李绍卿 - 2006-11-21 18:28:00
高血压的联合用药
北京协和医院 方理刚
联合应用降压药物的优点是？
目前高血压的发病率呈逐年上升趋势，治疗的现状仍很严峻，高血压的控制率仍较低。研究表明中国 18 岁以上成人的高血压患病率为 18.8%，患病人数超过 1.6 亿，高血压的知晓率为 30.2%，治疗率为 24.7%，而控制率为 6.1% 。多至 2/3 的患者需联合用药来控制血压。UKPDS 和 HOT 等研究表明，大多数患者需两种或更多的药物来使血压达到目标，尤其对初始血压较高、存在靶器官损害或相关疾病的患者更需联合用药。因此高血压的联合用药得到大家的高度重视。
导读：《中国高血压防治指南》提出，2级及2级以上高血压患者常需联合应用降压药以使血压达标。
一、联合用药的重要意义
高血压是心血管病的独立危险因素，常与胰岛素抵抗、血脂异常、糖尿病、超重或肥胖合并存在，与脑卒中、冠心病等心脑血管事件相关，因此使高血压患者的血压达标，可明显降低心血管病的死亡率和致残率。但正因为高血压是一种多因素的疾病，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、体液容量系统等多个方面，因此不易控制。大型临床研究 HOT、VALUE 研究均表明单药治疗有效者只有近 1/3 。单一药物只能对高血压的其中一种机制进行调节，所以疗效不佳，且血压降低后会启动反馈调节机制，使血压回升，药物加量至剂量-反应性平台后，再增加剂量不会增加疗效，且导致不良反应增加。因此对单药治疗不能满意控制血压，或血压水平较高的中、重度高血压，应予联合用药。
美国 JNC7 降压治疗方案指出， 2 期以上高血压（≥ 160/100mmHg）多数需 2 种以上降压药联合应用，通常为噻嗪类利尿剂加血管紧张素转换酶抑制剂 (ACE) 或血管紧张素 II 受体拮抗剂 (ARB) 或 β 受体阻滞剂或钙拮抗剂（CCB）并且血压比目标血压 >20/10mmHg 以上，初始治疗即应两种药物联用。 WHO/ISH 强调 30% 病人需要三种或更多的降压药治疗。联合用药可使有效率增至 75-90%，并增加患者的依从性。 研究表明当两药联用时，其降压幅度基本是两种单药降压幅度之和，此时联合用药具“相加效应”，而不良反应较两种单药之和小，即相互抑制另一药物引起的不良反应。 此外联合用药有利于多种危险因素和并存疾病得到控制，保护靶器官，减少心血管事件。
二、联合用药的原则
联合用药时药物搭配应具有协同作用，应为两种不同降压机制药物联用，常为小剂量联合，以降低单药高剂量所致剂量相关性不良反应，副作用最好相互抵消或少于两药单用。为简化治疗，提高患者依从性，联用药物需服用方便，每日一次，疗效持续 24 小时以上。选择药物时还应注意是否有利于改善靶器官损害、心血管病、肾脏病或糖尿病，有无对某种疾病的禁忌。
联合用药有各药按需剂量配比处方和固定配比复方两种方式。较好固定复方剂如代文（缬沙坦 + 氢氯噻嗪），海捷亚（氯沙坦 + 氢氯噻嗪）、安博诺（厄贝沙坦 + 氢氯噻嗪）。
2003 年《欧洲高血压协会 - 欧洲心脏协会高血压治疗指南》提供了一个联合治疗的药物搭配图， 即常见的六种抗高血压药的配合。常见的六种药物为α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、利尿剂、ACEI、ARB、CCB 。粗线条表示最合理的联合方式，方框内为对照干预研究中证实有益的降压药种类。治疗开始采用小剂量单一用药的优点在于能够发现病人对哪种药物反应最佳，但降低了治疗的依从性。 Progress 试验表明起始治疗采用联合用药是有效的。如血压控制不满意，可加大剂量或小剂量联合应用第三种药物。
导读：ACEI 或 ARB 可预防肾脏疾病的进展，是合适的初始用药。常规推荐利尿剂或其它降压药与一种 ACEI 或 ARB 联合应用 。
有很多临床试验支持以下药物组合的有效和很好的耐受性：利尿剂和β受体阻滞剂；利尿剂和 ACEI；利尿剂和 ARB；二氢吡啶类钙拮抗剂和 β受体阻滞剂；钙拮抗剂和 ACEI；钙拮抗剂和 ARB；钙拮抗剂和利尿剂；α受体阻滞剂和β受体阻滞剂。必要时亦可联合中枢性降压药。绝大多数糖尿病病人至少应用两种药物。在很多 高血压合并肾脏疾病患者， 90% 以上需 3 种或更多不同药物最小剂量的联合治疗，以达到血压目标值。
两类或更多降压药联合用药示例：
(1) 噻嗪类利尿剂和 β 受体阻滞剂：用于无并发症、无靶器官损害的高血压患者。小剂量合用对血糖、血脂和尿酸影响不大。
(2) 噻嗪类利尿剂和 ARB：用于高血压合并心力衰竭、高血压合并左室肥厚、单纯收缩期高血压。
(3) 噻嗪类利尿剂和ACEI：用于高血压合并心力衰竭、单纯收缩期高血压和老年人高血压。 ACEI 抑制 RAAS，使 AngII 减少，继发性醛固酮减少，尚减少利尿剂产生的副作用。
(4) CCB( 二氢吡啶类 ) 和利尿剂：用于单纯收缩期高血压和老年人高血压。两者均可兴奋交感神经系统。理论上无相加降压作用，临床试验联合应用较单药疗效增加。
(5) CCB（二氢吡啶类）和 β阻滞剂：用于高血压并冠心病。降压有叠加作用，并中和彼此触发的反馈调节。
(6) CCB（二氢吡啶类）和 ACEI： 适用于高血压肾病，高血压合并冠心病，高血压伴动脉粥样硬化。两药联用有效控制率可达 80% 以上， ACEI 抑制 CCB 心动过速和踝部水肿的副作用。
(7) CCB( 二氢吡啶类 ) 和 ARB：适用于高血压肾病，高血压合并冠心病，高血压伴动脉粥样硬化。
(8) β阻滞剂和ACEI：适用于高血压并心肌梗死，高血压并心力衰竭，高肾素型高血压。二者均作用于肾素、血管紧张素系统，理论上合用无明显协同作用。
(9) ACEI和ARB：适用于高血压伴糖尿病肾病，减少蛋白尿优于单药治疗。
(10)α受体阻滞剂和 β受体阻滞剂：用于急进性高血压。 β受体阻滞剂抵消α受体阻滞剂的反射性心动过速，而后者抵消前者所致的代谢异常。合用降压作用协同放大。
(11) 噻嗪类利尿剂 + 保钾利尿剂：保持钾的平衡。
(12) 其他： ACEI+CCB+ 利尿剂； ARB+CCB+ 利尿剂； ACEI+ β 受体阻滞剂 + 利尿剂； ARB+ β受体阻滞剂 + 利尿剂； ACEI+ β 受体阻滞剂 +CCB； β 受体阻滞剂 + 钙拮抗剂 + 利尿剂
高血压联合用药搭配有多种组合，应根据患者的不同的临床情况而制定方案
联合用药时应个体化，应考虑每个患者的用药史、合并的其它疾病、基线血压水平、有无靶器官损害和危险因素。在低剂量两药联用后，如血压未达标，可有两种方案，一为加用小剂量第三种药物，另一种方法为继续用原两种药，并加至最大量。如血压仍未达标，三种药物加至有效剂量。
三、ARB和噻嗪类利尿剂合用
ARB 和噻嗪类利尿剂两者合用具有明显的优势。
优势一：噻嗪类与 ARB 联用对 RAAS 和容量机制进行双重阻断。
血管紧张素 II 与血管紧张素 II 受体 AT1 结合，引起血管收缩、醛固酮分泌、心肌增生、氧化应急和炎症反应。 ARB 阻断血管紧张素 II 与 AT1 的结合，起到降压和靶器官保护作用。噻嗪类利尿剂抑制远曲小管近端和亨利氏袢升支远端，抑制钠重吸收，间接减少血浆容量起到降压作用。
优势二： ARB 和利尿剂具协同作用 。
利尿剂因减少血容量而激活 RAAS，而 ARB 能抑制 RAAS, 从而产生协同降压作用。
优势三： ARB 可减少利尿剂引起的醛固酮增加而导致的低钾不良反应。
噻嗪类抑制远端输尿管对尿酸的排泄，从而产生高尿酸血症，而有的 ARB 可能通过促进远端输尿管对尿酸的排泄而纠正噻嗪类所致的血尿酸增高。
ACEI 和 ARB 同为 RAAS 系统阻断剂，与利尿剂联合用有协同降压作用。但 ACEI 不能完全阻断血管紧张素 II 的生成，因为通过心脏糜酶、紧张肽、CAGE 等旁路亦可生成血管紧张素 II，此外 ACEI 抑制缓激肽等降解，使咳嗽、血管神经性水肿发生率增加，降低患者用药的依从性。 ARB 可避免这些不利影响。
四、循证医学
国内外大量大型抗高血压临床药物研究充分表明了联合降压的有效性和益处。
2005 年 9 月的欧洲心脏病学会年会上公布的 ASCOT-BPLA 研究是至今为止规模最大、在高血压并且至少合并其他三项危险因素的人群中评价不同降血压治疗方案长期有效性的临床研究。入选的血压标准为 ≥ 160/100mmHg （未接受降压治疗）或 ≥ 140/90mmHg( 接受降压治疗 )，目的比较传统的 β 受体阻滞剂阿替洛尔 + 噻嗪类利尿剂苄氟噻嗪的联合治疗与钙拮抗剂氨氯地平 +ACEI 培哚普利（雅施达）联合治疗有效性，平均随访 5.5 年，结果氨氯地平 + 培哚普利联合治疗的降压效果优于阿替洛尔 + 苄氟噻嗪的联合治疗，研究结束时氨氯地平合用培哚普利、阿替洛尔合用苄氟噻嗪的比例分别为 85.7% 和 91.4%. 与阿替洛尔 + 苄氟噻嗪组比较，氨氯地平 + 培哚普利组所有原因病死率和心血管病病死率分别下降 11% 和 24% 。卒中发生率下降 23%、冠脉事件下降 16%、新发糖尿病下降 23%，且表明氨氯地平 + 培哚普利的联合治疗具有对血糖、血脂、血清肌酐有益、钙拮抗剂抗动脉粥样硬化等降压以外的疗效。因此联合用药时尽可能发挥各药降压作用以外的优势。
各类抗高血压药物都具有应用的优势人群 。钙拮抗剂的优点包括：对低肾素活性和老年患者有较好的降压效果；高钠摄入不影响疗效；适用于合并糖尿病患者；具抗动脉粥样硬化作用；较 ACEI、利尿剂、β 阻滞剂更能降低脑卒中的相对危险。 HOT-CHINA 研究，共入选 5 万多例中国高血压病人， 10 周时 44.3% 使用波依定 5mg 达标， 39.1% 需合用小剂量 β 阻滞剂或 ACEI 达标。
同种抗高血压药间又有不同的特点，如替米沙坦是唯一一个激活 PPARr 的 ARB， PPARr 是一种核激素受体，能提高胰岛素敏感性，降低血脂和脂肪酸水平，减轻血管和脂肪组织的炎症反应，抑制动脉粥样硬化进展和减轻中心性肥胖和脂肪的重新分布。厄贝沙坦仅有非常弱的激活 PPARr 作用，其它 ARB 均不能激活 PPARr 。 LIFE 研究表明，氯沙坦可减少新发房颤发生率，可能是其对特定心房肌作用的结果，这种心肌组织存在 AT1 受体，或者是心房容积减少的间接作用。此外氯沙坦是被发现有降低尿酸作用，机制在于氯沙坦分子具有阻断尿酸重吸收的作用。因此氯沙坦与利尿剂联用可以抵消氢氯噻嗪或吲达帕胺引起的尿酸升高。
国内最大规模的随机、双盲、安慰剂对照的抗高血压临床试验 FEVER 研究入选患者至少具有 1 个或 2 个危险因素，氢氯噻嗪导入期平均血压为 159/93mmHg, 随访 6 月后，安慰剂联合利尿剂组平均血压 142.5/85mmHg, 非洛地平联合利尿剂组为 137.3/82mmHg；随访 60 月结束时，安慰剂组收缩压（<140mmHg）和舒张压 (<90mmHg) 达标率分别为 43.5% 和 70.2%, 非洛地平组分别为 55.4% 和 79.0%，与安慰剂组比较，非洛地平组主要终点事件脑卒中、发生率下降 28%, 心血管事件发生率下降 28%、所有心脏事件下降 34%、冠脉事件下降 32%、全因死亡率下降 30%、心血管病死亡率下降 32% 。因此联合非洛地平联合利尿剂有叠加效应，具有更高的达标率，更好地降低心血管病的发生率和病死率。
ASCOT 的基础用药是 ACEI+CCB( 培哚普利和氨氯地平 )，LIFE 的基础用药是 ACEI+ 利尿剂 ( 氯沙坦和氢氯噻嗪 )，均优于β受体阻滞剂 + 利尿剂组合 ( 阿替洛尔 + 氢氯噻嗪 ) 。
要点总结：
•在单药难以控制或中重度的高血压患者，联合药物治疗可控制大多数患者的血压
•联合治疗显著改善高血压的控制率，减少心血管发病率和病死率
80120 - 2006-12-9 16:52:00
高血压联合用药评价
作者：上海第二医科大学附属瑞金医院 作者：郭冀珍
一、联合应用降压药必须注意的一些基本要点
（一）正确认识“高血压的标准”是指导用药的基础
近30年来国际上对划分高血压的标准在不断地改变之中，回顾1978年WHO的≥160／95mmHg定义为高血压，定141～159／91～94mmHg为“临界高血压”到1984年JNC-3提出≥l40／90mmHg，并提出DBP85～89mmHg为“正常血压”。此后，1999年JNC-6及WHO／ISH定出虽然高血压仍以≥140／90mmHg为标准，但130～139／85～89mmHg为“正常高限”，＜130／85mmHg为“正常血压”，＜120／80mmHg为“理想血压”，并明确指出“高血压的定义只是人为划分的”，是可变的。最近2003年JNC-7又提出“高血压前期”（120～139／80～89mmHg）的概念其目的是在120／80mmHg以上的人群尤其是55岁以上的人应当高度警惕发生高血压，应注意生活方式的改良。迄今已明确血压越高心脑血管事件发生率直线上升，在2002年的一项100万高血压人荟萃分析发现40～70岁的人群中，虽然随着年龄增加心脑血管危险性增加，但各种年龄段中115／75mmHg都是一个转折点，凡是＞115／75mmHg，每增加20／10mmHg，心脑血管事件翻倍增加，即使在115／75～140/90mmHg，所谓“血压正常”范围，也是如此。长期单纯高血压10年后引起心血管事件仍然比无高血压增多约20%～30%。因此，血压升高是心脑血管事件很重要的危险因素。但是降压治疗还应考虑有哪些危险因素共存，如糖尿病、高血脂等会使心血管事件发生率更加明显增加。目前的观点，就是每个病人的“正常血压”也应“个体化”对待，凡是超过此血压水平，心血管危险性就增加时，这一水平就应是这个（种）病人的比较安全的“正常血压”水平。如：当有糖尿病时不是≥140/90mmHg才开始服药治疗，而是160/80mmHg就应开始服药。高血压合并肾病蛋白尿（≥1g/d），则目标血压为125/75mmHg等。过去常提到的“J”形曲线理论，经许多研究证实脑血管病与肾病无论SBP、DBP均未发现存在“J”形，即血压过度以下降，死亡率上升的关系。但是，当合并有冠心病DBP应维持在80mmHg左右。老年纯收缩期高血压不宜DBP＜65～70mmHg,以及当发生过缺血性脑卒中，有昼夜节律杓型者应注意勿将夜间血压降得过低。
（二）收缩压比舒张压与心血管事件的发生更密切
在过去的一些指南比较重视DBP如：1984年JNC-3制定的高血压分级以DBP来划分：90～104mmHg为轻度，105～114mmHg为中度，＞115mmHg为重度。1985年JNC-4仍强调DBP≥90mmHg，二次以上才能确诊为高血压。随着流行病和循证医学发展人们逐步认识到在50岁以上的人群中收缩压是比舒张压升高与心血管事件更具密切关第。1999年及2003年的欧洲高血压治疗指南都已指出划分轻、中、重度高血压标准的140～159／90～99，160～179／100～109及≥180／110mmHg。当然，对中年人单纯舒张压升高者虽然收缩压不高也应及时控制DBP，否则3～5年以后逐步出现的脑卒中等危险性会上升35%左右。因为随着年龄增长SBP会越来越高，尤其在50岁以后。
（三）生活方式改良不仅能预防高血压的发生，还能加强降压药物疗效。
对“高血压前期”（120～139／80～89mmHg）人群尤其50岁以上者或有明确高血压家族史，如：父母双方均有高血压，其发生率比无高血压家族史约高5倍左右。一定要警惕建立良好的生活方式（主要是营养及运动），以免发生高血压。当然，即使对已发生高血压的病人，生活方式的改良是高血压病人降压治疗的重要基础。生活方式改良可降增加压药物疗效，如：
（1）低盐饮食（4～6g／d）可减少利尿剂排钾作用，还可以增强几乎所有降压药物的疗效，例如：同时服转换酶抑制剂（ACEI）有类似利尿剂增强ACEI降压作用，并且比利尿剂更好，因为低钠饮食不会产生低钾、高尿酸等副作用。
（2）戒酒：对大量饮酒者可升压并且减弱可乐定、ACEI等的降压作用。
（3）减肥：肥胖者随体重上升血压也上升，体重增加1kg平均血压上升1mmHg，由于肥胖常存在多种环节异常，如：交感激活状态，糖脂代谢紊乱，呼吸睡眠暂停综合征等造成血压常难以控制，必须要以节食、多运动减重来配合降压药物治疗。
（4）戒烟：当病人服用抑制交感药物如β受体阻滞剂时心率血压得到控制，若吸烟会出现心率加快血压上升现象，抵消了β受体阻滞剂的作用。
总之，虽然“指南”中提出初发高血压应先进行非药物的生活方式改良3～6个月后血压未达标时再服药。但是实践中大多数医生还是给予确诊的高血压病人服用降压药物，因为服用降压药物将血压控制，在此基础上再鼓励病人多运动、少吃、减重、戒酒、戒烟等，比不用药单纯鼓励病人改良生活方式更能被病人所接受。在药物控制血压后再做运动、减少血压波动对病人也是有益的。因此采用最初3～6个月改良生活方式的步骤实用性不强。
（四）一线用药的两种初始选择：单一用药与固定成分的复方制剂
对初发或轻度高血压病人20世纪90年代初的一项“TOMHS”研究证实对常用的五大类降压药，单一用药有效率为65.7%～82.5%，各组间无差异。但安慰剂服用后有效率约为30%～50%。此后普遍使用24小时动态血压发现安慰剂效应可被纠正。近几年的“ALLHAT”研究入选病人为1、2级高血压病人，60%服用一种降压药有效，但“HOT”研究入选病人大多为2～3级病人单一用药仅25%～40%有效。因此对轻度高血压可以选择单一用药，观察是否有效，有何不良反应，无效时再加药或换另一类药，这样对每个病人对各类药是否有不良反应及血压下降程度都能较全面的了解。但是面对着我国1亿6千万高血压病人群体，其中70%左右为轻型病人，在医患关系配合很好的条件下可以先单一用药，但在群防群治网中，服用复方降压制剂有效率较高，医生使用简单如1天3次、1次1片或1天1次、l次1片，因此顺应性较好，收效快，对无合并症及并发症的早期高血压是可取的。常用的如：复方降压片含利血平0.032mg、双肼苯哒嗪2mg、氢氯噻嗪3.1mg。珍菊降压片含可乐定0.03mg、氢氯噻嗪5mg、珍珠膏100mg、野菊花100mg等，其中药成分可抵消西药可乐定所致头晕、口干等不良反应。这些药由于价廉，疗效肯定，值得推荐为一线用药。
但是，当病人合并高尿酸血症或有轻度忧郁表现，或有血钾偏低，甚至发生过脑卒中患者医生千万不能千篇一律地给病人使用复方制剂。因为高血压病人对降压药物反应个体差异较大，如：脑卒中病人服用利尿剂和CCB是首选药物，冠心病有心梗者服ACEI比相同降压幅度的β受体阻滞剂好。因此首选ACEI加利尿剂降压疗效肯定比单用更好等。
二、联合用药在降压治疗中的重要性
我国2004年10月的全国营养调查报告中指出我国高血压的控制率平均仅6.1%，而与美国的34%相比相差甚远、在著名的“HOT”研究中对中重度18790例高血压病人，由1904名医生随访3.8年后采用由一种逐增到几种降压药物联合使用控制血压的方案。单一用药由最初63%变化到最后的33%，而联合用药由37%到67%降压有效率由最初的42%～50%升高到93%。由此可见提高高血压控制率的关键之一，除加强医患关系外，联合用药是很重要的。每个医生必须按每一个病人的个体状况如年龄、血压升高程度、体重、工作条件，有无并发症及合并症等，制定一个合理的联合用药方案。当前血压的控制率在我国是一个薄弱环节，仅6.1%服药者能降压达标，广大基层医生应尽快提高降压药物使用水平，如何搭配用好各类降压药，使更多病人血压控制达标是当务之急的要事。例如：复方降压制剂实际上是联合用药的一种形式，但由于缺乏灵活性，医生就必须掌握各种复方制剂的成分及含量。在治疗中可以在复方制剂的基础上灵活加减其他成分。随着人们对联合用药在降压治疗中重要性的认识，2003年JNC-7指出：如血压比目标血压≥20／10mmHg，则初始治疗即采用两种药物联合。
三、介绍各种降压药物的有效搭配
按2003年欧洲高血压治疗指南常见六大类药物配伍六角形显示（图50-1）:
图50-1 六大类降压药物的配伍
·利尿剂与CCB是常用的各种联合的一线用药。
·利尿剂加CCB最近公认为是有协同降压作用的组合。
·a受体阻滞剂除与β受体阻滞剂和ACEI可合用外，目前尚无肯定的搭配。
1.利尿剂 是常用的两种降压药物搭配的基础药物。2003年JNC-7强调小剂量利尿剂是首选一线降压用药修改了JNC-6强调利尿剂与β受体阻滞剂为一线用药的观点。并且利尿剂如噻嗪类利尿剂逐步减量到HCT 6.25～12.5mg／d，如:复方比索洛尔中HCT为6.25mg／片，复方氯沙坦（海捷亚）HCT为12.5mg／片,而吲哒帕胺由2.5～5mg／d减到1.25～2.5mg/d，复方培垛普利（“百普乐”）中蚓哒帕胺已降到0.625mg／片。吲哒帕胺由于价廉疗效好，对糖脂代谢无不良影响。除了有低血钾及高血尿酸以外的病人首选利尿剂已广泛用于临床。例如目前公认的利尿剂加 ACEI（ARB）肯定比单用 ACEI（ARB）有效率增加，这是由于利尿剂激活RAS使ACEI（ARB）阻断RAS作用更显著。此外，噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂合用，由于β受体阻滞剂能抵消噻嗪类利尿剂轻度激活交感作用，而噻嗪类利尿剂又能抵消β受体阻滞剂轻度贮钠作用，从而增强降压疗效。又如阿米洛利或氨苯蝶啶与HCT合用常无协同降压作用，但低血钾较少。因此两种药合用有从不同的降压机理相互增效及从不良反应抵消二方面的作用：有的组合两者均有，有的组合仅有一方面作用。
2．钙拮抗剂 是适合于不同病人的一线药物，也是2线联合用药的基本用药，由于其谱广，不受年龄、性别、种族影响，降压疗效比其他类强，如：“TOMHS”试验发现对轻度高血压病人常用的五大类降压药有效率分别为氨氯地平81.6%，β受体阻滞刘77%，氯噻酮、多沙唑嗪、依那普利均为67%左右。CCB与四大类药（除a受体阻滞剂外）均有协同作用，其中双氢吡啶类CCB与利尿剂合用已被不少大规模临床试验所证实，如“Sys-Eur”，“ HOT”，“ ALLHAT”等，改变了过去认为CCB与利尿剂合用无协同降压作用的认识。而非双氢吡啶类CCB与利尿剂合用也有协同作用如：地尔硫卓（60mg，90mg，120mg／d）＋HCT（0.625～1.25mg）合用后血压达标为75%，而单用HCT为50%，地尔硫卓为57%。在不良反应上，如双氢吡啶类CCB常见的由于扩张动脉引起静脉回流受阻引起的踝部水肿，这种水肿与直立位有关，与摄入高钠无关，不能被排钠利尿剂所抵消，只能部分被同时服扩张小动脉及静脉的ACEI（ARB）所抵消。
3．a受体阻滞剂 在联合用药中仍占重要地位，“ALLHAT”试验由于a受体阻滞剂多沙唑嗪对高危心衰病人死亡率增加被“逐出”此研究。因而a受体阻滞剂已被JNC-7提出不是一线用药，其实，临床上具体使用多种降压药物合用中，尤其对肥胖，高血脂病人，中年舒张压升高者，不失为很好的搭配，此外对老年高血压伴前列腺增生时也可作为一线用药。
4．在六角形常用六大类降压药物互相组合以外常用的配伍
（1）a受体阻滞剂与非双氢吡啶类CCB（如：特拉唑嗪、“高特灵”加缓释异搏定）。
（2）aβ受体阻滞剂与双氢吡啶类CCB（如阿罗洛尔、“阿尔马尔”加非洛地平、“波依定”）
（3）抗肾上腺素药和利尿剂：可乐定，哌乙啶，利血平等抗肾上腺素药与噻嗪类利尿剂HCT合用组成市面上常用的珍菊降压片、复方罗布麻片、复方降压片，研究发现对高血压病人心血管改变有有益作用，如降低LVH，减轻血管肥厚，降低蛋白尿，降低周围血管阻力，维持肾血管动力学作用等，其中除珍菊降压片含珍珠母与野菊花可以抵消可乐定的不良反应外，复降片常因利血平的嗜睡、乏力、抑郁、凌晨失眠、胃部不适等不良反应对有忧郁症倾向者会加重其症状，虽然对轻度高血压目前应用较广泛，但尚无足够的循证医学证实其优点。
（4）排钾利尿剂与保钾利尿剂合用：除了阿米洛利与HCT及氨苯蝶啶与HCT合用无协同降压作用外，已证实HCT及安体舒通（螺内酯），HCT及襻利尿剂（如：依普利酮）合用有明显加强降压及减轻排钾作用。
（5）双氢吡啶类CCB与非双氢吡啶类CCB合用：由于它们作用于细胞膜钙通道的不同部位（外侧及中、内侧）从而能协同阻断钙内流，有协同降压作用。如：缓释硝苯地平片与缓释异搏定或缓释地尔硫卓（“恬尔心”）合用，尤其与缓释异搏定合用，除SBP进一步下降外，能更明显地下降DBP。
（6）硝酸酯类与ARB、CCB、利尿剂合用：硝酸酯类药物单服降压疗效随个体敏感性不同差异很大，对大多数高血压病人降压必须在大剂量时出现，但对老年性收缩期高血压（ISH）病人与ARB或CCB，利尿剂合用时有时明显降SBP，使脉压变小，收效较其它组合更明显。
总之，上面介绍了一些降压药物的两两有效组合，必要时可考虑3、4种药合用。临床联合用药按由大量循证医学结果得出的六角形联合用药图形选择实线联线来做线、三角形及梯形的配伍。由于高血压病人对每种药个体差异很大，六角形中的实线并不绝对表示对某一病人一定有效，例如，目前ARB，氯沙坦（“科素亚”）单一用药有效率仅58%～60%，与HCT合用（“海捷亚”）有效率达78%～80%，即使有效率升高到80%，仍有约20%患者无效。因此按循证医学结果指导临床用药是重要的，但是“个体化”选药是更重要的。在临床用药时切忌盲目地不断往上加药。要把无效的药物剔除，否则在长期联合用药中很易混杂着一些无效的降压药，同时掌握好剂量，尽量“少”而“精”地联合用药。
四、六大类降压药中两药合用大多降压无效的组合
1．ACEI和β受体阻滞剂 虽然对冠心病、心衰病人常合用此二类药物，但在降压作用上该两药很少有协同作用，因此一般高血压病人不主张合用。β受体阻滞剂的作用机理目前尚未肯定，其中可能部分与抑制肾素分泌有关，使血管紧张素原转变为A I减少，从而间接使A II减少，由于造成ACEI作用底物减少，因此β受体阻滞剂可能抵消ACEI或ARB的降压作用。反之ACEI由于抑制A II形成使肾上腺皮质分泌醛固酮减少，从而对肾素抑制的负反馈减弱，因此ACEI也抵消了β受体阻滞剂抑制肾素的作用。
2．ACEI和ARB 一般对严重高血压合并慢性充血性心衰或蛋白尿病人才合用。例如“CALM”试验对坎地沙坦16mg／d加赖诺普利20mg／d研究发现不但血压明显下降，同时蛋白尿也进一步减少，适宜于高血压合并糖尿病病人，但是在降压疗效上该两药由于都阻断RAS作用，很少有协同作用，研究发现当服用厄贝沙坦每天150mg，4周有效者加服ACEI雷米普利来见进一步增强疗效，在单用厄贝沙坦无效者合用雷米普利仅部分人由无效到有效，但这是单一雷米普利作用，还是两药协同作用尚待进一步研究。
五、某些联合用药时禁用的组合
1．β受体阻滞剂与非双氢吡啶类CCB合用 β受体阻滞剂与缓释异搏定一般禁用，尤其在有心功能减退、房室传导阻滞者或心动过缓者。惟有当高血压病人心功能基本正常但交感活性亢进伴高甘油三酯血症，有胰岛素抵抗状态者由于不宜服用较大剂量β受体阻滞剂可服1／4常用量的高度选择性β受体阻滞剂如：比索洛尔，加缓释地尔硫草能有效地既减慢心率又不影响其代谢。
2．两种抑制中枢的复方降压制剂 如复方降压片与珍菊降压片含加重中枢抑制作用，此外复方罗布麻（含胍乙啶）与a、β受体阻滞剂合用时，尤其对老年人易引起体位性低血压。
六、高血压病常见的并发症及合并症的联合用药选择
1．高血压合并糖尿病 首选阻断RAS药，如ACEI或ARB，长期服用能延缓糖尿病号病的发展。“ALLHAT”试验证实噻嗪类利尿剂增加新发DM危险。“LIFE”等试验证实β受体阻滞剂阿替洛尔（atenolol）及倍他乐克（metoprolol）能使新发糖尿病增加，此外，因为糖尿病患者常合并高甘油三酯血症，高尿酸血症等多种代谢紊乱，因此，使用对糖脂代谢无影响的吲哒帕胺1.25mg／d，作为基础用药是可取的。对HCT目前也采用较前更小的剂量6.25～12.5mg／d，相对对代谢影响比较小。只是对高尿酸血症病人任何剂量的利尿剂均不宜用。这时CCB由于既能降压又能降低糖尿病肾病的发生率可以作为高血压合并糖尿病的二线用药。
2．高血压并发脑血管病 迄今研究证实CCB及噻嗪类利尿剂在降低脑卒中有良效，而ACEI（ARB）似有好处，但尚无定论，只是在“PROGRESS”试验中证实ACEI（perindopril）与噻嗪类利尿剂、吲哒帕胺（imdapamide）使脑卒中患者再次脑卒中明显减少（43%），其中无论有无高血压均能明显减少心血管事件发病率及死亡率。
3．高血压心脏病、冠心病及心衰 ACEI（ARB）单一用药可逆转LVH，其次CCB，利尿剂，最差是β受体阻滞剂。此外，ACEI也是对充血性心衰及心梗后最好的选择用药。β受体阻滞剂在心梗后与ACEI合用可降低死亡率及再梗死发病率。但降压方面无协同作用。CCB对早期高血压心脏病及稳定型心绞痛冠心病者适用。因此，与ACEI合用，既降压又能治疗高心病及心绞痛。但对不稳定型心绞痛禁用，充血性心衰的高血压病人使用，虽然氨氯地平在“PRISE”试验中可用于心衰病人降压，但易引起肺水肿。
4．高血压合并高脂血症 大剂量利尿剂和传统的β受体阻滞剂如：阿替洛尔（atenolol）和信他乐克（metoprolol）可使甘油三酯升高及HDL-C下降。因此，ACEI及CCB组合比前两者组合要有益。此外，吲哒帕胺虽属噻嗪类，但对血脂无不良影响，a受体阻滞剂、非双氢吡啶类CCB对血脂均无有害作用，是可以配伍的选择用药。最近的“ASCOT”研究已进一步证实“新”药组合：CCB（氨氯地平）十ACEI（培垛普利）比“老”药β受体阻滞剂（阿替洛尔）十噻嗪类利尿剂（苄氟噻嗪）好。与阿托代他汀合用对降压及减少心血管发生率及死亡率均明显地好，机理尚需进一步研究。
七、联合降压用药的一些难点
1．不良生活方式不能改良 如：大量饮酒或吸烟成病；嗜咸食者不能忍受低钠饮食；肥胖者无法控制食欲，不配合运动等都是造成多种降压药物合用无效的原因。
2．肾性高血压 是临床上常见的血压难以控制的一种继发性高血压。尤其当肾衰、心衰同存时，双侧肾小球滤过率极低，对A II收缩入球小动脉的调节依赖性大，因此ACEI（ARB）应慎用。尤其与利尿剂合用缩容状况下更容易出现血肌酐直线上升，一般上升＞35%时应立即停用。缩容的利尿剂在肾衰状态是必需的选择用药，选用襻利尿剂（如速尿20mg tid或托拉噻米5mg bid）比较有效，一般不用无效的噻嗪类利尿剂或加重肾衰的醛固酮拮抗剂螺内酯（安体舒通）。有时在口服3种以上降压药血压仍然不能控时，开放静脉通道静脉给药是必须的选择。
3．老年纯收缩期高血压（ISH） 近几年来发现ISH呈上升趋势，主要因为人口老龄化，由于长期实践认识到老年人收缩压升高是比舒张压更重要的心血管病发生及死亡一个预测因素。因此国际标准逐步将20世纪70～80年代的SBP＞160mmHg，DBP＜95mmHg改为SBP＞140mmHg，DBP＜90mmHg，因而诊断ISH的老年人数也在上升。如何服药使SBP与DBP之脉压差变小是治疗的难点。经常将收缩压降到＜140mmHg，舒张压可能＜60mmHg，“SHEP”试验发现老年高血压病人比较安全的最低DBP是65mmHg，若患者无冠心病时尚是安全的，因此老年人舒张压应保持在65～75mmHg，过低时会出现冠状动脉供血不足症状。β受体阻滞剂一般不用于ISH，由于减慢心率使心搏出量增加更易增加脉压。此外，老年人对药物敏感性较高注意从小剂量至步调整用药种类及剂量。利尿剂、CCB、ACEI（ARB）、硝酸酯类都是联合用药的选择。
4．对大部分降压药较敏感、有不良反应患者 有些病人服ACEI干咳，改服ARB也有干咳，甚至少数人服CCB后也出现咳嗽反应，服双氢吡啶类CCB大多有不同程度踝部水肿（＞10%）及牙龈肿胀增生等，服β受体阻滞剂心动过缓，服利尿剂升高血尿酸，降血钾等。对服ACEI（ARB）咽痒干咳不严重者，可以继续服药观察，可能会逐步适应，不必停药，少数对某一ACEI有干咳，但对另一ACEI无此反应，但大多数人都具有共性反应，并且干咳反应与剂量不相关。服用小剂量阿司匹林可能部分抵抗干咳反应。双氢吡啶类CCB踝部、牙龈增生肿胀可以同服ACEI（ARB）来部分抵消，或减少用药剂量减轻水肿程度。对这些“敏感”的病人，虽然造成用药困难，但是临床实践证实只要认真分析病情，总是可以找到一个适用的组合。
李同信 - 2006-12-12 15:52:00
什么样的高血压需要联合用药
我国估计约有一亿高血压病人。这一亿病人中大约有半数（５千万）左右是很轻的高血压患者。其中大部分可能并不需要立即应用降压药，只要改变不良的生活习惯，建立健康的生活方式，不少人血压会降至正常。如果经过３～６月后，血压仍然高于正常，那就要服用降压药了。这类血压只轻微升高的病人，一般用一种降压药，即能使血压降至正常。
余下的５千万病人中，大约５０～６０％的病人，血压属轻度升高。一般在１６０／１００毫米汞柱以下。大多数用一种降压药已可以使他（她）们的血压降至正常。但少数病人用了一种降压药，血压仍然不能正常，就要用两种降压药了。
约有２千万左右的病人的血压属中度升高，血压在１６０／１００毫米汞柱以上。其中少数血压重度升高，血压在１８０／１１０毫米汞柱以上。这类病人，单用一种降压药是无法使血压降至正常，必须两种或两种以上降压药合用，才能使血压降至正常。
联合用药有一定的规律和原则。化学结构属于同一类的降压药不能联合应用。化学结构虽然不属于同一类，但是产生的作用相似的，也不能联合应用。合理的联合应用，会使降压疗效提高，减少不良反应，取得比较好的效果。不合理乃至错误的联合应用，不但不能取得良好疗效，而且会产生不良反应，有时甚至会很严重。
以上是一般情况和一般的原则。具体操作要针对病人的具体情况，个体化对待。
联合用药合理配伍举例：
（１）利尿剂＋β受体阻滞剂。
（２）利尿剂＋血管紧张素转换酶抑制剂。
（３）利尿剂＋血管紧张素受体ＩＩ拮抗剂。
（４）β受体阻滞剂＋双氢吡啶类钙离子拮抗剂。
（５）钙离子拮抗剂＋血管紧张素转换酶抑制剂。
（６）钙离子拮抗剂＋血管紧张素受体ＩＩ拮抗剂。
（７）β受体阻滞剂＋双氢吡啶类钙离子拮抗剂＋利尿剂。
（８）钙离子拮抗剂＋血管紧张素转换酶抑制剂＋利尿剂。
（9）钙离子拮抗剂＋血管紧张素受体ＩＩ拮抗剂＋利尿剂。
李同信 - 2006-12-12 16:04:00
高血压病联合用药概况
wujob1980 发表于 2005-9-24 9:23:00 单一用药有效率对轻度高血压病仅为50%～60%，一般加大剂量可以提高降压疗效，但也加重不良反应，因此，大多病人应采用联合用药来提高疗效，使之具有良好的降压效果及较少副作用，也有直接小剂量的联合用药或固定剂量的复方降压制剂作为首选一线用药。
（一）两种药物合用
1、利尿剂加ACEI或ARB：利尿剂激活肾素-血管紧张素系统(RAS)，可增强这两类药对RAS的阻断作用。此外，ACEI可防止由于利尿剂或心衰所致电解质丢失如低钾、低镁等不良反应。此类药物对血尿酸有一过性排出增加，血钾稍上升，因此，与小剂量利尿剂合用是较好的配伍。
2、利尿剂与β阻滞剂和（或）α阻滞剂合用：利尿剂增快心率作用可被β阻滞剂抵消；而β阻滞剂和（或）α阻滞剂促肾潴钠作用又被噻嗪类利尿剂所抵消。在扩、缩血管作用上，噻嗪类利尿剂可使β阻滞剂的缩血管作用抵消，而使α阻滞剂的扩血管作用更强。
3、CCB加ACEI或ARB：在扩血管方面，CCB有直接扩张动脉作用，而ACEI或ARB通过阻断RAS降低交感活性，能扩张动、静脉，因此有协同降压作用。由于ACEI或ARB有扩静脉作用，尚可抵消双氢吡啶类CCB常见的踝部水肿副作用。
4、双氢吡啶与非双氢吡啶类CCB合用：由于两类药分别作用于细胞膜电压依赖性钙通道外侧和内侧，与该通道上的相应的药物受体结合，使通道失活，关闭态延长，从而阻滞钙内流，产生协同降压作用。
5、双氢吡啶类CCB与β阻滞剂合用：β阻滞剂的缩血管作用、降低心输出量（CO）及心率的作用被双氢吡啶类CCB扩血管及轻度增加CO作用所抵消，降压作用加强。
（二）两种以上药物合用
1、ACEI/ARB+噻嗪类利尿剂+β阻滞剂有协同作用。
2、CCB+ACEI/ARB+噻嗪类利尿剂： CCB+噻嗪类利尿剂虽无协同作用，但加入ACEI阻断RAS后可使三药起协同作用。
3、ACEI/ARB+CCB+利尿剂+α受体阻滞剂：是治疗顽固性高血压病用药组合之一。
（三）可能不适当的降压组合
1、双氢吡啶类CCB和利尿剂：双氢吡啶类CCB在高钠状态时降压作用更强。当与利尿剂同服时，尤其在先用CCB的基础上加服利尿剂降压效果无协同。但是对老年病人，由于RAS反应迟钝，多为低肾素型高血压病，对同服双氢吡啶类CCB和利尿剂的反应不同于中青年病人，常有协同降压作用。非双氢吡啶类降压药如异搏定与噻嗪类利尿剂合用有协同降压作用。
2、β阻滞剂和硫氮唑酮：由于两者对心脏收缩及传导有叠加抑制作用，仅适用于无心衰及无房室传导阻滞的高血压病病人当合并心动过速，但又不宜大量服用β阻滞剂时。
3、β阻滞剂和ACEI：可能由于β阻滞剂抑制肾素而ACEI有阻断RAS作用，因此，两者无明显协同降压作用
李绍卿 - 2006-12-21 13:52:00
ARB和噻嗪类利尿剂合用
ARB 和噻嗪类利尿剂两者合用具有明显的优势。
优势一：噻嗪类与 ARB 联用对 RAAS 和容量机制进行双重阻断。
血管紧张素 II 与血管紧张素 II 受体 AT1 结合，引起血管收缩、醛固酮分泌、心肌增生、氧化应急和炎症反应。 ARB 阻断血管紧张素 II 与 AT1 的结合，起到降压和靶器官保护作用。噻嗪类利尿剂抑制远曲小管近端和亨利氏袢升支远端，抑制钠重吸收，间接减少血浆容量起到降压作用。
优势二： ARB 和利尿剂具协同作用 。
利尿剂因减少血容量而激活 RAAS，而 ARB 能抑制 RAAS, 从而产生协同降压作用。
优势三： ARB 可减少利尿剂引起的醛固酮增加而导致的低钾不良反应。
噻嗪类抑制远端输尿管对尿酸的排泄，从而产生高尿酸血症，而有的 ARB 可能通过促进远端输尿管对尿酸的排泄而纠正噻嗪类所致的血尿酸增高。
ACEI 和 ARB 同为 RAAS 系统阻断剂，与利尿剂联合用有协同降压作用。但 ACEI 不能完全阻断血管紧张素 II 的生成，因为通过心脏糜酶、紧张肽、CAGE 等旁路亦可生成血管紧张素 II，此外 ACEI 抑制缓激肽等降解，使咳嗽、血管神经性水肿发生率增加，降低患者用药的依从性。 ARB 可避免这些不利影响。
李绍卿 - 2006-12-25 11:51:00
高血压的治疗
一、高血压前期（收缩压120--139mmhg或舒张压80—89mmhg），
注意要点：
1、减少热量，膳食平衡，增加运动，减轻体重，体重指数保持20-24kg/m2。
2、膳食限盐北方首先将每人每日平均食盐量降至8g，以后再降至6g；南方可控制在6g以下。减少膳食脂肪总脂肪<总热量的30%，饱和脂肪<10%，增加新鲜蔬菜每日400-500g，水果100g，肉类50-100g，鱼虾类----50g蛋类每周3-4个，奶类每日250g，每日食油20-25g，少吃糖类和甜食。
3、增加及保持适一般每周运动3-5次，每次持续20- 60分钟。如运动后自我感觉良好，且保持理想体重，则表明运动量运动方式合适。
4、保持乐观心态，通过宣教和咨询，提高人群自我防提高应激能力病能力。提倡选择适合个体的体育，如写字、绘画等文化活动，增加老年人社交机会，提高生活质量。
5、戒烟、限酒不吸烟;不提倡饮酒；如饮酒，男性每日饮酒精量不超过25克，即葡萄酒小于100-150毫升（2-3两），或啤酒小于250-500毫升（半斤-1斤），或白酒小于25-50毫升（0.5-1两）；女性则减半量，孕妇不饮酒。不提倡饮高度烈性酒。
6、高血压及心脑血管病患者应戒酒。
二、Ⅰ期高血压的治疗（收缩压140--159mmhg或舒张压90—99mmhg）：
1、 非药物治疗：参照高血压前期注意要点。
2、 药物治疗：
第1方案：缬沙坦80mg,每日1次。如控制不佳，则增至160mg/每日。如还控制不佳，则缬沙坦80mg+双氢氯噻嗪12.5mg/每日。
第2方案：氨氯地平5mg,每日1次。如控制不佳，则增至10mg/每日。如还控制不佳，则氨氯地平5mg+双氢氯噻嗪12.5mg/每日。
第3方案：贝那普利10mg,每日1次。如控制不佳，则贝那普利10mg+双氢氯噻嗪12.5mg/每日。
三、Ⅱ期高血压的治疗（收缩压＞160mmhg或舒张压＞100mmhg ）：
1、非药物治疗：参照高血压前期注意要点。
2、药物的一般治疗：
第1方案：缬沙坦80mg+氨氯地平5mg,每日1次。如控制不佳，则缬沙坦80mg+氨氯地平5mg +双氢氯噻嗪12.5mg/每日。
第2方案：氨氯地平5mg+贝那普利10mg,每日1次。如控制不佳，则氨氯地平5mg+贝那普利10mg +双氢氯噻嗪12.5mg/每日。
李同信 - 2007-1-6 13:30:00
降压治疗临床研究进展与动向
编者按 高血压并发症是当前全球的最主要死因之一,有关抗高血压治疗研究也因此非常活跃,这不仅表现为抗高血压治疗理念的不断更新及新型降压药物的问世,也表现为对一些已有的包括已在临床应用多年的抗高血压药的重新评估和降压治疗药物及方案选择的优化。
为使肾脏病专科医师更好地了解高血压及抗高血压治疗研究的新进展,更新降压治疗理念,在本次中华医学会肾脏病分会年会期间,大会特邀上海交通大学附属瑞金医院高血压研究所张维忠教授在赛诺菲-安万特公司11月4日举办的卫星会上做了“降压治疗临床研究进展和动向”报告。在报告中,张维忠教授向与会者介绍了血压控制目标、优化降压治疗及血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARBs)研究新动向等热点内容。现对这些内容整理如下。
血压控制新目标:24小时血压和血压晨峰
目前血压控制目标是指诊所血压应达到的水平。然而,血压存在时间上的差异,即不同时间,血压不同。降压治疗进一步的血压控制目标,将不仅只限于诊所血压,而将延伸到24小时血压和血压晨峰(MBPS)。许多研究证实,夜间血压对病人终点事件影响最大,其次是24小时血压和白天血压,诊所血压影响相对最小。研究还证实,即使病人诊所血压已经达标,24小时血压和MBPS仍然是心血管事件的独立预测因素。目前,在诊所血压控制达标的病人中, 60%病人仍存在MBPS。
使用长效且强效的降压药物是控制MBPS的可行手段之一。不同类型降压药物控制诊所血压的能力往往相似,但在控制给药后第18~24小时血压能力上差异较大。一些降压药物如新型ARBs[厄贝沙坦(安博维)、替米沙坦、坎地沙坦等]及长效钙拮抗剂可有效改善降压效应的谷/峰比值及平滑指数,在18~24小时期间降压能力较强,是真正严格意义上的可每天给药一次的药物。大部分血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物的谷/峰比值和平滑指数均不很理想。改变给药时间是另一种控制MBPS的可行手段。如果病人24小时血压控制良好,仅表现为清晨高血压现象,可将长效药物给药时间改为晚间,从而增强对清晨血压的控制能力。
中心动脉压:与病人预后关系更紧密
血压在空间上也存在差异,即不同部位血管床血压不同。通常情况下,肱动脉血压与中心动脉血压(主动脉血压)高度相关,但是收缩压数值并不一致,更为重要的是治疗时肱动脉血压的改变程度可能与中心动脉压的改变程度不一致。现在发现,中心动脉压与高血压的心、脑、肾等重要靶器官损害以及并发症发生密切有关,中心动脉压是影响高血压病人预后的独立危险因素和危险标志物,降低中心动脉压十分重要。
不同类型的降压药物在降低肱动脉压和中心动脉压程度上存在明显差异。β受体阻滞剂治疗时中心动脉压降低幅度显著小于肱动脉压的下降,ACEI则相反。因此,通常情况下以肱动脉血压来了解中心动脉压降压效果,可能过高估计了β受体阻滞剂,过低估计了ACEI。
ASCOT-CAF?魪研究证实了该问题。该研究显示,氨氯地平/培哚普利与阿替洛尔/利尿剂相比,两组降低肱动脉收缩压幅度相似(平均仅相差0.7 mmHg),但前者降低中心动脉收缩压幅度显著大于后者(平均相差4.3 mmHg)。因此,在理解临床试验肱动脉压平均降低幅度与终点事件减少的关系时,对于“降压以外作用”的推理需谨慎。
β受体阻滞剂:治疗高血压一线地位受到挑战
2005年瑞典Lindholm等发表了一项重要的荟萃分析,该研究纳入105951例老年高血压病人。结果显示在降低心肌梗死和全因死亡危险方面,阿替洛尔与其他降压药相似,但脑卒中危险增加16%。另外,许多研究显示阿替洛尔与噻嗪类利尿剂联合治疗显著增加2型糖尿病的发生率。上述问题显然与β受体阻滞剂在血流动力学和代谢方面的缺陷密切有关。
从优化选择降压药物和治疗方案的角度,2006年6月英国临床优化研究所(NICE)和英国高血压学会(BHS)联合推出了英国降压治疗新指南。该指南将原有的“ABCD”选择一线降压药方案更改为“ACD”方案(图1),最先将β受体阻滞剂从一线降压药物中退下来,但仍强调β受体阻滞剂治疗可获益的优势人群,包括冠心病、有心梗史和心衰病人,以及高交感活性的高血压病人。
作用机制相同的降压药物控制血压能力并不相同
降压药物的降压能力,尤其是血压控制达标率,是降压药优化选择的重要内容。许多研究提示,同类降压药物降压能力差异明显,特别是ARBs。不同ARB在分子结构和药代动力学上存在差异,它们与AT1受体亲合力及解离速度也不同。现已知,四唑环及咪唑环(闭环,不是开环)上的羧基是与AT1受体结合所必须的基团。不同ARB与AT1受体亲合力及解离速度又显著影响降压效应。
一项有关ARBs降压疗效的荟萃分析研究(纳入43项研究11281例病人)的结果显示,在降低诊所收缩压和舒张压方面,厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦较氯沙坦、缬沙坦更好,厄贝沙坦可使收缩压和舒张压降低10 mmHg和6.5 mmHg(表1),这被近年来采用24小时动态血压监测的研究进一步证实。著名学者Mancia进行的一项为期8周试验显示, 150 mg厄贝沙坦单药治疗在降低动态血压、自测血压和诊所血压等方面均显著优于80 mg缬沙坦,提示厄贝沙坦有较强的单药降压能力。
降压能力的差异将直接影响临床终点事件。在今年10月的2006国际高血压学会(ISH)年会上,日本学者公布了CASE-J最新研究结果。CASE-J设计与VALUE研究类似,该研究在高危高血压患者中头对头比较坎地沙坦与氨氯地平降压治疗对心、脑血管病发生率和死亡率的影响。结果显示,坎地沙坦组与氨氯地平组病人的血压降低相似,两组复合终点事件发生危险也相似,风险比为1.01(P=0.969)。将CASE-J研究与VALUE研究作比较,显然坎地沙坦血压控制能力优于缬沙坦。
固定剂量复方制剂:厄贝沙坦/氢氯噻嗪(安博诺)增强降压作用
联合降压治疗方案利用不同药物的互补性,可提高疗效,减少不良反应。为验证在加用利尿剂之后,单药厄贝沙坦较强的降压疗效是否仍得到保持,在COSIMA研究中,研究人员比较了厄贝沙坦150 mg/氢氯噻嗪(HCTZ 12.5 mg)与缬沙坦80 mg/HCTZ 12.5 mg的固定剂量复方制剂的降压效果。选择464例经5周HCTZ 12.5 mg单药治疗无效的轻中度原发性高血压病人,其中厄贝沙坦/HCTZ组198例,缬沙坦/HCTZ组216例,疗程为8周。
家庭自测血压和诊所血压结果均显示,厄贝沙坦/HCTZ组收缩压和舒张压的降低明显优于缬沙坦/HCTZ组(图2),且两组间差异在清晨更为显著。此外,厄贝沙坦/HCTZ组降压治疗达标率也明显高于缬沙坦/HCTZ组,两组家庭自测血压达标(<135/85 mmHg)率分别为52.9%和33.3%(相差19.6%,P<0.0001),诊所血压达标率分别为51.5%和41.2%(相差10.3%,P<0.05)。
ARBs临床研究新动向:预防和阻止高血压病程进展
在减少高危病人心、脑血管病硬终点事件上,长期有效控制血压并达标是降压治疗获益的最主要来源,建立在此基础上的降压治疗策略核心是血压控制达标和联合治疗。目前降压以外作用与硬终点事件减少相关仍停留在推理阶段,尚无肯定证据。在降压治疗中阻断RAS系统能否获得更多益处方面,近年来大量有关ARBs临床研究主要集中在阻止病程进展上,如预防微量白蛋白尿,预防心房颤动,预防亚临床血管病变和预防高血压等。预防和阻止高血压自然病程进展将是今后研究的方向和热点。
IRMA2研究评估厄贝沙坦是否可预防有微量白蛋白尿的糖尿病高血压病人发生糖尿病肾病。该研究证实,厄贝沙坦可降低糖尿病肾病危险70%,同时可使部分病人的微量白蛋白尿逆转为正常。
ARBs预防心房颤动的最早证据也来自厄贝沙坦,持续房颤病人在电复律前、后随机接受厄贝沙坦+胺碘酮或胺碘酮单药治疗,发现联用厄贝沙坦组84.79%无房颤复发,显著高于胺碘酮单药组(63.16%)。TROPHY研究显示,血压为正常高值者服用ARB坎地沙坦2年后,其高血压发生的自然进程显著延缓,由于血压在相当程度上是血管结构与功能的一种表现,因此该研究的理论和学术意义很深远。
陈小永 - 2007-1-12 11:12:00
二楼有笔误吧？？？？
目前的观点，就是每个病人的“正常血压”也应“个体化”对待，凡是超过此血压水平，心血管危险性就增加时，这一水平就应是这个（种）病人的比较安全的“正常血压”水平。如：当有糖尿病时不是≥140/90mmHg才开始服药治疗，而是160/80mmHg就应开始服药。
应该是130/80就应该服药。
李同信 - 2007-1-13 14:19:00
感谢陈先生的更正。糖尿病合并高血压时不是≥140/90mmHg才开始服药治疗，而是130/80就应该服药。
为有效降低心血管事件危险，理想血压应控制在120/80 mmHg以下。
传统高血压定义为，在未服用抗高血压药物情况下，年龄大于18岁的成年人收缩压（SBP）≥140 mmHg和（或）舒张压（SBP）≥ 90 mmHg。上世纪90年代后，随着美国高血压指南JNC 7的发表及WHO/ISH指南的公布，高血压诊断标准趋向前移。其原因在于美国流行病学研究资料显示，对于40~70岁的个体，血压从115/75 mmHg至185/115 mmHg，收缩压每增加10 mmHg，心血管疾病的危险相应增加1倍。
Framingham进行的一项长达10~12年的心血管事件研究发现，第5年后，正常上限血压（SBP ：130~139 mm Hg 或 DBP ：85 ~89 mm Hg）、正常血压（SBP ：120~129 mm Hg 或 DBP： 80~ 84 mm Hg）和理想血压（SBP<120 mm Hg 且 DBP< 80 mm Hg）人群间的累计心血管事件发生率有显著差异，与女性相比，在男性人群中观察到的血压和心血管事件的相关性更明确，曲线更陡峭（图1、2）。
一项大规模荟萃分析主要针对DBP＜90 mmHg的目标水平进行分析。结果表明，SBP与心血管事件死亡率的相关性是肯定的。任何年龄组（40、50、60、70、80岁）基础血压水平越低，发生心血管事件的危险越低。
2003年美国推出最新高血压指南JNC 7将正常血压定义为<120/80 mmHg，无“正常高值” 的血压界限，将120~139/80~89 mmHg定义为高血压前期，140~159/90~99 mmHg 定义为1级高血压，160/100 mmHg 及以上定义为2级高血压。这显示了理想血压控制目标的变化，即血压控制在120/80 mmHg以下最佳，可有效降低心血管事件发生危险。
并非所有患者都必须将血压降至理想水平，应根据患者情况进行个体化治疗。但总体来说，血压的降低与心血管事件危险的减少有一个连续的线性相关性。目前认为，治疗达到的第一个目标是140/90 mmHg, 如果患者还合并其他危险因素（如糖尿病），则应将血压进一步降至130/80 mmHg或120 mmHg/80 mmHg以下。
爱鸟人 - 2007-2-13 21:37:00
你好：我妈最近检查结果是总段固醇:6.36
甘油三脂1.43
高密度蛋白质1.74
低密度蛋白质3.39
空腹血糖5.26
医生开药：施慧达、血脂康胶嚷、稳心颗粒、美白乐镇普伐他汀钠片；其中施慧达。美白乐镇普伐他汀钠片吃了两星期，昨天又开了施慧达、血脂康胶嚷、稳心颗粒（目前血压在80/130）有头晕现象。
请教我妈这样的降压药要常吃吗？每次一开开药都近400元，吃不消。能吃便宜的 降压药吗？听同事说他们爸妈吃的 降压药都很便宜的 （我妈最近才发现的高血压），他们爸妈血压高都近20年呢？我妈的 血糖高吗她怕得糖尿病
李绍卿 - 2007-2-14 9:25:00
原帖：我妈最近检查结果是总段固醇:6.36
甘油三脂1.43
高密度蛋白质1.74
低密度蛋白质3.39
空腹血糖5.26
医生开药：施慧达、血脂康胶嚷、稳心颗粒、美白乐镇普伐他汀钠片；其中施慧达。美白乐镇普伐他汀钠片吃了两星期，昨天又开了施慧达、血脂康胶嚷、稳心颗粒（目前血压在80/130）有头晕现象。
请教我妈这样的降压药要常吃吗？每次一开开药都近400元，吃不消。能吃便宜的 降压药吗？听同事说他们爸妈吃的 降压药都很便宜的 （我妈最近才发现的高血压），他们爸妈血压高都近20年呢？我妈的 血糖高吗她怕得糖尿病
回复：1、调脂药可服用普伐他汀，应长期服用，但要密切观察肝功情况和对横纹肌的损害情况。停用血脂康，因为是同类药（血脂康的调脂成分为洛伐他汀）。两种同类药联用有可能副作用相加。
考虑到经济负担问题，可换为辛伐他汀20mg/每日。
2、可以服用氨氯地平，（施慧达为左旋氨氯地平），因价格便宜点，作用基本无区别。如改为沙坦类药更妥当些。
3、血糖没问题。
李同信 - 2007-7-30 10:40:00
高血压联合用药
联用方法 固定剂量联合， mg* 商品名
ACEI 和CCBs 氨氯地平/盐酸贝那普利（2.5/10，5/10，5/20，10/20） Lotrel
马来酸依那普利/非洛地平（5/5） Lexxel
群多普利/维拉帕米（2/180，1/240，2/240，4/240） Tarka
ACEI和利尿剂 贝那普利/氢氯噻嗪（5/6.25，10/12.5，20/12.5，20/25） Lotensin HCT
卡托普利/氢氯噻嗪（25/15，25/25，50/15，50/25） Capozide
马来酸依那普利/氢氯噻嗪（5/12.5，10/25） Vaseretic
赖诺普利/氢氯噻嗪（10/12.5，20/12.5，20/25） Prinzide
盐酸莫西普利/氢氯噻嗪（7.5/12.5，15/25） Uniretic
盐酸喹那普利/氢氯噻嗪（10/12.5，20/12.5，20/25） Accuretic
ARBs和利尿剂 坎地沙坦酯/氢氯噻嗪 （16/12.5，32/12.5） Atacand HCT
甲磺酸依普沙坦/氢氯噻嗪（600/12.5，600/25） Teveten HCT
伊贝沙坦/氢氯噻嗪（75/12.5，150/12.5，300/12.5） Avalide
氯沙坦钾/氢氯噻嗪（50/12.5，100/12.5） Hyzaar
替米沙坦/氢氯噻嗪（40/12.5，80/12.5） Micardis HCT
缬沙坦/氢氯噻嗪（80/12.5，160/12.5） Diovan HCT
β阻滞剂和利尿剂 阿替洛尔/氯噻酮（50/25，100/25） Tenoretic
富马酸比索洛尔/氢氯噻嗪(2.5/6.25，5/6.25，10/6.25) Ziac
长效普萘洛尔/氢氯噻嗪40/25,80/25 Inderide
酒石酸美托洛尔/氢氯噻嗪(50/25,100/25) Lopressor HCT
纳多洛尔/苄氟噻嗪(40/5,80/5) Corzide
马来酸噻吗洛尔/氢氯噻嗪(10/25) Timolide
中枢作用和利尿剂 甲基多巴/氢氯噻嗪（250/15，250/25，500/30，500/50） Aldoril
利血平/氯噻嗪（0.125/250，0.25/500） Diupres
利血平/氢氯噻嗪（0.125/25，0.125/50） Hydropres
利尿剂和利尿剂 盐酸阿米洛利/氢氯噻嗪（5/50） Moduretic
螺内酯/氢氯噻嗪（25/25，50/50） Aldactone
氨苯碟啶/氢氯噻嗪（37.5/25，50/25，75/50） Dyazide, Maxzide
缩略语：ACE，血管紧张素转换酶；ARB，ARB；CCB，钙离子拮抗剂；HCL，盐酸；HCT，氢氯噻嗪；LA，长效
*一些复方药物以多种固定剂量的方式进行配伍，每种药物的剂量以mg为单位
李同信 - 2007-11-9 15:55:00
戚文航教授谈：联合用药的使用和未来发展方向
上海第二医科大学附属瑞金医院 作者：戚文航
编者按：本文是上海第二医科大学附属瑞金医院戚文航教授对ARB类药物联合利尿剂使用治疗高血压疾病优点的介绍，在文中戚文航教授也对联合用药治疗高血压疾病未来的发展方向做了介绍，非常感谢戚文航教授！
心血管网：戚教授，您好，非常感谢您在百忙中接受我们心血管网的采访，请您谈谈ARB类药物和利尿剂联合用药有好处?
戚文航教授：联合用药的好处在于：
一、联合用药增强了降压的疗效。ARB降压的效果并不是很强，但是跟小剂量的二氢吡啶类药联合应用后，降压的效果明显增强。
二、ARB类药物可以拮抗利尿剂带来的缺点。高血压治疗长期用利尿剂的缺点是，利尿剂用药后引起RAS系统的激活，这对心血管的影响不好，联合应用后就可以很好的达到降压效果，同时避免利尿剂引起RAS系统激活。
三、ARB类药物可以拮抗利尿剂电解质紊乱的问题，长期应用利尿剂后会引起低钾血症，ARB类药物可以对抗这一不利作用。
四、利尿剂长期应用对糖代谢有影响，ARB类药物应用后避免了胰岛素的抵抗。
五、这二类药的合用效价比很高。要增强降压效果，如果吃两片ARB类药物，价格就会很高，而且剂量加倍，降压疗效并不成倍。如果与小剂量利尿剂联合应用，价格就会降低很多，但是疗效有很大的提高，这种联合真正体现了互补的作用，这种搭配是非常合理的。
长期应用利尿剂有这些不良的反应，与ARB类联合应用后，利尿剂协助ARB类药物降压，ARB类药物可以拮抗利尿剂这些不良反应，费用又大大下降，一举数得。
心血管网：这种联合用药的安全性您是怎么看的呢？
戚文航教授：合理的联合用药有三大优点：疗效高、价格低、安全性好。根据《2007高血压指南》，联合用药的范围已逐渐扩大，用药搭配合理，可以达到保护心血管的目的。
过去所指的联合用药，主要针对二级高血压患者（收缩压在160mmHg以上，舒张压在95mmHg以上的患者），即从治疗开始就进行联合用药。通常高血压患者都是使用单一药物开始对患者进行治疗，即常用的序贯和阶梯治疗方法。但现在看来，为有效达标，多数高血压患者需要联合用药，其中部分患者一开始就应联合用药。
除了前面所提的二级高血压要使用联合用药方案，最近《2007年高血压指南》又增加了几种情况：有糖尿病、肾脏病、冠心病、心梗及脑卒中的患者，血压要求降达到130/80mmHg以下，降压的目标比较低，所以开始就需使用联合用药治疗；还有一些高危、极高危患者也需要使用联合用药的方法。
《2007年高血压指南》扩大了需要把血压降到更低正常值的患者，同时也扩大了联合用药治疗的应用范围！总的来说，应使用联合用药方法的患者分为三种情况：第一就是二级高血压患者，第二就是高危人群，还有第三种就是目标血压要求比较低的病人！
随着高血压人群中危险因素的增加、降压目标值的降低，要达到满意的高血压控制率，联合用药很有可能成为未来高血压治疗的一个方向。
心血管网：近年来，50岁以上的高血压患者是否应该长期使用阿司匹林成为学术界的讨论热点，请问您对此是怎么看的？
戚文航教授：正确对待阿司匹林的使用，应该分两种情况来考虑！
1、心血管中危或者中危以上的患者，应该考虑常规使用阿司匹林药物！
2、对于低危患者来说，年龄虽然到达50岁了，但是没有高血压、冠心病和糖尿病病史，没有肥胖，也没有吸烟等不良嗜好，他们危险度不是很高，所以没有长期使用阿司匹林的必要。所谓中危者，即该患者10年心血管事件风险≥10%的患者，例如男性，＞50岁有一项或以上危险因素者，女性＞50岁有二项危险因素者应建议阿司匹林治疗（血压必需控制正常后用）。
李绍卿 - 2007-12-20 11:50:00
| [AHA2007]联合降压治疗的新进展——孙宁玲教授采访录 |
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| | 2007-12-18 |
《国际循环》：建议的血压控制率与事实控制率之间有显著差异。许多研究显示联合降压治疗优于单药治疗，此时的血压控制率更好并且不增加不良反应。能否较以前更加积极地采用联合治疗以获取血压控制达标？有人认为ARB和ACEI降压效果不如其他类降压药物如CCB，您认为这种观点是否正确？
孙宁玲教授：各种药物联合是基于不同的血流动力学依据。ARB或ACEI类药物主要针对肾功能较差或糖尿病的患者，原因在于ACEI可更好地保护肾脏。但单纯从降压的角度来看，效果不一定很迅速，这类患者如果盐负荷过高，同样不能达到有效的降压。CCB或利尿剂对容量依赖性高血压患者是较好的选择，老年人盐负荷相对增加，容量负荷升高。由此服用CCB后降压效果较快。
联合降压治疗可抵消了单药的不良反应和单一降压机制不能完成的问题，因为血压的升高是多个机制共同作用。例如，某患者盐负荷增加，但同时还存在RAS激活因素，这时联合用药将起到协同降压的作用。因此我个人认为：不是哪类药物最好的问题，而是哪些人群应该优先考虑。以实际病情为基础，具体情况具体分析。
《国际循环》：临床高血压合并糖尿病，在没有出现蛋白尿的情况下，如何选择ACEI和ARB，优先选择哪种药？在糖尿病肾病的治疗中，ACEI与ARB应用的人群是否有所差别？
孙宁玲教授：我国进行过内分泌科、肾内科和心内科综合的调查，心内科使用最广泛药物的为CCB，第二类为ACEI，第三类为β受体阻滞剂，第四类为ARB。而在肾内科和内分泌科，提倡ACEI和ARB作为主导药物，但是同时发现，在这些科室实际仍以CCB为第一用药，因为其副作用要比联合使用ACEI和ARB的副作用少。
现在的用药比例情况是在肾内科较多使用的为ARB，内分泌科较多的使用为ACEI。对于糖尿病患者到底应优先使用ACEI类还是ARB类呢？以最新的欧洲指南作为参考，1型糖尿病使用ACEI较好，2型糖尿病使用ARB更合适。但并不排除1型糖尿病患者使用ARB，因为ARB用于1型糖尿病的临床试验比较少，缺乏足够证据提供支持，实际上二者的临床作用是很相似的，均应得到广泛应用。
《国际循环》：我们都知道美国FDA于2007年3月批准了Tekturna用于临床，这也是新一代降压药肾素抑制剂的首个上市产品。该药主要作用于肾素这个关键的血压调节器，并且能够提供持续24小时的显著降压效应，而且耐受性良好。您能否展望这种肾素抑制剂的未来应用前景？对此，我们还需要哪些工作了解该药？
孙宁玲教授：该药在中国已进行了临床试验，在全球均有应用，是美国FDA批准一种肾素抑制剂，中文药品名为阿利吉伦（Tekturna），是目前单独降压的新药，它作用于肾素环节。当然，针对性治疗高肾素活性患者的效果是最好的，对于中度正常肾素活性的病人，它也可以起到降低血压的作用，但并非所有患者均为肾素活性增高引起的高血压。
肾素是通过多因素调节的，而非单一因素，因此肾素抑制剂只是给我们临床高血压治疗中多提供了一种用药方法，而今后这种抑制剂的获益还需要更多临床研究来判断。用肾素抑制剂降低血压是否能有效减少不良事件的发生？在联合治疗中是否能够更好获益？如肾素抑制剂能否在联合ACEI的基础上再联合ARB？这个问题其实是很值得考虑的。如果把RAS系统全部抑制，是否会更好？高血压患者还是高血压伴有器官损害的患者获益较多？这种抑制剂可能联合CCB效果会不错，联合利尿剂、ACEI或ARB均是可行的。但如果全部RAS系统均被抑制，可能会有不良反应。今后我们还应在该方面多做些研究。该药在中国的上市，为高血压患者提供了更新的方法，这点很重要。我们会继续在治疗中观察随后的疗效。
《国际循环》：最近几年，舒张功能不全已被广泛认识，并且认为高血压是引起舒张功能不全的一个主要原因。高血压患者何时能够认定已由舒张功能不全转变为舒张性心力衰竭？高血压患者如何诊断舒张功能不全或舒张性心力衰竭？
孙宁玲教授：高血压是导致心脏结构改变的一个很重要的疾病，收缩压增高会引起心室的压力增加，导致心脏向心性肥厚，从向心性肥厚会扩展为离心性肥厚，但向心性肥厚是高血压左室肥厚的重要表现形式，心肌肥厚是否都有心力衰竭的症状？答案是否定的。舒张功能不全和收缩功能不全，两者心脏的结构病变可能不一样，一个以肥厚为主，另一个以扩张为主，但是这两种心功能不全都会出现心力衰竭症状，心肌氧耗量增加，表现为呼吸困难，胸闷气喘，运动耐量的下降。这一症状的出现和左室肥厚和压力增加是有关的。
如何判断从舒张功能不全进入到收缩功能不全？从无症状想心力衰竭到有症状心力衰竭：第一根据症状表现，运动耐量的下降，重复的呼吸困难，这些都是相关症状的表现。但心脏扩张型的收缩功能不全和心脏肥厚型的舒张功能不全，可能会出现同一症状，这需要我们临床综合判断。还可以通过超声心动图的方法来监测。如果患者在5年前为心室舒张功能不全，以心肌肥厚心房扩张为主，如果不进行有效的控制，那么心房扩大将会逐渐加大，从而症状逐渐出现。那么再过5年以后，心室的肥厚程度就会有所不同，心室重构的细胞构成就会发生改变，从而出现扩张的状态。这种现象可能就会转变为收缩功能不全。但舒张功能不全和收缩功能不全是以射血分数为主要的参数。比如射血分数低于45%，我们判断为收缩功能不全，大于55%，我们判断为舒张功能不全。它有一个过渡的过程，需要在临床实际治疗中，经过不断的超声检测来进行判断。
《国际循环》：微量蛋白尿是一个明确的肾病和心血管危险独立预测因子，请您谈一下高血压合并微量蛋白尿患者药物治疗进展。
孙宁玲教授：微量蛋白尿最常见于糖尿病、肾病早期，高血压患者也同样会出现微量白蛋白尿。我们在全国5000例患者的高血压调查中发现，近10%~15%的患者存在微量白蛋白尿，但他们并无糖尿病，由此说明高血压是导致肾损害的重要原因。对这样的患者第一是降压治疗，以改变微量白蛋白尿的药物ACEI为主，但不能一味降低微量白蛋白尿而忽略了降压达标，这种改善也是同样受限的。所以首要是降压达标，有微量白蛋白尿，有肾脏损害的患者其目标血压应该更低，低于130/80 mm Hg，在此基础上才能观察到哪种药物的疗效更好。
从血流动力学的角度而言，ACEI和ARB可以扩张出球小动脉，有利于减少微量白蛋白尿，但这是在整体血压下降的基础上。如果患者血压还是在150/110 mm Hg，我们应考虑在首选ACEI或ARB的基础上，一是增加剂量；二是联合CCB治疗，才可能更好地使微量白蛋白尿下降。
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李绍卿 - 2008-1-24 16:22:00
高血压降压治疗中联合用药的重要性需知
一、联合用药概况
1977年美国全国联合委员会(Joint National Amerivan committee,JNC)首先提出高血压病的阶梯治疗药物选择方案，即第一阶梯：利尿剂；第二阶梯；加肾上腺素能抑制剂(心得安，甲基多巴或利血平)；第三阶梯：加血管扩张剂(肼苯达嗪)；第四阶梯：加神经节阻断剂(胍乙啶)。1978年WHO提出β阻滞剂或利尿剂为第一线；第二线治疗为β阻滞剂+利尿剂，β阻滞剂+血管扩张剂或者利尿剂+肾上腺素能抑制剂；第三线为β阻滞剂+利尿剂+血管扩张剂；仍然无效时，再加神经节阻断剂如：胍乙等。这些都是建立在临床经验的总结上而制定的。以后，通过一些大规模降压药物临床试验、药物比较研究及生活质量参数的研究，1988年提出降压药物“个体化”的治疗方案。把β阻滞剂、利尿剂、钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和α受体阻滞剂为一线用药，但是，单一用药有效率即使对轻度高血压病也仅有50%～60%[1]，一般加大剂量可以提高降压疗效，但同时不良反应也加重了，因此，大多病人应采用联合用药来提高疗效，使之具有良好的降压效果及较少副作用，也有直接小剂量的联合用药或固定剂量的复方降压制剂作为首选一线用药。
一、 降压药物搭配的选择
(一)常用的降压药物分类
1. 利尿剂：常用的有噻嗪类如双氢克尿噻，襻利尿剂如速尿。由于长期临床较大剂量使用噻嗪类利尿剂已发现有升高血糖、血脂、血尿酸及降低胰岛素敏感性等代谢上的副作用。
2. β阻滞剂：分选择性β1受体阻滞剂如美多心安(倍他乐克)、比索洛尔等，非选择性(β1+β2)受体阻滞剂如心得安等，以及兼有α受体阻滞剂作用的β受体阻滞剂如柳胺苄心定、卡维地洛等。前两种对血甘油三酯、血糖等有不良作用。
3. CCB：常用的有I类：苯脘胺类(如异搏定，尤其缓释型更适用于降压)；Ⅱ类：双氢吡啶类：(如硝苯啶等)；Ⅲ类：苯噻氮唑类(如地尔硫卓)。I、Ⅲ类与Ⅱ类对心脏、血管选择性及对交感神经激活、肾脏等均有不同的作用。Ⅱ类中尤其是硝苯啶常有反射性激活交感作用，对胰岛素抵抗、肾功能不良者慎用。并常有(10%左右)踝部水肿副作用。
4. ACEI：能减轻心脏的前后负荷，改善胰岛素敏感性，降低血糖，减少高血压病及糖尿病患者的蛋白质。但常见的有10%～20%病人有干咳副作用。
5. α阻滞剂：常见的有选择性α1受体阻滞剂如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪等，非选择性如酚妥拉明、苯苄胺等，以及中枢性α2受体激动剂及延髓咪啉受体激动剂如盐酸可乐啶及莫索尼定(Moxonidine)。其中莫索尼定因中枢α2受体作用较弱，因此无可乐啶常见的口干、嗜睡、减慢心率及大量服用骤停时的停药症候群。此外，非选择性α受体阻滞剂常由于对β受体激活发生心动过速。
(二)两种药物合用一些原则
1. 以利尿剂为基础的联合用药：
(1)利尿剂加ACEI或血管紧张素受体拮抗剂(AⅡRA)：利尿剂激活肾素-血管紧张素系(RAS)，可增强这两类药对RAS的阻断作用。此外，ACEI可防止由于利尿剂或心衰所致电解质丢失如钾、镁等不良反应[2]。而新型的选择性拮抗RAS的AⅡI型受体药物如科素亚(losartan)已问世。通过利尿剂对RAS激活从而产生更强的降压作用。此类药物对血尿酸有一过性排出增加，血钾稍上升，因此，与小剂量利尿剂合用是较好的配伍。
(2)利尿剂与β阻滞剂和(或)α阻滞剂合用：利尿剂增快心率作用可被β阻滞剂抵消；而β阻滞剂和(或)α阻滞剂促肾潴钠作用又被噻嗪类利尿剂所抵消。在扩、缩血管作用上，噻嗪类利尿剂可使β阻滞剂的缩血管作用抵消，而使α阻滞剂的扩血管作用更强。
2. 以CCB为基础的联合用药：
(1)CCB加ACEI：在扩血管方面，CCB有直接扩张动脉作用，而ACEI通过阻断RAS降低交感活性，能扩张动、静脉，因此有协同降压作用。由于ACEI有扩静脉作用，尚可抵消双氢吡啶类CCB常见的踝部水肿副作用[3]。此外，在血管壁局部保护及心、肾保护作用方面，已证实两种药物在抗增殖，减少尿白蛋白等方面有协同作用[4]。
(2)CCB加α阻滞剂：两者对外周血管扩张有叠加作用。其中异搏定与特拉唑嗪合用时，由于前者抑制α阻滞剂肝氧化作用使经肝代谢增加，血药浓度上升，从而加强了降压作用，但应注意可能使α阻滞剂常见的首剂低血压反应更明显[5]。
(3)双氢吡啶与非双氢吡啶类CCB合用：由于两类药分别作用于细胞膜电压依赖性钙通道外侧和内侧，与该通道上的相应的药物受体结合，使通道失活，关闭态延长，从而阻滞钙内流，产生协同降压作用。如：联合用硝苯啶和缓释异搏定、硝苯啶和硫氮党代会酮[6]。
(4)双氢吡啶类CCB与β阻滞剂合用：β阻滞剂的缩血管作用、降低心输出量CO及心率的作用被双氢吡啶类CCB扩血管及轻度增加CO作用所抵消，降压作用加强。
3. 可能不适当的降压组合：
(1)双氢吡啶类CCB和利尿剂：与一般降压药不同，双氢吡啶类CCB在高钠状态时降压作用更强。当与利尿剂同服时，尤其在先用CCB的基础上加服利尿剂降压效果无协同。但是对老年病人，由于RAS反应迟钝，多为低肾素型高血压病，对同服氢吡啶类CCB和利尿剂的反应不同于中青年病人，常有协同降压作用[7]。非双氢吡啶类降压药如：异搏定与噻嗪类利尿剂合用有协同降压作用。
(2)β阻滞剂和硫氮唑酮：由于两者对心脏收缩及传导有叠加抑制作用，仅适用于无心衰及无房室传导阻滞的高血压病病人当合并心动过速，但又不宜大量服用β阻滞剂时。
(3)β阻滞剂和ACEI：可能由于β阻滞剂抑制肾素而ACEI有阻断RAS作用。因此，两者无明显协同降压作用。有人认为，高肾素型高血压病可选择两药合用。对合并冠心病、心绞痛、室上性心律失常仍然可选用。
(三) 两种以上的药物合用
1. 经典的“三联”治疗：70年代提倡的“三联”组合，其机制为：血管扩张剂(肼苯哒嗪)的水钠潴留可被利尿剂所对消，而利尿剂的加快心率作用可被β阻滞剂(心得安)所对消，副作用小而降压疗效反有协同作用。
2. ACEI(如卡托普利)+噻嗪类利尿剂+水溶性β阻滞剂(如Atenolol)有协有作用，但加脂溶性的，如心得安等无协同作用[8]。
3. CCB+ACEI+利尿剂：CCB(如氢氯地平)+噻嗪类利尿剂虽无协作用但加入ACEI阻断RAS后可使三药起协同作用，但CCB+ACEI无效时加β阻滞剂则疗效差[9]。
4. ACEI+CCB+利尿剂+α受体阻滞剂：是目前最常用的治疗顽固性高血压病用药组合之一。常在CCB+ACEI+利尿剂的基础上加入中枢α2受体兴奋剂如可乐啶。
(四)复方降压制剂介绍
1. 国外：通过新药的不断开发及临床应用经验及大规模试验的总结，复方降压制剂逐步向前发展。从60年代的利血平-肼苯哒嗪-HCT起到大剂量β阻滞剂-噻嗪类及可乐啶/噻嗪类，到80年代的ACEI+CCB和90年代的ACEI+CCB，其中值得提出的是ACEI+CCB。目前经美国FDA及欧洲批准上市的有四种：依那普利/非洛地平，氨氯地平/苯那普利，依那普利/地尔硫卓及群多普利/缓释异搏定。
2. 国内：70年代上海市高血压病研究所研究的复方降压片(利血平-肼苯哒嗪-DCT)起，到复方罗布麻片(胍乙啶-肼苯哒嗪-HCD)、珍菊(可乐啶-DCT)及降压片(可乐啶-DCT-肼苯哒嗪)到复方卡托普利(ACEI-噻嗪类)。这些复方制剂协同不同量的噻嗪 类，对有高血脂、高血糖、高尿栈血症及低血钾患者要慎用。
总之，联全用药是一个复杂的问题，由于高血压病病人个体差异(异质性)及临床上常伴有其他问题如：血脂、血糖、心衰、肾衰等问题，对是否以利尿剂为基础的联合用药，目前观点不一。由于70年代起美国大量应用噻嗪类利尿剂和β阻滞剂，已发现冠心病发病率下降远不及脑血管意外明显。可能与这两类药对代谢不良作用有关。虽然有人主张减少剂量，但过小的剂量如：双氢克尿噻6.25～12.5mg/d，不易被掌握。新一代兼有CCB作用的弱利尿剂吲哒帕胺是值得做为一线用药的药物。CCB+ACEI是两种对代谢无任何不良反应及对心、肾有保扩作用的药物，已被人们越来越多地使用。
三、介绍几种“个体化”的治疗方法
1、 中年单纯舒张期高血压：由于舒张期高血压早期表现为左室收缩功能受损，周围血压张力增高，选用对周围血管有高度选择性的CCB扩张周围血管，改善左室收缩功能。较好的有长效双氢吡啶类CCB、非洛地平、氨氯地平等。非双氢砒啶类的缓释异搏定由于能降低去甲肾上腺素(NE)的释放，从而扩张周围血管，改善左室收缩功能，以及α1受体阻滞剂(如特拉唑嗪、压宁定等)直接阻滞α1受体扩血管。上述药物合用对降舒张压效果更好。此外，CCB与ACEI对舒张期高血压病病人治疗后有相同程度的减少左室重量指数的作用，因此合用可能效果更好[10]。
2、 老年高血压：老年人一般较多为收缩压较高、脉压差较大并且多为盐敏感性高血压。这时左室舒张功能常先受损，周围血管交感活性减退，因此，对利尿剂、ACEI、双氢吡啶类CCB及β阻滞剂都可选用。由于老年高血压病有部分患者常表现为波动性升高，尤其在清晨时出现血压急骤升高，则应给长效与短效药物合用，对此只能灵机动地用短效药来控制突然血压升高。
3、 按昼夜节律改变选择用药：对应激动状态高血压病(有明显昼夜节律)适用β阻滞剂、α+β阻滞剂、双氢吡啶类及非双氢吡啶类CCB。对无昼夜节律患者，应加强夜间用药，争取夜间血压有下降，防止心功能受损尤其左心室肥大发生。一般CCB如硝苯地平等、ACEI、利尿剂等均有等幅度降昼夜血压的作用。
4、 肥胖：选择脂溶性药物效果更好。如：美多心安、心得安、尼莫地平、福辛普利、雷米普利等。肥胖者大多伴胰岛素抵抗及糖尿病。临床上经75g葡萄糖负荷后测定血胰岛素可以初步推断是否存在胰岛素抵抗。若有，则可选择ACEI或AII受体拮抗剂及非双氢吡啶类CCB、长效双氢吡啶类CCB，氨氯地平及非洛地平可能属中性，尚无定论；利尿剂用吲哒帕胺；α1受体阻滞剂及α+β阻滞剂(如柳胺苄心定，卡维地洛等)等。
四、联合用药在高血压病治疗中的重要性
据1997年11月美国JNC发表的关于预防、检测、评估与治疗高血压病的报告中指出，自从70年代开展全民防治高血压病教育和防治以来，在美国服药治疗的病人中，血压控制率(<140/90mmHg)已由1976～1980年的10%上升到1988～1991年的29%，同时心脏血管事件病死率下降了50%以上。尽管如此，还有71%的病人血压未真正得到控制。最近公布的HOT研究结果充分证实了联合用药在提高控制率中是极其重要的。该研究以CCB为基础用药，根据血压加用β阻滞剂或ACEI，还未达目标血压(<90 mmHg)还可加HCT，最多可达4种联合用药。参加该试验有26个国家、1 8790例病人及1 904名医生，随访3.8年，有接近90%人达到目标血压。3.8年中主要心血管事件下降30%，由此可见，木使大部分高血压病病人达到最佳的目标血压(138/83 mmHg)是可以做到的。
在我国，1991年全国性高血压病“三率”(知晓率、治疗率、控制率)抽样调查报告中，血压控制率在城市仅4.1%，农村1.2%，与美国的29%相比差距极大。为了更好地防治高血压病，应当尽快地提高血压病控制率。而关键在于医生，首先要有强烈的责任感，对每个病人都应紧追不舍，定期随访，要耐心地做好健康教育工作，提高病人对高血压病危害性的认识，指导好病人，在短期内使其血压迅速平稳地降到正常，这样才能提高病人对治疗的信心和顺应性，坚持服药，降低由于高血压病引起的心脑血管事件的发生，这是摆在我们每个医务人员面前的神圣职责。
80120 - 2008-3-17 14:40:00
2007年高血压研究领域的热点---北京大学人民医院 作者：孙宁玲
2007年高血压研究领域的热点
北京大学人民医院 作者：孙宁玲 2008-3-7
编者按：2007年高血压诊断领域更注重全方位的血压水平的诊断（诊室血压、动态血压、家测血压），高血压评价方面更注重危险分层中的亚临床靶器官损害，在高血压治疗方面，药物选择多倾向于长效、平稳、达标率高对糖脂代谢影响小的药物。本文中孙宁玲教授对2007年高血压研究领域的热点进行了详述。
一、 高血压的流行病研究领域
据APCSC(Asia pacific Studies Collaboration)研究结果,亚太地区的心血管病,包括致命性IHD及脑卒中,66%由于高血压所致.作者从WHO数据库收集西太平洋和南亚地区15个国家和2个地区(香港和台湾)代表性的资料发现,10年内高血压≧140mmHg的患病率为男5%~47%,女7%~38%不等.与血压有关的,女性的IHD危险率较高(1.98~3.01),男性致命性出血性脑卒中的危险较高(2.34~5.16) ,整个亚太地区的心血管死亡中66%归因于高血压.2005年WHO文告指出:中,低收入国家,慢性病很快超过急性病.今后研究应针对高血压日益增长的问题,例:新的以及传统的危险因子的干预. 在中国是世界盐摄入最高的国家之一,他们建议应采用必要的手段设法限制食物的用盐,这将有助于减少高血压的发生.
二、 高血压治疗中更要求个体化，趋势选用长效、平稳、达标率高以及延缓器官损害的药物作为基础治疗药物。
目前已经上市的一日一次的长效药物（CCB以及ACEI、ARB）越来越被临床所接受。但目前更要求高品质降压，不仅可以降低诊室的白昼血压，还希望能够控制夜间高负荷血压及凌晨高血压，同时希望可以控制住波动性血压增高，这就要求所选择的药物具有较高的谷/峰（T/P）比值和平滑指数（SI）,在降压的同时对代谢无不利影响。需要注意的是，长效药物并不一定都是高品质的药物，一种药物的全方位作用在不同的高血压患者的结果是不一致的，比如：年轻的初发高血压患者由于血管及心脏的结构及功能在处在代偿阶段，自我的调节功能较好，血压的波动性以及凌晨高血压发生的较少，这些患者多有超重，有代谢综合征的特点，夜间交感兴奋性稍高，因此易出现夜间高负荷血压。此类患者初始选用ARB或ACEI较适宜。而老年患者多有大动脉顺应性降低，因异常的情绪及活动而发生血压的波动和凌晨高血压现象，因此选用控释CCB（拜新同）以及半衰期很长的CCB（络活喜）作为初始降压药物更为适宜。而对于有心、脑、肾器官受损的高血压患者为了更好的全方位控制血压，则可采用长效或控释的CCB作为晨起服药，而ACEI或ARB作为午后服药的联合治疗方案。因此，初始作为基础治疗高血压患者药物除了要具备长效、平稳的特点外，个体化的治疗是重要的原则。
三、心脏-代谢异常患者要注重降压药物的选择
代谢综合征的患者常有血压、血脂、血糖的紊乱，并兼有中心性的肥胖。这类患者冠心病、心血管病和全因死亡均明显增高，如何对待代谢-心脏病，降压药物应当如何选择？美国George Bakris 教授引用了一项研究指出：在具有代谢-心脏风险的高血压患者长期使用利尿剂和β-受体阻滞剂有发生新发糖尿病的倾向，而血糖的增高将可进一步导致心脏病变。ATP III明确地指出糖尿病是冠心病的等危征。因此应当避免某些药物（如利尿剂）的长期应用，对有代谢异常的患者在选择降压药物时，ACEI、CCB、ARBs明显优于利尿剂和β-受体阻滞剂。Bakris同时指出，5类降压药物要求收缩血压降至目标，常需多种降压药物。而ACEI+CCB的联合是一种较好的组合，STAR-LET的试验结果提供新的信息，STAR研究入选244例肾功能正常的高血压有代谢综合征患者，一组采用CCB+ACEI(缓释为拉帕米+群多普利)另一组采用ARB+利尿剂（氯沙坦+双氢），目标血压SBP < 130 mmHg。随访1年。结果发现：新发糖尿病在CCB+ACEI组明显低于ARB+利尿剂组（2.6% 及 9.6% , p=0.005），研究者推测，可能是由于利尿剂的不良反应所致。对此对肥胖及代谢问题突出的高危的患者，应当采用对糖代谢影响较小的降压药物。在ARB进入临床的治疗过程后一些大型临床终点试验均证实ARB在长期治疗中不仅可以减少新发糖尿病的发生(VALUE),而且还可以延缓糖尿病肾病的进展(IDNT),减少糖尿病肾病的相关死亡(RENNAL),由于CCB具有抗动脉硬化作用,对糖代谢无不利的影响,因此ARB联合CCB的治疗在防止糖尿病的发生以及延缓糖代谢异常的进展已作为一种趋势。由于代谢综合征发展为冠心病是一个较长的过程，药物的治疗时间也相对较长，因此在长期的药物治疗中不能忽视药物对代谢的影响，不论是初始选择，还是联合治疗，应选择降压疗效好，副作用少，治疗依从性高药物，采用合理的优化联合方案仍然是高血压治疗中重要策略。
四、综合有效降压，处理多种危险因子是高血压防治的重点
心血管死亡是由心血管相关的危险因素（血压、血脂、血糖）所导致的慢性动脉硬化及血栓形成所致。2007年来自美国佛明翰心脏研究的报告：有62%男性和46%的女性MI患者均存4种以上危险因素，在猝死的致命性结局前无任何症状，但这些危险因子的效应可能相加，使死亡的风险增加。例：若患者血压150-160mmHg,胆固醇水平240-262mg/dl、HDL-C
33-35mg/dl,10年发生CV事件概率40%。糖尿病、吸烟、左室肥大患者亦如此，如去除后面2个危险因子，危险将至21%，若患者戒烟，危险变为14%，若降低了总胆固醇及收缩压，危险分别降低6%及4%。因此采用多种抗高血压制剂，包括他汀和抗血小板制剂对改变患者危险因子以及对患者预后的急剧改善是有益的。ASCOT研究证明CCB（氨氯地平）联合他汀调脂药物（阿托伐他汀）治疗，可明显的减少了非致命性MI、致命和非致命脑卒中的风险。目前将进行的HOPE 3 研究拟采用他汀降脂药物联合ARB治疗，以预防多种危险因素的进展，此研究希望通过优势的结合治疗看到他汀与抗高血压药物之间的协调作用，以更好地改善患者的预后。因此，高血压的治疗将从单一的血压控制阶段发展到一个药片多环节控制的时代，面临对多种危险因素并存的挑战，高血压的治疗也将转向对多种危险的全面控制。
五、2007年高血压循证方面的新信息
在ESC及美国AHA会议上公布了一些高血压的阶段性试验结果。其中欧洲ESC会议上公布的《ADVANCE》研究试验以及AHA国际会议上公布的HIJ-CERATE
研究试验是反响较大的临床试验。
1、ADVANCE研究旨在评估血管紧张素转换酶(ACEI)与利尿剂的固定复方制剂对伴有心血管危险因素的2型糖尿病患者的大血管和微血管事件的作用。此研究试验纳入了11140例2型糖尿病患者，在进入试验的糖尿病患者中大多数已接受了糖尿病的常规治疗及降压药物的治疗，所有患者在接受开放性的培垛普利2mg+吲哒帕胺0.625mg的复方制剂（百普乐）1片/天的6周治疗后，可以耐受者随机进入治疗组和安慰剂组，共随访4.3年。研究结果显示：固定复方制剂与安慰机组比较血压多降低5.6/2.2mmHg，主要复合终点事件降低9%（P=0.04）,大血管和危险管事件分别降低8%和9%），总死亡率、心血管死亡、冠脉事件、肾脏事件、新发生微蛋白尿的比例分别降低14%（P=0.025）、18%(P=0.027%)、14%(P=0.02%)、21%(P<0.0001)和21%（P<0.0001），脑血管病事件有减少趋势，但无明显差异。从ADVANCE研究中我们从中得到可获取的信息。（1）对32%的非高血压糖尿病患者通过降压治疗也使联合血管事件减少9%，与伴有高血压者的效果相当，提示对于血压正常的糖尿病患者，适当的降压治疗是有益的。（2）对2型糖尿病患者积极的控制血糖虽然很重要，但联合积极控制血压才能更好的降低大血管及微血管事件。ESC/ESH高血压指南写作委员会主席Guiseppe Mancia称ADVANCE提供了真实证据，提示ESC指南应当开拓，建议血压正常高值的糖尿病患者以及糖尿病前期的患者可以考虑开始降压治疗。
2、HIJ –CREATE 研究试验则是在日本进行的的一项在高危高血压患者中进行的以ARB为基础降压药物与非ARB为基础的降压药物长期治疗研究。此研究入选2049例年龄在20~80岁的血压 >140/90mmHg的明确冠心病（ACS、MI、稳定心绞痛）诊断的高危高血压患者，其中1024例服用ARB坎地沙坦8mg/天（不能使用ACEI或其他ARB），另一组1025例服用非ARB的其他药物(可以服用ACEI)共随访4.2年。结果显示：（1）以ARB为基础的治疗方案与非ARB的常规治疗方案相比，两组血压降低达标是一致的，ARB治疗组主要心血管事件降低11%(P=0.194)，没有达到统计学意义，（2）新发糖尿病降低63%（p=0.027），（3）不良事件发生率在ARB治疗组也明显降低。此研究结果提示：降压仍然是硬道理，在以ARB为基础的治疗中可以明显的改善糖代谢，这对冠心病患者的张其治疗具有重要的意义。
小结：2007年高血压诊断领域更注重全方位的血压水平的诊断（诊室血压、动态血压、家测血压），高血压评价方面更注重危险分层中的亚临床靶器官损害，在高血压治疗方面，药物选择多倾向于长效、平稳、达标率高对糖脂代谢影响小的药物。同时降压疗效叠加、协同以及不良反应低的固定复方制剂可能将为今后高血压达标以及器官损害的延缓的提供更多的可能。