同之处是FGF1可增加骨膜表面的皮下组织细胞的增生，而在BMP2和他汀组则没有。


　　第三步工作，给实验去势大鼠模型服用他汀类药物观察整体药效。在4个月龄去势大鼠模型上，观察口服他汀类药物的骨组织形态计量学指标。实验中采用活体四环素15mg/kg和钙黄绿素20mg/kg，间隔10d。测量指标包括骨体积、类骨质体积、成骨细胞表面、破骨细胞表面等指标。同时进行阳性对照组即重组人的FGF1和合成的PTH（氨基端1~34个氨基酸），结果他汀类药物可使骨小梁体积增加39%~94%。他们认为这是由于合成代谢（骨形成）增加所致，因为骨组织形态计量学的动力学参数都有相应增加［1］。


　　2  他汀类药物相关的临床回顾性研究


　　美国Boston大学Chan等人［3］回顾性调查了1994~1996年间，年龄大于60岁的妇女群中，为降血脂而服用他汀类药物的928例，与同期未服用此类药物的2 747例对比研究发现：前者非暴力性骨折的发生率显著下降（概率为0.48，95%的可信区间为0.27~0.83）。将就诊年龄、就诊次数、慢性病史等因素校正后差异性更加明显。


　　Wang等人［4］调查了美国医疗保险方案（Medicare）与美国医疗补助方案（Medicaid）登记的1994年以来,New Jersey（新泽西州）因髋部骨折而经历外科手术治疗的病例1 222例，与同期对照病例4 888 例研究发现，在180d前和3年前服用过他汀类药物患者，髋关节骨折校正后的概率指数（使用病人服药时间长短与年龄、性别、临床症状等参数校正）无论是前180d期间（校正概率0.50,95%的可信区间为0.33~0.76）还是前3年间（校正概率0.57,95%的可信区间为0.40~0.82）均与髋部骨折的发生率具有显著性相关。同时发现，服用他汀类降脂药物患者与未服用的患者，在髋部骨折发生率上存在着显著性差异。而在近3年期间他汀药使用时间长短、现在是否还在使用与相关骨折发生率呈正相关作用。


　　Edwards等人［5］研究了北爱尔兰生活的绝经期妇女为降血脂而服用他汀类药物1 003例骨密度的变化。他们使用美国HologicQDR2000型DXA测试，服用他汀类药物组41例，对照组100例,两组间经t检验,结果发现，服用他汀类药物组与对照组的腰椎与髋部骨含量与骨密度间均有显著性差异（P<0.05）。同时比较发现，除骨密度的差异与体重相关外，与其他如是否使用激素替代疗法、吸烟、绝经年限、慢性病史等均无相关性。


　　3  他汀类药物刺激骨形成作用的机理研究


　　他汀类药物可刺激成骨细胞增加特异性荧光素酶的活性，这种荧光素酶活性增加可被羟基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶的下游代谢产物—甲羟戊酸所阻断，提示对骨形成的作用与此酶的抑制有关。


　　他汀类药物与二磷酸盐是通过抑制从乙酰辅酶A到合成胆固醇途径中的不同步骤来起效的；通过补充甲羟戊酸即这一代谢的下一个代谢产物，就能阻止他汀类药物对骨的作用。这不同于含氮二磷酸盐（如阿伦磷酸钠）它是阻止牻牛儿基焦磷酸（GeranylPP）和焦磷酸法呢酯（FarnesylPP）的形成而抑制了小谷氨酰转肽酶的活性，如Ras、Rho、Rac、Rab，在蛋白质的异戊烯化作用（Prenylation）下加上一条脂肪酸链，就能将这些谷氨酰转肽酶定位在破骨细胞的细胞膜上。这一步在破骨细胞形成有皱褶边缘的过程中是非常必要的，这样才能封闭骨表面的一个部位，并使蛋白水解酶的酶体和酸性物质得到释放，继而在细胞下面以理化过程溶解骨的基质蛋白，形成骨吸收陷窝。二磷酸盐药物通过阻碍这一过程而引发破骨细胞的凋亡，从而减少骨组织的破坏吸收，而他汀类药是否也有相似的抑制作用尚存争论［6］。


　　Sugiyama等人［7］建立含5’人的BMP2启动因子基因部分，并将其转入人的骨肉瘤细胞经克隆培养，向培养液中加入simvastatin，利用虫荧光素酶显示作媒介体检测发现，simvastatin可以明显增加BMP2启动因子数量，从而认为其对骨组织的作用是通过BMP2介导的促进骨生成。这在Mundy等人［1］的实验研究中再次得到证实。他们将他汀药加入小鼠（2T3）和人（MG63）成骨细胞培养液中，经印迹杂交分析显示BMP2 mRNA的表达水平明显提高，同期阳性对照的rhFGF2、rhBMP2也证实对BMP2的表达呈特异性，他汀类药物并不能增加BMP4、IL6、PTH及相关多肽的表达。另一实验显示，经2.5μ simvastatin处理的人类MG63成骨细胞株培养上清液中，BMP2的产量增加了2.7倍［1］。BMP2为公认的成骨细胞转化促进因子［8］，他汀类药物的作用与直接加入BMP2的结果相似，故促进BMP2的生成是目前较为公认的他汀类药物刺激骨形成的理论。他汀类药物能促进新生小鼠颅盖骨培养的成骨细胞数量与新骨生成量，而在活体也证实了这一结果。可见他汀类药物作用机理不等同于二磷酸盐类，也与rhPTH134有着相当大的差别［9］。


　　4  结论


　　他汀类药物被称为最具潜力的促进骨形成的药物［6］。但就目前临床研究来看，尚缺乏系统、标准的药物疗效分析报告，也就不能确定药效与药代动力学的作用与副作用。该药用于骨疾病时的另一大缺陷是在药物代谢动力学上，经口服后对肝脏具有高度的选择性。大部分血药浓度被肝组织所吸收，在肝脏发挥作用，随后从胆汁中排泄，只有低于5%口服剂量的药物能在外周血中被发现。可见如何改进其化学结构性质，使药物的靶组织分布更广泛才更有利于该药物的广泛使用。

他汀类药可预防老年性黄斑变性


　　发表在《英国眼科学杂志》第9期的一篇文章称，他汀类降血脂药可能有助于防止老年性黄斑变性(AMD)的发展。研究发现，使用他汀类药的AMD患者比健康对照组少50%。伯明翰大学的研究人员称，将考虑启动一项随机临床试验以评估他汀类药对AMD的进展率及风险的影响。他汀类药可用于降低血脂水平，但一些研究提示，这类药还有许多其他的益处，包括对骨质疏松、精神健康和房颤都有正性作用，甚至可作为器官移植患者的免疫调节剂和用于多发性硬化症。

请问HDL--C和LDL--C的含义何在？
高密度脂蛋白胆固醇,英文缩写名HDL-C
低密度脂蛋白胆固醇，英文缩写名LDL--C

HDL-C值低对身体有哪些危害
HDL-C可将胆固醇从肝外组织转运到肝脏进行代谢，从而使外周组织中衰老的细胞膜中的胆固醇转运至肝脏代谢并以胆汁形式排出体外。因此被称为抗动脉粥样硬化的保护因子。
目前认为，HDL-C与心血管疾病的发病率和病变程度呈负相关。
HDL-C低，胆固醇高，是冠心病，心肌梗塞，动脉粥样硬化的危险因素之一。
此外，慢性肝病，肝硬化，慢性肾功能不全，糖尿病等亦可引起HDL-C降低。

ldl-c是低密度脂蛋白胆固醇 ,它的含量可以反映ldl的水平, ldl是致动脉粥样硬化的因子. ldl升高可使冠心病发生的危险性升高 .
而ldl减低可见于 脂蛋白血症、 甲亢 、吸收不良、 肝硬化、 以及低脂饮食和运动。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）

【正 常 值】：<3.12 mmol/L （120 mg/dl）

【临床意义】：由于LDL－C是冠心病的危险因素，所以常用于判断是否存在患冠心病的危险性指标。LDL－C升高可见于家族性高胆固醇血症、家族性apoB缺陷症、混合性高脂血症、糖尿病、甲状腺机能低下、肾病综合征、梗阻性黄疸、慢性肾功能衰竭、妊娠、多发性肌瘤、某些药物的使用等。LDL－C降低可见于家族性无β和低β－脂蛋白血症、营养不良、甲状腺机能亢进、消化吸收不良、肝硬化、慢性消耗性疾病、恶性肿瘤、apoB合成减少等。

哪些因素可引起血浆HDL－C低下

　　引起血浆HDL－C低下的因素较多，主要有遗传、药物和生活方式
等因素。
　　（1）遗传：家族性低α－脂蛋白血症是常染色体显性遗传。
　　（2）药物：目前所知道的可降低血浆HDL－C浓度的药物有雄性
激素、β受体阻滞剂、甲基多巴和丙丁酚等。
　　（3）体重：肥胖常伴有血浆HDL－C水平降低，体重每增加2.25k
g，血浆HDL－C水平即下降5％。
　　（4）饮食：低脂饮食在降低血浆LDL－C水平的同时，亦使血浆H
DL－C水平下降。
　　（5）吸烟。

升高HDL-C联合降低LDL-C使调脂疗效更佳首次泛欧洲HDL-C调查研…

    一项由欧洲11个国家共同参与的有关高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的大型调查研究表明,血脂异常患者尽管已接受他汀类药物降脂治疗,低HDL-C和高甘油三酯血症仍很常见。这一研究结果是今年3月30日在法国巴黎公布的。研究者希望临床医师对低HDL-C这一冠心病重要危险因素给予更多关注,并采取充分治疗。

    英国格拉斯哥皇家医学院Shepherd教授主持本次发布会并指出,目前已被广泛接受的观点是,他汀类药物通过降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平从而降低冠脉事件的发生危险。但即使采用大剂量他汀类药物强化治疗,近70%的患者仍有冠脉事件发生危险,提示需要对其他血脂成分进行干预治疗。

    法国卫生与医学研究院Chapman教授认为,大量研究有力证实,HDL-C水平低是冠心病的强独立预测因素。共纳入52个国家3万人的INTERHEART研究表明,载脂蛋白B(循环中致动脉粥样硬化颗粒的衡量指标)与载脂蛋白A1(HDL的主要成分)的比值升高同低HDL-C相一致,是心肌梗死的最重要预测因素。

    HDL 通过作用于血管壁和外周组织,发挥广泛的抗动脉粥样硬化作用。HDL的主要作用是参与胆固醇逆转录,将外周组织的胆固醇转运给肝脏进行分解代谢,此外HDL还有抗炎、抗氧化、抗血栓形成和稳定内皮功能作用。

    目前有直接证据显示,给不稳定冠脉综合征患者输注含载脂蛋白A和磷脂的合成的HDL分子,能迅速而显著降低冠状动脉粥样斑块体积,这一结果提示升高HDL能显著改善患者长期临床转归。因此认为,HDL是治疗血脂异常的重要靶点。目前降低LDL-C联合升高HDL-C的疗效越来越受到关注,研究人员希望藉此最大限度地降低冠心病发生危险。

    本项调查研究的主要负责人Bruckert教授公布了调查结果。本项研究共纳入欧洲11个国家的8545例患者,这些患者接受调整生活方式(饮食和运动)和药物调脂治疗3个月以上,其中85%的患者接受他汀类药物降脂治疗。男性低HDL-C定义为<40 mg/dl,女性<50 mg/dl。结果显示,尽管接受了调脂治疗,仍有40%的女性和33%的男性HDL-C水平低,其中HDL-C极低者(<35 mg/dl)占治疗人群的14%,与未接受调脂治疗人群的极低HDL-C发生率类似。大约1/4的患者具有致动脉粥样硬化特征的血脂异常,即低HDL-C和高甘油三酯,特别是合并2型糖尿病和代谢综合征患者。

    德国Hamburg大学医院Windler教授在评论中认为,在临床实践中,由于缺乏升高HDL-C的有效药物,故HDL-C降低心血管危险的重要性被低估了。随着一种新的烟酸剂型(Niaspan)的问世,临床医师应对低HDL-C这一常见冠心病危险因素有了有效手段。

    烟酸是目前升高HDL-C最有效的药物,但由于易引起潮红,其临床应用受到限制。Niaspan是一种缓释烟酸,低肝毒性,潮红发生危险显著降低,只有速释烟酸的四分之一。而且由于只在睡前服用1次,潮红只在睡眠中发生,其不良影响也有所减轻。

    ARBITER 2研究比较了Niaspan与他汀类药物联用与单用他汀类药物对冠心病患者颈动脉内膜中层厚度(CIMT)的影响。治疗12个月后,联合用药组HDL-C升高21%,甘油三酯降低13%,CIMT进展减少68%;而单用他汀类药物组HDL-C没有变化,甘油三酯降低5%,CIMT显著进展。ARBITER 2研究之后,患者继续服用Niaspan联合他汀类药物或由单用他汀类药物转为联合Niaspan治疗1年。该研究进一步证实,Nispan联合他汀类药物能逆转动脉粥样硬化。这一结果与先前FATS、HATS等研究结果相一致,即他汀类药物联合烟酸可使调脂治疗获得最佳效果。

    由美国国立卫生研究院(NIH)启动的AIM-HIGH研究将纳入3300例具有低HDL-C、高甘油三酯血症的心血管疾病患者,比较Niaspan联合辛伐他汀与单用辛伐他汀的疗效。该研究希望明确,随访6年后,Niaspan与辛伐他汀联用可使心脑血管事件发生危险降低50%以上。

HDL-C

    美国医学杂志(JAMA)1993年总结报道了19个前瞻性研究的资料, 其中15个研究的结果均表明, 血浆HDL-C水平与冠心病的发生率呈显著的负相关, 另3个研究也观察到了这种负相关关系, 但不具有统计学意义, 仅1个研究结果认为两者不相关。其中Framingham心脏研究(FHS)、脂质与临床死亡率追踪研究(LRCF)、冠状动脉一级预防试验(CTTP)和多危险因素干预试验(MRFIT)这四个规模较大的研究结果一致表明, 不论是在男性或是女性人群中, 血浆HDL-C水平每升高0.03mmol/L(1mg/dL), 患冠心病的危险性即降低2-3%。即使是在校正了其他的冠心病危险因素后也是如此。FHS对1007例50-79岁原无冠心病临床表现的男性人群追踪12年后发现, 血浆HDL-C < 0.9mmo/L(35mg/dL)者的冠心病死亡率为血浆HDL-C > 1.42mmol/L(55mg/dl)者的4.1倍。

    愈来愈多的临床研究资料显示, 血浆HDL-C水平低下与过早发生的冠心病(年龄≤55岁)之间有明显的相关性, 即使无其他危险因素并存时亦然。有人对男性冠心病患者的血浆脂质紊乱表型的频率分布进行分析, 发现75%的冠心病患者有血浆脂质的异常, 其中血浆HDL-C水平低下(<.09mmol/L)者占36%。采用病例对照研究方法, 对另一组年龄<60岁的人群进行分析, 发现无冠心病组中仅9%表现为血浆HDL-C水平低下; 而冠心病组则36%有HDL-C水平低下异常。其中一半表现为单纯性HDL-C水平低。这些研究提示, 在冠心病人群中, 血浆HDL-C水平低下的发生率明显高于普通人群。国内有人进行600例临床病例对照研究的结果表明,冠心病患者(n=318)的血浆HDL-C水平均低于1.01mmol/L(39mg/dL), 且明显低于282例同期住院的非冠心病患者的血浆HDL-C水平。另有研究报道, 过早发生的冠心病患者的血浆脂质异常的发生频率明显高于对照者(73.5%对38.2%), 其中低HDL-C血症者占39.2%。这些患者中54%有血脂异常的家族史, 其中低α-脂蛋白血症--孤立性或伴有高甘油三酯血症/混合性高脂血症者占30.4%。最近日本有一前瞻性研究表明, 即使在总胆固醇水平正常的人群中, 血浆HDL-C水平也与冠心病的发生呈负相关。他们观察到血浆HDL-C水平<1.24 mmol/L者患冠心病的危险性较血浆HDL-C水平≥1.66mmol/L者高3-4倍。亦有人对无任何公认的动脉粥样硬化危险因素(诸如吸烟、高血压、糖尿病和肥胖等)且血脂基本正常的心肌梗塞进行研究, 发现急性心肌梗塞90天后稳定期的血浆HDL-C水平比正常对照者低18.2%, 提示血浆HDL-C水平降低可以是唯一的危险因素。

    对1799例60岁以下的芬兰男性急性心肌梗塞患者进行研究, 分析其与血浆HDL-C及其亚类的关系。在校正了年龄及其他影响血浆HDL-C水平的因素后, 采用Cox多元生存模式进行统计学分析, 结果发现血心HDL-C<1.07mmol/L(<41mg/dL)者患急性心肌梗塞的危险性较血浆HDL-C>1.47mmol/L(>57mg/dL)者高3.3倍; 血浆HDL2-C<0.65mmol/L(25mg/dL)者患冠心病的危险性是血浆HDL2-C>1.01mmol/L(39mg/dL)的4 倍。Shah等对68名已成功接受经皮冠状动脉成形术(PTCA)者追踪观察平均9月(7-11月), 发现冠状动脉再狭窄组血浆HDL-C水平明显低于无冠状动脉再狭者(分别为1.17±0.31mmol/L和0.85±0.29mmol/L)。并观察到低血浆HDL-C水平与PTCA术后冠状动脉再狭窄的危险性以及再狭窄出现的时间均明显相关。还有研究者观察到, 血浆HDL-C水平与血浆LDL-apo B水平一样, 均是颈动脉内膜剥离术后内膜增生(复发性狭窄)危险性的独立预测因子。此外, 有文献报道短暂性脑缺血发作和脑血栓形成患者血浆HDL-C低下; 血心HDL-C水平降低被认为是周围血管病的危险因素。

    研究血浆脂蛋白 水平与心血管疾病的关系多是在男性人群中进行, 有关女性人群的研究报道不多。然而即使在已报道的少数研究中, 均观察到血浆HDL-C水平与心血管疾病呈负相关。有人对1405名50-69岁女性进行长达14年的追踪观察, 试图探讨女性心血管疾病死亡率与血浆脂质水平的关系, 结果显示, 在调整了其他的心血管疾病的危险因素后, 血浆甘油三酯和HDL-C水平是女性心血管疾病死亡的独立危险因素。所以, 该作者建议美国胆固醇教育计划委员会在制定指南时, 应重新评价血浆HDL-C和甘油三酯水平在确定女性心血管疾病患病危险中的重要作用。

    血浆HDL是一类颗粒大小不均一的脂蛋白, 可分为两个大的亚群(或亚组分), 即HDL2和HDL3。这两个亚群与心血管疾病患病危险性的关系可能不尽相同。早期的研究多提示血浆HDL2具有明显地抗动脉粥样硬化作用, 而HDL3的作用未得到肯定。但是, 近年来已有较多研究报道认为, HDL3和HDL2对冠心病具有同样的保护作用, 甚至有人认为HDL3的保护作用明显大于HDL2。Kempen等对43名经冠状动脉造影证实有明显冠脉狭窄者进行分析发现, 在经多种危险因素校正后血浆HDL3-C水平仍与冠状动脉的狭窄程度呈明显负相关。Stampfer等的研究发现, 血浆HDL3-C水平是心肌梗塞患者最大的危险因素。新近有人观察到, 血浆HDL3-C水平下降是外周动脉粥样硬化的独立危险因素。

    近年来有人采用免疫技术将HDL颗粒按载脂蛋白类型分为LpAI和LpAI:AII两种亚型。1987年最先由Puchois等提出LpAI抗动脉粥样硬化的理论假设, 他们分析了50例经冠状动脉造影证实的冠心病患者, 并与50例冠状动脉正常的对照者比较, 发现冠心病者的血浆HDL-C和LpAI水平明显低于对照者, 血浆总Apo AI浓度和LpAI:AII水平无差别。该作者认为, 即使血浆Apo AI水平在正常范围, 冠心病患者亦可表现为LpAI和LpAI:AII之间的Apo AI分布异常, 即选择性的血浆LpAI颗粒下降。但是, 以后的研究结果并不支持这一理论。多数作者认为, 冠心病患者血浆LpAI和LpAI:AII水平普遍降低。但有一篇文献报道, 冠心病患者血浆LpAI:AII水平明显低于对照者, 而血浆LpAI浓度在两组间无差异。另有个别研究提示, 冠心病患者血浆中这两种HDL颗粒与正常人无差异。

    有人比较了北爱尔兰的Belfast、法国的Strasbaurg和Toulous这三个人群的冠心病患病危险性, 并分析了三个人群中血浆含Apo AI的HDL颗粒分布情况。在这三个人群中, 标化的冠心病死亡率分别为348/10万、102/10万和78/10万。结果发现, 在冠心病人群中, 血浆LpAI和LpAI:AII水平均低于对照组; 在北爱尔兰的人群中, 血浆LpAI和LpAI::AII水平均明显低于法国两个研究群体。另外有人观察到, 父母患有早发性冠心病的子代血浆LpAI水平低于对照者。总之, 目前倾向认为这两种含Apo AI的颗粒皆具有抗动脉粥样硬化的作用。

高密度脂蛋白胆固醇测定的临床意义是什么？


　　高密度脂蛋白胆固醇，英文缩写为hdl－c，参考范围：男性1.16－1.42mmol/l；女性1.29－1.55mmol/l。hdl－c降低是临床冠心病的先兆，并能促进动脉样硬化的发展。血清中hdl－c水平与冠心病发病率呈负相关，hdl－c或hdl－c/tc比值能更好地预测心脑动脉粥样硬化的危险性。

　　hdl－c降低见于以下疾病：

　　（1）脑血管粥样硬化，冠心病。

　　（2）急、慢性肝病，心肌梗死、外科手术、损伤等应激反应，糖尿病，甲状腺功能亢进或甲低，慢性贫血。

什么是CRP

作者：戴慧龙

什么是CRP (C-reactive protein)呢？它属于一群独特的血清蛋白家族，为 pentraxin 蛋白家族的一员，它会结合许多受伤的组织，发挥初步的保护功能。它发现于1930年代，有个环状 pentameric 结构与放射对称状的特征，由五个 24-kDa protomers ( 含206 氨基酸 )以非共价连结在一起。它是由肝脏分泌，在外伤、局部缺血、烧伤、各种发炎与感染时会迅速上升，在有状况时很快可上升1,000倍以上，状况缓解后也会很快下降。所以检验 CRP 可用来监测各种发炎状况，血清 CRP传统上可说是个急性期的蛋白质。它在健康人身上存在量非常少， 平均浓度大约 1 mg/l，在疾病急性反应期超过 400 mg/l，一般成人检查可测量值约在 5-10 mg/l。

虽然它长久以来一直认为是只是个疾病急性时期才有的蛋白质，可早期侦测发炎与感染，但随着临床医学的进展，它的使用渐渐增加。目前已知 CRP 经由钙离子的帮忙也会结合许多分子如 phosphocholine、 histones等等，以及受伤组织、细胞核内的抗原与病原体。 它也与白血球吞噬作用、免疫系统的启动有关。 它会活化补体系统，与 Fc 受体间的作用则导致许多发炎相关细胞激素的生产，继而引发连串免疫发炎。CRP 也能辨识出自身上变化的分子，或者是外来分子，这辨识能力提供了身体内防御的早期作用，因此在发炎与癌症病变的研究都有其价值。举例说来，可检视身体是否有感染现象。CRP 亦能调控内毒素引起的休克，并抑制化学趋化作用( chemotaxis)，也会影响细胞呼吸链的作用，在对不同的白血球也有不一样的作用。

CRP本身其实不只是一个指标, 他们根本就直接参与血管内皮细胞的数种附着蛋白质的基因表现过程, CRP会影响到这些血管内皮细胞的特性, 更明确地说, 它会直接引起动脉硬化,根据研究, CRP蛋白会增加三种血管内皮细胞分子的基因 表现, 分别是 vascular cell adhesion molecule (VCAM-1), intercellular adhesion molecule (ICAM-1), 和 E-selectin 三种不同的蛋白质

愈来愈多的研究指出 CRP 对心血管疾病是个独立的风险因子，血清 CRP 浓度若高个四分之一则增加1.5至 7 倍的风险。在肾衰竭若 CRP升高心血管疾病增加 5.5倍，死亡率增加 4.6 倍。CRP的上升用来预测冠心病发作非常有价值，也可评估血管摄影与治疗后的效果。甚至在健康无症状的大众，其值在正常范围的上限者也有两倍的机会发生冠心病、中风、周边血管病变(2.4 mg/l比上 1.0 mg/l)。正常人身上，CRP会因抽烟上升，与BMI(body mass index)呈现正相关， 在加以校正后对于预测心血管疾病还是一样有用。这样的结果，观察其它发炎相关的标记，也有类似的结果，指出发炎与动脉硬化间有某种关连存在。发炎是硬化过程的主要变化，尤其是 plaque 的破裂，导致血栓形成。然而，尚未知晓i它的上升到底是映现动脉的发炎或身体其它地方有发炎。慢性轻微感染或许也是冠心症的危险因子。也有不少证据显示它因会心肌缺氧而增加，所以CRP在所有急性心肌梗塞的病人身上都会出现，最高值出现在发病后五十小时，其高低与急性期的风险与日后预后都有关系，也经实验证实急性梗塞区含有的 CRP 会活化补体，引起连串反应，CRP高低更反应出了梗塞大小。它或许不只是急症时的一个标记，也可能是心血管疾病的线索。

但必须谨慎小心的是，CRP 的反应并无专一性，临床上对它的判读须了解其上升背景，用它单独来作为鉴别疾病诊断的工具可是毫无价值，所以有学者认为它在急诊的使用相当有限，需配合其它检查检查，只有当其它检查资料都齐全后，才能显示其意义。换句或说，CRP的升高只是提醒有了问题，却无法告诉你，到底何处有了问题，究竟是什么疾病。

CRP对传统心血管危险评价
作者：佚名

    美国的研究人员已经发现另外有数据提示了，C反应蛋白（CRP）水平对预测冠心病和卒中的传统心血管疾病危险评价没有多少附加价值。

    发表在《内科学文献》（Archives of Internal Medicine）杂志上的这些研究结果肯定了上个月由Miller等发表在同一杂志上的研究。上期的研究结果显示了，这种炎症标记物水平升高大多可归因为传统的冠心病危险因素。

    在这项最新的研究中，Peter Wilson（美国南卡罗来那医科大学）及其同事应用Framingham心脏研究的数据在社区环境中调查了CRP在评价心血管疾病危险中的价值。

    在1949例男性和2497例女性受试者中，发生了283次主要的心血管事件，包括了心肌梗死、冠心病死亡、卒中和卒中死亡，认为其中的160例事件是主要的冠心病事件，定义为心肌梗死和冠心病死亡。

    传统的危险因素和CRP水平升高提示了危险升高。在校正了年龄和性别后，CRP水平超过3 mg/L与主要心血管事件的危险升高有相关性（相对危险＝1.60）。但是在校正了其它的危险因素后，这种相关性失去了显著性意义。

    应用C统计学方法分析了各种危险因素在预测主要心血管事件方面的能力差异，结果发现，年龄和CRP水平的预测值是0.74，而传统危险因素的值为0.78，在增加了CRP指标后，传统危险因素的预测值保持不变。

    研究人员指出，在主要的冠心病事件上观察到了相似的结果，他们总结说：“我们的研究结果提示，CRP在传统危险因素基础上的附加益处是微不足道的。”

CRP蛋白与心脏病治疗

作者：未知

C-活性蛋白(CRP)是炎症和感染等症状的一个临床标记，但它也与受损的细胞结合，激发其补体(即参与免疫反应的血清蛋白复合物)。由补体调控的炎症反应加重心脏病中的组织损伤，人类CRP在一个急性心肌梗塞的大鼠模型中通过一个依赖于补体的机制加重损伤程度。这些发现表明，CRP是以保护心脏为目的的药物的一个可能的作用目标。Pepys（http://www.ucl.ac.uk/medicine/amyloidosis/staff/mbp.html,）等人因此便设计了一种专门抑制CRP的小分子抑制剂。这种“回文结构”的化合物的5个分子被面对面排列的两个五聚CRP分子所结合，如本期Nature封面图片上该复合物的X-射线晶体结构所示。该抑制剂完全阻断人类CRP  在正经历急性心肌梗塞的大鼠身上的不良作用，说明早期通过治疗手段抑制CRP，也许对心脏病患者有好处。 

英国伦敦学院的科学家领导的一项研究，设计一种新药物可以抑制C反应蛋白（CRP）的对人体的损伤，这种蛋白可以在心脏病发作的同时对组织产生损伤。这项研究发表在《自然》杂志上，抑制靶蛋白CRP可以对心脏病发作之后的损伤有着即时和长期的疗效。

斑块进展从延缓到逆转， 调脂治疗积跬步而至千里——瑞舒伐他汀ASTEROID研究带来的希望
    Regression of Atheroma:A Leep Formard of Lipid Lowering Therapy 

编者按：

人类认识冠心病已有一百多年的历史。在其多种致病危险因素（血脂异常、糖尿病、高血压和吸烟等）中，血脂异常与冠心病发病关系更为密切，血浆中的胆固醇，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）对动脉粥样硬化的发生和发展起着重要作用。

九十年代以来发表的4S、CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS、HPS、LIPS、Post-CABG、MIRACL、PROSPER 等大规模临床试验以令人信服的证据表明调脂治疗进入他汀时代，同时关于他汀类药物对冠心病的病理基础——粥样斑块是否存在作用，其作用究竟是怎样的？随着调脂研究的不断推进，答案也日渐清晰：

* REGRESS研究和REVERSAL研究再次用事实回答了他汀类药物在积极调脂的基础上，对粥样斑块的形成存在延缓或阻止的作用。

* 2006年美国心脏病学学会（ACC）大会上，用血管内超声评价瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化负荷的作用研究(A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden, ASTEROID)的公布，再次引起国际学术界和公众对他汀类药物的广泛关注——斑块得到逆转。

这些研究结果在回答他汀对粥样斑块作用这一疑问的同时，也引发了人们对另一问题的思考，即动脉粥样硬化进程的逆转是否意味着可以降低患者临床事件的发生率？

在本期的争鸣焦点栏目中，叶平教授和陆国平教授将从宏观而开阔的视角来探讨ASTEROID研究带来的希望和思考，以循证医学的事实为基础，探讨冠心病调脂治疗的策略。

敬请登陆《国际循环》网站www.icirculation.com，参与有关“斑块进展从延缓到逆转，调脂治疗积跬步而至千里”的论坛讨论和投票调查，与1万多名专业临床医生分享您的见解。

解放军总医院　叶  平 教授

循证支持
——调脂治疗的他汀时代

Framingham心脏研究证实：血浆胆固醇是冠心病发病的最重要危险因素。自20世纪60年代起，许多国家开始了一系列旨在降低总胆固醇（TC）和/或LDL-C，以期降低冠心病发生率及死亡率的临床干预试验。这些临床试验通过控制饮食和/或药物治疗，干预冠心病的危险因素，对冠心病的一级预防和二级预防进行了广泛的研究。目前临床上应用的降脂药物主要有HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀）类，贝特类和烟酸类。他汀类药物通过抑制胆固醇合成的限速酶－HMG-CoA还原酶, 抑制肝细胞内胆固醇的合成，上调肝细胞表面LDL-C受体的密度和活性，从而显著降低血LDL-C水平。尽管他汀类药物之前，应用其他降脂药物（如贝特类、胆酸螯合剂等）的临床试验显示，在一定程度上降低TC和LDL-C，可降低冠心病事件或冠心病死亡，但未能证实总死亡率下降，提示非冠心病死亡危险增加的可能性。

九十年代以来发表的4S、CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS、HPS、LIPS、Post-CABG、MIRACL、PROSPER 等大规模临床试验以令人信服的证据表明：

（1）他汀类药物不但可明显降低TC 和LDL-C，而且对于冠心病的一级和二级预防有明显的临床效益，可显著减少致死性或非死性心肌梗死、心血管死亡，对经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention，PCI)和冠状动脉旁路移植术(Coronary arterial bypass surgery, CABG)的需要及脑卒中也有明显的降低作用, 并可降低总死亡率。

（2）对于用药前基线TC/LDL-C 水平明显升高或处于平均水平的患者均有效。

（3）与PCI 或CABG 合用，可明显减少干预后的主要心血管事件或减缓动脉粥样硬化病变的进展,并减少再次PCI 或CABG 的需要。

（4 ）急性冠脉综合征早期用药安全有效。

（5）糖尿病、高龄（＞ 70 岁）、有外周动脉粥样硬化的患者或女性均可从他汀类干预中获益。

综上所述，他汀类干预在冠心病防治的各个方面获得了充分的临床证据，使调脂治疗进入了“他汀时代”。

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针对斑块
——他汀治疗的有益影响

基于大量的循证医学证据，2004年美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告(NCEP ATPⅢ)的补充说明提出了更积极的降脂目标，即极高危患者的LDL-C目标值<70 mg/dl可作为治疗选择。考虑到冠心病的病理基础是动脉粥样硬化, 因此进一步的问题随之而来，即他汀类药物对粥样斑块是否存在作用，其作用究竟又是什么样的?

长久以来，通过药物使动脉粥样硬化斑块逆转或消退是心血管临床医生的关注热点。近年来，已有不少研究旨在探讨他汀类药物对粥样斑块的影响, 例如普伐他汀对冠心病患者冠状动脉粥样病变消退影响的研究(The Regression Growth Evaluation Statin Study, REGRESS)，入选885例年龄为70岁以下的男性冠心病患者，血ＴＣ为4.0~8.0mmol/L(155~310mg/dl)，其中一半患者的TC<６.0mmol/L,并至少有一支主要冠脉狭窄≥50%。采用随机、双盲、安慰剂对照研究方法。治疗组450例，每日口服普伐他汀40mg，为期2年。治疗前和治疗2年进行定量冠脉造影。结果显示普伐他汀治疗组血浆ＴＣ平均下降20%（从6.1mmol/L降至4.7mmol/L）, LDL-C下降29%（从4.30mmol/L降至3.24mmol/L）, HDL-C上升10%, TG下降７%。血管造影发现治疗组平均血管直径缩小0.06mm，而安慰剂缩小0.10mm（P=0.019）。前者的平均最小狭窄直径缩小0.09mm，而后者只有0.03mm(P=0.01)。治疗组的所有心血管临床事件及其他原因所致死亡较对照组减少39%。该研究证实了普伐他汀能减缓粥样斑块的进展[1]。另一项引人注目而又非常重要的试验, 即强化降脂逆转动脉粥样硬化(Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering , REVERSAL) 试验，其目的是评价普伐他汀(40mg/ d) 与强化降脂(阿托伐他汀80mg/d)比较可否阻止或逆转冠状动脉粥样斑块的进展。主要终点是用冠状动脉血管内超声( IVUS) 定量评估整个冠状动脉斑块总体积(total plaque volume ,TPV) 在干预前后的18个月的变化百分率。REVERSAL为随机、双盲、平行组试验, 将有冠心病病史, 需行冠状动脉造影或经皮冠脉介入干预的654 例患者随机分为阿托伐他汀组(253 例)，接受阿托伐他汀80mg/d 和普伐他汀组(249 例)，接受普伐他汀40 mg/d。分别在基线和干预18个月后两次行IVUS, 计算TPV。结果显示, 阿托伐他汀组和普伐他汀组的LDL-C 分别下降46 %和25 %(P<0.0001); 达标率（≤100 mg/dl）分别为97 %和67 %; TG分别下降20 %和7 %( P<0.0009); HDL- C 分别升高3 %和6 % (P<0.06 ); CRP 分别下降36 % 和5 %(P<0.0001)。 与基线比, 普伐他汀组的TPV 增加2. 7 %( P=0. 001) , 而阿托伐他汀组的TPV 减少0. 4 %( P=0.98) ,阿托伐他汀组TPV 变化与普伐他汀组有显著差别(P=0. 024) [2]。 REVERSAL 的主要贡献在于证实了阿托伐他汀80mg/d 强化降脂终止了冠状动脉斑块的进展, 而用标准剂量他汀的研究仅显示斑块的进展延缓。

这两项研究提示：他汀类治疗对冠状动脉粥样斑块的有益影响，但由于设计的局限性（如研究观察的冠状动脉长度不够、样本量太小），研究中的冠状动脉还包括已进行介入治疗的部分，可能影响到粥样斑块体积的测量，他汀类药物是否能逆转动脉粥样硬化仍为悬而未决的问题。因此，需要一个研究应用最严格的IVUS方法测量粥样硬化斑块总体积（PAV），并且需要足够的研究规模证明他汀类治疗可显著逆转斑块。



上海交通大学附属瑞金医院 陆国平 教授


新型他汀
——逆转斑块进展

瑞舒伐他汀（rosuvastatin）是新型的他汀类药物,具有他汀类药物共有的药效基团二羟基庚酸部分，但其分子的其余结构却与其它同类药物有所不同，其中极性甲磺酰氨基的存在使它呈现相对较低的亲脂性质。瑞舒伐他汀在pH 7.4时测得的log D值为－0.33，后者与普伐他汀相当而远低于其它已上市的各种他汀（约在1.1～1.7间）。瑞舒伐他汀的亲水性意味着其被动扩散能力较低，故难于进入非肝细胞。但它却可通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入，具有选择性分布并作用于肝中HMG-CoA还原酶的特点。瑞舒伐他汀的相对亲水性质还使其能够避免在消除前即需细胞色素P450广泛代谢的缺点，所以它的药物相互作用潜力也有望大大降低，结果可能存在的药物不良反应相应低于已有药物。瑞舒伐他汀已在大鼠和人肝微粒体及克隆和纯化人HMG-CoA还原酶催化性片段中进行了大量抑酶活性研究。其中对纯化人HMG-CoA还原酶催化性区域的研究显现，瑞舒伐他汀的抑酶活性较所有已上市他汀类药物强。

STELLAR(Statin Therapies for Elevated Lipid Levels Compared Across Doses to Rosuvastatin Study ) 研究是一项大规模、多中心、平行分组、开放试验，比较了辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀各个剂量范围的疗效，共入选高胆固醇血症的患者2431例，分别使用瑞舒伐他汀10、20或40 mg/d，阿托伐他汀10、20、40或80 mg/d，辛伐他汀10、20、40或80 mg/d，普伐他汀10、20或40 mg/d。研究结果表明，6周后瑞舒伐他汀总体降LDL-C的疗效明显优于其他他汀。10mg的瑞舒伐他汀能使患者LDL-C下降46%，使82%的患者达到ATP Ш的目标。这提示强化降脂治疗并非就是用大剂量他汀，而应该着重于LDL-C的降低幅度和达标率（图1 STELLAR研究中不同他汀类药物治疗的LDL-X达标率） [3]。

目前, 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平低也日益受到人们的重视, 并被认为是心血管疾病发生、发展过程中的重要危险因素之一。NCEP ATPⅢ及欧洲指南都一致强调HDL-C<40 mg/dl是重要且独立的心血管病危险因素。STELLAR研究显示, 与等剂量甚至稍高剂量的阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀相比, 瑞舒伐他汀具有更强的升HDL-C作用,10~40 mg瑞舒伐他汀可使HDL-C水平升高7.7%~9.6%。

MERCURY(Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy)系列研究是在高危人群中进行药物纵向对比的研究，比较了从阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀的常用剂量转为瑞舒伐他汀10mg或转为20mg后的降脂达标率。其中MERCURY II研究共入选1993名冠心病高危患者，分别服用瑞舒伐他汀20mg/d，或阿托伐他汀10或20mg/d，和辛伐他汀20mg/d或40mg/d，共8周。之后做如下调整：阿托伐他汀10mg/d、辛伐他汀20mg/d的一半患者改服瑞舒伐他汀10mg/d； 阿托伐他汀20mg/d、辛伐他汀40mg/d的一半患者，改服瑞舒伐他汀20mg/d。16周后与持续服阿托伐他汀10mg/d相比，由阿托伐他汀10mg/d改为瑞舒伐他汀10mg/d的患者达到ATP III目标(LDL-C<100mg/dl)的比例较高（66%比42%；P<0.001）。同样，阿托伐他汀20mg/d改为瑞舒伐他汀20mg/d的患者与持续服阿托伐他汀20mg/d的患者相比，达标率更高（79%比64%；P<0.001），与辛伐他汀的转换亦是如此，转换为瑞舒伐他汀治疗的患者有更多的达到了LDL-C<70mg/dl的目标（图2 MERCURY ii 16周时LDL-C达到<100mg/dl的患者的百分数） [4]。这提示瑞舒伐他汀与其他他汀类药物相比，有着更强的降脂疗效和达标率。

瑞舒伐他汀除了表现出良好的调脂效果外，还对动脉粥样硬化病变产生积极有益的作用。在新近举行的美国心脏病学学会（ACC）2006年学术大会上，用血管内超声评价瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化负荷的作用研究(A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden, ASTEROID)引起国际学术界和公众广泛关注。该研究纳入了507例需要进行冠状动脉造影的患者，他们的冠脉血管中至少有一处因管腔狭窄达20%或以上，并且未进行血管成形术。 受试者接受瑞舒伐他汀40mg/天治疗24个月，在基线及治疗24月分别行IVUS评价。349例受试者有可用于评价的系列IVUS测定结果。在研究期间，平均的基线LDL-C水平降低了53%（从130.4 mg/dl降低至60.8 mg/dl），HDL-C水平升高了15%（从43.1 mg/dl升高到49 mg/dl，两者均P<0.001）。主要疗效参数（动脉粥样斑块积变化百分比）的中位值降低了0.79%（与基线值相比P<0.001），64%患者显示动脉粥样硬化斑块有消退。对于基线时大多数病变达10mm节段患者的主要疗效参数（总动脉粥样斑块积的变化）显示中位值下降了9.1%（与基线值相比P<0.001），78%患者显示出其动脉粥样硬化斑块有消退。次要疗效参数（正常化的总动脉粥样斑块体积的变化）在经瑞舒伐他汀强化治疗后其中位值降低了6.8%（与基线值相比P<0.001），其中78%的患者显示出其动脉粥样硬化斑块有消退, 从而证实：瑞舒伐他汀可使动脉粥样硬化病变消退（图3 ASTEROID研究中患者斑块逆转的IVUS结果）[5]。

主要研究者，本年度ACC主席Steven Nissen指出，冠状动脉粥样硬化斑块减小了7%~9%，逆转之程度令人振奋。所有3个IVUS终点的变化均具有非常显著的统计学意义。LDL-C水平下降了53.2%，HDL-C出乎意料的升高了14.7%。这是至今他汀预试验中LDL-C水平降得最低的一项研究，HDL-C的升高也超出预期结果。在不同性别，不同年龄和LDL-C水平在基线平均值水平以上或以下的亚组，一致发生动脉粥样硬化斑块的逆转。


临床预后
——期待调脂治疗新突破

ASTEROID研究结果第一次证明了强化他汀类药物降低LDL-C能部分逆转冠状动脉粥样斑块的形成。该项研究是他汀类降脂治疗试验的一个新的亮点。研究结果的公布在国际心血管界引起了轰动，对广大心血管医生和患者无疑是一个福音，为人类征服冠心病提供了新的希望。
ASTEROID研究的结果也引发人们对另一问题的思考，即动脉粥样硬化进程的逆转与是否意味着可以降低患者临床事件的发生率？

Nissen本人也承认，观察到的研究结果究竟多大程度上与临床事件相符合仍然是未知数，但他同时表示：“任何人都知道基于发病率和死亡率的分析是金标准，但那样的研究费时费力，我认为对疾病预后的观察是最实际的做法。”对此，Nissen承认这一研究并不能改变用药指南，但他认为对临床实践仍有指导意义。他说：“我知道我无法通过一次基于血管内超声的研究来改变什么，但当临床医生们看到这一结论时，他们会在用药时做出自己的决定。”

美国Mayo医学中心的Raymond Gibbons博士则以更为谨慎地态度强调：“这些数据非常有说服力，尽管不足以让我们修改用药指南，但促使我们进行以临床表现为观察终点的研究来进一步地证实它的效果。”此外，他也提出临床医生们应首先关注那些尚未得到他汀类药物治疗的患者，他说：“很多患者现在甚至还没有开始适中剂量的他汀类药物治疗，他们的LDL-C水平还未能降至<100mg/dl。这些人群才是真正的高危人群，我们应将目光更集中在他们身上。”

来自Brigham妇女医院的Chris Cannon医生同样表达了其谨慎的观点，指出动脉粥样硬化进程只是一个替代终点指标，其改善并不一定说明临床结果。但她说：“以我的看法，减低斑块的负荷肯定不是一件坏事，我们对于替代终点指标的意义要有理智的认识。”
ASTEROID研究临床试验结果令人鼓舞，还有一系列正在进行的有关瑞舒伐他汀对临床终点事件影响的研究，包括AURORA、CORONA、JUPITER等，期望这些研究结果给我们带来更多的惊喜，给冠心病的防治带来更多的希望。

参考文献:

1.Jukema JW, et al. Effects of lipid-lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels. The Regression Growth Evaluation Statin Study. Circulation 1995;91:2528-40.
2.Nissen S, et al. Assessing the effects of statins on atherosclerosis progression using intravascular ultrasound: rationale and design of the REVERSAL study. Atherosclerosis. 2001;2:51-52.

3.Jones PH, et al. Statin Therapies for Elevated Lipid Levels Compared Across Doses to Rosuvastatin Study Group.  Effects of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin on non-high-density lipoprotein cholesterol, apolipoproteins, and lipid ratios in patients with hypercholesterolemia: additional results from the STELLAR trial. Clin Ther. 2004,26(9):1388-99.
4.Ballantyne CM, et al. Achieving LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B target levels in high-risk patients: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY (MERCURY) II. Am Heart J. 2006,151(5):975.e1-9.
5.Nissen SE, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006,295(13):1556-65.

第1个上市他汀类药物：洛伐他汀，第2个上市的是辛伐他汀，第3个上市的是普伐他汀，第4个上市的氟伐他汀，第5个上市的阿托伐他汀，第6个上市的是拜耳公司的西立伐他汀（cerivatatin，Lipobay），该药于1997年先后在英国和美国上市，但该药因不良反应于2001年8月撤下。最新上市的是瑞舒伐他汀rosuvastatin,Crestor。
一般说来，后来上市的要好于早一点上市的。

谈血脂和高血脂症

  随着人民生活水平的提高和冠心病患者的增多，血脂和高血脂症已成为人们的主要保健话题。不少中老年朋友一提到血脂增高，常常流露出“谈虎色变“的恐慌，以致饮食无所适从，一味戒荤断油。失去了应有的一些生活乐趣。其实，血脂不是身体的有害物质，高血脂症更非疑难重病，只要对它有正确认识，并积极防治，便可以免去许多不必有的顾虑。

    血脂是血液中脂类物质的总称，但通常所指的是血总胆固醇（英文缩写为TC）和甘油三脂（TG）。它们是供应人体热能的主要来源，构成细胞的基础原料，还参与体内的激素等重要生命物质的合成，是人体必需的营养成分之一，它们主要来自食物，少部分在我们体内的新陈代谢过程中产生。正常人体内的脂类物质的吸收、产生与消耗、转化维持动态平衡，所以血脂含量基本恒定不变。当它们中的一项或多项超过合适水平时，便是高脂血症了。

    高脂血症本身几乎不引起症状，常不为患者所觉察，只是依靠血脂检测确定诊断。正常人的血脂水平是：血总胆固醇（TC）每升血清应低于5.2毫摩尔（mmol/L），甘油三脂（TG）每升血清应低于1.7毫摩尔（mmol/L）；如果血总胆固醇达到或超过5.7毫摩尔／升，甘油三脂达到或超过1.7毫摩尔／升则可分别诊断为“高胆固醇血症“和“高甘油三脂血症“；两者均异常升高则称“混合型高血脂症“。近年血脂测定还增加了两项重要的内容。其一为低密度脂蛋白（LDL－C），它含有很多胆固醇，可促进冠心病的发生，称为“致动脉粥样硬化性脂蛋白”，正常人的含量不超过3.12毫摩尔／升,冠心病患者应力求控制在2.6 毫摩尔／升以下。另一种为高密度脂蛋白（HDL－C），它有于防止血脂异常引起的冠心病，获得了“抗动脉粥样硬化性脂蛋白"的美名。正常人其血中含量应超过1.04毫摩尔／升，如果低于0.91毫摩尔／升,也属血脂代谢紊乱，应纠正。

    单凭一次检测血脂的异常结果是否即可诊断高脂血症呢？答案自然是否定的。因为血脂检测受许多因素的影响，所以至少需要在第一次验血以后1至2周内复查。每次验血前，都应在晚餐后禁食12-14小时，并停止服用降血脂的药物至少两周。如果两次检测的结果都不正常，而且所得数值相差不超过10%（以血总胆固醇为例），就可以据此诊断高血脂症了。当然，测定血脂时，最好还同时检查一次血糖、肝功能等有关项目。

    哪些人最需要密切观察血脂以早期发现高脂血症呢？首先是已罹患冠心病、脑血管病（如动脉粥样硬化、中风等）或外周动脉粥样硬化疾病的患者；其次为高血压、糖尿病、肥胖、吸烟的人群；第三是家族中有冠心病、 特别是直系亲属中有早发病或年轻时即病死者，以及家族中有高脂血症的人。40岁以上的男性和绝经后的女性最好也不要忽了血脂化验，因为这部分人也于冠心病或动脉粥样硬化性的“高危人群“。至于他正常人则每隔3至5年检查一次血脂就要可以了。

正常人的血脂水平
血总胆固醇（TC）每升血清应低于5.2毫摩尔（mmol/L），
甘油三脂（TG）每升血清应低于1.7毫摩尔（mmol/L）；
如果血总胆固醇达到或超过5.7毫摩尔／升，甘油三脂达到或超过1.7毫摩尔／升则可分别诊断为“高胆固醇血症“和“高甘油三脂血症“；两者均异常升高则称“混合型高血脂症“。
近年血脂测定还增加了两项重要的内容：
低密度脂蛋白（LDL－C），它含有很多胆固醇，可促进冠心病的发生，称为“致动脉粥样硬化性脂蛋白”，正常人的含量不超过3.12毫摩尔／升,冠心病患者应力求控制在2.6 毫摩尔／升以下。
高密度脂蛋白（HDL－C），它有于防止血脂异常引起的冠心病，获得了“抗动脉粥样硬化性脂蛋白"的美名。正常人其血中含量应超过1.04毫摩尔／升，如果低于0.91毫摩尔／升,也属血脂代谢紊乱，应纠正。

他汀类药物可减少心力衰竭死亡


最新研究显示，广泛应用于降低胆固醇水平的他汀类药物可使心力衰竭患者获益。《美国心脏病学会杂志》（JACC）2月18日刊上发表的一项研究显示，他汀类药物可使心衰患者的死亡率降低55％。
    洛杉矶加州大学Eliot Corday心血管药物和科学部主任Gregg Fonarow说，“心力衰竭通常具有很高的死亡率。尽管有三类药物可降低心衰死亡风险，但其死亡率仍然居高不下，医学专家们仍在不断寻找新的治疗方法。”
    他汀类药物已被证实可降低冠心病患者的死亡率，但它对心衰的疗效还不为人所知。
    在这项首次的相关研究中，Fonarow和他的同事回顾分析了551例充血性心衰（由于心肌梗死发作）或非充血性心衰（由于高血压、糖尿病或其它原因）患者的病历。
    总之，在一年后，使用他汀类药物治疗的患者，其死亡风险比未使用者低55％。这项结果真实可靠，且与胆固醇水平、年龄、性别、药物和其它诸如糖尿病的情况无关。
    由于死亡率与胆固醇水平不相关，在心衰患者中，他汀类药物可能具有不同的作用机理。
    纽约Maimonides 医学中心内科主任Edgar Lichstein博士说，“这项研究显示，这些药物的某些作用机理可能还不为我们所知，我想这很令人兴奋。如果我们了解了作用机理，将促使产生新药和新的治疗方法。”
    他补充说，“我们已发现他汀类药物可挽救生命，但怀疑这不仅仅是降低胆固醇的结果，在这项研究中，很好地证实了这项假设。”
    相关的作用机制还不是很清楚，但有几种可能性。
    Fonarow说：“他汀类药物可降低交感神经系统的过度兴奋，它在降低心衰风险中起主要作用。”
    此外，他汀类药物还可辅助重建衰弱的心肌，减低炎性反应。Fonarow称“最近研究显示炎症在心衰进展中发挥一定作用”。
    由于这是一项观察研究，因此研究结果需要由进一步研究来证实。Fonarow称一项随机试验正在进行。
    尽管如此，他汀类药物已被批准并广泛应用，Lichstein博士建议临床医生应立即考虑在心衰患者中使用这类药物。
    Fonarow补充说：“我们推荐心衰患者应使用他汀类药物治疗，这项建议应应用于临床实践。”
    同时，2月17日刊的《Circulation》杂志上的另一项研究显示，四类药物（包括他汀类药物）联合治疗能降低心梗发作和不稳定心绞痛患者的死亡率。

晚上服用他汀对PCI患者有益


有研究人员报告说，对于首次进行择期经皮冠脉介入治疗（PCI）的患者，每天服用他汀的时间对主要不良冠脉事件、再狭窄以及炎症的危险有明显的影响，并改变了药物对血脂谱的作用。   
    在这项研究中，Mehmet Ozaydin（土耳其Suleyman Demirel大学）及其同事入选了152例伴有单支血管病变的冠状动脉疾病患者，对其进行连续观察，在进行PCI前，给予患者阿托伐他汀40mg/天，平均治疗8天，服药时间是早餐前或晚餐后。   
    在进行PCI的当天，以及随后的9个月，给予患者氯比格雷和阿司匹林治疗，以后的药物继续治疗情况不明确。   
    作者报告说，在PCI后7个月进行血管造影的110例患者中，那些清晨服用阿托伐他汀患者的平均血管直径狭窄达47.7%，而那些晚上服用阿托伐他汀患者的平均血管直径狭窄只有13.7%。   
    在相同的时间点，清晨服用阿托伐他汀的患者有9例发生了心肌梗死，而晚上服用阿托伐他汀的患者则没有心肌梗死发生。   
    另外，清晨服药患者的血脂谱比晚上服药患者改善得少，其总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇浓度的降低明显较小，其高密度脂蛋白胆固醇水平的升高也明显较小。   
    对于晚上服用阿托伐他汀的患者，在PCI前后，其炎症标记物C反应蛋白的水平也较清晨服药的患者低，但没有达到统计学意义。   
    该研究的作者在《美国心脏病杂志》（American Journal of Cardiology）上指出：“在这些过程中存在着复杂的相互作用，如，门静脉药物浓度、与血浆蛋白以及肝组织的结合、肝脏摄取、细胞内代谢、向胆汁分泌等。”   
    他们总结说：“在一天的这两个时间中药物摄取过程的改变可能引起了肝脏药物浓度的变化，从而引起药物对血脂或非血脂作用强度的变化。”
 
  注：PCI-----经皮冠脉介入治疗