高血压论坛
李绍卿 - 2006-12-19 15:36:00
高血压患者如何正确使用阿司匹林?
北京大学人民医院 孙宁玲
高血压是全世界也是我国最常见的心血管疾病之一,资料显示仅我国高血压患者就高达1.6亿。2005年卫生部卫生年鉴显示高血压是我国城市居民患病率最高的疾病,达5.5%,接近于糖尿病、脑血管病和缺血性心脏病患病率的总和。高血压的严重后果是心脑血管血栓性事件(心绞痛、心肌梗死、脑梗死等)发生率的显著增高,我国一组“十五”攻关资料显示,收缩压在140~159 mmHg、160~179 mmHg和≥180 mmHg的高血压患者,冠心病事件发生率分别为血压正常者的4倍、10倍和25倍,因此预防血栓性疾病是高血压治疗的重要目标之一。
自上世纪70年代以来,超过250项随机临床对照研究已经证实,阿司匹林可以有效预防血栓性事件,每天1片阿司匹林可以使心肌梗死发生率下降1/3,脑卒中下降1/4,心血管死亡下降1/6,阿司匹林已经成为防治心脑血管疾病的基石。基于上述原因,ESH/JNC等各国高血压治疗指南均提出高血压患者使用阿司匹林防治心脑血管事件的重要性和必要性,本文就阿司匹林在高血压人群的应用证据、适用人群及注意事项做一简要综述。
二级预防
无论是否合并高血压,阿司匹林对心脑血管血栓事件二级预防的疗效已毋庸置疑。2002年抗栓试验协作组荟萃分析287项随机临床对照研究,结果显示,抗血小板治疗使严重血管事件减少1/4,其中非致死性心肌梗死减少1/3,非致死性卒中减少1/4,心血管死亡减少1/6。亚组分析显示,无论患者是否合并高血压,阿司匹林均可使心肌梗死、心绞痛、脑梗死、外周动脉疾病、支架置入和冠状动脉旁路术患者再次事件发生率和死亡率显著降低。量效分析显示,阿司匹林长期使用最佳剂量为100(75~150)mg/d,小于75 mg/d的疗效与安慰剂无差异(P=NS)。2006年美国心脏学会和美国心脏病学会(AHA/ACC)指南据此推荐:除非有禁忌证,动脉粥样硬化患者应该终身服用阿司匹林75~162 mg/d(I 级推荐,A级证据)。
一级预防
18790例高血压患者参与的HOT试验结果显示,阿司匹林使血压控制良好(目标舒张压<90 mmHg)的高血压患者心血管事件显著降低15%(P=0.03),心肌梗死降低36%(P=0.002)。亚组分析显示,肌酐增高(>1.3 mg/dl)亚组和基线血压较高的亚组(收缩压≥180 mmHg,或舒张压≥107 mmHg)获益更加明显,同时致命性出血和颅内出血均无显著增加。2005年公布的女性健康研究显示,阿司匹林使脑梗死发生率显著降低24%,>65岁的老年女性患者心肌梗死显著降低34%。其中高血压亚组卒中和脑梗死下降更为显著,分别达24%(P=0.04)和27%(P=0.02)。基于上述试验,2003年欧洲高血压学会(ESH)指南推荐: 对于肌酐中度增高、50岁以上心脏病风险中度增高或基线血压较高的患者推荐使用小剂量阿司匹林。JNC7推荐:血压控制良好的高血压患者应该考虑使用阿司匹林。
如何评价高血压患者冠心病风险
迄今共有6项阿司匹林一级预防随机临床对照研究,2002年荟萃分析显示,随着患者冠心病风险增加,阿司匹林获益增加,而临床风险不变(图1),当患者10年冠心病危险达到6%时,其获益比风险高2倍,随着冠心病危险进一步增高,其获益也进一步增加。据此,2006年AHA/ASA动脉粥样硬化事件一级预防指南建议:阿司匹林应长期用于10年心血管事件风险≥6%~10%的人群,以防止首次心脑血管事件的发生(I级推荐,A级证据)。即一级预防不是所有人群都适用,需要权衡患者的获益风险,只有获益远大于风险的人群才适合使用。
具体到高血压人群,如何评价10年风险≥6%呢?可以通过美国Framingham冠心病风险评估量表及欧洲SCORE评分系统,但由于我国冠心病发病率明显低于欧美人群,采用上述评估方法并不完全适合中国人群。武阳丰等2003年根据中国人群流行病调查结果发表了国人缺血性心血管疾病(ICVD)风险评估系统的量化表(该量表由于未包括心绞痛,其预计值偏低,40岁以上人群10年绝对值低3%~5%)。根据该量表,50岁以上高血压患者(不伴其他任何危险因素)、或40~45岁以上高血压患者伴任一其他危险因素、或40岁以下高血压患者伴有其他二项危险因素,其10年ICVD风险绝大部分在6%以上,根据指南应该使用阿司匹林。
综上,高血压患者不论是一级预防还是二级预防,阿司匹林均是一个重要的治疗药物。阿司匹林在心脑血管病的预防及治疗中不仅仅有大量的循证医学证据,也被各种指南列为IA类证据。对此,临床应当高度重视阿司匹林在高血压患者中的应用。
正确认识高血压患者服用阿司匹林后的出血问题
由于阿司匹林是一种抗血小板药物,在防止血栓形成的过程中出血是不可忽视的。出血不仅是阿司匹林的不良反应,而且是所有抗血小板药物的并发症,也是高血压患者使用阿司匹林时需要考虑的问题。然而许多高血压的大型临床试验表明,高血压患者服用阿司匹林后出血的比例极少,长期服用获益明显大于风险。其中HOT研究显示,高血压患者采用阿司匹林治疗并未增加患者致命性出血和所有颅内出血发生率,仅有轻微胃肠道出血(每1000例患者治疗1年较安慰剂组增加1例)。一级预防6项试验汇总显示,小剂量阿司匹林并不增加颅内出血发生率(表1),从绝对值来看,每1万例患者服用1年阿司匹林颅内出血增加仅为-1.2~+2例。6项试验中5项显示每1000例患者治疗1年胃肠道出血仅增加0.4~1.7例,发生的绝对值较小,而致命性胃肠道出血与安慰剂相比无差异。2004年Victor等荟萃分析33万例患者(图2),观察服用不同抗血小板药物的出血不良反应发生率,结果显示阿司匹林出血发生率随剂量增加而增加,而每日75~100 mg阿司匹林的出血发生率在所有抗血小板药物(氯吡格雷、GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂)中最低,从而进一步强调了应用小剂量(75~150 mg/d)阿司匹林的重要性。CAPRIE研究显示325 mg/d阿司匹林与75 mg/d氯吡格雷总的出血发生率一致(9.28%对9.27%,P=NS),尽管亚组分析中阿司匹林消化道出血略高,但差异很小,每883例患者服用1年氯吡格雷较325 mg/d阿司匹林减少1例消化道出血,而其增加的费用高达100万美元(McQuaid,2006)。考虑到阿司匹林避免的冠心病事件数可数十倍于其不良反应,对此我们不能因其有限的不良反应而拒绝使用阿司匹林。
阿司匹林导致的出血更多表现在消化道而不是脑出血,不论是否存在高血压,阿司匹林所致消化道出血的发生率相似。而为了进一步降低脑出血的风险,高血压患者服用阿司匹林时控制血压非常重要。Meade等观察5499例高血压患者,阿司匹林获益主要来自血压控制良好的患者(收缩压<145 mmHg)。HOT研究显示阿司匹林使高血压患者获益,其受试者绝大部分血压控制良好(舒张压<90 mmHg)。对此JNC7指出“血压控制良好的高血压患者考虑使用阿司匹林”同样强调了控制血压的重要性。为了最大限度地防止出血性脑卒中的发生,中国专家共识则推荐,使用阿司匹林时血压应控制在150/90 mmHg以下。
小 结
综上所述,小剂量阿司匹林是高血压患者的基本治疗药物之一。对于二级预防而言,无论是否伴有高血压,动脉粥样硬化疾病患者如无禁忌证都应该长期使用100(75~150)mg/d的阿司匹林。一级预防需综合考虑获益/风险,如10年缺血性心血管病风险≥6%~10%,且无禁忌证则应长期使用阿司匹林100(75~150)mg/d。具体到高血压患者,50岁以上(不伴其他任何危险因素)、或40~45岁以上合并任一其他危险因素、或40岁以下伴有其他二项危险因素,其10年ICVD风险绝大部分在6%以上,根据指南应该使用阿司匹林。
阿司匹林的另一优势体现在经济效益学。Marshall等研究显示,阿司匹林治疗避免1例心脑血管事件的综合费用为3500英镑,而使用降压药物、氯吡格雷或辛伐他汀避免1例事件花费分别为阿司匹林的5.28、17.14和17.54倍。尽管降压和调脂都是高血压患者重要的治疗手段,但阿司匹林仍具有最佳的经济效益。阿司匹林是人人都能负担得起的药物,正确指导高血压患者合理使用这一价廉物美的药物,对迅速降低我国心脑血管疾病负担具有重要意义。
李绍卿 - 2006-12-19 16:11:00
就寝时服用阿司匹林：一种新的抗高血压疗法？
Bedtime Aspirin: a Novel Antihypertensive?
一项引起人们极大兴趣的试验结果提示，就寝时服用低剂量阿司匹林可以相当大地降低血压， 因此低剂量阿司匹林可能对轻度高血压患者有益。
西班牙的研究人员发现，不是在清晨服用、而是在就寝时服用100 mg阿司匹林可以降低血压7/5 mmHg，且这种显著的血压降低可以维持24小时。
该研究纳入了328例未经治疗的轻度高血压患者，受试者被随机分配只接受推荐的非药物健康饮食，或者在清晨醒来时加用100 mg阿司匹林、或者在就寝前加用100 mg阿司匹林治疗。
在治疗前、结束3个月治疗后测定血压，应用的是48小时动态血压监测，白天每20分钟测定一次血压，晚上每30分钟测定一次血压。
Ramón Hermida（西班牙Vigo大学）及其同事报告说，只接受3个月生活方式建议的患者血压下降很小（不到0.2 mmHg），无显著性。而在清晨醒来时服用阿司匹林的患者血压有轻度升高，在24小时内平均升高了2.6/1.6 mmHg (p=0.002)。
与之不同的是，在就寝时接受阿司匹林的患者血压明显降低，下降了6.8/4.6 mmHg（P<0.001）。
作者提示：“对于不遵从健康生活和/或饮食建议的轻度原发性高血压患者，根据每一个不同患者的静息-活动周期，定时服用低剂量乙酰水杨酸可能是一种有应用价值的血压控制方法。”
发表在《美国心脏病学会杂志》（JACC）上相关的一篇述评中，Franz Messerli（美国纽约St Luke's-Roosevelt医院）说，就寝时服用阿司匹林降低血压与常用的抗高血压药物类别相当。
他指出，该研究的作者提示就寝时服用阿司匹林降低了夜间肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性的波动，因此消除了一氧化氮产生的夜间谷值。
他说：“对这一问题还存在某些争论，即RAAS阻滞剂的抗高血压疗效至少在某种程度上依赖于循环中的血管紧张素水平，就寝时服用低剂量阿司匹林将会消除或者至少是减低了血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂对血压的作用。”
“这样，如果在就寝时服用阿司匹林，那么钙通道阻滞剂、甚至还可能有利尿剂是比RAAS阻滞剂或β受体阻滞剂更有效的抗高血压药物类别。”
#1
李绍卿 - 2006-12-19 16:13:00
停用阿司匹林对冠脉疾病患者不利
http://www.39.net
根据一项新的研究，患有冠状动脉疾病患者如果突然停用阿司匹林，将会增加危险，引发撤退相关冠脉事件。研究的结果将在第69界美国心胸内科医生大会上公布。
研究的主要负责人，法国尼斯Pasteur医院的Emile Ferrari医生和他的同事们发现，那些先前稳定的冠脉疾病患者，在停用阿司匹林一周时间内，发生了不同程度的冠脉事件，包括不稳定心绞痛和心肌梗死。
Ferrari说道：“此次研究是关于停用阿司匹林对此类患者影响的首次观察，我们发现阿司匹林的治疗在任何情况下都无法安全的停止，特别是那些先前罹患过冠脉疾病的患者。”
在所有冠脉事件中，4.1%发生在阿司匹林停用一周内
Ferrari与他的同事们连续观察了那些有过冠脉疾病病史而因为各种原因停用阿司匹林的患者，从1999年4月到2002年9月，那些住院的冠脉疾病患者均接受了问卷调查，以获得他们是否停用阿司匹林的准确信息。那些先前几个月内曾接受过冠脉成形术或支架植入的患者被排除在观察人群之外。
在此期间，共有1236名冠脉疾病患者住院，其中有51位在停用阿司匹林后一周时间内发生了冠脉事件，占总住院人数的4.1%。
在这51人中，先前曾罹患心梗的有15人，罹患心绞痛的有36人。在停用阿司匹林之前，没有一个人出现不稳定性心绞痛。其中有19人被证实合并ST段抬高冠脉综合症，ST段未抬高的为32人。在停用阿司匹林后发生冠脉事件的平均时间为10+4.5天。
在ST段抬高的病人组中，10例发生了支架内血栓形成，这些支架的植入时间为发生意外的15.5+14.4月之前。
在所有病人中，有7例是因为要进行小手术而停用阿司匹林，另有8例是要进行纤维结肠镜，还有13例要进行口腔治疗。3例因为出血而停用，剩下20例则没有任何停用指征。
研究人员提醒医生，不要轻易停用阿司匹林：
Ferrari说道：“尽管我们的观察没有对这一问题进行定量分析，但结果显示停用阿司匹林确实会增加新发冠脉事件的危险度。这一问题值得更深入的研究。另外，那些需要进行牙科处理或者外科手术的患者通常被建议停用阿司匹林，以避免出血。但根据我们的研究，医生在对合并了冠脉疾病的患者提出这样的建议前一定要非常谨慎，需要评估并比较停用与不停用的风险后在做出决定。”
Ferrari等的这一研究结论得到了本次大会主席Richard S Irwin教授的赞同，他说：“这一研究向所有医生传递了一个信息，那就是在准备停用阿司匹林时要十分小心，不要草率的决定。”
阿司匹林 Aspirin
历史 本品为历史悠久的解热镇痛药。1999年3月6日是阿司匹林正式诞生100周年的日子，也是德国拜尔（Bayer）公司为类作出的贡献。
早在1853年夏尔.弗雷德里克.热拉尔（Gerhardt）就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人 们的重视；1898年德国化学家菲.霍夫曼（Felit Hoffmann）又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞（Dreser）介绍到临床，并取名为阿司匹林（Aspirin）。我国于1958年开始生产。到目前为止，已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热，镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。
其他名称 乙酰水杨酸；醋柳酸；巴米尔；Acetylsali-cylic Acid)。
性状与稳定性 本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭，味微酸，易溶于乙醇，溶于氯仿和乙醚，微溶于水，性质不稳定，在潮湿空气中可缓缓分解成水杨酸和醋酸而略带酸臭味，故贮藏时应置于密闭，干燥处，以防分解。
体内过程 本品口服后易吸收，在体内迅速分解为游离型水杨酸，并分布全身组织。其血浆有效抗炎浓度为每毫升150—300微克，而中毒浓度在每毫升200微克以上，因此要防止蓄积中毒。本品主要在肝脏代谢，由肾脏排泄，当与碳酸氢钠同服时，游离型药物排泄增加，血浆药物浓度降低，则药物作用时间缩短。
药物作用 本品解热镇痛作用较强，能降低发热者的体温，对正常体温几乎无影响，且只能缓解症状，不能治疗病因。本品尚可减少炎症部位具有痛觉增敏作用的物质—前列腺素的生成，故有明显的镇痛作用，对慢性疼痛效果较好，对锐痛或一过性刺痛无效。
本品抗炎抗风湿作用也较强，急性风湿热用药后24—48小时即可退热，关节红肿疼痛症状明显减轻。
本品还具有抗血小板聚集作用，延长出血时间，防止血栓形成。
适应症状 广泛用于各种原因引起的发热，头痛，以及牙痛，肌肉痛，关节痛，腰痛，月经痛，术后小伤口痛。
对已确诊为风湿热，活动性类风湿性关节炎，幼年性关节炎，骨关节炎等病者，本品可用于维持治疗。
小剂量药（每日40—50毫克）用于预防暂时性脑缺血发作，心肌梗死或其他手术后的血栓形成。
不良反应及注意事项
1.最常见的反应是：胃肠功能紊乱，表现为恶心，呕吐，腹痛，大剂量长期服用可引起胃炎，隐性出血，加重溃疡形成和消化道出血等。若在饭后与适量碳酸钙同服，可减少反应的发生，但不宜与碳酸氢钠同服，因后者可加速本品的排泄而降低疗效。
2. 较少见的反应有：（1）对凝血系统的影响：大剂量长期服用，可抑制凝血酶的合成，增加出血倾向。由于本品不可逆性的抑制血小板凝聚，延长出血时间，故正在使用肝素及香豆素类抗凝剂的患者，以及有严重肝病或出血性病变（如血友病）患者不可使用本品。（2）变态反应：少数物异体质患者，可出现荨麻疹，粘膜充血，哮喘等过敏反应。其中过敏性哮喘较多见，表现为服药后数分钟即产生呼吸困难，喘息，严重者可威胁生命。故有哮喘病史的患者禁用本品。（3）中毒反应：长期大量应用本品可产生头痛，眩晕，耳鸣，视听力减退，嗜睡，出汗等反应，这是慢性水杨酸盐中毒的表现，多见于风湿病的治疗，严重者有精神紊乱，酸碱失衡和出血，此时应立即停药，并采取各种对症治疗措施。（4）对肝，肾的损害：长期应用本品治疗的幼年性关节炎患儿和系统性狼疮的成年患者，肝功能检验常有改变，但停药后仍可恢复。
用好阿司匹林
阿司匹林是在预防心血管系统疾病中被广泛应用的药物。可是，许多人并不知道它的正确用法和某些新的用途，因而影响效果。阿司匹林用法的最新意见是：
不是人人皆宜的保健药
用于心血管猝发事件如心肌梗死、卒中的预防，谁最适宜呢？目前认为，患有高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖症和有吸烟及心血管病家族史等危险因素的中老年人适宜长期服用；有哮喘、胃溃疡、血友病、视网膜出血和其他出血性疾病者不宜服用；没有心血管危险因素的健康人，不可把阿司匹林作为预防心血管病的保健药，因为美国一项有11万人参加的最新研究表明，阿司匹林非但不能让这些人从中受益，反倒增加了出血的危险。
选择最佳用药剂量
以往资料推荐的服用剂量大小悬殊，让人无所适从。这是因为，从5mg起阿司匹林就有抗血小板凝聚作用，至100mg时血小板全面被抑制，超过325mg或500mg时出血危险加大。因此，多数学者主张每天最小剂量不小于75mg，目前多数人每天服用25～40mg，剂量偏小。
心血管事件发生时可作“急救”药
近年来发现，在心脑血管病猝发时服用阿司匹林，可减少缺血性卒中和急性心肌梗死的死亡率。比如，在心梗发生后早期服用150mg以上剂量的阿司匹林，可减少死亡率23％；而在脑梗塞发生后48小时内，口服150～325mg阿司匹林，不仅可以降低死亡率，还可以减少致残率。不过，这种“起死回生”作用，用药越早越好，在家中或救护车上就随手服用，服肠溶片时还应嚼碎服下才能尽快起到抗栓作用。
联合用药可治疗心衰
近年来又发现，阿司匹林和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）联合应用，治疗慢性充血性心衰的效果，比单用ACEI明显。
睡前服有降血压作用
以往曾有阿司匹林有益于降血压的报告，而报告的降压效果悬殊较大。西班牙学者在2002年5月美国高血压学会上报告说，原因是服药时间的不同。他说，若在睡前服药可使收缩压平均降低7.0mmHg，舒张压降低4.8mmHg。因此认为，有轻、中度高血压而同时服用阿司匹林作为预防心血管事件者，睡前用药有利于协同降压。
李绍卿 - 2006-12-19 16:18:00
预防心血管事件 阿司匹林疗效男女有别
预防心血管事件 阿司匹林疗效男女有别
英国Berger等报告,阿司匹林可降低男性和女性心血管事件危险。在女性中主要降低缺血性卒中危险,在男性中主要降低心肌梗死(MI)危险。但阿司匹林对男性和女性出血危险的增加程度相同。[JAMA 2006,295(3):306]
阿司匹林可降低高危成年人心血管疾病危险。但女性的获益程度与男性是否相同尚不清楚。
该荟萃分析资料来源于Medline和Cochrane中心登记的对照试验数据库(1966-2005年)、试验中的参考文献和主要学术会议报道。入选研究为:对无心血管疾病的受试者使用阿司匹林治疗且报告了MI、卒中和心血管死亡率的前瞻性、随机对照试验。共纳入6项试验(95456名受试者),其中3项仅包括男性,1项仅包括女性。
通过回顾分析确定随机入组的患者数量、平均随访时间及终点事件 [心血管事件复合终点(非致命性MI、非致命性卒中和心血管死亡率)、上述任何事件和大出血]。
结果显示,在51342名女性中,发生了1285次主要心血管事件,其中卒中625次,MI 469次,心血管死亡364次。阿司匹林治疗使心血管事件发生率降低12%[比值比(OR)为0.88,P=0.03],使卒中发生率降低17%(OR为0.83,P=0.02),主要归因于缺血性卒中发生率降低,但对MI或心血管死亡无明显影响。
在44114名男性中,发生了2047次主要心血管事件,其中卒中597次,MI 1023次,心血管死亡776次。阿司匹林治疗使心血管事件发生率降低14% (OR为0.86, P=0.01),使MI发生率降低32%(OR为0.68,P=0.001),但对卒中或心血管死亡无显著影响。
阿司匹林治疗增加了男性(OR为1.72)和女性(OR为1.68)的出血危险。（医学论坛报）
李绍卿 - 2006-12-19 16:22:00
2006年ADA指南再次推荐阿司匹林是糖尿病患者基本用药
中日友好医院 作者：杨文英
随着当代人生活方式、饮食习惯的不断改变,以及人口日益老龄化,糖尿病已成为人类健康的一大杀手。统计资料显示,目前确诊的糖尿病患者已经超过1.5亿,而更多的糖尿病患者由于未及时查体尚不知道自己已经患病。
糖尿病人群也是心血管疾病的高危人群,初诊糖尿病患者2/3存在血脂异常,1/2存在心血管疾病,1/3存在高血压,糖尿病患者死于心血管疾病的危险较正常人群高2~4倍。美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告(NCEP-ATPⅢ)指出:糖尿病是冠心病的等危症(Treat every diabetic as if they have already had a heart attack)。糖尿病人群心血管事件发生、死亡率高的原因在于动脉粥样硬化和血栓形成,其中血小板功能占有重要地位。体外研究显示糖尿病患者血小板对促血小板聚集剂反应性极高,一个主要的原因是其产生的血栓素明显增高。研究同时发现2型糖尿病合并心血管疾病患者有体内血栓素过度合成现象。阿司匹林通过阻断环氧合酶进而抑制血小板合成血栓素,从而达到抑制血小板聚集、防止血栓形成的作用。“无血栓,无事件”,作为心脑血管事件防治的基石,阿司匹林在糖尿病人群心血管事件防治中同样是最基本用药之一。2006年美国糖尿病学会(ADA)指南进一步肯定了阿司匹林在糖尿病患者心脑血管事件防治中的重要地位。
一、 阿司匹林在糖尿病患者心脑血管事件一级预防中的循证医学证据及指南推荐
早在2003年,ADA就公布了糖尿病患者阿司匹林应用的立场申明(Position Statement),推荐1、2型糖尿病患者如有心血管疾病高危因素应该使用阿司匹林一级预防心脑血管事件。在2006年的指南中,ADA关于阿司匹林一级预防推荐如下:
对下述患者使用阿司匹林(75~162 mg/d)作为心血管疾病一级预防:
●心血管事件危险增高的2型糖尿病患者,包括:年龄大于40岁;或有下述任一危险因素者(心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿)。(A)
●心血管事件危险增高的1型糖尿病患者,包括:年龄大于40岁;或有下述任一危险因素的患者(心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿)。(C)
迄今为止,有四项临床试验证实了糖尿病患者应用阿司匹林一级预防心血管事件的疗效。内科医师健康研究(Physician’s Health Study,
PHS)是阿司匹林在心血管事件一级预防的里程碑研究,共22071名健康的美国内科医师作为受试者参与该随机临床对照研究,试验组口服阿司匹林325 mg,隔日一次。该试验原计划随访8年,但是第5年的中期结果显示阿司匹林疗效显著,伦理委员会要求试验提前结束。PHS结果显示,阿司匹林使首次心肌梗死发生率降低44%,首次致死性心梗发生率降低66%,糖尿病亚组分析阿司匹林使心梗发生率由10.1%降至4.0%,相对危险度为0.39,阿司匹林的疗效在男性糖尿病患者中得到进一步放大。
糖尿病视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)结果再次证实了阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用。该研究是一个混合了一级预防和二级预防的大型随机临床对照研究,共纳入3711例1、2型糖尿病患者,其中阿司匹林治疗组口服阿司匹林325 mg/d。随访5年结果显示,阿司匹林组心肌梗死危险显著下降达28%(RR 0.72, 95%CI: 0.55-0.95)。
高血压最佳治疗试验(HOT)是一项18790例受试者参加的大型随机临床对照研究,评价高血压患者最佳降压标准及阿司匹林对高血压患者心脑血管事件预防的疗效,其中阿司匹林治疗组口服阿司匹林75 mg/d,平均随访3.8年。结果显示,阿司匹林使心血管事件危险降低15%(P=0.03),心肌梗死危险降低36%(P=0.002),糖尿病亚组分析得到了类似的结果,该试验同时指出对于收缩压低于160 mmHg的患者使用阿司匹林是安全的。
女性健康研究(Women’s Health Study,WHS)是2005年在《新英格兰医学杂志》发表的共39876名健康女性医务工作者参与的阿司匹林一级预防随机临床对照研究,治疗组口服阿司匹林100 mg,隔天一次。随访十年结果显示,阿司匹林显著降低健康女性首次脑梗死风险达24%,其中糖尿病亚组卒中发生率降低54%(P=0.01),脑梗死发生率降低58%(P=0.01)。WHS证实阿司匹林对健康女性首次脑梗死具有一级预防作用,并且其作用在糖尿病患者中更显著。
二、 阿司匹林在糖尿病患者心脑血管事件二级预防中的循证医学证据及指南推荐
阿司匹林二级预防心脑血管事件的疗效已经为超过20万人参与的200多个随机临床试验所证实。在2006年的指南中,ADA关于阿司匹林二级预防推荐如下:
对下述患者使用阿司匹林(75~162 mg/d)作为心血管疾病二级预防:
合并心肌梗死、血管旁路术、卒中/TIA、外周血管疾病、间歇性跛行或心绞痛的糖尿病患者。(A)
1994年、2002年抗栓协作组分别在《英国医学杂志》发表了阿司匹林预防心血管事件的荟萃分析,共纳入287项随机临床对照研究。结果显示,阿司匹林可以使心血管事件危险降低1/4,心肌梗死危险降低1/3,卒中风险降低1/4。其中糖尿病人群与非糖尿病人群疗效相似,每1000例糖尿病患者服用阿司匹林能避免38±12例心血管事件,男性与女性疗效无明显差异。该荟萃分析另一个结果是得到了长期服用阿司匹林的最佳剂量:75~162 mg/d(100 mg/d)。据此美国心脏学会(AHA)和美国心脏病学会(ACC)等机构在2006年6月更新的心血管疾病二级预防联合指南中也将长期服用阿司匹林的推荐剂量改为75~162 mg/d(100 mg/d)。需要特别指出的是,对于急性期患者和部分高危人群,如急性冠脉综合征、PCI围术期、脑梗死急性期等,仍需要更大剂量的阿司匹林(150~300 mg/d)治疗。
三、 阿司匹林的安全性
阿司匹林的主要风险在于胃肠道出血,并呈剂量依赖性。WHS研究结果显示阿司匹林组和安慰剂组胃肠道出血发生率分别为4.6%和3.8%,阿司匹林组较安慰剂组增高0.8%,其主要差异在于非致死性胃肠道出血增加,而致死性出血和颅内出血与安慰剂组无显著差异。PHS研究中阿司匹林组与安慰剂组胃肠道出血发生率分别为4.0%和3.8%,阿司匹林组较安慰剂组增高0.2%,但是无统计学意义。上述资料显示小剂量(75~325 mg/d)阿司匹林增加胃肠道不良反应发生率约为0.5%左右。
采用肠溶剂型可以显著降低胃肠道不良反应的发生率。阿司匹林导致胃肠道不良反应主要机理之一为阿司匹林直接刺激胃黏膜并抑制胃肠道黏膜细胞环氧合酶,从而影响胃酸/碳酸氢盐等的合成和分泌,导致胃黏膜易受损伤。对合并有胃部基础病变的患者(如幽门螺杆菌携带者),其发生率更高。肠溶阿司匹林有一层耐酸的包衣,使得阿司匹林主要在小肠碱性环境内崩解释放,从而降低胃部不良反应的发生。Dammann等对照研究肠溶剂型和普通剂型对患者胃黏膜的影响,结果显示服用普通剂型者胃黏膜损伤显著高于服用肠溶剂型者,其胃肠道不适主诉、病休率下降达60%~80%。因此AHA/ACC联合指南推荐长期服用阿司匹林应该采用肠溶剂型。对于急性期患者,首剂阿司匹林则推荐采用普通片剂,肠溶片则需要嚼服,以迅速产生抑制血小板作用。
既往对于服用阿司匹林发生胃肠道出血的病例往往采用加用胃黏膜保护剂、质子泵抑制剂等处理,而换用其他药物(如氯吡格雷)目前也是一种选择,那么这两种处理方法孰优孰劣?2005年Chan等在《新英格兰医学杂志》发表文章,将320例既往因服用阿司匹林发生消化道出血的患者随机分为阿司匹林加埃索美拉唑组和氯吡格雷组,随访1年结果显示胃肠道出血发生率分别为0.7%和8.6%,阿司匹林加埃索美拉唑组显著低于氯吡格雷组,提示传统的治疗方法仍然具有相当大的优势。
目前并无证据显示小剂量阿司匹林(75~150 mg/d)可以增加脑出血的发生率,WHS研究(0.3%对0.2%)和PHS研究(0.2%对0.1%)等多项小剂量阿司匹林随机对照研究结果均显示阿司匹林未增加颅内出血发生率。抗栓协作组荟萃分析显示阿司匹林增加的颅内出血绝对值为每1000例患者服用3~5年阿司匹林增加1例,但是该荟萃分析包含了部分早期大剂量阿司匹林(325~1300 mg/d)临床试验。
与其他抗血小板药物相比,阿司匹林具有良好的安全性。2004年Victor等荟萃分析了51个临床试验,共338191例患者,旨在评估各类抗血小板药物的出血风险。结果显示,<100 mg/d阿司匹林和双嘧达莫出血风险最低,100~325 mg/d阿司匹林与75 mg/d氯吡格雷安全性相似,血小板(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂出血风险最高。2006年AHA/ACC联合指南也指出阿司匹林、氯吡格雷以及阿司匹林和缓释双嘧达莫(aggrenox)复合制剂安全性相当。
阿司匹林能显著降低心肌梗死、脑梗死等事件,这些事件无论对个人、家庭、社会都是致命性的,并带来沉重的负担。而其增加的胃肠道不良反应发生比率低(低于1%),且可以通过加用胃黏膜保护剂、质子泵抑制剂等处理。综合获益/风险比考虑,各国指南均一致推荐阿司匹林用于心脑血管事件预防,且推荐等级及证据级别均为最高级。
综上所述,对于糖尿病患者心血管事件一、二级预防,阿司匹林均具有大量的循证证据,并获得各国指南的一致推荐。阿司匹林防治心脑血管事件的另一优势体现在其经济效益学,Marshall等进行的对照研究显示,使用阿司匹林治疗避免1例心脑血管事件的综合费用仅为3500英镑,而使用降压药物、氯吡格雷或辛伐他汀达到同样效果其花费分别为18300、60000和61400英镑,分别是阿司匹林的5.28、17.14和17.54倍。阿司匹林是人人都能负担得起的药物,作为一个发展中国家,如何让这一价廉物美的药物更好地服务于大众,是我们每位医生肩负的责任。
六点安全应用阿司匹林
最近美国胸科医师学会抗栓和溶栓治疗学会（ACCP）的循证指南指出，使用阿司匹林预防心肌梗死、脑卒中和血管性死亡，患者应根据病情，使用最佳剂量。阿司匹林有最佳剂量
了解以下六点，可以帮助你有效使用阿司匹林：
●究竟哪些疾病能从阿司匹林的治疗中获益？
目前肯定有益的有：急性心肌梗死、心肌梗死后二级预防、心绞痛、冠脉血管重建术（搭桥、PTCA、支架）、短暂性脑缺血发作（TIA）、可逆性缺血性脑疾病（PRIND）和卒中后二级预防、透析患者动静脉分流。
可能有益的有：冠心病的一级预防、卒中后的即刻治疗、心房纤颤、外周动脉闭塞性疾病、深静脉血栓、人工瓣膜替换术后预防栓子。
研究提示：小剂量阿司匹林亦可导致肾损害
●究竟哪些患者预防性应用阿司匹林能够获益？
老年人：由于老年人更容易发生心脑血管疾病，因此，老年人预防性应用阿司匹林比青年人更能获益。
CRP升高的患者：患有炎症和肿瘤的患者外周血C－反应蛋白（CRP）明显升高。CRP升高的患者更能从预防性应用阿司匹林中获益。
吸烟者：阿司匹林不仅产生正常抗血小板效应，而且能抑制由吸烟引起的血小板聚集。
纤维蛋白原水平正常的患者：在心梗的一级预防中，阿司匹林对于纤维蛋白原水平显著升高的患者和正常患者均具有预防作用。然而，对于纤维蛋白原正常的患者，这种预防作用更为显著。
对各类心绞痛患者均有益：不稳定型心绞痛患者尤其应该抑制血小板活性，因为在这种疾病状态下，血小板被激活，不断释放血管活性物质。给不稳定型心绞痛患者每天服用７５毫克阿司匹林，心梗的发生率将下降５０％。稳定型心绞痛患者预防性应用阿司匹林也能使心梗、卒中和死亡的危险下降。无症状心肌缺血患者应用阿司匹林同样有效，这在一项比较研究中得到了证实。在此研究中，无症状心肌缺血患者或有症状心肌缺血患者随机分为阿司匹林７５毫克／天组和安慰剂组，３个月后，阿司匹林使无症状组患者发生心梗的危险降低８０％以上，使有症状患者的心梗危险降低５０％。
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●不同剂量所治疾病不同
小剂量阿司匹林（７５～３００毫克／天）具有抗血小板作用，适于心脑血管疾病的防治。
中等剂量阿司匹林（５００毫克／天～３克／天）可用于解热镇痛。
大剂量阿司匹林（超过４克／天）适于消炎及抗风湿。
抑制血小板聚集所需要的阿司匹林的剂量比解热止痛和抗风湿所需要的剂量小得多。由于大剂量会增加前列环素合成的抑制，因此从理论上讲，应优先使用小剂量阿司匹林。抗血栓试验协作组２００２年完成的分析证实，小剂量阿司匹林（７５～１５０毫克／天）长期抗血小板治疗是有效的，但在急性情况下，则需要可能至少首剂１５０毫克的负荷剂量。
●如何科学选择服药时间、服药间隔和剂型？
时间最好选择在早餐后服用，剂型以阿司匹林肠溶片最好。
服药间隔目前认为一天一次为好，不建议间隔２天以上。
为减少阿司匹林的不良反应，应长期应用肠溶阿司匹林。但对于某些急诊病例（如心梗），推荐使用水溶阿司匹林或将肠溶阿司匹林片含化或嚼服。
小编提醒：老年人慎服阿司匹林
●如何减少阿司匹林治疗的不良反应？
阿司匹林最常见的不良反应是胃黏膜损害，在某些情况下，会引起出血，与剂量增加有关。大剂量阿司匹林会使胃肠道出血的危险加倍，但致命性出血比较少见。对于有出血倾向或存在胃肠道疾病的患者尤其应该小心谨慎，特别是阿司匹林同时与其他改变血液流变学的药物合用时（如抗凝药）。降低阿司匹林剂量并不一定减少出血的频率，但能降低出血发生的严重程度。
减少阿司匹林不良反应的方法包括：应用小剂量（７５～１５０毫克）阿司匹林；最好服用肠溶剂型；清除胃幽门螺杆菌，同时服用胃黏膜保护药。
●在手术前需要停用阿司匹林吗？
过去认为手术前应停药１０天以上。如今，这一问题有了不同的答案：有必要考虑每个个体的效益和风险。例如，患有心脏病的老年人在手术时不建议停药。作小手术如前列腺切除、口腔外科或浅表皮肤手术发生出血的危险比不用阿司匹林而发生心血管事件的危险低。即使在继续应用阿司匹林时行冠脉搭桥术，也未发生其他并发症。临床经验表明，在手术４８小时前停用阿司匹林就足够了。
研究认为有些人不宜吃阿司匹林预防心梗
一项新的研究认为，许多人希望通过服用阿司匹林来达到预防心脏病的目的，但结果却并非像他们想象得那样好。约有75%的患者表现出对阿司匹林的血液稀释作用的拮抗。
阿司匹林的作用机制是抑制血栓素A2的形成，这是一种增加血小板黏性及促进血栓形成的生化物质，而心肌梗死的主要原因则是血栓的形成。
研究发现，一些人服用阿司匹林并不能有效地阻止血栓素的形成，这就使得这一部分人死于心梗的概率是对阿司匹林反应敏感人的3倍半。
通常医生们会建议病人每日应用阿司匹林来预防心肌梗死。研究人员分析了5529名心脏病患者尿中血栓素的代谢产物的含量，结果显示：应用阿司匹林者尿液中各种血栓素的代谢产物的含量均较未服用者低。
药物学家建议，人们可以继续通过服用阿司匹林来达到预防心脏病的目的，但在用药之前，最好确定自己是否能够对这种药物的作用产生反应。
李绍卿 - 2007-1-31 14:17:00
阿司匹林 阿司匹林，是医学界公认的抗血小板聚集有效治疗药物，也是预防一过性脑缺血发作患者发生脑卒中的一种有效药物。阿司匹林作为一种防止血小板聚集剂，通过环氧化酶作用于花生四烯酸，防止了血栓素的形成，从而不可逆地抑制了血小板的聚集。
加拿大合作研究小组是最早发现阿司匹林这一有效作用的研究组织之一。他们发现：男性一过性脑缺血发作患者口服阿司匹林650mg每日两次，脑卒中发作会减少50％；但女性患者的脑卒中危险性降低却不明显。这一结果导致了人们开始关注小剂量阿司匹林试验。但是，有些研究者并没有放弃先前的实验研究，因为较大剂量阿司匹林也可同时抑制前列环素的形成，因为前列环素是在动脉壁上促进血栓形成的另一种环氧化酶产物。这样，就使人们发现了应用阿司匹林预防脑卒中，存在的两个矛盾问题：
一个是，应用阿司匹林对脑卒中做二级预防，大剂量与小剂量哪个更恰当？欧洲多个国家的试验都显示，小剂量阿司匹林和较大剂量阿司匹林对血管的效益是相等的，也就是说，每天283mg～1200mg的剂量并不优于每天30mg。同时，研究者还指出小剂量阿司匹林的副作用，如出血等发生率低。所以，他们认为小剂量阿司匹林更合适。但是，又有对一过性脑缺血发作患者的对照研究显示，使用阿司匹林剂量大于每天975 mg者与小于此剂量者相比，脑卒中发生率降低更显著。
再一个是，阿司匹林对妇女脑卒中的预防究竟是否有效？对此，尽管加拿大合作研究小组的结论是，阿司匹林对女性没有明显益处。但随后的汇总分析显示，较大剂量的阿司匹林对女性和对男性同样是有益的。另外一项最新的回顾和汇总分析也都显示，应用阿司匹林对脑卒中的二级预防，男性和女性的效益相等。
经过长期的诸多实验研究，人们对于阿司匹林在防治血管疾病方面的应用逐渐有了如下四个方面的共识。
一、阿司匹林经常被用于，经多普勒超声发现有颈部血管杂音而无症状的颈动脉狭窄患者，以预防脑血管意外。不过，对颈动脉狭窄超过６０％的一过性脑缺血发作患者，一般应建议手术治疗。
二、心梗后的患者应用阿斯匹林作为脑卒中一级预防无帮助，因为绝对危险性的降低每年只有０．５％～２％。但是，它被推荐用于预防心梗复发，所以许多患者一直服用阿司匹林。同时，有人发现，应用阿司匹林对冠状动脉疾病患者做一级预防和治疗，其脑卒中发病率的相对降低，显著与应用阿司匹林相关，提示阿司匹林对动脉粥样硬化患者作为脑卒中的一级预防可能是有用的。然而，在更多的最新研究中，脑卒中发病率并没有明显降低，反而使出血性脑卒中略有增加。因此，不提倡用阿司匹林对没有危险因素的患者作为脑卒中一级预防。
三、高血压最适治疗随机试验研究了阿司匹林在高血压患者中的效果。这项试验将每天阿司匹林75mg与抗高血压药同时使用，使患者发生急性心梗的风险降低了，但对脑卒中无影响。因此，研究者们只推荐，在高血压患者中合用阿司匹林与抗高血压药作为心梗的一级预防。
四、阿司匹林还曾被用以最大限度地缩小急性缺血性脑卒中造成的损伤和预防脑卒中复发。两项大规模多中心试验，共对4万例以上急性缺血性脑卒中患者在起病48小时之内用中等剂量阿司匹林，即160mg～300mg治疗，结果使缺血性脑卒中复发明显减少，而脑出血无明显增加趋势。同时，试验还证实了患者死亡和致残减少的趋势。两项试验的资料提示，患者在发生急性缺血性脑卒中后应尽早使用阿司匹林，不仅为预防脑卒中复发也为降低总死亡率。综合分析证明，在脑卒中急性期应用阿司匹林治疗者，功能恢复接近正常者的例数多于未用阿司匹林者，而死亡率减少0．9％，脑卒中复发率也降低33％。因此，对无阿司匹林禁忌症和不需抗凝治疗的脑卒中患者，推荐早期应用阿司匹林治疗。
李绍卿 - 2007-1-31 14:24:00
阿司匹林老树发新芽
阿司匹林可能是最为世人熟知的药。自投放市场后，人们用它治疗感染、创伤、月经周期等引起的发热、头痛、神经痛、牙痛、月经痛、肌肉痛及关节痛等，均获得良好的疗效。
近年来，阿司匹林不断被发现可用于治疗许多疾病。20世纪90年代以来，国外开始应用小剂量阿司匹林预防妊娠期高血压和妊娠子痫，美国糖尿病学会又推荐糖尿病的阿司匹林疗法。最近又有报道，小剂量阿司匹林类非甾体抗炎药也有防治老年期痴呆的作用。阿司匹林，这个百年老药正在焕发它的又一个青春。
一、阿司匹林可预防先兆子痫 妊娠高血压综合征是妊娠期所特有的疾病，该病主要表现为高血压、蛋白尿、浮肿，发生于妊娠20周以后，发病率在国内外约为10％左右。该病发病的有关因素很多，包括遗传基因、孕妇体质、精神及营养状态、患病情况、环境气候等方面。该病由于病因不明，尚不能做到完全预防。20世纪90年代，发现妊娠高血压综合征的病理涉及孕妇血中血栓烷相对增高、血小板聚集性增强及血粘度增加。应用小剂量阿司匹林，可预防妊娠高血压综合征时先兆子痫和子痫的发生，并取得一定疗效。具体用法是自妊娠20～24周开始，每日服用阿司匹林60毫克，直至分娩。目前认为小剂量阿司匹林的预防作用与改善血栓烷与前列环素之间的平衡，产生抗血小板聚集作用有关。但不同研究单位报道该药对高危性先兆子痫的预防效果不一，故其确切疗效有待于进一步观察。
二、糖尿病的阿司匹林疗法 糖尿病合并的心血管疾病中，常见动脉粥样硬化和血栓形成性疾病。糖尿病病人因合并心血管疾病的死亡率可增加2～4倍，而且有继续增加的趋势。随着经济发展和都市化生活普及，我国糖尿病及其并发症已成为日趋严重损害人民健康的重大问题。 近年来发现糖尿病患者血浆中血栓烷水平升高，血小板聚集性存在高敏感性。小剂量阿司匹林恰恰能抑制血栓烷合成，对抗血小板聚集。因此，阿司匹林在糖尿病合并心血管疾病的诸多防治措施中的作用已引起高度重视。1997年美国糖尿病学会通过了糖尿病的阿司匹林疗法。该学会关于阿司匹林用于糖尿病的适应症、非适应人群等推荐如下：
1.适应症
（1）心肌梗死、暂时性脑缺血发作、周围血管性疾病、间歇性跛行、心绞痛等心脑血管病史的糖尿病病人。
（2）有下列危险因素的Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者：
* 冠心病家族史
* 吸烟者
* 高血压
* 肥胖者（超过标准体重20%）
* 蛋白尿
* 血脂异常 胆固醇(Cho)>200 毫克/分升 低密度脂蛋白(LDL)> 130 毫克/分升 高密度脂蛋白(HDL)< 40 毫克/分升 甘油三酯(TG)>250 毫克/分升
2.非适应人群
* 年龄小于30岁，无上述心血管病危险因素者。
* 阿司匹林过敏、出血倾向、应用抗凝血药物治疗中、胃肠道出血及患活动性肝病。
3.剂型：肠溶片。
4.剂量：每日40～150 毫克.
李同信 - 2007-3-23 16:10:00
50岁以上高血压患者是否都应该使用阿司匹林? __胡大一 随着人们生活方式、饮食习惯的改变,以及人口老龄化,高血压已成为人类发病率最高的疾病之一。统计资料显示,仅我国高血压患者已高达1.6亿。高血压患者同时也是缺血性心血管病(ICVD)的高危人群,我国资料显示,高血压人群ICVD发病率较血压正常者高3~5倍,因此每天1片阿司匹林预防ICVD也是高血压患者的主要治疗手段之一。随着内科医师健康研究、高血压最适治疗研究和女性健康研究的揭晓,英国医学杂志等对“50岁以上人群是否都应该使用阿司匹林?”、“高血压患者是否应该使用阿司匹林?”等议题展开了讨论,就中国人而言,是否所有50岁以上高血压患者都应该使用阿司匹林呢?
一、阿司匹林防治ICVD的疗效
阿司匹林对ICVD二级预防的疗效已毋庸置疑,2002年抗栓试验协作组荟萃分析287项随机临床对照研究,结果显示抗血小板治疗使严重血管事件减少1/4:其中非致死性心肌梗死减少1/3,非致死性卒中减少1/4,心血管死亡减少1/6。量效分析显示阿司匹林长期使用最佳剂量为75~150 mg/d,小于75 mg/d疗效与安慰剂无差异(P=NS)。2006年AHA/ACC指南据此推荐:除非有禁忌证,动脉粥样硬化患者应该终身服用阿司匹林75~162 mg/d(I A)。
阿司匹林一级预防证据相对较少,迄今共有6项随机临床对照研究,2002年荟萃分析显示:随着患者冠心病风险增加,使用阿司匹林获益增加,而风险不变,据此2006年AHA/ASA动脉粥样硬化事件一级预防的指南建议:阿司匹林应长期用于10年心血管事件危险≥6%~10%的人群,以防止首次心脑血管事件的发生(I A)。即一级预防不是所有人群都适用,需要权衡患者的获益风险,只有获益超过风险的人群才适合使用。
如何评价10年心血管疾病风险?美国有Framingham评估量表,欧洲有SCORE评估量表。我国武阳丰等2003年发表国人ICVD风险评估量表,需注意的是该量表由于未包括心绞痛,其预计值偏低(40岁以上人群10年绝对值低3%~5%)。临床常用的简易评价方法为:男性>40岁并有两项或以上危险因素或>50岁并有1项或以上危险因素;女性>50岁并有两项或以上危险因素或>60岁并有1项危险因素,其10年ICVD风险多在6%~10%以上。危险因素包括:高血压、糖尿病、高血脂、腹型肥胖、吸烟和冠心病家族史(一级亲属男<55岁,女<65岁)。
上述危险因素中糖尿病为心血管疾病等危证,美国糖尿病学会2006指南推荐:2型糖尿病伴以下任一高危因素者, 应用阿司匹林75~162 mg/d一级预防心脑血管疾病(A)。危险因素包括:年龄>40岁,吸烟,肥胖,高血压(>130/80 mmHg),血脂异常,微量或明显白蛋白尿,冠心病家族史。
二、50岁以上人群应该使用阿司匹林吗?
1989年发表的22071名美国内科医师自己参与的内科医师健康研究显示,阿司匹林使健康男性首次心肌梗死发生率下降44%(P<0.0001),亚组分析显示与40~49岁年龄组相比,50岁以上所有年龄段受试者均显著获益(P=0.02)。2005年发表的49876名美国女性医务工作者亲自参与、历时10年的女性健康研究显示,阿司匹林使45岁以上健康女性(10年ICVD风险仅2.3%)首次脑梗死发病率下降24%(P=0.009)。上述2个研究奠定了45~50岁以上人群大部分应该使用阿司匹林的循证医学基础,许多国外专家据此提出50岁以上绝大部分人群应该使用阿司匹林并对此展开了讨论。
我国“十五攻关”资料显示,45~55岁年龄段10年ICVD风险为1.64%(男)和3.88%(女),55~60年龄段则分别为4.24%和5.77%,如果考虑心绞痛风险(+3%~4%),则绝大部分人群风险已超过6%的指南标准(美国50~55年龄段平均风险为8%),如无禁忌证,我国50岁以上人群同样可能具有使用阿司匹林一级预防的指征。
三、高血压患者是否应该使用阿司匹林?
18790例高血压患者参与的HOT试验结果显示,阿司匹林使血压控制良好(目标舒张压<90 mmHg)的高血压患者心血管事件降低15%(P=0.03),心肌梗死降低36%(P=0.002)。亚组分析表明肌酐增高(>1.3 mg/dl)亚组和基线血压较高的亚组(收缩压≥180 mmHg,或舒张压≥107 mmHg)获益更加明显,同时致命性出血和颅内出血均无显著增加(P=NS),但非致命胃肠道出血显著增加(P<0.001)。2005年女性健康研究同样显示高血压亚组卒中和脑梗死下降更显著,分别达24%(P=0.04)和27%(P=0.02)。
为了降低出血风险,高血压患者服用阿司匹林前的血压控制非常重要。Meade等观察了5499例患者,阿司匹林获益主要来自血压控制良好者(收缩压<145 mmHg),血压>145 mmHg者获益与风险基本抵消。结合上述HOT结果,JNC7和ESC/ESH等指南推荐:阿司匹林应用于血压控制良好的50岁以上、冠心病风险中度增高、或血肌酐中度增高、或基线血压较高的高血压患者。
四、阿司匹林与出血
一级预防6项试验荟萃分析显示,小剂量阿司匹林不增加颅内出血发生率,每1万例患者每年颅内出血绝对值增加为-1.2~+2例。胃肠道出血增加,每1000例患者治疗1年增加0.4~1.7例,发生的绝对值较小,而致命性胃肠道出血与安慰剂比无差异。出血是所有抗血小板药物的并发症,2004年Victor等荟萃分析33万例患者,结果显示阿司匹林出血发生率随剂量增加而增加,100 mg/d以下剂量阿司匹林总出血发生率低于血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂和氯吡格雷,强调了应用小剂量(75~150 mg/d)的重要性。
五、50岁以上的中国高血压患者是否应该使用阿司匹林?
我国50岁以上高血压患者是否需要应用阿司匹林?如果该患者有ICVD病史,则属于二级预防范畴,只要无禁忌证且血压控制良好,应该使用阿司匹林。若为单纯高血压病,根据武阳丰等“十五攻关”评分表,可以推测50岁以上单纯高血压病人群(不伴其他危险因素)10年ICVD风险(包括心绞痛,+4%)分别为>6.1%(男)和>5.8%(女),绝大部分达到指南6%标准(Framingham评分为9%,高于我国)。因此对于我国50岁以上高血压患者,只要无禁忌证且血压控制满意,绝大部分男性应该使用阿司匹林,而女性适用比例则略低于男性。需要指出的是高血压患者合并其他危险因素的比例较高,如合并吸烟(尤其男性)、体质指数(BMI)>24、高血脂等的比例均分别在30%以上,此类患者风险更高,使用阿司匹林指征更强。
即使<50岁的高血压病患者,如合并其他危险因素(吸烟、糖尿病、高血脂、腹型肥胖、冠心病家族史等),其10年ICVD风险仍可能高于6%,同样需要考虑应用阿司匹林。
六、小结
综上所述,就二级预防而言,无禁忌证的动脉粥样硬化疾病患者应该长期使用75~150 mg/d的阿司匹林。一级预防需综合考虑获益风险比,如10年缺血性心血管病风险≥6%~10%,且无禁忌证则应考虑使用阿司匹林。针对我国50岁以上高血压患者,如无禁忌证且血压控制满意,绝大部分患者应该使用阿司匹林。
阿司匹林的另一优势体现在经济效益学,Marshall等研究显示,使用阿司匹林治疗避免1例心脑血管事件的综合费用为3500英镑,而使用降压药物、氯吡格雷或辛伐他汀避免1例事件花费分别为阿司匹林的5.28、17.14和17.54倍。阿司匹林是人人都能负担得起的药物,作为一个发展中国家,如何指导患者合理使用这一价廉物美的药物,是我们每位医生肩负的责任。
李绍卿 - 2007-4-25 16:14:00
阿司匹林在高血压人群中应用的若干问题
阜外心血管病医院 作者：刘力生
1、 阿司匹林不是降压药物，高血压人群为什么要使用阿司匹林？
高血压是全世界、也是我国最常见的心血管疾病之一。2002年全国居民营养与健康状况调查显示：我国成年高血压患病率为18.8%，估计全国有高血压患者1.6亿。高血压患者的首要死亡原因为血栓性事件（脑梗死、心绞痛、心肌梗死等），我国一组“十五”攻关资料显示收缩压140-159mmHg、160-179mmHg、≥180mmHg的高血压患者冠心病事件发生率分别为血压正常者的4倍、10倍和25倍，因此预防血栓性疾病是高血压治疗的重要目标之一。阿司匹林是防治血栓性疾病的“基石”，可以有效降低高血压患者血栓性事件发生率，提高其远期生存率。因此对于绝大部分高血压，都应该考虑是否需要使用阿司匹林。
2、高血压人群应用阿司匹林的主要临床试验有哪些？
对于已经具有血栓性疾病的患者（冠心病、脑梗死、外周动脉疾病等），无论是否具有高血压，只要没有禁忌症，都应该考虑使用阿司匹林。2002年抗拴协作组荟萃分析了超过20万人参与的287项随机临床研究，结果显示：无论是否具有高血压，阿司匹林使严重血管事件减少1/4：其中非致死性心肌梗死减少1/3，非致死性卒中减少1/4，心血管死亡减少1/6。
2项一级预防研究显示阿司匹林使高血压人群获益：1998年的高血压最佳治疗研究（HOT研究）对阿司匹林在18790例高血压人群的疗效进行研究，结果显示对血压控制良好（目标舒张压小于90mmHg）的高血压患者，阿司匹林可使心血管事件降低15%，心肌梗塞发生率降低36%，同时阿司匹林未导致致命性出血或颅内出血增加，其主要副作用表现为轻度消化道出血。2005年女性健康研究共纳入近4万名美国女性医务工作者，随机分为阿司匹林组和对照组观察十年，结果显示：阿司匹林使首次脑梗死发生率降低24%，其中高血压人群获益更加显著，脑梗死发生率下降达27%。
3、指南对高血压人群使用阿司匹林是如何推荐的？
·中国高血压防治指南（2005年修订版）：对于有心脏事件既往史或心血管高危患者，抗血小板治疗可降低脑卒中和心肌梗塞的危险。小剂量阿司匹林对50岁以上，血清肌酐中度升高或10年总心血管危险≥20%的高血压人群有益。
· 欧洲高血压协会指南（ESH2003）：对于肌酐中度增高、50岁以上心脏病风险中度增高、或基线血压较高的患者推荐使用小剂量阿司匹林
· 美国JNC7：血压控制的高血压患者考虑使用阿司匹林
· 美国心脏协会/美国卒中协会指南（2006）：对具有心脑血管事件中、高危风险的人群（10年心脑血管事件风险≥6%-10%），推荐长期使用阿司匹林75-160mg/d预防心脑血管事件。（I级推荐，A级证据）
· 中国专家共识2005：高血压患者，血压控制稳定(< 150/90 mm Hg )，合并一项高危因素应该使用阿司匹林
· 2006年AHA/ACC指南：除非有禁忌证，动脉粥样硬化患者应该终身服用阿司匹林75-162mg/d（I 级推荐，A级证据）
4、临床如何简易判断什么样的高血压人群应该使用阿司匹林？
根据试验荟萃和指南，结合心血管疾病风险评估量表，如果没有禁忌症，下述三类高血压患者应该考虑使用阿司匹林：
·50岁以上单纯高血压人群，血压控制良好，无禁忌；
·50岁以下合并任一危险因素的高血压人群，血压控制良好，无禁忌症;
·有血栓性疾病（冠心病、脑梗死、外周动脉疾病）的高血压患者，无禁忌症，血压控制良好.
5、为什么说50岁以上高血压人群，血压控制良好，如无禁忌应该使用阿司匹林？
· 根据美国心脏协会/美国卒中协会2006指南，10年心脑血管事件风险≥6－10%的人群应该使用阿司匹林。
· Framingham量表评估显示：45岁以上高血压患者10年冠心病风险>7%，高于指南使用阿司匹林6%的风险标准。
· 我国人群心血管疾病风险低于美国，应用“国人缺血性心血管病发病危险评估量表”评估：我国50岁以上高血压患者10年心血管疾病风险在6%以上，符合指南使用阿司匹林标准。
6、为什么说50岁以下合并任一危险因素的高血压人群，血压控制良好，如无禁忌应该使用阿司匹林？
· 根据美国心脏协会/美国卒中协会2006指南，10年心脑血管事件风险≥6%的人群应该使用阿司匹林。
· Framingham量表评估显示：45岁以下高血压患者合并任一危险因素10年冠心病风险>7%，高于指南使用阿司匹林6%的风险标准。
· 我国人群心血管疾病风险低于美国，应用“国人缺血性心血管病发病危险评估量表”评估：我国50岁以下合并任一危险因素（吸烟、肥胖、高血脂等）的高血压患者10年心血管疾病风险在6%以上，符合指南使用阿司匹林标准。
7、高血压患者应用阿司匹林是否有脑出血风险？
所有抗血小板药物都有出血风险，但合理使用阿司匹林其获益远远大于风险，如二级预防人群，阿司匹林获益是其风险的30－50倍。心肌梗塞和卒中无论对个人还是家庭来说都是致命的打击。
阿司匹林出血主要表现在胃肠道非致命性出血，与安慰剂相比其发生率绝对值增加0.12%/年（每900人服用1年阿司匹林出现一例消化道出血）。颅内出血发生率增加的绝对值更低，仅为0.03%/年，因此迄今为止单一的试验均未能证实小剂量阿司匹林可以导致颅内出血增加（表1），如2万人参加的HOT研究以及4万人观察10年的女性健康研究均未发现小剂量阿司匹林可以导致颅内出血增加，而只有更大规模的荟萃分析可以证实其中的差别。
具体到高血压患者，HOT研究结果显示血压控制良好的高血压患者，阿司匹林并不增加颅内出血风险。考虑到阿司匹林的获益远远超过其风险，因此对于血压控制的高血压患者，应该考虑使用阿司匹林。
表1 阿司匹林一级预防颅内出血发生率汇总
试 验 OD (95%CI) 10000名患者治疗1年 P值
增加/减少的事件数
PHS 1.92(0.95-3.86) +2 NS
BDT 1.08(0.41-2.85) +0.5 NS
TPT 1.51(0.25-9.03) +1.2 NS
HOT 0.93(0.45-1.93) -0.3 NS
PPP 0.67(NR) -1.2 NS
WHS 1.24(0.82-1.87) +0.2 NS
8、高血压人群应用阿司匹林的合理剂量是多少？
· 抗栓协作组（ATC ）荟萃分析证实每天100毫克（75-150）阿司匹林是长期使用的最佳剂量。
· 美国、欧洲以及中国指南同样推荐每天100毫克（75-150）阿司匹林是长期使用的最佳剂量。
· 对于急性期或者支架植入早期患者，阿司匹林剂量为150－300mg/d，服用时间根据疾病种类、支架类型、病人状况决定。如急性卒中患者常需要服用2－4周，后改为每天100毫克（75-150）长期使用。
· 考虑到中国人的具体情况，我推荐长期服用剂量为每天75－100mg。
9、高血压人群应用阿司匹林需要长期使用吗？ · 高血压患者服用阿司匹林预防心脑血管事件是一个终身过程，因此只要无禁忌症，阿司匹林应该终身服用。
· 美国心脏协会指南推荐阿司匹林无限期（indefinite）使用；欧洲指南推荐阿司匹林终身（life long）使用。
10、阿司匹林服用频率？
高血压患者血压控制理想状态是24小时都达标，因此最好服用控释片/缓释片或需要一天多次服药。但是阿司匹林与降压药物不一样，每天1次就已经足够。其原因在于：
阿司匹林的作用是抑制血液中血小板的功能，而且这种抑制作用是终身的（血小板无细胞核，酶不能再生）。人体内80%以上血小板功能受到抑制就可发挥预防心脑血管疾病的作用。人体每天有大约1/10－1/14血小板是新生的（存活期7－10天），因此每天一次服药只需抑制此前新生成的有功能的血小板，就能维持90%以上的血小板不发挥作用。
基于上述原因，阿司匹林只需要一天服用一次就够了。迄今为止各国指南也都推荐每天1次服药。
11、阿司匹林服用时间 心脑血管事件高发时段为6－12点，肠溶阿司匹林服用后需3－4小时才能达到血药高峰，如果每天上午服用阿司匹林，则不能起到最佳的保护作用。而18－24点是人体新血小板生成的主要时间段，因此部分学者提出睡前服用阿司匹林最佳。
Hermida等研究显示对于轻度高血压患者，睡前服用阿司匹林具有轻度降压作用，而上午服用则无此作用，说明阿司匹林服用具有生物时效性。
考虑到阿司匹林不可逆抑制血小板环氧化酶的机理，最重要的是每天坚持服用1次阿司匹林。对于高质量的肠溶剂型，空腹服用利于提高生物利用度，降低胃肠道反应。
12、高质量肠溶片是长期服用的最佳选择 非肠溶片（如普通阿司匹林或者泡腾片）在胃内即溶解，对胃黏膜有刺激作用，只适于急性期首剂服用，或者作为解热镇痛药物短期使用。
肠溶剂型由于不在胃内酸性环境溶解，因此可以降低约60%的胃肠道副作用，是长期服用的最佳选择。此外肠溶片的质量也很重要，质优的在胃内完全不溶解，质差的即使符合质量标准，在胃内仍然会有少量溶解（我国药典规定在模拟胃酸环境下2小时溶出率小于10%即符合肠溶标准，因此部分肠溶阿司匹林在胃内的溶解度仍然可能高达近10%，大大增加了消化道副作用），这也是临床医师需要考虑的问题。
参考文献：
1、中国心血管病报告2005
2、中华心血管病杂志,2003:893
3、中国高血压防治指南（2005年修订版），人民卫生出版社
4、BMJ. 2002;324:71-86
5、HOT,Lancet,1998
6、N Engl J Med 2005, 352:1295-1304
7、Circulation,1998:1837
李同信 - 2007-5-17 13:56:00
小剂量阿司匹林是预防心脑血管疾病有效的方法之一，而高血压是我国发病率最高的心血管疾病，高血压患者是否应该使用阿司匹林？使用阿司匹林有哪些注意事项？搜狐健康就此问题采访了卫生部心血管防治研究中心专家组成员，中国高血压联盟副秘书长、北京大学人民医院高血压科主任孙宁玲教授。
搜狐健康：为什么高血压患者需要使用阿司匹林?
孙教授：我国是高血压大国，资料显示有1.6亿高血压人群。高血压的严重后果之一是心脑血管血栓性事件（心绞痛、心肌梗死、脑梗死等）发生率显著增高，是高血压致残、致死的主要原因。我国一组“十五”攻关资料显示收缩压140~159mmhg、160~179mmhg、≥180mmhg的高血压患者冠心病事件发生率分别为血压正常者的4倍、10倍和25倍，因此预防血栓性疾病是高血压治疗的重要目标之一。而大量的证据显示每天100mg阿司匹林可以有效预防心肌梗死、心绞痛和脑梗死的发生，每3例心肌梗死可以预防1例，每4例脑梗死可以预防1例。因此阿司匹林是高血压患者的基本治疗药物之一。
搜狐健康：高血压患者服用阿司匹林有什么依据？
孙教授：心脑血管血栓性事件（心绞痛、心肌梗死、脑梗死等）是高血压致残、致死的主要原因。阿司匹林可以有效预防血栓性事件。
早在上世纪80年代，美国2万多名男性内科医师亲自参与了一项为期8年的试验，每天口服1次阿司匹林，目的是研究阿司匹林能否降低冠心病的发生率。中期结果分析显示阿司匹林可以使心肌梗死发生率下降44%，致死性心肌梗死下降66%，由于阿司匹林显著的疗效，该试验在第5年就提前结束。在该试验结果的鼓舞下，90年代初美国4万名女性医务工作者启动了一项为期10年的试验，探讨阿司匹林对健康女性的作用。该试验结果在2005年发表，结果显示阿司匹林可以使健康女性脑梗死发生率下降24%，老年女性心肌梗死发生率也显著降低。该试验还发现对于高血压患者，阿司匹林疗效更显著，脑梗死发生率下降达27%。上世纪末还有一项专门研究阿司匹林对高血压患者疗效的试验-高血压最佳治疗研究，2万名高血压患者参与的试验结果显示阿司匹林使高血压患者心肌梗死发生率下降36%，所有的心血管事件下降15%。
类似的阿司匹林试验迄今已经完成了近300项，全球有数十万人参与。因此目前各国指南已经把阿司匹林列为心脑血管疾病防治的基石（cornerstone）。
搜狐健康：什么样的高血压患者应该服用阿司匹林？
孙教授：虽然绝大部分高血压患者都应该使用阿司匹林,但并不是所有的高血压患者都需要使用。简而言之,二类高血压患者应该使用阿司匹林:1、50岁以上的的高血压患者。2、50岁以下的高血压患者，合并下述任一危险因素或疾病（冠心病、脑梗死、动脉粥样硬化、吸烟、肥胖、糖尿病、冠心病家族史、高血脂）。
为了减少副作用，高血压患者如果合并有溃疡病、严重肝病、出血性疾病时需慎用阿司匹林；同时所有患者需要服用降压药物都要有效控制血压。另外由于布洛芬等药物能减弱阿司匹林的作用，尽量避免二者合用，或者在服用布洛芬前服用阿司匹林。
搜狐健康：阿司匹林每天服用1次？还是需要多次服用？
孙教授：高血压患者血压控制理想状态是24小时都达标，因此最好服用控释片/缓释片或需要一天多次服药。但是阿司匹林与降压药物不一样，每天1次就已经足够。其原因在于：
阿司匹林的作用是抑制血液中血小板的功能（一种和血液凝集有关的血液成分，血液凝集后堵塞血管会导致心肌梗死、脑梗死），而且这种抑制作用可以维持致该血小板终身（约10天左右）。人体内80%以上血小板功能受到抑制就可以发挥预防心脑血管疾病的作用。人体每天有大约1/10血小板是新生成具有功能的，因此每天一次服药只需要把新生成的有功能的血小板抑制住，就能维持90%以上的血小板不发挥作用。基于上述原因，阿司匹林只需要一天服用一次就够了。
搜狐健康：阿司匹林最佳的剂量是多少？
孙教授：阿司匹林预防心脑血管疾病应该使用小剂量，但是小剂量到底是什么范围？2002年英国医学杂志发表了一篇文章总结了全世界287个试验结果，显示每天75-150毫克阿司匹林效果最好，每天低于75mg是否有效不能确定，而剂量高于325mg/天副作用增加，疗效反而降低。因此目前医学界已经达成一致，“小剂量”阿司匹林指每天75-325毫克，而长期使用的最佳剂量为每天75-150毫克。
搜狐健康：怎么预防阿司匹林消化道副作用？
孙教授：对于本身具有消化道疾病的患者（如溃疡病等）应用阿司匹林时需谨慎并咨询医师。在药物方面，首先要服用肠溶片，非肠溶片（如普通阿司匹林或者泡腾片）在胃内即溶解，对胃黏膜有刺激作用，而肠溶片只在肠道的碱性环境下溶解。肠溶片的质量也很主要，质优的在胃内完全不溶解，质差的即使符合质量标准，在胃内仍然会有少量溶解。其次是服药时间，如果是肠溶片，则最好在饭前服用，药物会迅速进入肠道。剂量也很重要，每天100（75-150）毫克是合适的剂量，剂量过高副作用增加，过低则不能产生治疗效果。
专家介绍
孙宁玲，北京大学人民医院高血压科主任，博士生导师。 1991~1993 德国埃森大学医学院高血压中心研究工作。参加并主持了国家九五、十五及国家星火计划的科技攻关等多个项目。现任：卫生部心血管防治研究中心专家组成员，中国高血压联盟副秘书长、常务理事，北京高血压协会副会长，被聘为《中华心血管病杂志》《中华高血压杂志》，《中华老年心脑血管病杂志》、《中国循环杂志》、《中国临床药理学杂志》等9个杂志的编委及常务编委。
李绍卿 - 2007-6-5 10:37:00
刚刚结束的美国心脏病学院（ACC）2006年会报道了阿司匹林和氯吡格雷预防心血管事件的最新研究-阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林预防动脉粥样硬化事件的对照研究（Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events，CHARISMA），新英格兰医学杂志2006年4月将刊登该试验的全文。CHARISMA是在全球26个国家进行、超过15000人参加的大型临床研究，对照单纯阿司匹林或阿司匹林加氯吡格雷防治心脑血管事件的疗效。结果显示：对于心血管事件高危患者（一级预防）和心血管疾病患者（二级预防），单纯阿司匹林治疗组疗效和氯吡格雷加阿司匹林组无显著性差异，但氯吡格雷组出血并发症发生率显著高于阿司匹林组。该试验再次肯定了阿司匹林是心血管事件一级、二级预防中长期应用的最基本治疗方案。
李同信 - 2007-6-9 16:17:00
研究揭示阿司匹林预防结肠直肠癌的机制
大量研究观察到的相关性显示，阿司匹林治疗降低结肠直肠癌危险的能力可能依赖于该药对COX-2酶的抑制，该作用也是阿司匹林用于治疗疼痛和炎症的基础。马萨诸塞综合医院（MGH）、Dana-Farber癌症研究所和Brigham妇女医院的研究人员在5月24日出版的《新英格兰医学杂志》上报道，规律服用阿司匹林仅能降低过表达COX-2的结肠直肠肿瘤的发生率。
该研究的负责人、MGH胃肠科的 Andrew Chan博士解释说：“我们知道阿司匹林可阻断COX-2的功能，而且COX-2在绝大多数结肠直肠肿瘤中都有表达，但在正常结肠组织中并不存在。因此，我们推测如果阻滞COX-2通路是阿司匹林降低危险的机制，那么它应该优先降低那些依赖于COX-2的肿瘤的发生率。”
为了验证这一理论，研究小组收集了两项正在进行的前瞻性研究的资料：护士健康研究(NHS)和卫生专业人员随访研究 (HPFS)。这两项研究都于每两年收集参与者的全面健康信息，用于分析因素之间的相关性，例如饮食与多种疾病的发生率。先前NHS（登记了120,000多名女性注册护士）和HPFS（随访了50,000 多名从事卫生职业的男性）都发现过阿司匹林与结肠直肠癌危险降低之间的相关性。
在当前的研究中，科研人员将重点放在近 83,000名 NHS参与者和约47,000名 HPFS参与者，所有参与者都具备必需的信息。研究者获准查阅被诊断为结肠直肠癌的受试者的病历和病理学报告，随后再从确诊的受试者中取得超过600份病理学标本，分析标本中COX-2的表达情况。
既往的报告显示，在120,000多名参与者中，每周至少服用2片阿司匹林的个体中结肠直肠癌危险约为不使用阿司匹林者的3/4。但是对肿瘤标本的分析表明，危险降低仅适用于表达COX-2的肿瘤。无论是否使用阿司匹林，COX-2阴性肿瘤的发生率基本相同。
Dana-Farber癌症研究所的Charles Fuchs博士说： “这些结果可以使我们来检验另一个假设，即已经发生结肠直肠癌或息肉的患者中，早期病变表达COX-2可能提示应用阿司匹林可以降低复发危险。我们的下一个目标就是解答这一问题。”
研究人员指出，现有的证据并不支持广泛推荐应用阿司匹林来降低结肠直肠癌危险。Chan说：“对大多数人而言，预防结肠直肠癌最好的方法是通过筛查，我们知道这一方法可以使我们在息肉变成癌症前对其进行治疗。”
Fuchs补充说：“过去已经发生结肠直肠癌的个体随后发生肿瘤的危险较高，他们应该与初级保健医师讨论一下使用阿司匹林的可取之处。我们希望今后的研究会进一步阐明规律使用阿司匹林收益最大的个体，而且了解该作用的机制会得到新的防治方案。” （医学空间）
李绍卿 - 2007-12-13 10:03:00
抗血小板治疗的双刃剑
在急性冠状动脉综合征（ACS）患者中，抗血小板治疗的出现大大降低了心肌梗死（MI）的发生率，降低了死亡率。但抗血小板治疗所带来的出血风险，已经成为ACS治疗中不可忽视的问题。阿司匹林是抗血小板的基础治疗，大量循证医学证据已经证实了其在冠心病二级预防（即已经确诊冠心病的患者）以及初级预防（即冠心病的高危人群）中的疗效，可以显著降低缺血性事件的发生。虽然阿司匹林抗血小板作用相对较弱，但与安慰剂相比仍可增加出血的风险，主要为胃肠道出血，偶见颅内出血。静脉用糖蛋白（GP）IIb/IIIa抑制剂（通过阻断血小板GP IIb/IIIa受体来抑制血小板聚集）是阿司匹林的一个重要补充，对那些需要进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的ACS患者，尤其是合并血小板活性过高的糖尿病患者，疗效非常显著。静脉使用GP IIb/IIIa抑制剂能明显降低围手术期缺血性事件的发生率，但是增加了出血的风险。不过，令人费解的是，GP IIb/IIIa抑制剂的口服制剂不但不能降低缺血性事件的发生率，而且出血风险显著增加，死亡率也升高。
腺苷二磷酸受体抑制剂的出现是抗血小板治疗的一个重要里程碑，它能同时抑制血小板的激活和聚集。噻氯匹啶作为第一代腺苷二磷酸受体抑制剂，已经显示其与阿司匹林联合治疗能显著降低支架血栓形成的风险。新一代的氯吡格雷不但疗效不劣于噻氯匹啶，而且安全性大大提高，其与阿司匹林联合治疗的疗效远远优于阿司匹林单药治疗，从而成为ACS的标准抗血小板治疗方案。
但是仍有一部分患者对氯吡格雷反应较差，氯吡格雷和阿司匹林的双药联合治疗并不能降低这部分患者的缺血性事件。另外，氯吡格雷还存在一些严重的缺陷，例如只有中等的抗血小板活性，个体差异大，而且起效慢。
新型的抗血小板制剂Prasugrel与氯吡格雷一样，也是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y12受体结合而发挥抗血小板活性。研究表明，与标准剂量以及大剂量的氯吡格雷相比，Prasugrel能更快速、更有效地抑制腺苷二磷酸诱导的血小板聚集，而且个体差异小。既然Prasugrel能克服氯吡格雷的缺点，那么这种更加强大的抗血小板药物与阿司匹林联合使用，是否能比氯吡格雷和阿司匹林双药治疗更为有效地改善ACS的预后，甚至成为ACS患者的标准治疗呢？心血管领域对Prasugrel寄予了厚望，充满了期待，在这种背景下，TRITON-TIMI 38试验出炉了。
TRITON-TIMI 38试验结果
TRITON-TIMI 38是一项以准备进行PCI的ACS患者为研究对象的大规模循证医学实验，这项研究结果发表在美国心脏协会（AHA）2007年会以及《New England Journal of Medcine》上。
TRITON-TIMI 38试验纳入了13 608例准备进行PCI的中到高危ACS患者，将他们随机分到Prasugrel组（60mg/天的负荷量以及10mg/天的维持量）或者氯吡格雷组（300mg/75mg）分别治疗6~15个月。如表1和表2所示，TRITON-TIMI 38试验结果表明，Prasugrel显著降低了主要疗效终点（心血管死亡/MI/卒中）、MI、急诊靶血管的血运重建（TVR）以及支架血栓形成。但是它的代价是显著增加了大出血、威胁生命的出血以及致死性出血。因此，两组之间的总体病死率并无显著差异。
表1. TRITON-TIMI 38主要疗效结果
终点
| Prasugrel (%)
| 氯吡格雷 (%)
| HR (95% CI)
| P
| 心血管死亡/MI/卒中*
| 9.9
| 12.1
| 0.81 (0.73~0.90)
| <0.001
| 心血管死亡
| 2.1
| 2.4
| 0.89 (0.70~1.12)
| 0.31
| 非致死性MI
| 7.3
| 9.5
| 0.76 (0.67~0.85)
| <0.001
| 非致死性卒中
| 1.0
| 1.0
| 1.02 (0.71~1.45)
| 0.93
| 全因死亡
| 3.0
| 3.2
| 0.95 (0.78~1.16)
| 0.64
| 急诊TVR
| 2.5
| 3.7
| 0.66 (0.54~0.81)
| <0.001
| 支架血栓形成
| 1.1
| 2.4
| 0.48 (0.36~0.64)
| <0.001
|
|
*主要终点
表2. TRITON-TIMI 38出血结果
终点
| Prasugrel(%)
| 氯吡格雷(%)
| HR (95% CI)
| P
| 非CABG相关的TIMI大出血a
| 2.4
| 1.8
| 1.32 (1.03~1.68)
| 0.03
| 威胁生命的出血
| 1.4
| 0.9
| 1.52 (1.08~2.13)
| 0.01
| 致死性出血
| 0.4
| 0.1
| 4.19 (1.58~11.11)
| 0.002
| 严重或者轻微TIMI出血
| 5.0
| 3.8
| 1.31 (1.11~1.56)
| 0.002
| 需要输血的出血
| 4.0
| 3.0
| 1.34 (1.11~1.63)
| <0.001
| CABG相关的TIMI出血b
| 13.4
| 3.2
| 4.73 (1.90~11.82)
| <0.001
|
|
a. 关键安全终点
b. 与进行CABG相关的数目（Prasugrel组179名，氯吡格雷组189名）
主要研究者Dr. Stephen Wiviott (Brigham and Women’s Hospital， Boston， MA)在文章中指出，Prasugrel与氯吡格雷相比，在每1000例患者中，可以预防23例患者发生MI，但是增加了6例非冠状动脉搭桥术（CABG）相关的TIMI严重出血。他们在结论中认为：“准备进行PCI的ACS患者在选择抗血小板药物时，临床医生一定要权衡强化抗血小板治疗的利弊”。
在同期发表的社评中，Dr. Deepak Bhatt (Cleveland Clinic， OH)指出，与氯吡格雷相比，Prasugrel每预防1例心血管死亡，就会大约增加1例致死性出血事件。他认为：“Prasugrel可能更适合用于准备进行PCI的ACS患者，并且那些患者的缺血性事件风险极高，而出血风险相对较小。对于那些缺血性事件风险相对较低，出血风险相对较高的患者，可能选择氯吡格雷更好”
获益还是风险？
Prasugrel降低了缺血性事件的风险，却增加了出血风险，那么对患者来说，Prasugrel比氯吡格雷究竟是增加了获益还是增加了风险呢？Bhatt认为，有卒中或者短暂性脑缺血发作（TIA）病史的患者使用Prasugrel发生颅内出血的风险增加，因此存在脑血管疾病的患者不推荐使用TRITON-TIMI 38试验中所应用剂量的Prasugrel。“在经过严格筛选的患者中，Prasugrel可能会使准备进行PCI的ACS患者获益。不过，即使Prasugrel获得了药监部门的批准，TRITON-TIMI 38的研究结果仍不应该扩展到氯吡格雷正在使用的其他领域”。
Dr. Eric Topol (Scripps Translational Science Institute， La Jolla， CA)在对TRITON-TIMI 38试验进行评论时指出，TRITON-TIMI 38纳入的ACS患者都已经过诊断性血管造影，而且准备进行PCI。“在这种纳入标准下，Prasugrel联合阿司匹林（与氯吡格雷联合阿司匹林相比）在每100例患者中能减少大约2例MI，但是增加1例大出血并发症。在准备进行CABG或者存在脑血管病变的患者，Prasugrel发生严重出血的风险显著增加。除了在严密监测、严格随机临床试验的条件下，Prasugrel在真实临床实践中的耐受性如何是一件非常值得研究的事情”。
Prasugrel有存在的必要吗？
对Prasugrel增加出血风险的担忧使人们开始怀疑这种药物是否能够上市，是否有存在的必要。Dr. Sanjay Kaul (Cedars-Sinai Medical Center， Los Angeles， CA)认为：“抗血栓形成药物研发的宗旨是保持提高疗效以及增加出血风险之间的平衡。
Prasugrel似乎在这方面做得还不够好。支持者可能会强调Prasugrel的疗效超过氯吡格雷这个优点。但是，从现行的管理条例来看，安全性可能比疗效更重要”。
Kaul认为，即使Prasugrel根据现有的资料获得上市批准，那么它的作用也是有限的。“对于Prasugrel来说，疗效/风险比较好的适用对象为围手术期缺血性事件风险极高的患者（例如糖尿病患者），而不适用于出血风险高危的患者，例如老年患者，有脑血管事件病史（卒中，TIA）的患者，体重低于60公斤的患者以及肾功能不全的患者。由于Prasugrel使进行CABG患者发生大出血的绝对风险增加了10.2%（将近升高了5倍），因此它也不能被用于CABG术前的预处理中。Prasugrel可能但尚未被证实的适用对象为对氯吡格雷治疗‘反应低下’的患者”。
他指出：“通常来说，与临床实践相比，安全性问题在临床试验中常会被低估，而疗效常会被高估。这对Prasugrel的疗效/风险情况是非常不利的，对临床医生来说也是一种挑战”。
Prasugrel——机遇与挑战并存
Prasugrel强大的抗血小板作用给缺血性事件高危患者，尤其是对氯吡格雷反应差的ACS患者带来了福音。但是严重的出血并发症显然有违医学中“Do No Harm”原则，限制了它在ACS患者中的应用。也许TRITON-TIMI 38进一步的亚组分析，以及其他大规模的循证医学研究将会让Prasugrel这把双刃利剑在ACS治疗中占有一席之地。
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李绍卿 - 2008-2-26 15:11:00
人们最早认识到阿司匹林具有抗血小板作用是在1967年，1971年其作用机制被阐明。之后，阿司匹林广泛用于防治心、脑血管疾病，成为最常用的抗血小板药物之一。然而，在众多常规应用阿司匹林防治心、脑血管疾病的患者中，约有5%～40%的患者会出现对阿司匹林“不应答”（“nonreponsive”），即出现所谓阿司匹林抵抗现象（phenomenon of aspirin resistance），从而使心、脑血管事件的发生率和死亡率有所增加。
阿司匹林抵抗（aspirin resistance）通常是指患者在用阿司匹林防治心、脑血管疾病时，不能产生如下效应：预防血栓形成并发症；使出血时间延长；抑制血栓素的生物合成；在体外血小板功能试验中产生预期效应。但也有人将上述阿司匹林抵抗的含义表述为临床阿司匹林抵抗（clinical aspirin resistance）和生化阿司匹林抵抗（biochemical aspirin resistance）。前者是指阿司匹林不能防止血管事件的发生，如心肌梗死及脑卒中等。后者是指实验室试验中阿司匹林不能产生抗血小板效应，如抑制血栓素的生物合成、抑制血小板聚集和使出血时间延长。然而，“抵抗”的概念现受到一些学者的质疑，并认为宜称之为治疗失败（treatment of failure），因治疗失败为药物治疗中的常见现象。至于“临床抵抗”和“生化抵抗”之间有无关联尚在研究之中。
为有助于阐明阿司匹林的抵抗发生机制、发生率及可能造成的临床后果，Weber等人将阿司匹林抵抗分为3型。I型抵抗（药动学型）：阿司匹林在体外可抑制胶原（collagen）引致的血小板聚集和血栓素合成，但体内无效。II型抵抗（药效学型）：阿司匹林不能抑制体内及体外胶原引致的血小板聚集和血栓素合成。III型抵抗（假抵抗， pseudo-resistance）：口服阿司匹林可抑制血栓素合成，但低浓度胶原仍能致血小板聚集。
患者出现阿司匹林抵抗的原因目前尚不清楚。但可能和以下因素有关：剂量不足；存在血小板活化旁路；其他非甾体消炎镇痛药的应用；患者具有遗传缺陷、高血清胆固醇（>220 mg/dL）以及不依从性等。
必须指出，迄今为止，阿司匹林抵抗尚无一个标准的定义，其确切机制也尚未阐明，流行的情况还不甚了解，并缺乏可信的检测手段和有效的防治措施。当前，处理阿司匹林抵抗的策略应包括：
1 明确适应症 阿司匹林主要对缺血性血栓事件有效，对非缺血性血栓事件治疗无效。
2 适当的用法用量 阿司匹林预防血管事件的剂量宜为75～150mg/d，剂量少于75mg/d疗效不确定；必要时，可适当增加剂量。
3 提高患者依从性 阿司匹林的胃肠道反应会影响患者的依从性，宜采用肠溶阿司匹林制剂以减少不良反应，提高患者依从性。
4 避免应用其他非甾体消炎镇痛药 其他非甾体消炎镇痛药先于阿司匹林应用，或与阿司匹林合用，均会影响阿司匹林的抗栓效果。
5 联合用药 阿司匹林可和氯吡格雷（clopidogral）等血小板膜ADP受体拮抗剂联用。
6 加强监测 阿司匹林抵抗导致心、脑血管事件的发生率较多、危害较大，因此在用药过程中加强监测具有十分重要的临床意义，以减少或避免不良事件的发生。
李绍卿 - 2008-7-22 17:01:00
规范使用阿司匹林预防心血管疾病
无血栓、无事件,血栓可以说是多数心脑血管事件发生的根源,而血小板在血栓形成过程中起着至关重要的作用。一项对心梗后患者的随访研究显示,有自发性血小板聚集的患者,5年无事件生存率仅为40%左右。形成鲜明对比的是,无自发性血小板聚集者5年生存率高达90%,提示血小板是否激活显著影响患者生存预后。
阿司匹林不可逆抑制血小板聚集
血浆中的血栓素A2(TXA2)越多,血小板聚集的危险性越高。Davi等将动脉粥样硬化患者按危险因素高低分成不同亚组,发现随着心血管危险程度的增高,尿中TXA2的代谢产物11脱氢血栓素B2的含量也增加,提示TXA2与血栓形成之间的正相关关系。
循环中的TXA2几乎都来自血小板,阿司匹林主要抑制血小板上的环氧合酶1(COX-1),阻断花生四烯酸裂解成TXA2,而且此过程是不可逆的,即被阻断的血小板将失去产生TXA2的能力,直至新的血小板出现。在众多抑制血小板的药物中,阿司匹林是唯一不可逆抑制TXA2生成的药物。
然而,自问世以来,阿司匹林一直作为止痛药被使用,其强大的抗血小板作用直到上世纪50年代才初露端弥。Craven是人类历史上第一个提出阿司匹林可以减少心血管事件的医生,他在致Annals of Western Medicine and Surgery杂志的一封信中指出:“在过去的两年中,我建议所有年龄在40~65岁的男性患者服用650~1950 mg/d阿司匹林,作为冠脉血栓的预防方法。400多例患者听从了我的建议,他们中未发生1例冠脉血栓事件。”但遗憾的是,因为各种原因,这一发现未获得充分重视。直至30年后,有关阿司匹林预防心血管疾病的研究才浮出水面。
阿司匹林二级预防证据确凿
1988年发表的ISIS-2研究证实,急性心梗患者服用160 mg/d阿司匹林1个月,血管性死亡的发生率与安慰剂组相比显著降低(图1),提示心梗后早期应用阿司匹林可提高生存率。而且在2年期随访结束时,阿司匹林组仍然保持了这一优势(图1)。此后,越来越多的有关阿司匹林研究相继发表。
如在RISC研究中,不稳定型心绞痛和非Q波心梗患者从阿司匹林(75 mg/d)3个月治疗中显著获益,与安慰剂相比,阿司匹林组心梗和死亡的发生率显著降低达15%,这种对阿司匹林有利的趋势至少可以保持1年。
大量循证医学证据奠定了阿司匹林在抗血小板治疗中的基石地位,尽管近年来新的抗血小板药物不断应用于临床,但阿司匹林在冠心病尤其是急性心肌梗死预防与治疗中的基石地位仍不能动摇。
阿司匹林一级预防效果男女有别
男性一级预防研究 美国医师健康研究(PHS)是一项在男性健康者中进行的大型、前瞻性、随机、双盲研究,共入选22071例年龄介于40~84岁之间的男性医师,隔天服用325 mg阿司匹林或安慰剂,主要终点是心血管死亡,预期随访8年。
然而,由于阿司匹林组患者获益显著,研究在5年时就提前中止了。结果显示,阿司匹林显著降低心肌梗死发生达42%(P<0.0001),卒中的发生率没有显著变化。因为受试者是健康人群,死亡危险性很低,所以短时间内很难观察到死亡率的大幅度下降,预期至少还需要10年才能观察到这一结果。阿司匹林能降低心梗发生率,从长远看一定能降低死亡率。
综合其他在男性中进行的一级预防研究,不难发现,几乎所有研究都显示阿司匹林显著降低心肌梗死发生率,总体上心肌梗死相对风险下降32%。但是,卒中的发生率却无明显改变,与安慰剂相比,相对危险度为1.13(图2)。
女性一级预防研究 妇女健康研究(WHS)是首次针对女性进行的阿司匹林一级预防研究,近4万例45岁以上的健康女性隔天服用100 mg阿司匹林或安慰剂,随访10年,主要终点为心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中。
出乎意料的是,10年后未观察到阿司匹林组心肌梗死发生率下降,却发现缺血性卒中显著降低了17%(P=0.04),出血性卒中发生率与安慰剂相似。在65岁以上人群,心肌梗死和缺血性卒中的发生危险均显著降低,分别下降34%和30%,提示患者发生心血管事件的危险性越高,阿司匹林治疗的受益越大。
回顾其他有关女性的一级预防研究可以发现相似的结果(图3),每项研究都显示能预防卒中发生,但对心肌梗死无显著影响。
在女性中得出的结论与男性的结果恰好相反,或许男性和女性确实存在差异。女性本来心血管事件的发生率就低于男性,如WHS研究人群的心血管事件风险仅为PHS人群的一半,所以阿司匹林治疗的益处不易体现出来。而且人们早已注意到,男性和女性易患的心血管疾病种类也不同,男性的冠脉疾病发生率是女性的2~3倍,女性的卒中发生率显著高于男性。但无论怎样,阿司匹林一级预防对男性和女性都有意义,在男性中降低心梗危险,在女性中降低缺血性卒中危险。
心血管危险越大受益越大 所有药物都有不良反应,阿司匹林也不例外。在一级预防中,药物治疗的效益和风险比是我们非常关心的问题。由于药物的不良反应在不同危险因素的个体中是相似的,所以患者的心血管事件危险性越高,从治疗中获得的收益越大。
美国心脏学会(AHA)对心血管疾病和卒中的一级预防指南规定,在高危特别是冠心病10年危险≥10%的个体应考虑使用阿司匹林75~160 mg/d。在这些患者中,心血管危险降低的受益通常超过了其不良反应(消化道出血和出血性卒中)所带来的风险。但在出血的高危患者中不宜应用。
提高患者的耐受性
不同剂型的阿司匹林耐受性如何?一项为期3个月的研究比较了不同剂型(普通、缓释和肠溶剂型)阿司匹林与安慰剂对胃黏膜的影响。84例受试者每天服用325 mg单一剂型阿司匹林或安慰剂,在胃镜下观察胃黏膜的损伤程度。结果显示,普通剂型阿司匹林更易引起胃肠道不良反应,缓冲剂型略佳,但与普通剂型间无显著性差异。肠溶剂型避免了阿司匹林与胃黏膜的直接接触,对胃黏膜的影响基本与安慰剂相似,显著优于普通和缓冲剂型。所以临床上,应尽量采用肠溶剂型,避免阿司匹林对胃黏膜的直接损害。
应对胃肠道不耐受的方法是什么?在长期服用阿司匹林的患者中,部分患者不能耐受,出现胃肠道不良反应。常规处理方法是加用质子泵抑制剂(PPI)或换用其他抗血小板药物,如氯吡格雷,但从未有过前瞻性研究比较两种方案的优劣。Chen等学者设计了一项为期1年的前瞻性对照研究,比较阿司匹林+PPI与氯吡格雷对溃疡患者出血复发的影响。如图4所示,阿司匹林+PPI组的溃疡再出血发生率和胃肠道以外出血的发生率都显著低于氯吡格雷组,两组下消化道出血的发生率相似。根据此项研究,应该更多建议胃肠道不适患者在服用阿司匹林的同时合用PPI,而不是换用氯吡格雷。
关注阿司匹林的应用现状
美国一项研究在冠心病患者中对阿司匹林的使用率进行了调查,所有患者均无阿司匹林禁忌证。随着阿司匹林二级预防研究的发表,阿司匹林的使用率从1980年的5%逐渐稳步上升,但自PHS研究发表以后,令人鼓舞的研究结果使阿司匹林的使用也出现了一个明显的飞跃。然而,即使如此,在研究结束时的1996年,那时阿司匹林还是美国唯一的抗血小板药物,规律应用阿司匹林进行二级预防的比例也仅为25%左右,所以阿司匹林的普及仍然任重而道远。我们应该在充分的科学依据指导下,遵循临床实践证据,为患者带来更多的益处。
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