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2006年ADA指南再次推荐阿司匹林是糖尿病患者基本用药

                                    中日友好医院 作者：杨文英　

    随着当代人生活方式、饮食习惯的不断改变,以及人口日益老龄化,糖尿病已成为人类健康的一大杀手。统计资料显示,目前确诊的糖尿病患者已经超过1.5亿,而更多的糖尿病患者由于未及时查体尚不知道自己已经患病。

    糖尿病人群也是心血管疾病的高危人群,初诊糖尿病患者2/3存在血脂异常,1/2存在心血管疾病,1/3存在高血压,糖尿病患者死于心血管疾病的危险较正常人群高2~4倍。美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告(NCEP-ATPⅢ)指出:糖尿病是冠心病的等危症(Treat every diabetic as if they have already had a heart attack)。糖尿病人群心血管事件发生、死亡率高的原因在于动脉粥样硬化和血栓形成,其中血小板功能占有重要地位。体外研究显示糖尿病患者血小板对促血小板聚集剂反应性极高,一个主要的原因是其产生的血栓素明显增高。研究同时发现2型糖尿病合并心血管疾病患者有体内血栓素过度合成现象。阿司匹林通过阻断环氧合酶进而抑制血小板合成血栓素,从而达到抑制血小板聚集、防止血栓形成的作用。“无血栓,无事件”,作为心脑血管事件防治的基石,阿司匹林在糖尿病人群心血管事件防治中同样是最基本用药之一。2006年美国糖尿病学会(ADA)指南进一步肯定了阿司匹林在糖尿病患者心脑血管事件防治中的重要地位。
 

    一、 阿司匹林在糖尿病患者心脑血管事件一级预防中的循证医学证据及指南推荐

    早在2003年,ADA就公布了糖尿病患者阿司匹林应用的立场申明(Position Statement),推荐1、2型糖尿病患者如有心血管疾病高危因素应该使用阿司匹林一级预防心脑血管事件。在2006年的指南中,ADA关于阿司匹林一级预防推荐如下:

    对下述患者使用阿司匹林(75~162 mg/d)作为心血管疾病一级预防:

    ●心血管事件危险增高的2型糖尿病患者,包括:年龄大于40岁;或有下述任一危险因素者(心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿)。(A)

    ●心血管事件危险增高的1型糖尿病患者,包括:年龄大于40岁;或有下述任一危险因素的患者(心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿)。(C)

    迄今为止,有四项临床试验证实了糖尿病患者应用阿司匹林一级预防心血管事件的疗效。内科医师健康研究(Physician’s Health Study,
PHS)是阿司匹林在心血管事件一级预防的里程碑研究,共22071名健康的美国内科医师作为受试者参与该随机临床对照研究,试验组口服阿司匹林325 mg,隔日一次。该试验原计划随访8年,但是第5年的中期结果显示阿司匹林疗效显著,伦理委员会要求试验提前结束。PHS结果显示,阿司匹林使首次心肌梗死发生率降低44%,首次致死性心梗发生率降低66%,糖尿病亚组分析阿司匹林使心梗发生率由10.1%降至4.0%,相对危险度为0.39,阿司匹林的疗效在男性糖尿病患者中得到进一步放大。

    糖尿病视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)结果再次证实了阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用。该研究是一个混合了一级预防和二级预防的大型随机临床对照研究,共纳入3711例1、2型糖尿病患者,其中阿司匹林治疗组口服阿司匹林325 mg/d。随访5年结果显示,阿司匹林组心肌梗死危险显著下降达28%(RR 0.72, 95%CI: 0.55-0.95)。

    高血压最佳治疗试验(HOT)是一项18790例受试者参加的大型随机临床对照研究,评价高血压患者最佳降压标准及阿司匹林对高血压患者心脑血管事件预防的疗效,其中阿司匹林治疗组口服阿司匹林75 mg/d,平均随访3.8年。结果显示,阿司匹林使心血管事件危险降低15%(P=0.03),心肌梗死危险降低36%(P=0.002),糖尿病亚组分析得到了类似的结果,该试验同时指出对于收缩压低于160 mmHg的患者使用阿司匹林是安全的。

    女性健康研究(Women’s Health Study,WHS)是2005年在《新英格兰医学杂志》发表的共39876名健康女性医务工作者参与的阿司匹林一级预防随机临床对照研究,治疗组口服阿司匹林100 mg,隔天一次。随访十年结果显示,阿司匹林显著降低健康女性首次脑梗死风险达24%,其中糖尿病亚组卒中发生率降低54%(P=0.01),脑梗死发生率降低58%(P=0.01)。WHS证实阿司匹林对健康女性首次脑梗死具有一级预防作用,并且其作用在糖尿病患者中更显著。
 
    二、 阿司匹林在糖尿病患者心脑血管事件二级预防中的循证医学证据及指南推荐

    阿司匹林二级预防心脑血管事件的疗效已经为超过20万人参与的200多个随机临床试验所证实。在2006年的指南中,ADA关于阿司匹林二级预防推荐如下:

    对下述患者使用阿司匹林(75~162 mg/d)作为心血管疾病二级预防:

    合并心肌梗死、血管旁路术、卒中/TIA、外周血管疾病、间歇性跛行或心绞痛的糖尿病患者。(A)

    1994年、2002年抗栓协作组分别在《英国医学杂志》发表了阿司匹林预防心血管事件的荟萃分析,共纳入287项随机临床对照研究。结果显示,阿司匹林可以使心血管事件危险降低1/4,心肌梗死危险降低1/3,卒中风险降低1/4。其中糖尿病人群与非糖尿病人群疗效相似,每1000例糖尿病患者服用阿司匹林能避免38±12例心血管事件,男性与女性疗效无明显差异。该荟萃分析另一个结果是得到了长期服用阿司匹林的最佳剂量:75~162 mg/d(100 mg/d)。据此美国心脏学会(AHA)和美国心脏病学会(ACC)等机构在2006年6月更新的心血管疾病二级预防联合指南中也将长期服用阿司匹林的推荐剂量改为75~162 mg/d(100 mg/d)。需要特别指出的是,对于急性期患者和部分高危人群,如急性冠脉综合征、PCI围术期、脑梗死急性期等,仍需要更大剂量的阿司匹林(150~300 mg/d)治疗。 

    三、 阿司匹林的安全性

    阿司匹林的主要风险在于胃肠道出血,并呈剂量依赖性。WHS研究结果显示阿司匹林组和安慰剂组胃肠道出血发生率分别为4.6%和3.8%,阿司匹林组较安慰剂组增高0.8%,其主要差异在于非致死性胃肠道出血增加,而致死性出血和颅内出血与安慰剂组无显著差异。PHS研究中阿司匹林组与安慰剂组胃肠道出血发生率分别为4.0%和3.8%,阿司匹林组较安慰剂组增高0.2%,但是无统计学意义。上述资料显示小剂量(75~325 mg/d)阿司匹林增加胃肠道不良反应发生率约为0.5%左右。

    采用肠溶剂型可以显著降低胃肠道不良反应的发生率。阿司匹林导致胃肠道不良反应主要机理之一为阿司匹林直接刺激胃黏膜并抑制胃肠道黏膜细胞环氧合酶,从而影响胃酸/碳酸氢盐等的合成和分泌,导致胃黏膜易受损伤。对合并有胃部基础病变的患者(如幽门螺杆菌携带者),其发生率更高。肠溶阿司匹林有一层耐酸的包衣,使得阿司匹林主要在小肠碱性环境内崩解释放,从而降低胃部不良反应的发生。Dammann等对照研究肠溶剂型和普通剂型对患者胃黏膜的影响,结果显示服用普通剂型者胃黏膜损伤显著高于服用肠溶剂型者,其胃肠道不适主诉、病休率下降达60%~80%。因此AHA/ACC联合指南推荐长期服用阿司匹林应该采用肠溶剂型。对于急性期患者,首剂阿司匹林则推荐采用普通片剂,肠溶片则需要嚼服,以迅速产生抑制血小板作用。

    既往对于服用阿司匹林发生胃肠道出血的病例往往采用加用胃黏膜保护剂、质子泵抑制剂等处理,而换用其他药物(如氯吡格雷)目前也是一种选择,那么这两种处理方法孰优孰劣?2005年Chan等在《新英格兰医学杂志》发表文章,将320例既往因服用阿司匹林发生消化道出血的患者随机分为阿司匹林加埃索美拉唑组和氯吡格雷组,随访1年结果显示胃肠道出血发生率分别为0.7%和8.6%,阿司匹林加埃索美拉唑组显著低于氯吡格雷组,提示传统的治疗方法仍然具有相当大的优势。

    目前并无证据显示小剂量阿司匹林(75~150 mg/d)可以增加脑出血的发生率,WHS研究(0.3%对0.2%)和PHS研究(0.2%对0.1%)等多项小剂量阿司匹林随机对照研究结果均显示阿司匹林未增加颅内出血发生率。抗栓协作组荟萃分析显示阿司匹林增加的颅内出血绝对值为每1000例患者服用3~5年阿司匹林增加1例,但是该荟萃分析包含了部分早期大剂量阿司匹林(325~1300 mg/d)临床试验。

    与其他抗血小板药物相比,阿司匹林具有良好的安全性。2004年Victor等荟萃分析了51个临床试验,共338191例患者,旨在评估各类抗血小板药物的出血风险。结果显示,<100 mg/d阿司匹林和双嘧达莫出血风险最低,100~325 mg/d阿司匹林与75 mg/d氯吡格雷安全性相似,血小板(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂出血风险最高。2006年AHA/ACC联合指南也指出阿司匹林、氯吡格雷以及阿司匹林和缓释双嘧达莫(aggrenox)复合制剂安全性相当。

    阿司匹林能显著降低心肌梗死、脑梗死等事件,这些事件无论对个人、家庭、社会都是致命性的,并带来沉重的负担。而其增加的胃肠道不良反应发生比率低(低于1%),且可以通过加用胃黏膜保护剂、质子泵抑制剂等处理。综合获益/风险比考虑,各国指南均一致推荐阿司匹林用于心脑血管事件预防,且推荐等级及证据级别均为最高级。

    综上所述,对于糖尿病患者心血管事件一、二级预防,阿司匹林均具有大量的循证证据,并获得各国指南的一致推荐。阿司匹林防治心脑血管事件的另一优势体现在其经济效益学,Marshall等进行的对照研究显示,使用阿司匹林治疗避免1例心脑血管事件的综合费用仅为3500英镑,而使用降压药物、氯吡格雷或辛伐他汀达到同样效果其花费分别为18300、60000和61400英镑,分别是阿司匹林的5.28、17.14和17.54倍。阿司匹林是人人都能负担得起的药物,作为一个发展中国家,如何让这一价廉物美的药物更好地服务于大众,是我们每位医生肩负的责任。

六点安全应用阿司匹林 

 
  　最近美国胸科医师学会抗栓和溶栓治疗学会（ACCP）的循证指南指出，使用阿司匹林预防心肌梗死、脑卒中和血管性死亡，患者应根据病情，使用最佳剂量。阿司匹林有最佳剂量

　　了解以下六点，可以帮助你有效使用阿司匹林：

　　●究竟哪些疾病能从阿司匹林的治疗中获益？

　　目前肯定有益的有：急性心肌梗死、心肌梗死后二级预防、心绞痛、冠脉血管重建术（搭桥、PTCA、支架）、短暂性脑缺血发作（TIA）、可逆性缺血性脑疾病（PRIND）和卒中后二级预防、透析患者动静脉分流。

　　可能有益的有：冠心病的一级预防、卒中后的即刻治疗、心房纤颤、外周动脉闭塞性疾病、深静脉血栓、人工瓣膜替换术后预防栓子。

　　研究提示：小剂量阿司匹林亦可导致肾损害

　　●究竟哪些患者预防性应用阿司匹林能够获益？

　　老年人：由于老年人更容易发生心脑血管疾病，因此，老年人预防性应用阿司匹林比青年人更能获益。

　　CRP升高的患者：患有炎症和肿瘤的患者外周血C－反应蛋白（CRP）明显升高。CRP升高的患者更能从预防性应用阿司匹林中获益。

　　吸烟者：阿司匹林不仅产生正常抗血小板效应，而且能抑制由吸烟引起的血小板聚集。

　　纤维蛋白原水平正常的患者：在心梗的一级预防中，阿司匹林对于纤维蛋白原水平显著升高的患者和正常患者均具有预防作用。然而，对于纤维蛋白原正常的患者，这种预防作用更为显著。

　　对各类心绞痛患者均有益：不稳定型心绞痛患者尤其应该抑制血小板活性，因为在这种疾病状态下，血小板被激活，不断释放血管活性物质。给不稳定型心绞痛患者每天服用７５毫克阿司匹林，心梗的发生率将下降５０％。稳定型心绞痛患者预防性应用阿司匹林也能使心梗、卒中和死亡的危险下降。无症状心肌缺血患者应用阿司匹林同样有效，这在一项比较研究中得到了证实。在此研究中，无症状心肌缺血患者或有症状心肌缺血患者随机分为阿司匹林７５毫克／天组和安慰剂组，３个月后，阿司匹林使无症状组患者发生心梗的危险降低８０％以上，使有症状患者的心梗危险降低５０％。

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　　●不同剂量所治疾病不同

　　小剂量阿司匹林（７５～３００毫克／天）具有抗血小板作用，适于心脑血管疾病的防治。

　　中等剂量阿司匹林（５００毫克／天～３克／天）可用于解热镇痛。

　　大剂量阿司匹林（超过４克／天）适于消炎及抗风湿。

　　抑制血小板聚集所需要的阿司匹林的剂量比解热止痛和抗风湿所需要的剂量小得多。由于大剂量会增加前列环素合成的抑制，因此从理论上讲，应优先使用小剂量阿司匹林。抗血栓试验协作组２００２年完成的分析证实，小剂量阿司匹林（７５～１５０毫克／天）长期抗血小板治疗是有效的，但在急性情况下，则需要可能至少首剂１５０毫克的负荷剂量。

　　●如何科学选择服药时间、服药间隔和剂型？

　　时间最好选择在早餐后服用，剂型以阿司匹林肠溶片最好。

　　服药间隔目前认为一天一次为好，不建议间隔２天以上。

　　为减少阿司匹林的不良反应，应长期应用肠溶阿司匹林。但对于某些急诊病例（如心梗），推荐使用水溶阿司匹林或将肠溶阿司匹林片含化或嚼服。

　　小编提醒：老年人慎服阿司匹林

　　●如何减少阿司匹林治疗的不良反应？

　　阿司匹林最常见的不良反应是胃黏膜损害，在某些情况下，会引起出血，与剂量增加有关。大剂量阿司匹林会使胃肠道出血的危险加倍，但致命性出血比较少见。对于有出血倾向或存在胃肠道疾病的患者尤其应该小心谨慎，特别是阿司匹林同时与其他改变血液流变学的药物合用时（如抗凝药）。降低阿司匹林剂量并不一定减少出血的频率，但能降低出血发生的严重程度。

　　减少阿司匹林不良反应的方法包括：应用小剂量（７５～１５０毫克）阿司匹林；最好服用肠溶剂型；清除胃幽门螺杆菌，同时服用胃黏膜保护药。

　　●在手术前需要停用阿司匹林吗？

　　过去认为手术前应停药１０天以上。如今，这一问题有了不同的答案：有必要考虑每个个体的效益和风险。例如，患有心脏病的老年人在手术时不建议停药。作小手术如前列腺切除、口腔外科或浅表皮肤手术发生出血的危险比不用阿司匹林而发生心血管事件的危险低。即使在继续应用阿司匹林时行冠脉搭桥术，也未发生其他并发症。临床经验表明，在手术４８小时前停用阿司匹林就足够了。

研究认为有些人不宜吃阿司匹林预防心梗 

　　一项新的研究认为，许多人希望通过服用阿司匹林来达到预防心脏病的目的，但结果却并非像他们想象得那样好。约有75%的患者表现出对阿司匹林的血液稀释作用的拮抗。

　　阿司匹林的作用机制是抑制血栓素A2的形成，这是一种增加血小板黏性及促进血栓形成的生化物质，而心肌梗死的主要原因则是血栓的形成。
研究发现，一些人服用阿司匹林并不能有效地阻止血栓素的形成，这就使得这一部分人死于心梗的概率是对阿司匹林反应敏感人的3倍半。

　　通常医生们会建议病人每日应用阿司匹林来预防心肌梗死。研究人员分析了5529名心脏病患者尿中血栓素的代谢产物的含量，结果显示：应用阿司匹林者尿液中各种血栓素的代谢产物的含量均较未服用者低。

　　药物学家建议，人们可以继续通过服用阿司匹林来达到预防心脏病的目的，但在用药之前，最好确定自己是否能够对这种药物的作用产生反应。

50岁以上的中国高血压患者是否应该使用阿司匹林?    我国50岁以上高血压患者是否需要应用阿司匹林?如果该患者有ICVD病史,则属于二级预防范畴,只要无禁忌证且血压控制良好,应该使用阿司匹林。若为单纯高血压病,根据武阳丰等“十五攻关”评分表,可以推测50岁以上单纯高血压病人群(不伴其他危险因素)10年ICVD风险(包括心绞痛,+4%)分别为>6.1%(男)和>5.8%(女),绝大部分达到指南6%标准(Framingham评分为9%,高于我国)。因此对于我国50岁以上高血压患者,只要无禁忌证且血压控制满意,绝大部分男性应该使用阿司匹林,而女性适用比例则略低于男性。需要指出的是高血压患者合并其他危险因素的比例较高,如合并吸烟(尤其男性)、体质指数(BMI)>24、高血脂等的比例均分别在30%以上,此类患者风险更高,使用阿司匹林指征更强。
    即使<50岁的高血压病患者,如合并其他危险因素(吸烟、糖尿病、高血脂、腹型肥胖、冠心病家族史等),其10年ICVD风险仍可能高于6%,同样需要考虑应用阿司匹林。