李同信 - 2006-12-8 15:33:00
高血压病临床治疗进展
摘要：1 关于血压控制的最佳水平高血压最佳治疗（Hypertension Optimal Treatment， HOT）试验观察了18790例舒张压在100至150mmHg之间的病人，患者被随机分为三组，分别将降压靶水平定为≤90mmHg、≤85mmHg或≤80mmHg三组。根据血压水平将治疗分为五步，第一步开始时病人均服用非络地平5mg/天，如血压达不到靶治疗水平，依次增......
全文:
1 关于血压控制的最佳水平
高血压最佳治疗（Hypertension Optimal Treatment， HOT）试验观察了18790例舒张压在100至150mmHg之间的病人，被随机分为三组，分别将降压靶水平定为≤90mmHg、≤85mmHg或≤80mmHg三组。根据血压水平将治疗分为五步，第一步开始时病人均服用非络地平5mg/天，如血压达不到靶治疗水平，依次增加药物或剂量；第二步加服血管紧张素转换酶抑制剂或β阻滞剂；第三步将非络地平剂量增至10mg/天；第四步将血管紧张素转换酶抑制剂或β阻滞剂的剂量加倍；第五步加服利尿剂。结果表明，上述治疗方案使92%病人的舒张压<90mmHg，其心血管事件发生率为迄今多中心抗高血压治疗临床试验中最低者。研究还表明大力降压是安全的，降压至收缩压138.5mmHg、舒张压82.6mmHg者严重的心血管事件发生率最低[1]。
但是降压过度会增加心血管事件。老年人收缩期高血压试验（SHEP试验）对个问题进行了探索，该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。结果表明以利尿剂（氯噻嗪12.5mg─25mg/天）为基础的治疗降低收缩期高血压，脑卒中减少[2]。但事后分析（post hoc）显示提出了舒张压<70mmHg，尤其是<60mmHg的这一亚组病人，舒张压降低过度，对病人不利。对这一亚组的多变量回归模型分析表明，降压治疗组每降低舒张压5mmHg，发生心血管事件的相对危险增加 11%，但对照组病人未见有此种关系。Some GW等研究结果也提示，舒张压低于70mmHg的单纯性收缩期高血压病人，心血管危险增高[3]。
2 高血压病合并 2型糖尿病人的处理
英国糖尿病前瞻性研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study ，UKPDS）使我们对 2型糖尿病人积极降压的指征、最佳方法和预后有了宝贵的进一步认识。这项研究中1148例患糖尿病的高血压病人随机分入严格、积极控制血压组（血压降到<144 / 82mmHg）或不十分积极控制血压组（降压目标<180/105 mmHg，血压降至158/87mmHg)两组；积极降压组又随机再分为阿替洛尔50─100mg/天或卡托普利25─50mg/Bid两组。若血压未获控制，按下述顺序加药：速尿20─40mg/天、缓释硝苯地平10─40mg/天，甲基多巴250─500mg/Bid、哌唑嗪1─5mg/Bid；不十分积极控制血压组不用钙阻滞剂和β阻滞剂。结果显示积极控制血压组达到了积极控制血压水平的病人中29%，而不十分严格控制组仅11%需用3种或3种以上药物，且两组中约30━40%均服用缓释硝苯地平。研究结果表明严格血压控制组减少与糖尿病有关的终点（包括心绞痛、心肌梗死及心衰）24 %、脑卒中减少44%，微血管终点减少37%。这种减少与随机服卡托普利或阿替洛尔无关。研究的结果突出表明糖尿病病人首要的是很好控制血压。
Syst-Eur研究最近发表了它的一项有关2型糖尿病人的治疗应用钙阻滞剂问题事后的分析[4]，该研究中2型糖尿病人占10.5 %。与对照组比较，该组病人的收缩压及舒张压降低8.6/3.9mmHg，糖尿病人所有心血管事件降低63%，非糖尿病人降低26%，前者明显降低较多。结论是长效钙阻滞剂尼群地平不但安全，对有2型糖尿病的高血压老年患者尤为有益，心血管预后优于无糖尿病的单纯性收缩高血压病人。
Syst-China的一个2型糖尿病人的亚组分析现亦已发表[5]，它的研究设计是：第一终点和用尼群地平作为第一线抗高血压药物均与Syst-Eur一样，2型糖尿病占4.1%，糖尿病患者的心血管终点减少74%，非糖尿病患者减少34%。结果表明无论基础治疗方案如何，糖尿病人心血管事件仅及非糖尿病者之半。
3 抗高血压药物的选择
当前抗高血压药物治疗中的一个突出的问题是某些抗高血压药物，如血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂，是否有降压以外的特异裨益？与通常的利尿剂或β阻滞剂治疗比较，是否有其它心血管保护作用？最近几项多中心高血压临床试验结果对此作了回答。
卡托普利预防研究[6]（Captopril Prevention Project，CAPPP)是瑞典及芬兰开展的一项前瞻性临床试验，观察10985例高血压病人，旨在探明服用卡托普利50━100mg /天和服β阻滞剂或利尿剂的病人致命性及非致命性心血管事件是否不同。结果表明服β阻滞剂或利尿剂的病人血压较易达到目标（舒张压<90mmHg），但随访6.1年，最后两组血压的控制相同，两组主要终点无差异。但是该研究观察到卡托普利组病人比通常治疗组病人的糖尿病发生率低。最近报导的心脏预后预防评估（the Heart Outcomes prevention Evaluation， HOPE)研究结果也支持这一观点，它反映心血管事件高危者服用雷米普利后2型糖尿病新病例减少，结果暗示血管紧张素转换酶抑制剂有超乎降血压疗效的特异效应，对高血压病人的二级预防关系密切[7]。HOPE选入9297例年龄>55岁有血管病（冠心病、外周血管病或脑卒中）或糖尿病并另一种心血管危险因子（高血压，低高密度脂蛋白、总胆固醇高、吸烟或微蛋白尿）的病人。选入病人中4855例有高血压，3578例有糖尿病。病人随机分入雷米普利10mg或安慰剂，随访观察5年。随机服雷米普利（65.1%最后一次随访时仍服该药）者选入时血压在正常范围内，治疗后血压仅降低3/2mmHg。但服雷米普利者主要复合终点（心肌梗死、脑卒中或心血管病死亡）的相对危险性降低22 %。次要终点：随机服雷米普利的病人发生糖尿病有关的并发症较少（相对危险降低16%），治疗期间诊断出的新糖尿病例减少（相对危险降低32%）。
瑞典老人高血压试验-2（STOP-2）[8，9]比较了新降压药物和通常治疗的高血压病人的心血管预后。6614例年龄70━80岁病人，基线收缩压180─230mmHg和/或舒张压105─120mmHg。随机分入三组：一般治疗组用β阻滞剂阿替洛尔≥50mg或美托洛尔≥100mg或≥吲哚洛尔5mg，或利尿剂氢氯噻嗪25mg和阿米洛利2.5mg；血管紧张素转换酶抑制剂组用依那普利10mg/天或赖诺普利10mg/天；钙拮抗剂组用非络地平2.5mg/天或伊拉地平2.5mg/天。随访4年。若病人治疗后未达到目标血压（<160/95mmHg），服β阻滞剂者加利尿剂，原服用利尿剂者加β阻滞剂，已服用钙阻滞剂者加服β阻滞剂，已服用血管紧张素转换酶抑制者加服利尿剂。结果三组降压相同，通常治疗和较新的抗高血压制剂在预防总病死率及重大心血管事件发生方面是近似的。这一研究的重大意义是心血管事件的预防，首要的是血压的降低而不是某种药物的特异作用。亚组分析反映，与钙阻滞剂比较，血管紧张素转换酶抑制剂治疗的病人致命性与非致命性心肌梗死和心力衰竭发生较少。研究也证实抗高血压所用的4类药物中3类副作用发生率高，如β阻滞剂引起的气促、手足冷、恶梦；ACEI类的干咳、钙阻滞剂头痛、心悸、踝关节水肿。所以建议老年病人继续用耐受较好的利尿剂。
拜新同抗高血压干预研究（International Nifedipine once-daily Study： Intervention as a Goal in Hypertension Treatment， INSIGHT)观察一组高血压人群，他们还有糖尿病或靶器官损伤，属心血管高危[10]。该试验的证据表明：满意控制血压是保护靶器官，减少心血管事件的关键；充分肯定了钙拮抗剂在抗高血压药物中的重要作用；拜新同降压效果好，有益于肾脏保护；拜新同用于糖尿病合并高血压的病人安全有效。许多学者反映高血压，脂质异常与葡萄糖代谢（胰岛素抗性）或糖尿病有关联[11]。此外，高血压病人常早期出现器官损伤（左室肥厚、颈动脉粥样硬化、小动脉增厚等）。此种情况，钙阻滞剂比利尿剂或β阻滞剂更为适宜，前者在代谢方面为中性，能有效地抵御心脏和血管结构的改变。
总之，这些临床试验的结果表明大部分高血压病人需要一种以上药物治疗能使血压得到持续控制；无论选择何种制剂，良好控制血压是减少靶器官损伤的关键，；强调糖尿病人应予更加积极的抗高血压治疗；糖尿病及非糖尿的高血压患者，用β阻滞剂或利尿剂的通常的抗高血压治疗，或ACEI及钙阻滞剂等较新制剂均安全、有效。
参考文献
1 Hansson L， Zanchetti A， Carruthers SG， et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patient with hypertension： principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet， 1998，351：1755~1762
2 The SHEP Cooperative Research Group， JAHA， 1991;265：3255
3 Grant W Some， Ronald L Shorr， illiam C Cushman， et al. The role of diastolic blood pressure when treating isolated systolic hyoertension. Arch Int Med 1999;159：2004
4 Tuomilehto J， Rasbeenyte D， Birkenhager WH. Effects of calcium channel block tade in older pentients with diabetes and systolie hypertension. N ENGL J Med. 1999; 340：677.
5 Wang J-G SJA， Gong L， Liu L， et al. Chinese trial on isolated systolic hypertension in elderly. Arch Int Med 2000;160：211.
6 Hansson L，Iindholm LH，Niskanen L， et al.Effect of ACE-I compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension .The Captopril Prevention Project (CAPPP) randomized trial. Lancet 1999; 353：611.
7 Yusuf S， Sleight P Pogue J et al. Effect of an ACE-I ramipril， on cardiovascular events in high-risk pt. The HOPE Investigators New E J MED 2000;342：145
8 Hansson L Lindholm LH， Ekbom T， et al. Randonized trial of old and new antihypertensive in elderly patients： Cardiorascular mortality and morbidity in the STOP-Hypertension 2 study. Lancet 1999; 354：1751.
9 施仲伟，STOP-2试验：抗高血压治疗的关键是有效地降低血压。中国医药导刊，2000，2；30-31。
10 Liu L， Wang J， Gong L， et al. Comparison of active treatment and placebo in older chinese pts with isolated systolic hypertension. Syst-hina Collaborative Group. J Hypertension 1998;16：2113
11 Mancia Group， Grassi Group. INSIGHT试验， Am J CARDIOL 82：23R.1998.
李同信 - 2006-12-12 15:15:00
高血压病的现代治疗进展
近年来随着大规模抗高血压临床试验的开展和心血管分子生物学研究的进展，高血压的传统认识得到了更新，循证医学已成为共识。高血压病不仅是血液动力学异常疾病，而且也伴随脂肪、糖代谢紊乱和心、脑、肾等靶器官的不良重塑。因此治疗要在有效控制血压水平的同时，改善上述诸代谢紊乱，预防和逆转靶器官的不良重塑，这是降低心血管并发症的发生和病死率的关键。
一、高血压降压目标
降压目标即理想血压水平，应将血压降到最大能耐受程度，在此水平上心血管并发症的危险程度最低。Dalby、GPPT、GBPCS等研究随访3～10年，治疗组高血压病患者心血管并发症的发生与死亡仍远远高于同地区血压正常人群，最有可能的解释就是这些病人得到的血压下降并不是最适当的，因此要达到理想血压水平是十分重要的。什么是理想靶血压水平?迄今为止，规模最大、为期3年的HOT临床试验已圆满结束，其结果显示血压下降到138/83 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）时，心血管事件的发生率最低。此外，血压下降到此水平以下也是非常安全的。
二、高血压病人的药物治疗
（一）抗高血压药物评价
1.利尿剂：欧美诸多临床试验如EWPHE、SHEP、STOP、MRC等通过应用小剂量噻嗪类利尿剂，发现比大剂量能更明显降低脑卒中和冠心病事件的发生和逆转左室肥厚，且对糖、脂肪、电解质代谢无不良影响。吲达帕胺作为非噻嗪类利尿药，除利尿作用外还有钙拮抗作用，降压温和，疗效确切，对心脏有保护作用。对糖、脂质代谢无不良作用，为一长效理想降压药。
2.β-阻滞剂：大规模临床试验证明它可减少冠心病事件，对心肌梗死(MI)具有二级预防作用，但尚未证明对高血压患者预防MI的发生是否优于利尿剂。与利尿剂、钙拮抗剂合用有良好的降压效果，但吸烟往往会降低其疗效。CIBSIⅠ试验证实比索洛尔治疗心力衰竭病人，若谨慎给药，逐渐加量，患者能够很好耐受并使心功能改善，但不提高总生存率。
3.钙拮抗剂(CCB)：主要有三类，其中以血管选择性最强的二氢吡啶类应用最多，用于治疗高血压和冠心病，取得了良好效果。中国老年收缩期高血压临床试验(Syst-China)与欧洲老年收缩期高血压临床试验 (Syst-Eur)两项研究得出相似的研究结果，服用尼群地平2～3年后，对心血管系统具有保护效应，脑卒中的发生率较对照组降低40%，同时心血管事件、癌症及出血等不良反应没有明显增加。1999年国际高压学会(WHO-ISH)公布的高血压治疗指南指出对所有高血压各亚组病人钙拮抗剂均能有效降压，且耐受性好，在老年高血压病患者中有预防脑卒中的益处。最好使用长效钙拮抗剂而避免使用短效制剂。
4.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)：ACEI具有较强的降压作用，能逆转血管壁、心脏的不良重塑，恢复其结构和功能。并能改善胰岛素抵抗，对糖、脂肪等代谢无不良作用。其抗高血压机制除减少血管紧张素Ⅱ生成，减慢缓激肽降解，增加前列腺素合成外，还与血管内皮功能恢复，内皮舒张因子(EDRF)生成增加有关。ACEI能预防或逆转肾小球基底膜的糖化，有效地延缓胰岛素依赖型糖尿病患者，特别是伴有蛋白尿患者肾脏病变的进程，改善患者的预后。CAPPP临床试验提示ACEI能有效降低心力衰竭患者的病残率和病死率。
5.血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂：近年推出的血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂在血液动力学上的特性与ACEI较为接近，但对心脏与肾脏的远期益处是否与ACEI相似，尚有待于更多的临床验证。这类药物较之ACEI的优点是没有咳嗽副作用。
6.α-阻滞剂：降压确切，对高脂血症和糖耐量异常者可能有利。能逆转左室肥厚，改善胰岛素抵抗，明显改善前列腺肥大患者的排尿困难，至今临床试验尚未证明长期应用能降低心血管并发症发生与病死率。
（二）初始药物治疗和药物联合应用
1.初始药物治疗：原则上应该根据病人的情况选择不同的药物，而不强调一线药物的作用，坚持以个体化为治疗准则。WHO-ISH认为任何一类均可作初始药物，使用顺序如下：利尿剂、β-阻滞剂、ACEI、CCB、α-阻滞剂。美国国家联合委员会(JNCVI)报告指出：病人的初始治疗，如果没有用其他药物指征，应该选择利尿剂或β阻滞剂，因为大量随机对照临床试验证明，这两种药物能够显著降低病人的发病率和病死率。不耐受或无效时，再使用ACEI、CCB、α-阻滞剂。
2.长效药物：新的WHO-ISH高血压治疗指南在药物剂型上提倡1天1次的长效制剂，其优点在于：患者易于接受；比短效制剂降压更持续、更平稳，并有可能保护靶器官；服用长效制剂能避免服用短效药物的患者因漏服或在夜间可能出现突发性血压升高而导致心血管性猝死的危险性增高。
3.小剂量联合用药：药物治疗从小剂量开始以减少不良反应，如果患者对单一药物有较好反应，但血压未能达到目标，应当在患者能够很好耐受的情况下增加该药物的剂量。可以通过联合用药最大程度地降低血压，将可能存在的与剂量相关的副作用减少到最小。如果一个药物的疗效反应很差，或是耐受性差，可换另一类型药物，而非加大第一个药物剂量或加用第二个药物。
三、特殊类型高血压或并发症或合并症选用药物原则
1.老年高血压：老年人收缩压是冠心病、心衰、脑卒中、晚期肾病总病死率的危险因子，收缩压升高比舒张压升高更危险。经美国SHEP、Syst-Eur、Syst-China三组临床试验证明，降压治疗组可降低这类患者心血管并发症的发生与病死率。老年人由于球旁器退化，血浆肾素活性(PRA)较低，肝肾功能均有不同程度减退，用药剂量应为年轻人的1/2。首选长效钙拮抗剂，对单纯收缩期高血压有特效，其次为ACEI。
老年人降压标准应和年轻人一样＜140/90 mm Hg，收缩压可＜160 mm Hg，如不能达到，则越接近正常越好。避免使用能引起体位性低血压的药物（如α-阻滞剂、大剂量双氢克尿噻）和影响认知能力的药物（如可乐定、甲基多巴）。85岁以上老年高血压是否要治疗仍有争论。但血压极高者或有靶器官损害者应采用药物治疗。
2.高血压左室肥厚(LVH)：是高血压最重要并发症，血液动力学因素(容量和压力负荷)和神经体液因子(如肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、内皮素、加压素等)综合作用导致了LVH。后者较前者更为重要。各种降压药，除了肼苯哒嗪和长压定外，都可减少LVH。限盐、降低体重对减轻LVH都有效，ACEI+利尿剂的作用比其他药都好。LVH的心电图指标改善预示心血管疾患的危险性减少，但尚不清楚是LVH减轻的作用还是血压下降的作用。
3.冠心病心绞痛或MI：降压对冠心病患者肯定有好处，但要避免降压过快而引起反射性心动过速、交感神经紧张。此类病人首选β-阻滞剂与长效钙拮抗剂。MI后应当用无内在拟交感作用的β-阻滞剂，可减少再发MI和猝死，MI后也可用ACEI。CCS-1临床试验证实卡托普利早期治疗急性MI（AMI）是安全和有益的，特别是对前壁梗死、心率正常或偏快者益处更大。ACEI可预防心衰，减少病死率。如为无Q性MI或MI后心功能良好者可用维拉帕米或地尔硫)。有些高血压病患者合并LVH，发作心绞痛不一定有冠状动脉狭窄，是因为心肌氧供需失衡。
4.脑血管病：高血压是出血或缺血型脑卒中最危险的因素。一般认为在早期急性缺血型脑卒中，除非血压很高(如＞180/105 mm Hg)，应暂停用降压药，直至病情稳定。否则过度降压会明显减少脑血流量。脑梗死时用溶栓疗法24小时内要监测血压，只有血压在＞180 mm Hg/105 mm Hg时，才可以用静注降压药控制血压。出血型卒中血压明显升高，应紧急降压。
5.肾脏病变：已知所有CCB与ACEI都有肾脏保护作用。著名的AIPRI试验结果表明，双通道排泄的苯那普利长期应用可降低肾功能不全患者尿蛋白，延缓肾衰进程。血压应降至130/85 mm Hg,若蛋白尿＞1 g/d的目标血压应为125/75 mm Hg。在肾功能不全患者首先用ACEI，特别是双通道排泄的，但应从小剂量开始，密切观察肾功能变化。若内生肌酐清除率＜30 ml/min, 一般不用ACEI。此外还可选用CCB，襻类利尿药和α-阻滞剂。
6.高血压合并糖尿病：改善生活方式和降压药物治疗具有同样作用,须将血压控制在130/85 mm Hg以下。ACEI、α-阻滞剂、钙拮抗剂和小剂量双氢克尿噻最适用于这种病人。虽然β-阻滞剂影响周围血流，延长低血糖时间，掩盖低血糖反应症状，但糖尿病病人用双氢克尿噻加β-阻滞剂治疗对减少冠心病病死率和总的心血管事件肯定有效。非胰岛素依赖型糖尿病有1/3合并有肾病，是肾病最常见病因之一。降压治疗可延缓或阻止肾功能损害进展，延长寿命。降压药的选择对有无肾病是十分重要的，有的药物本身可加速糖尿病代谢并发症的发生。ACEI、α-阻滞剂和利尿剂降压治疗后，可使病人在蛋白尿出现之后存活10年由30%增至80%。ACEI是首选药物，它不仅能减慢肾病进展，在血压正常糖尿病患者也是如此，这是近年来ACEI临床应用最大突破，若ACEI不适合应用则考虑血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。一般要将血压降至最低水平即可维持主要脏器的灌注压就可，这样可加强抗肾病的疗效。
7.高脂血症：首选减体重，限总热量、脂肪酸、胆固醇（TC）、食盐、酒，加强体育锻炼。大剂量双氢克尿噻及襻利尿剂使TC、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）一过性升高，但调节饮食可减少或消除这种副作用。小剂量双氢克尿噻无这些副作用，用双氢克尿噻能肯定减少这类病人的猝死率、总病死率及MI再发率。α-阻滞剂可降低TC，增加高密度脂蛋白（HDL）。ACEI、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、钙拮抗剂及中枢交感兴奋剂对血脂起中性作用。而他汀类药对冠心病和脑卒中有初级和次级预防作用。
8.妊娠：妊娠高血压一般定义为绝对血压升高(140/90 mm Hg或更高)或妊娠期前或妊娠前3个月血压水平升高［收缩压升高≥25 mm Hg和(或)舒张压≥15 mm Hg］。血压＞170/110 mm Hg时应加以治疗，但至今有关将血压降至何种水平尚无定论。现用于紧急降低妊娠高血压的药物是硝苯地平、肼苯达嗪、拉贝洛尔。用于长期治疗妊娠高血压的药物包括β-阻滞剂(阿替洛尔用于整个妊娠期，可伴有胎儿发育迟缓)、甲基多巴、哌唑嗪、肼苯达嗪、硝苯地平等。一般妊娠期间避免使用的药物包括ACEI、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、利尿剂。
9.围手术期高血压：可能与肾上腺功能增强有关。血压＞180/110 mm Hg使围手术期MI、脑卒中发生率增加，手术宜延后，降压最好使用β-阻滞剂，其次可选利尿剂、交感神经抑制剂、ACEI、贴剂可乐定。手术前应补钾，以防术后缺钾。用降压药控制良好的病人应在术后立即恢复用药，如无法口服，可用静注降压药。个别报道认为钙拮抗剂会使术中出血增加。
10.高血压危象：高血压危象包括急症和次急症情况，高血压急症是指那些需要立即降低血压(不必达到正常范围)，以预防或减少靶器官损伤，例如高血压脑病、颅内出血、不稳定性心绞痛、AMI、伴有肺水肿的急性心衰、夹层动脉瘤或子痫。高血压次急症是指那些期望在几个小时内降低血压的状况，例如包括Ⅲ期高血压的水平，高血压伴有视神经乳头水肿，进行性靶器官并发症和严重的围手术期高血压。缺少症状或没有新的、进行性的靶器官损伤的单纯血压升高非常罕见。许多高血压急症的治疗都是经非胃肠给药，也可以给予起效较快的口服药，选择的范围包括襻类利尿药、β-阻滞剂、ACEI、α2受体阻滞剂或钙拮抗剂。
盼盼 - 2008-7-31 18:30:00
李主任
您好!我母亲06年高血压中风，一直治疗到现在还是半身不随，20天前出现发烧症状，通常是打一次点滴好了一天后会又会反复出现，请教您，这种情况是否是高血压引起的？该如何处理为好？