高血压论坛

【 药品名称 】 苯磺酸氨氯地平片
【 英文名称 】 Amlodipine Besylate Tablets 
【 药理毒理 】
药理作用:
苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。心肌和平 滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。本品选择性抑制钙离子 跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决 定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。本品是外周动脉 扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。治疗剂量下，体 外实验可观察到负性肌力作用，但在整体动物实验中未见。本品不影响血浆钙浓度。15 项随机双盲、安慰剂对照的临床试验证实了本品的抗高血压作用。轻中度高血压患者每 日服药一次，可以24小时降低卧位和立位血压，长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺 显著改变。降压效果平稳。降压效果和剂量相关，降压幅度与治疗前血压相关，中度高 血压者（舒张压105-114mmHg）的疗效比轻度高血压者（舒张压90-104mmHg）高，血 压正常者服药后没有明显作用。本品降低舒张压的作用在老年人和年轻人中相似，降低 收缩压的作用对老年人更强。
本品缓解心绞痛的准确机制尚不明确，但可能在运动时，本品通过降低外周阻力（后 负荷）减少心脏做功和心率血压乘积，减少心肌氧需，治疗劳力型心绞痛；通过抑制钙 离子、肾上腺素、5-羟色胺和血栓素A2引起的冠状动脉和小动脉收缩，恢复缺血区血 供治疗自发性心绞痛。8项临床试验中5项显示，本品显著延长运动诱发劳力型心绞痛 的时间；部分研究显示本品延长ST段下降1mm的时间，并减少心绞痛发作频率。该作 用具有持续性，并且不显著影响血压和心率。在一项50例自发性心绞痛患者中进行临 床试验显示，本品每周可以减少4次心绞痛发作（安慰剂每周减少1次）。 心功能正常的患者服用本品后测定静息和运动状态下血流动力学，心脏射血分数有 所增加，但对dP/dt或左室舒张末压/容积无显著影响。治疗剂量下，本品单独使用或与 ?-阻滞剂合用，均不引起负性肌力作用。一项安慰剂对照研究中，697例心功能II/III级 （NYHA）的心衰患者用药8-12周后，运动耐量检查、NYHA分级、症状和左室射血 分数均未显示心衰有加重的迹象。（另一项安慰剂对照的长期生存试验，1153名心功能 III/IV级心衰病人，在常规治疗基础上随机加用本品或安慰剂，结果显示各种原因的死 亡率和心源性发病率，氨氯地平组为39%，安慰剂组为42%。）
本品不影响窦房结功能和房室传导。高血压或心绞痛患者合用本品和?-阻滞剂，未 发现心电图异常。本品不改变心绞痛患者的心电图，不加重房室传导阻滞。 肾功能正常的高血压患者用药后，肾血管阻力降低、肾小球滤过率和肾血流增加， 但滤过分数或尿蛋白不变。
毒理作用:
致癌、致突变和致畸 以每日0.5、1.25和2.5mg/kg的剂量，大鼠和小鼠连续喂食氨氯地平两年，未证实 有致癌性。最高剂量已达到了小鼠的最大耐受量，但大鼠尚未达到（以临床最大推荐剂 量10mg为基础计算mg/m2）。 基因和染色体水平均未揭示有药物相关的致突变性。 雄性大鼠在交配前64天、雌性大鼠在交配前14天开始给予氨氯地平，每日10mg/kg （8倍于人类最大推荐剂量），不影响生殖能力。妊娠大鼠和兔子在主要器官形成期给予 氨氯地平10mg/kg（8倍和23倍于人类最大推荐剂量），未发现有致畸性和其它胚胎毒 性。但是大鼠交配前14天开始，直至整个交配期和妊娠期给予10mg/kg的氨氯地平， 导致幼仔的体型明显减小（约50%），宫内死亡数量明显增加（约5倍），同时延长妊娠 时间和分娩时程。
毒性:
小鼠和大鼠分别单剂给予氨氯地平高达40mg/kg和100mg/kg，可以导致死亡。狗 单剂服用4mg/kg或更高剂量将导致明显的外周血管扩张和低血压。
【 药代动力学 】
本品口服后吸收完全但缓慢，6-12小时达到峰浓度。单次口服5mg，血药峰值为 3.0ng/ml；单次口服10mg，血药峰值为5.9ng/ml。绝对生物利用度为64%-90%，不受饮 食影响。循环中的药物约95%以上与血浆蛋白结合，分布容积为21L/kg。持续用药后 7-8天达到稳态血药浓度。
本品以二室模型的方式从血浆中消除，在肝脏广泛代谢为无药理活性的代谢产物 （90%）。终末半衰期（t1/2?）健康者约为35小时，高血压病人延长为50小时，老年人 65小时，肝功受损者60小时，肾功能不全者不受影响。本品10%以原型、60%以代谢 物的形式从尿中排出，20%-25%从胆汁或粪便排出。本品不被血液透析清除。 肾功能不全对本品的药代动力学特点没有显著影响。 老年患者和肝功能不全患者对本品的清除率降低，药时曲线下面积（AUC）约增加 40%-60%。中重度心衰患者的AUC升高幅度相似。
【 适应症 】
（1）高血压（单独或与其他药物合并使用）。
（2）心绞痛：尤其自发性心绞痛（单独或与其他药物合并使用）。
【 用法用量 】
通常口服起始剂量为5mg，每日一次，最大不超过10mg，每日一次。瘦小者、体
质虚弱者、老年患者或肝功能受损者从2.5mg，每日一次开始用药；合用其它抗高血压
药者也从此剂量开始用药。
用药剂量根据个体需要进行调整，调整期应不少于7-14天，以便医生充分评估患 者对该剂量的反应。但在临床有保障的前提下，可以加快调整速度。 治疗心绞痛的推荐剂量是5-10mg，老年患者或肝功能受损者需减量。
【 不良反应 】
本品在10mg/日的剂量范围内有良好的耐受性，大多数不良反应是轻中度的。本品 因不良反应而停药的仅为1.5%，与安慰剂没有明显差别（约1%）。最常见的不良反应 是头痛和水肿。
发生率 >1%的剂量相关性不良反应如下：水肿、头晕、潮红和心悸。 与剂量关系不明确，但发生率超过1.0%的不良反应如下：头痛、疲倦、恶心、腹 痛和嗜睡。
以上不良反应中，水肿、潮红、心悸和嗜睡在女性中的发生率超过男性。 以下不良事件发生率? 1%但> 0.1%，与药物的因果关系不明确：
一般：过敏反应，虚弱，背痛，潮热，不适，疼痛，僵硬，体重增加；
心血管：心律失常（包括心动过速、心动过缓或房颤），胸痛，低血压，外周缺血， 昏厥，体位性头晕，体位性低血压和脉管炎；
中枢和外周神经系统：感觉减退，外周神经病，感觉异常，震颤，眩晕；
胃肠道：厌食症，便秘，消化不良，吞咽困难，腹泻，胃胀气，胰腺炎，呕吐，牙 龈增生；
骨骼肌系统：关节痛，关节炎，肌肉痛性痉挛，肌痛；
精神：性功能障碍，失眠，紧张，抑郁，梦魇，焦虑，人格解体；
皮肤及附属物：血管性水肿，红斑，搔痒，皮疹，斑丘疹；
特殊感觉：视觉异常，结膜炎，复视，眼痛，耳鸣；
泌尿系统：尿频，排尿障碍，夜尿；
自主神经系统：口干，盗汗；
代谢和营养：高血糖，口渴；
造血系统：白细胞减少症，紫癜，血小板减少症。
以下不良事件的发生率? 0.1%：心衰，脉搏不规则，期外收缩，皮肤变色，风疹， 皮肤干燥，皮肤炎，脱发，肌肉无力，颤搐，共济失调，张力过高，偏头痛，皮肤冷湿， 淡漠，激动，健忘，胃炎，食欲增加，稀便，咳嗽，鼻炎，排尿困难，多尿，嗅觉到错， 味觉颠倒，视觉调节失常，眼干燥症。
其它偶发反应如心肌梗死和心绞痛则不能分辨是药物作用还是疾病状态。 常规实验室检查项目没有明显变化，未发现血钾、血糖、甘油三脂、总胆固醇、高 密度脂蛋白（HDL）、尿酸、血尿素氮或肌酐出现有意义的变化。
药物上市后，用药人群中偶有男性乳腺发育的报道，但与药物的因果关系不明；部 分病例中黄疸和肝酶升高（常伴有胆汁淤积和肝炎）较严重，需要住院治疗。
【 禁忌症 】
对二氢吡啶类钙拮抗剂过敏者。
【 注意事项 】
1.心绞痛和/或心肌梗死：罕见。有严重的阻塞性冠状动脉疾病的患者，在开始应用 钙通道拮抗剂治疗或加量时，会出现心绞痛发作频率、时程和/或严重性上升，或发展为 急性心肌梗死，机制不明。
2.低血压：由于本品逐渐产生扩血管作用，口服一般很少出现急性低血压。但本品 与其它外周扩血管药物合用时仍需谨慎，特别是对于有严重主动脉瓣狭窄的病人。
3.心力衰竭患者：钙通道阻滞剂应慎用于心衰患者。
4.肝功能不全患者：严重肝功能不全患者应慎用本品。
5.肾功能衰竭患者：肾衰患者的起始剂量可以不变。
6.停用?-阻滞剂：本品对突然停用?-阻滞剂所产生的反跳症状没有保护作用。因此， 停用?-阻滞剂仍需逐渐减量。
7.本品在梗阻性肺病、代偿良好的心力衰竭、外周血管疾病、糖尿病和脂质异常疾 病的病人中可以安全使用。
【 孕妇及哺乳期妇女用药 】
对孕妇用药缺乏相应的研究资料，但根据动物试验结果，本品只在非常必要时方可 用于孕妇。
尚不知本品能否通过乳汁分泌，服药的哺乳期妇女应中止哺乳。
【 儿童用药 】
儿童的安全性和有效性尚未确定。
【 老年患者用药 】
临床研究未证实老年人对该药的反应与年轻人不同，但考虑到老年人多有肝肾功能 和心功能减退，并伴有其它疾病和相应的药物治疗，一般起始用药采用剂量范围的下限。 老年人对本品的清除率降低，药时曲线(AUC)增加约40%-60%，也需采用较低的起 始剂量。
【 药物相互作用 】
⑴西米替丁、葡萄柚汁、致酸剂：合用时不改变本品的药代动力学。
⑵阿伐他汀、地高辛、乙醇：本品不影响它们的药代动力学。
⑶昔多芬：原发性高血压患者单剂服用昔多芬（伟哥?）对本品的药代动力学没有 影响。两药合用时独立产生降压效应。
⑷华法令：本品不改变华法令的凝血酶原作用时间。
⑸地高辛、苯妥因和华法令：与本品合用对血浆蛋白结合率没有影响。
⑹麻醉药：吸入烃类与本品合用可引起低血压。
⑺非甾体类抗炎药：尤其吲哚美辛可减弱本品的降压作用。
⑻?-阻滞剂：与本品合用耐受性良好，但可引起过度低血压，罕见加重心力衰竭。
⑼雌激素：合用可引起体液潴留而增高血压。
⑽磺吡酮：合用可增加本品的蛋白结合率，产生血药浓度变化。
⑾锂：合用可引起神经中毒，出现恶心、呕吐、腹泻、共济失调、震颤和/或麻木， 需慎重。
⑿拟交感胺：可减弱本品降压作用。
⒀舌下硝酸甘油和长效硝酸酯制剂：与本品合用可加强抗心绞痛效应。虽未报告有 反跳作用，但停药时应在医生指导下逐渐减量。
⒁噻嗪类利尿药、ACEI、地高辛、华法令、抗生素和口服降糖药：可与本品安全合 用。
【 药物过量 】
药物过量可导致外周血管过度扩张，引起低血压，还可能出现反射性心动过速。 发生药物过量后，必须监测血压，同时进行心脏和呼吸监测。一旦发生低血压，则 采取支持疗法，包括抬高肢体和根据需要扩容。如果这些手段无效，在循环血容量和尿 量允许的情况下可以考虑给予升压剂（如去氧肾上腺素）。静脉给予葡萄糖酸钙有助于 逆转钙拮抗作用。由于本品与血浆蛋白高度结合，透析处理没有作用。
【 规格 】5mg

降压药氨氯地平市场分析

作者：佚名

  氨氯地平又名阿莫洛地平，为第三代二氢吡啶类钙通道拮抗剂，能选择性地抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，有效地调节细胞内钙的水平，使保持正常的生理功能，从而舒张冠状血管和全身血管，增加冠脉血流量，降低血压。临床用于治疗高血压、心绞痛等。氨氯地平自上市以来，国内外市场销售不断增长，已成为全球销售领先的药物之一。

    一、产销概况

    1、国际市场销售领先

    氨氯地平最早由美国辉瑞公司研制开发成功， 1990年在英国和爱尔兰首先投放市场。1992年7 月获得美国FDA批准在美国上市，后在许多国家上市，目前已在全世界几十个国家和地区上市销售。

    氨氯地平为第三代二氢吡啶类钙拮抗剂，其疗效确切，降压作用持久，安全性好，上市后就受到市场青睐，销售额连年大幅上升。仅仅几年时间其世界市场销售额就超过了10亿美元，成为全球销售领先的热门药物。1998年，氨氯地平全球销售额已达25.75亿美元。2000年，销售额突破30亿美元大关，达33亿美元，位居世界畅销药排名的第4位。 2001年，销售额比上年上升了12％，达到37亿美元，仍居世界畅销药第4位。2002年，氨氯地平销售额进一步攀升，达到40.77亿美元，在世界畅销药物排行榜中列第5。2003年，销售额达到45亿美元，为世界第4大畅销药物。

    2、国内市场表现出色

    氨氯地平于1993年获准在我国上市，由中美合资大连辉瑞制药公司生产和销售，商品名络活喜，剂型为片剂。每片5mg，每盒7片包装。由于辉瑞公司在中国申请了行政保护，因此氨氯地平在我国上市后的数年里，市场由大连辉瑞公司独家占有。

    近几年，我国企业纷纷研制生产国产氨氯地平，现已有多家企业获得氨氯地平原料药和片剂的新药证书和生产批文。目前在我国市场上已有多种国产氨氯地平制剂销售，主要为：陕西超群科技股份有限公司生产的马来酸氨氯地平，商品名麦利平。北京第二制药厂生产的苯磺酸氨氯地平，商品名压氏达。中科院长春应用化学所研制，吉林省天风制药有限公司生产的苯磺酸左旋氨氯地平，商品名施慧达。昆明赛诺制药有限公司生产的甲磺酸氨氯地平等等。剂型均为片剂，每片5mg。

    目前，氨氯地平为国家基本医疗保险药品目录中的乙类药物。近年来，它在我国市场上的销售额逐年增长，稳步上升，在同类品种中脱颖而出，已成为抗高血压药物市场销售的排头兵。在我国大城市医院的用药普及率达90％左右。2001年，全国市场销售额已达2.23亿元，约占我国降压治疗药物销售额的6％左右。

    2001年，在全国主要城市样本医院使用领先的前100位药品中，氨氯地平排名第28位。2002年，排名上升到27位，用药金额为8024万元，比上年增长了10.51％，在同类药品中居第一。硝苯地平排名为42位，尼莫地平排名为57位。2003年，氨氯地平排名上升到19位，用药金额为11023万元，比上年又增长34.4％，是抗高血压药物中唯一进入前20 名的药物。同类产品硝苯地平列43位。

    在我国大城市医院中，氨氯地平一直位居抗高血压药物使用金额的前列。据有关资料显示，抗高血压药物以北京、上海、广州三个城市用药量最大。 2001-2003年的三年中，在这三大城市10大抗高血压药物用药金额排名中，钙拮抗剂药物有氨氯地平、硝苯地平、尼莫地平、非洛地平进入前10位，其中氨氯地平连续三年均居10大药物之首，硝苯地平居第二。

    另据统计，在2000-2003年的四年中，上海市 48家医院抗高血压药物销售额前10位排序中，氨氯地平连续四年稳坐第一的宝座，销售额分别为 2982万元、2584万元、2749万元、3823万元，呈现稳步上升的态势。

    在1999-2001年重庆市27家医院抗高血压药物用药金额排序中，氨氯地平列10大抗高血压药物的第三位，占10.34％的份额。排列第二位的是硝苯地平，占10.39％的份额，两者仅相差0.05％，差距很小。

    虽然氨氯地平在大城市医院的用药金额较高，但因其价格较贵，用药量不是很大。有关资料显示，北京地区1999年2季度22家医院抗高血压药物一共开出87.83万张处方，氨氯地平以7.57万张处方居第五，占处方总量的8.62％，在同类品种中列第二，仅次于硝苯地平。

    二、前景预测

    近年来，医药市场上新老抗高血压药物品种繁多，争夺斗艳。氨氯地平凭借其自身独特的优势，市场销售一直处于稳步上升的走势。原因为：

    1、临床疗效有特色

    氨氯地平为第三代二氢吡啶类钙拮抗剂，可用于高血压和稳定型心绞痛的治疗。其临床疗效呈现以下几个特点：

    （1）氨氯地平与钙通道的相互作用机理决定了它和受体结合和解离的速度较缓，为渐进性速率，因此药理作用平缓、稳定、持久，峰谷值差别不大，不会造成低血压及停药后的高血压反跳。

    （2）氨氯地平的组织选择性作用是血管而不是心脏，和其它钙拮抗剂不同的是，它对心肌传导和收缩力无影响，不引起交感神经兴奋，因此可以安全地用于心衰病人。

    （3）氨氯地平是一种有效的抗心绞痛药物，尤其对冠脉痉挛性心绞痛更有效。它对血管有较高的亲合力，而且能显著延长缺血性心肌病患者运动诱发劳力型心绞痛的时间，减少心绞痛发作次数和硝酸甘油的消耗量。

    2、药效持久受欢迎

    氨氯地平为长效钙拮抗剂，其半衰期约为30 小时。而目前市场上其它的地平类药物大多为短效钙拮抗剂。如尼群地平半衰期约为2-4小时，尼莫地平半衰期约为2-7小时，尼索地平半衰期约为3小时，硝苯地平作用仅能维持7小时左右。

    长期以来，我国接受降压药物治疗的患者中，约有一半是用钙拮抗剂，大多为短效钙拮抗剂。近年来，医学专家提出的临床合理选用抗高血压药物要遵循的几条原则中，有一条是建议使用长效降压药。这样不仅服用方便，而且作用平稳持久，可避免由于血压波动导致心脑血管发生意外。在发达国家，现大多数高血压患者均选用长效降压药物。

    多年来在我国市场的钙拮抗剂药物中，硝苯地平等短效钙拮剂药物用量很大，占据了市场大部分份额。如硝苯地平多年来应用数量均为第一，目前全国有30多家企业生产，年产原料药30多吨，生产片剂20多亿片。最近我国高血压指南中建议，对于治疗高血压，优先选择应用长效钙拮抗剂。预计今后短效钙拮抗剂硝苯地平普通片剂的用量将会 下降，其位置会逐渐被长效钙拮抗剂替代。第三代钙拮抗剂氨氯地平药效持续时间长，安全可靠，服用方便，今后市场销售量将会不断增加。

    3、庞大的患者消费群体

    高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，患病率达10％左右。有的发达国家甚至达到20％。全球有高血压患者约6亿人。我国现已成为高血压发病率较高的国家，近20年中发病率一直以较大的比例上升。1982年全国高血压患病率为8％，到1991年上升到11.9％，目前已达14％左右。在大城市患病率更高，如广州市高血压患病率已达15％，北京市15-69岁人群中高血压患病率已达19.2％。现在我国高血压患者已有1亿多人，全国每年还将新增高血压病人300多万人，且发病年龄正趋于年轻化。全国受高血压威胁的人数约有1.8亿。今后，随着社会生活节奏的不断加快，体力劳动日益减少，饮食结构趋于高热高脂，高血压患者人数明显上升的趋势将会在很长时间内持续，市场对氨氯地平等抗高血压药物的需求将不断增加。

    4、巨大的市场需求

    近年来，全球市场心血管类药物销售持续增长，年销售额已达500多亿美元，超过抗感染药，成为第一大类药物、其中抗高血压药物占据了相当大的份额。有国外专家预测：到2007年，抗高血压药物市场价值将超过520亿美元。现在，钙拮抗剂、 ACE抑制剂、血管紧张素拮抗剂是国际降压药市场的三大主力药物。其中钙拮抗剂占据全球抗高血压药物市场销售总量的45％左右，年销售额近百亿美元。在钙拮抗剂药物中，氨氯地平的全球销售额长期位居第一，年销售额40多亿美元。

    在我国，近几年抗高血压药物市场增长势头十分迅猛。2000年全国市场规模达39亿元，2001年上升到46亿元，目前已达60多亿元，占全国药品销售额的5％左右。根据对北京零售药店的调查，降压药物的销售额占药店零售额的10％左右，预计到 2005年北京市降压药零售额可望达到3亿多元的规模。在抗高血压药物中，目前国内产销量较大的规模是钙拮抗剂、ACE抑制剂、周围血管扩张和影响交感神经药物复方制剂。其中钙拮抗剂占35％- 40％的市场份额。目前全国钙拮抗剂药物年产销量已达50亿片左右。

    5、价格因素将弱化

    目前氨氯地平的市场价格较贵是美中不足。据有关统计资料显示，1999-2001年重庆市27家医院抗高血压前10位药品中，日均用药费用在1元以下的只有硝苯地平（0.84元）。日均用药费用在1- 3元的有：卡托普利（1.12元）、吲达帕胺（1.41元）、美多洛尔（1.63 元）、尼莫地平（2.19元）、依那普利（2.27元）。日均用药费用在4-6元的有：贝耶普利（4.60元）、培哚普利（4.92元）、非洛地平（5.10元）。最高的为氨氯地平（6.95元）。

    现在国内医药市场上，氨氯地平的零售价在同类药品中高高在上。大连辉瑞制药公司生产的络活喜片剂，每片5mg，每盒7片，市场售价47.5元，每片为6.79元。其它钙拮抗剂类药品价格为：硝苯地平片剂（10mg），每片约为0.03元；尼群地平片剂（10mg），每片约为0.05元；尼莫地平片剂（20mg），每片约为0.13元；尼卡地平片剂（10mg），每片约为 0.13元。络活喜分别是它们的226倍、136倍、52 倍、52倍。这在一定程度上影响了其市场的更快扩展。因此，多年来虽然氨氯地平的市场销售额较高，但销售量不大。

    近年来，国内企业相继开发出的国产氨氯地平片剂，价格比络活喜便宜不少。如陕西超群制药有限公司生产的马来酸氨氯地平片剂，每片5mg，14 片一盒，市场零售价格为37元，每片价格为2.64 元，仅为络活喜价格的不到40%。

    预计今后随着我国经济的持续快速发展，人民生活水平的不断提高，以及国产氨氯地平生产的进一步发展，相信会有更多的医生和患者选择长效降压药氨氯地平，价格将不再成为阻碍其市场发展的重要因素。（医药经济信息）

氨氯地平的药理及临床应用

青岛大学医学院附属心血管病医院 主任医师 曹广智



摘要 本文综述新型二氢吡啶类钙拮抗剂氨氯地平的药物动力学、药效学特点，以及在高血压、心绞痛等的临床应用近况。与硝苯地平比较，它半衰期长、作用持久、服用方便（每日1次）、不良反应少而轻。 预期在今后心血管病治疗中将发挥重要作用。
关键词 氨氯地平 高血压 心绞痛　心力衰竭，充血性


钙拮抗剂在心血管疾病中的治疗作用早已被国内外临床研究所确立。虽然这些药物同属一类， 但各自的药物动力学、 药效学特点却明显不同。 氨氯地平（amlodipine）是80年代中期问世的第二代1，4二氢吡啶类钙拮抗剂，其化学结构虽与硝苯地平（nifedipine）相似，但具有独特的药理学特性，对血管、组织更具有选择性[1]。近年来，国内外临床应用报道逐渐增多， 现就其药理学特点和临床应用综述如下。
1 临床药理
1.1 药物动力学[1～3]
氨氯地平为二氢吡啶类衍生物，具有高度的水溶性。在分子结构上与硝苯地平有两点不同，即一个氯离子取代了硝基，并在二氢吡啶环侧链上具有一碱性氨基，使氨氯地平在生理PH值时90％以上呈离子化形式。该药口服吸收缓慢而完全，6 ～12h达血药浓度峰值，生物利用度为60％～65％。 水剂与片剂在空腹与餐后服用对生物利用度均无影响。口服剂量、血药浓度峰值（Cmax）和浓度—时间曲线下面积（AUC）呈线性关系。氨氯地平分布容积大（21L／Kg），血浆蛋白结合率为92％—98％。连续服用7个单剂后达到稳定血浓度。与其它钙拮抗剂比较，氨氯地平T1／2相对较长，达30～50h，故每日1次服用即可。氨氯地平主要由肝脏代谢灭活，代谢过程主要是二氢吡啶环的氧化，75％以上的代谢产物由肾脏排出，5 ％以原形从尿中排出，所有代谢产物均无明显的钙拮抗剂作用。肝功能不全的病人T1／2 可延长至60小时，故应减少药物剂量。在肾功能不全病人，其药物动力学无明显改变。
1.2 药效学[1～4]
氨氯地平类似与其它钙拮抗剂，抑制血管平滑肌细胞的Ca2+内流，还能抑制交感神经末稍释放去甲肾上腺素，使血浆儿茶酚胺下降，从而导致小动脉松弛和扩张，它主要作用周围血管，也可扩张冠状动脉和肾动脉。该药与受体部位作用发生缓慢，使其扩张血管作用平稳，因而大为减少了与其它降压药物快速血管扩张相关的不良反应。氨氯地平对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转左室肥厚，近来有报道认为可安全地用于心力衰竭病人。氨氯地平对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。研究表明，氨氯地平可抑制高密度脂蛋白胆固醇受体表达，延缓动脉粥样硬化，减少胆固醇在动脉壁的沉积，还可抑制血小板凝集。
2 临床应用
2.1 高血压
2.1.1 降压疗效 氨氯地平降压疗效可靠，每日1次即可控制24h血压， 无体位性低血压发生。Mroczek等[5]对205例高血压病人的随机、双盲、对照研究表明，氨氯地平降压的有效剂量为2.5～10mg／d，治疗8周后立位及卧位血压平均下降3.2／1.7 kPa（1 kPa＝7.5 mmHg），且降压疗效与剂量呈正相关。Raftery等[6]采用24h持续动脉内测压法评价了氨氯地平5～10mg／d治疗高血压的疗效，经6周治疗，昼间平均血压由22.0／13.7kPa降至19.6／11.9kPa，夜间平均血压由18. 3 ／ 10.5kPa降至16.1／9.2kPa，且不改变正常的昼夜变化规律。结果还表明，治疗后在身体倾斜时无体位性低血压发生，在运动量最大时血压也不呈比例增加。药物降压作用的谷峰比（T／P）是衡量降压效果重要指标，其比率越高在24h 内降压作用越稳定，比率在50％以上者可每日1次给药。佘强等[7]对30例高血压病人随机口服氨氯地平5或7.5mg每日1次，2周后24h动态血压结果显示，T／P比率5mg／d组为51％，7.5mg／d组为75％。表明，氨氯地平每日1次服药即可达到24h稳定的降压作用。
2.1.2 老年性高血压 Abernrthy等[8]选择青、老年两组高血压病人均服用氨氯地平10mg／d，经治疗12周发现老年病人T1／2β延长，清除率降低。该药降压效果与血药浓度相关，在一定浓度下，两组病人降压效果相似。张锐等[9]给予40例老年高血压病人服用氨氯地平5～10mg／d，治疗4周，降压效果显著且作用持久、平稳，不良反应少而轻。
2.1.3 与其它降压药物比较 氨氯地平的降压疗效不逊于常用的降压药物，且有某些独到优点。Frishman 等 [10] 报道， 在多中心研究中比较了阿替洛尔（atenolol）50～100mg／d、氨氯地平2.5～10mg／d及安慰剂治疗高血压的疗效，显效率阿替洛尔为61.1％，氨氯地平为64.9％，均明显优于安慰剂（P＜0.001）。两药降压疗效相仿，均可很好的耐受，所不同是阿替洛尔明显减慢心率。Burris等 [11]选择145例轻中度高血压病人采用随机、双盲法对比研究了氨氯地平、氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）的降压疗效，经8周治疗两药降压效果相似，但氢氯噻嗪更多引起低钾血症和高尿酸血症。陈炳煌等[12]选择60例高血压病人比较氨氯地平5mg每日1次及依那普利（enalapril）5mg每日1次的降压疗效，经8周治疗，两药均能有效地降低血压，但前者的降压幅度较后者大，在使舒张压“正常化”方面，前者较后者更有效。王宪衍等[13]在多中心平行研究中，选择488 例高血压病人对比氨氯地平5～10mg每日1次及尼群地平（nitrendipine）10mg每日2次的疗效，经4周治疗，前者的降压有效率明显优于后者（P＜0.01）。王旭等[14]在155例轻中度高血压病人中对比氨氯地平5mg每日1次和硝苯地平10mg每日2次的疗效，经4周治疗发现两药均可显著降低血压，但前者降压作用缓慢、持久，早期血管性不良反应少无停药后高血压反跳效应，不影响神经内分泌系统。而硝苯地平降压波动大，停药后反跳现象明显， 不良反应发生率高。 另有研究表明氨氯地平与卡托普利（captopril）降压效果相似[15]。
2.1.4 与其它降压药物联合 联合药物疗法是临床治疗中、 重度高血压的常用方法，可提高疗效，减少不良反应。Maclean等[16]对29例中、 重度高血压病人采用氨氯地平10mg每日1次和安慰剂分别与卡托普利25mg每日2次联合治疗，结果经4周治疗，两药联合较安慰剂与卡托普利联合卧位血压进一步下降2.4／1.6kPa，立位血压进一步下降2.7／1.6kPa，且均具有较好的耐受性。Burris等[11]和 Julius等[17]报道，氨氯地平与阿替洛尔联合用药较单用其中一种效果更好，未见严重不良反应。
2.1.5 肾性高血压 同其它钙拮抗剂一样， 氨氯地平可安全地用于肾性高血压，并且具有一定的改善肾功能的作用。赵立全等[18]选择30例肾实质性高血压病人口服氨氯地平5～10mg／d，治疗4周的降压有效率为90％， 尿蛋白较治疗明显减少。唐树德等[19]给7例肾移植术后高血压病人服氨氯地平治疗1月，取得了显著的降压效果，病人内生肌酐清除率升高，血肌酐下降。
2.2 心绞痛
2.2.1 疗效 Tayler[20] 概括了一系列氨氯地平与安慰剂对照的治疗心绞痛的试验，结果是氨氯地平5～10mg／d每日1次可产生显著的抗心肌缺血作用。 增加运动持续时间和运动负荷，减少心绞痛发作次数和硝酸甘油消耗量，改善大多数病人的症状及心电图，不良反应与安慰剂相似。Ezekowitz等[21]报道， 在一个多中心研究中给予105例稳定型心绞痛病人口服氨氯地平10mg／d，治疗9 周后与安慰剂互换治疗，结果与安慰剂比较该药明显增加总运动持续时间（P＝0.0004）、 降低症状发生频率（P＝0.016）及减少硝酸甘油消耗量（P＝0.01）。 动态心电图监测显示经氨氯地平治疗ST段压低次数明显减少，持续时间明显缩短（P分别＝0.02和0.008）。李进禧等[4]的55例心绞痛病人口服氨氯地平5mg／d，经4 周治疗症状总缓解率为91％，心电图改善率为51％。改善病人运动耐量、延长运动中心电图的开始缺血时间和减少运动中∑ST的压低均非常显著，且疗效随疗程的延长而增加。
2.2.2 与其它药物比较 在治疗稳定型心绞痛的双盲试验中[20]， 应用氨氯地平2.5～10mg每日1次与地尔硫卓（diltiazem）60～120mg每日3次，经8周治疗两药的抗心绞痛效果相似， 均能延长诱发心绞痛的时间并增加总运动持续时间。Singh[22]在80例心绞痛病人对比了氨氯地平2.5～10mg／d和纳多洛尔（nadolol）40～60mg／d的疗效， 结果两药均能显著减少心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量，但仅前者可显著延长运动诱发心绞痛的时间。
2.2.3联合药物疗法 实际上，为了提高疗效减少不良反应， 临床在治疗心绞痛时多采用联合药物疗法。氨氯地平对心脏传导系统无明显抑制作用，与β受体阻断剂联合用药是安全的，后者还可对抗前者扩张血管引起反射性心率增快。134 例慢性心绞痛患者在单用β受体阻断剂无充分效应时，加用氨氯地平增加了运动能力[23]。
2.3 心力衰竭
氨氯地平具有强大的选择性扩张周围血管及冠状动脉作用，明显降低心脏后负荷，增加心排血量，长程治疗不引起血浆儿茶酚胺增加[24]。在治疗轻、 中度充血性心力衰竭的研究中发现，氨氯地平在治疗由于左室收缩功能障碍引起充血性心力衰竭的高血压和心绞痛病人中，较维拉帕米（verapamil）、 地尔硫卓和硝苯地平更具有优越性[25]。
3 不良反应[3，21]
氨氯地平的不良反应少而轻，病人易耐受，尤其与周围血管扩张有关不良反应发生率较低。文献综合2988例资料表明，氨氯地平的不良反应发生率为29.8％，稍高于安慰剂的22.1％。因不良反应中止治疗者，氨氯地平为1.1％，安慰剂为0.6％。其主要不良反应有面红（8.1％）、踝部水肿（9.8％）、乏力（4.0）、眩晕（2.3％）。个别病人可出现肌肉疼痛痉挛、尿频、阳萎、哮喘、结膜充血等。

氨氯地平使高血压患者患新发糖尿病的几率减少30%以上
科讯网信息中心 北京站
2006年09月07日
      西班牙巴塞罗那9月6日电 /新华美通/ -- 一项高血压患者研究结果表明，与常用的以 β 阻滞剂为基础的抗高血压疗法相比，以钙通道阻滞剂氨氯地平 (amlodipine) 为基础的高血压疗法已被证明能使高血压人群患新发糖尿病的几率减少34%。这次研究是欧洲有史以来规模最大的针对高血压患者的研究，涉及近两万名患者。该项研究结果于今天在巴塞罗那举行的 World Congress of Cardiology 上发表。

      Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) 对两种高血压控制疗法进行了比较，这两种疗法分别是 β 阻滞剂阿替洛尔 (atenolol) 合用或不合用利尿剂苄氟噻嗪 (bendroflumethiazide) 以及钙通道阻滞剂氨氯地平合用或不合用血管紧张素转换酶 (angiotensin-converting enzyme, ACE) 抑制剂培哚普利 (perindopril)。19,257名患者参与了该项研究，其中14,120人开始并没有患糖尿病，而1,366人在研究期间出现了糖尿病：567人 (8%) 在氨氯地平组而799人 (11.4%) 在阿替洛尔组。

      英国伦敦帝国理工学院  International Centre for Circulatory Health 的 Ajay Gupta 博士表示：“过去一直认为形成新发糖尿病的最重要的风险因素之一是 β 阻滞剂（合用或不合用利尿剂）治疗战略。而使用较为现代的降压战略 -- 氨氯地平（合用或不合用培哚普利）的患者患糖尿病的几率少34%。这很重要，因为糖尿病大大增加了心肌梗塞（心脏病）和中风的可能性。”

      此外，ASCOT 的研究还表明，不考虑所有其他糖尿病风险因素，如体重增加、研究开始时的血糖和初始血压水平等，接受 β 阻滞剂疗法的患者患新发糖尿病的几率增加。

      ASCOT 研究执行委员会成员 Neil Poulter 教授对此次结果评论说：“这些结果对许多人具有极其重要的意义。高血压已经使患者患糖尿病的风险提高两至三倍。现在我们了解到，与新的疗法，即氨氯地平合用或不合用培哚普利相比，β 阻滞剂合用或不合用利尿剂的常用疗法极大增加了患病风险。医生在使用 β 阻滞剂疗法治疗高血压以前应该慎重考虑。”

      长达五年的 ASCOT 试验结果表明，与采用 β 阻滞剂疗法的患者相比，采用氨氯地平疗法的患者的总死亡率下降11%，患致命或非致命性中风的几率下降23%，因心血管疾病而死亡的几率下降24%。此外，他们的致命性冠心病和非致命性心脏病的主要终点下降10%。由于氨氯地平疗法在降低死亡率方面的优势，该项研究提前停止，因而有关致命性冠心病和非致命性心脏病的主要重点在统计学方面没有达到显著水平。

      英国 National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) 等许多独立组织与英国高血压学会合作，建议 β 阻滞剂不应该再作为高血压首选初始疗法，钙通道阻滞剂或噻嗪类利尿剂应该作为55岁或以上高血压患者或任何年龄阶段的忧郁的高血压患者初始治疗第一选择。如果治疗开始使用 β 阻滞剂，并且还需要使用第二种药物，那么应该增加服用钙通道阻滞剂而非噻嗪类利尿剂，来减少患者患糖尿病的几率。

      Poulter 教授说：“这一数据突出了 β 阻滞剂合用或不合用利尿剂疗法使患者患新发糖尿病的几率增加，并为这一建议提供支持。”

氨氯地平疗法使高血压患者患糖尿病几率减少
一项高血压患者研究结果表明，与常用的以β阻滞剂为基础的抗高血压疗法相比，以钙通道阻滞剂氨氯地平为基础的高血压疗法已被证明能使高血压人群患新发糖尿病的几率减少34%。

  这次研究是欧洲有史以来规模最大的针对高血压患者的研究，涉及近两万名患者。该项研究结果于6日在巴塞罗那举行的世界心脏病大会上发表。

  ASCOT对两种高血压控制疗法进行了比较，这两种疗法分别是β阻滞剂阿替洛尔合用或不合用利尿剂苄氟噻嗪以及钙通道阻滞剂氨氯地平合用或不合用血管紧张素转换酶 （ACE）抑制剂培哚普利。19257名患者参与了该项研究，其中14120人开始并没有患糖尿病，而1366人在研究期间出现了糖尿病：567人（8%）在氨氯地平组，799人（11.4%）在阿替洛尔组。

  此外，ASCOT的研究还表明，不考虑所有其他糖尿病风险因素，如体重增加、研究开始时的血糖和初始血压水平等，接受β阻滞剂疗法的患者患新发糖尿病的几率增加。

  长达五年的ASCOT试验结果表明，与采用β阻滞剂疗法的患者相比，采用氨氯地平疗法的患者的总死亡率下降11%，患致命或非致命性中风的几率下降23%，因心血管疾病而死亡的几率下降24%。此外，他们的致命性冠心病和非致命性心脏病的主要终点下降10%。由于氨氯地平疗法在降低死亡率方面的优势，该项研究提前停止，因而有关致命性冠心病和非致命性心脏病的主要重点在统计学方面没有达到显著水平。

  英国国家健康和临床质量研究所（NICE）等许多独立组织与英国高血压学会合作，建议β阻滞剂不应该再作为高血压首选初始疗法，钙通道阻滞剂或噻嗪类利尿剂应该作为55岁或以上高血压患者或任何年龄阶段的忧郁的高血压患者初始治疗第一选择。如果治疗开始使用β阻滞剂，并且还需要使用第二种药物，那么应该增加服用钙通道阻滞剂而非噻嗪类利尿剂，来减少患者患糖尿病的几率。（新华社）

氨氯地平对老年高血压患者血小板活性的影响

刘洪英1，马淑平2，王学忠1，郑师陵3，肖燕燕4，魏影非5

（石家庄河北省人民医院：1. 急救中心，2. 心内科，3. 临床检验中心，4. 核医学科，5. 血液科，河北 石家庄 050071）

摘要：

目的：探讨老年高血压与血小板活性的关系，钙拮抗剂对血小板活性的影响及其在高血压病治疗中的意义。

方法：采用流式细胞仪检测老年高血压患者氨氯地平治疗前后与对照组的血小板胞浆内［Ca2+］，与采用放射免疫法测定血浆TXB2和6-k-PGF1(。

结果：高血压组血小板胞浆内［Ca2+］，血浆TXB2明显高于正常对照组。血浆6-k-PGF1a明显低于正常对照组（P均<0.001）。高血压组用药后血小板胞浆内［Ca2+］血浆TXB2明显低于用药前，6-k-PGF1a明显高于用药前（P均<0.001）。

结论：老年高血压患者血小板活性增强，用钙离子拮抗剂氨氯地平治疗后可显著降低血小板活性，防治高血压心脑血管并发症具有重要意义。

关键词：老年高血压；氨氯地平；血小板活性；血小板胞浆内钙离子浓度；血浆血栓素；6-酮-前列腺素

长效钙拮抗剂与转换酶抑制剂单独和联合使用在降压和副作用方面的比较

陈 慧，杨柳青，吴哓盈，郭 华，白玉茹

（福建省心血管病研究所内科，福建 温州 350001）

摘要：

目的：比较长效钙拮抗剂与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）单独和联合使用在降压和副作用方面的差异。

方法：对1995年1月至1999年12月间我科单独和联合使用长效二氢吡啶类钙拮抗剂与ACEI降压药治疗的645例高血压病患者进行分析。

结果：两片钙拮抗剂（n=154）、两片ACEI（n=219）和联合用药（n=272，钙拮抗剂和ACEI）三组治疗后血压均明显降低，但联合用药组在降收缩压方面最明显，而钙拮抗剂组在降舒张压方面最明显。在咳嗽方面，ACEI组发生率最高（21%），联合用药组次之（7%）。在浮肿方面，钙拮抗剂组发生率最高（13%），联合用药组次之（6%）。

结论：长效二氢吡啶类钙拮抗剂与羧基类ACEI联合用药不仅可增加降压效果，而且可减少咳嗽和水肿副作用。

关键词：钙拮抗剂；ACEI；联合用药

AVALON-AWC研究－对合并脂代谢障碍高血压患者联合使用钙离子阻滞剂和他汀类药物可改善内皮功能

作者：ED04 
一个随机试验比较了单独和联合使用氨氯地平和阿伐他汀对动脉壁顺应性(AWC)的影响，亚组分析结果显示：在合并脂代谢障碍的高血压患者中，联合使用钙离子阻滞剂和他汀类药物可以改善微血管的内皮功能，作用优于单独使用任何一种药物。

在一个医学新闻记者招待会上，明尼苏达州大学的Jay N Cohn教授说："这个试验的结果非常重要，当你联合使用钙离子阻滞剂和他汀类药物时，可以明显改善内皮功能，这也是这些药物对预后比较好的原因。而且联合使用比累加使用的作用要好，对内皮功能的影响似乎是这些药物的直接作用。"他和他的同事推测了联合治疗对动脉壁的作用，他们认为，联合治疗的作用与降低血压和胆固醇水平没有直接的相关性，而与提高一氧化氮的生物活性有关。

Dr Jay N Cohn

在第20届美国高血压学会年会上，Cohn报道了AVALON动脉壁顺应性试验(AVALON-AWC)的研究结果。AVALON即高血压合并高血脂患者使用阿伐他汀和氨氯地平的试验，这是一个大型的前瞻性试验，亚组分析了药物的安全性和有效性。有关这些结果只是非正式报道，至今还没有公开发表。

AVALON-AWC试验的设计和目标来源于前期研究的结果，但是主要是参考了没有出版的英国-北欧联合心血管临床试验(ASCOT)的结果。Cohn发现，在英国-北欧联合心血管临床试验中，与抗高血压药物阿替洛尔相比，氨氯地平可以显著降低血管事件的发生率。在一个单独的随机治疗中，阿伐他汀的作用更加明显。

AVALON-AWC是一个双盲、安慰剂对照试验，从103个中心筛选了有667名受试者，这些患者都有高血压，并且低密度脂蛋白(LDL-C)升高。随机分组后，分别给予氨氯地平5mg/天、加用或者不加阿伐他汀10mg/天。8周后公开药物标签，并且逐渐增加药物剂量达到治疗目标。

Cohn说，用一个非侵入性的仪器(Pulsewave CR-2000?, Hypertension Diagnostics Inc, Eagan, MN)检测患者的脉搏基线值，之后每4周检测一次（共28周），同时测量舒张期的变化。然后用计算机统计数据并分析动脉壁顺应性的程度。

意料中和意料外的结果

在双盲治疗的8周时间里，每一种药物的作用都在意料之中，与单独使用他汀类药物或者安慰剂组相比，在任何一组使用氨氯地平的患者中，收缩压和舒张压都明显降低。同样，与氨氯地平组和安慰剂组患者相比，在阿伐他汀组患者中，低密度脂蛋白水平显著降低。

当分析8周的预后情况时发现，在使用氨氯地平的患者中，大血管的顺应性，例如桡动脉明显改善，但是安慰剂组和单独使用阿伐他汀组的患者却没有相应变化。Cohn说，当比较大动脉壁顺应性变化和血压时发现，两者之间具有明显的相关性，"这提示，大动脉顺应性的变化主要与血压的降低有关。"

Cohn说，当分析微血管的变化时发现，在8周的治疗时间里，联合治疗组的动脉壁顺应性改善非常明显，优于单独使用两者药物作用的之和，并且单独使用氨氯地平的作用比单独使用阿伐他汀的作用好。

8周治疗后，动脉壁顺应性的变化（％）
动脉类型          联合治疗组        氨氯地平组        阿伐他汀组        安慰剂组

大 (%)                10.2**            10.1*                -1.7                  3.3

小(%)                19.6*              11.6***            2.2                  -2.1



而且，在联合治疗组中，微血管动脉壁顺应性明显改善，显著优于单独使用氨氯地平组患者(p=0.03)和安慰剂组患者(p<0.0001)。单独使用氨氯地平组的变化比安慰剂组好(p=0.02)。当再次分析动脉壁顺应性和血压以及低密度脂蛋白的相关性时，发现任何参数之间都没有明显的相关性，这说明，它们对内皮功能没有大的影响。

Cohn说，在双盲治疗期间，联合治疗患者的动脉壁顺应性明显改善，当继续治疗，逐渐增加剂量达到血压和血脂的目标时，对动脉壁顺应性的影响仍然存在。

作用机制尚不清楚

Cohn说，大家都知道，当血管中的一氧化氮活性被阻滞时，微血管的弹性降低。"这些结果提示，尽管这只是一个辅助分析，但是联合使用氨氯地平和阿伐他汀确实可以提高一氧化氮的生物活性，这可能就是这些药物降低发病率的原因之一。我认为，在维持动脉功能方面，这比血压更重要。"

根据Cohn，评估抗高血压疗效的一个标准应该是测量微血管动脉壁顺应性的变化。"检测一氧化氮生物活性的降低，可以作为早期血管病变的一个标志。我认为降低的患者应该进行治疗。"

不只是血压问题

如果说在第20届美国高血压学会年会上有没有提出重要的观点，那就是血压升高只是病变的一个方面，而且血管病变具有多面性，因此，治疗的终点事件应该有多个，不仅仅是血压问题。
Cohn说，在AVALON-AWC试验中，测量动脉壁顺应性的方法提示，"药物的剂量是衡量药物对血管作用的工具（就像试验中使用的一样），在将来有关血管新药的简单试验设计中，这种方法无疑是一种有效、可行的方法。"
在新闻发布会上，Cohn说，尽管在随机试验中，还没有验证根据动脉壁顺应性改变治疗方法对临床预后的影响，但是这些检测资料显示，微血管的弹性和心肌梗死、卒中或者其他临床事件呈负相关。"因为这种方法还没有进行长期随访验证，所以仍然处于初期阶段。但是可以肯定的是，小动脉硬度增加，临床预后比较差。"
Dr Keith C Ferdinand 
纽奥尔良市心脏中心的Keith C Ferdinand教授共同主持了美国高血压学会会议，他说："我们知道，有一些患者虽然长期血压升高，但是一般状况还好，而还有一些患者尽管血压比较低，却出现血管病变。"所以说明，动脉壁顺应性是衡量治疗的有效手段，"反映了高血压对患者的真实影响。""
但是，Ferdinand强调说，事实上，所有抗高血压治疗的重要试验都将血压作为治疗目标。所以在收集正确资料前，"作为一种直接的测量方法，动脉壁顺应性反映了血压升高对血管的影响，这是一个比较有趣的方法，但是还不太成熟。"

治疗高血压的联合用药策略应以长效钙通道阻滞剂为基础?还是以ACEI/ARB为基础?
就医网 　 作者：佚名

  2006年4月2日,广州东方宾馆国际会议厅内座无虚席,尽管时间是周日上午8点钟,但约500名来自全国各地的心血管医生仍然兴致勃勃地参加了中国南方国际心血管病学术会议(原岭南心血管会议)。此次大会的热点话题辩论是:“治疗高血压的联合用药,应以长效钙通道阻滞剂(CCB)为基础?还是以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)为基础?”。辩论由上海中山医院陈灏珠院士和湖南湘雅医院孙明教授主持,上海华山医院李勇教授和广东省人民医院陈鲁原教授担任辨手,并采用手机短信方式进行观众互动参与。李勇教授和陈鲁原教授都对自己的观点进行了充分的阐述。经过两位教授的主题发言、自由辩论及最后陈述3阶段的充分论证,近300人的最后短信投票结果显示: 支持“治疗高血压的联合用药,应以ACEI/ARB为基础”者占25%;支持“治疗高血压的联合用药,应以长效CCB为基础”者占68%;另外7%的与会者选择“难以评价”。下面将两位教授的精彩发言整理如下,以飨读者。

   

    治疗高血压的联合用药,应以长效钙通道阻滞剂为基础

    广东省人民医院心内科 陈鲁原 教授

    目前,高血压的治疗正在遭遇60%的患者单药控制不理想的瓶颈期,因此如何联合用药治疗高血压已成为倍受关注并急需解决的重要问题。2003年欧洲高血压防治指南中有关联合用药的“六边形”原则,只是指出联合用药的各种类型,但一直未能解决“联合用药治疗高血压应该以哪类药物为基础?”的问题,为此阐述一下我的个人观点,以引起大家的思考。

    一、 降压疗效应作为评价不同联合方案的主要标准

    二十多年来,为寻求理想的高血压治疗之道,各项大型临床研究努力探索,而始终屹立不倒的一个观点就是“高血压患者治疗的收益主要来自降压本身”。虽然高血压患者的获益并非只有降压一条路可走,但药物的非降压作用应建立在有效降压的基础之上。因此,评价不同的联合方案,首先应比较的是降压疗效。近年来,在国内外进行的大规模临床试验中,以二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)为主体的联合治疗方案捷报频传。

    1.以CCB为基础的联合方案降压效果突出,对中国患者疗效更佳

    2004年公布的长效CCB与新型ARB头对头对比临床研究VALUE显示,以氨氯地平(络活喜)为基础的降压方案降压效果显著优于以缬沙坦为基础的方案,治疗过程中平均血压差异达2.2/1.6 mmHg,第1个月时差异高达4.0/2.1 mmHg。该研究结束时“硬终点”心肌梗死发生率氨氯地平组比缬沙坦组显著减少19%,脑卒中减少15%。2005年公布的ASCOT研究结果也表明,整个试验期间氨氯地平联合培哚普利组的平均血压水平较阿替洛尔联合利尿剂组低2.7/1.9 mm Hg,这种血压间的差异显著减少了氨氯地平组全因死亡、心血管死亡、致死性和非致死性卒中、总心血管事件和血运重建。

    新近公布的由中国高血压联盟启动的HOT-CHINA研究,是以非洛地平为基础必要时加用ACEI或β受体阻滞剂,以观察降压疗效的大型临床试验,其观察人群达到5万多例。结果显示,随访10周后,完成方案人群的血压达标率(舒张压≤90 mmHg)为86.97%。在前几年发表的HOT国际试验中,亚洲人群的降压幅度也大于整体人群。

    2.以CCB为基础的联合方案更适合防治我国心脑血管疾病患者

    上世纪八、九十年代在中国进行的两项研究(STONE、Syst-China)表明,我国高血压人群发生卒中和心梗的比值比(OR)为8.0或8.7;而欧洲和美国高血压患者发生卒中与心肌梗死的OR接近1。在ALLHAT研究中,赖诺普利组脑卒中发生率较氨氯地平组高21%,有显著差异。而2003年发表的BPLTTC第二轮荟萃分析结果显示,CCB在预防卒中方面具有显著优势。

    2005年6月发表的FEVER(中国高血压患者)研究结果显示,利尿剂+CCB与对照组(利尿剂+安慰剂)相比,主要终点脑卒中的发生率降低28%(P=0.0002)。次要终点事件中,所有心脏事件减少34%,冠脉事件减少32%,全因死亡率下降30%,心血管病死亡率下降32%。该结果与国际上的荟萃分析结果一致。

    3. 以CCB为基础的降压方案禁忌证少,适用人群广

    既往的研究已经证明,CCB对盐敏感性高血压及老年单纯收缩期高血压(ISH)的疗效较好,对高血压患者的降压幅度大,而对正常血压者无明显降压作用;对服用非类固醇抗炎药或嗜酒的患者,CCB依然有很好的疗效。此外,CCB不影响患者糖脂代谢,对肾功能受损的患者无需调整剂量及监测血钾,即使心衰的患者也可安全使用(氨氯地平)。总之,CCB是目前降压药中禁忌证既少适用人群又广的药物。

    二、CCB的降压外作用不如ACEI或ARB吗?

    VALUE试验结果表明,与以长效CCB氨氯地平为基础的治疗方案比较,ARB缬沙坦组的致死和非致死性心肌梗死风险增加了19%(P=0.02)。该结果并非偶然,因为基础研究已证实CCB除可改善血管内皮功能外,还在动脉粥样硬化形成过程中的几个关键阶段发挥对抗或抑制作用,包括影响LDL-C的代谢,泡沫细胞的形成,氧化应激,平滑肌细胞改变以及血小板聚集。

    颈动脉内膜中层厚度(IMT)增厚的程度与心肌梗死和卒中的发生密切相关。PREVENT、INSIGHT和ELSA研究均证实,CCB可延缓IMT的增厚,从而起到抗动脉粥样硬化的作用。新版欧洲高血压指南已将颈动脉粥样硬化列入二氢吡啶类CCB的可能适应证中。

    新近发表的PEACE、CAMELOT和ACTION试验结果显示,ACEI和β受体阻滞剂不再安享治疗冠心病的地位。ACTION结果表明,硝苯地平控释片治疗慢性稳定性冠心病合并高血压患者,主要终点事件的相对危险减少了13%(P=0.015)。PEACE结果表明,在慢性稳定性冠心病的严格治疗(如应用他汀类药物、根据需要接受介入治疗等)基础上加用ACEI治疗并无额外益处。CAMELOT结果则显示,氨氯地平不但可显著降低稳定性冠心病合并高血压的心血管事件危险,而且可降低基线血压正常冠心病患者的心血管事件达 31%(P=0.003);而依那普利组只下降了15.3%(P=0.16)。NORMALISE研究(用血管内超声诊断法评价冠状动脉粥样硬化斑块进展的亚组研究)中,氨氯地平延缓冠状动脉粥样硬化斑块进展的效果优于ACEI,提示在强化治疗稳定性冠心病基础上,应用CCB可能是更理想的选择。

    诚然,高血压治疗策略应考虑到总心血管危险,而非单一的血压因素,对“总心血管事件的预防作用大小主要取决于血压的绝对降低程度”这一说法,持反对意见者也大有人在。仅依靠某一类药物的非降压作用就能“全方位、多环节地阻断心血管事件链”吗?答案是否定的。降压联合降脂等多重危险因素干预策略才是治疗高血压的正确之道。2005年美国心脏学会(AHA)年会公布的ASCOT-LLA2×2研究结果表明,对于冠心病终点,在氨氯地平基础上加用阿托伐他汀的疗效明显优于在阿替洛尔基础上加用阿托伐他汀,氨氯地平与阿托伐他汀存在显著的协同作用。遗憾的是,目前尚未证实包括ARB、ACEI在内的其他抗高血压药物与他汀类联用是否也存在这种协同作用。

    三、ACEI或ARB是CCB的最佳搭档,但并非联合方案中的基础

    我们强调以长效CCB为基础的联合治疗方案,但并不否认应根据降压药适应证来选择其他联合治疗方案。例如噻嗪类利尿剂+ACEI或ARB适用于高血压合并心衰;β受体阻滞剂+ACEI适用于高血压合并心肌梗死或高血压合并心衰;ACEI+ARB适用于高血压伴糖尿病肾病。然而在我国1.6亿高血压人群中,有上述合并症的患者仅为一少部分。

    已知肾素-血管紧张素-醛固酮(RAS)系统在高血压患者的心血管事件链中较为重要,凡能阻断RAS的药物均可保护肾脏,减少新发糖尿病。因此“ACEI是CCB的最佳搭档”,这一结论既有理论依据,又经循证医学的检验,但ACEI并非联合方案中的基础。这首先是因为早期血压控制几乎是高血压患者所有终点事件(除心力衰竭)的重要预测因素(VALUE、ASCOT),而长效二氢吡啶类CCB在这一方面具有优势;其次,以长效CCB为基础的联合治疗方案在中国得到了广泛和成功的应用(FEVER、HOT-CHINA),它可使老年单纯收缩期高血压、高血压合并糖尿病患者的血压得到理想控制;第三,对于中国高血压人群来说,降压的最大获益是减少脑卒中,而长效CCB恰恰是降压药物中预防脑卒中作用最突出的一个;第四,长效CCB能明显改善从中度心血管危险的高血压(ASCOT)到合并慢性稳定性冠心病患者(CAMELOT和ACTION)的临床预后。因此,一种CCB和一些其他药物联用可能成为治疗高血压的首选方案。

    四、结 语

    长效二氢吡啶类CCB在中国高血压人群中降压疗效突出,有助于提高治疗率和控制率。以该类药物为主体的联合治疗方案可以最大程度地为患者提供益处,是一种具有重要推广意义的治疗策略。

单一药剂磺酸氨氯地平/阿伐他汀钙有助于降低心脏病和中风发病率 

新研究显示单一药剂磺酸氨氯地平/阿伐他汀钙可能有助于将十年的心脏病和中风发病率降低50％以上
治疗将使遍及亚洲及拉丁美洲的高血压并伴有其他危险因素的患者受益


    日本福冈市10月18日电 /新华美通/ -- 根据国际 GEMINI AALA 的实验新数据表明，单一药剂苯磺酸氨氯地平/阿伐他汀钙（商品名：Caduet）可能将低密度脂蛋白胆固醇（叫作 LDL-C 或坏胆固醇）高血压患者十年心血管事件的风险降低54％（由 Framingham 十年冠状的心脏病危险评分决定）。此外，参与此项实验国家的患者服用由 JNC 7(*) 和 NCEP ATP III(+) 指导推荐 Caduet 单药达到了高血压及血脂治疗的目的。研究结果在今天的国际高血压联盟 (ISH) 科技年会上发表。（注：* Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; + National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III (ATP III)）

    “这是第一个大规模的临床实验，评估了苯磺酸氨氯地平/阿伐他汀钙对整个亚洲和拉丁美洲患者的治疗临床效果的真实性，”香港的大学 GEMINI AALA 调查员，Hung Fat Tse 博士说。“结果表明：通过这种新的合并治疗结合或不结合已有的抗高血压疗法，这些患者可能达成而且维持血压和血脂目标，而且更重要的是，减少他们可能十年冠状心脏病危险。”

    心血管疾病 (CVD) 给亚洲四分之一的人口带来越来越重的负担（1-4）。亚太区患者几乎占全球性血管疾病患者的一半（5），在中国和马来西亚，心血管疾病已经成为主要的死亡原因（6）。在拉丁美洲和加勒比海，心血管疾病2001年成为30%以上的死亡原因，而且这一个数字到2020年将预计上升到38%（7）。 

    “高血压和高胆固醇都是遭遇整个心血管事件如心脏病和中风的可变性风险因素。身为医师, 我们必须认识到离开处理独立心血管的危险因素，避免独立针对心血管的风险因素，而应该去寻找更多有效的治疗整体心血管危险的方式的需求”，另一名 GEMINI AALA 调查员，Federal University of Pernambuco, Brazil 的 Hilton Chaves 博士说。“GEMINI AALA 的研究结果提供了利用苯磺酸氨氯地平/阿伐他汀钙治疗高血压和其他危险因素患者的全新原理。这可能成为病人管理的一个重要的进步。”

    关于研究

    由辉瑞药厂赞助的 GEMINI AALA 试验，为期14周、开放标示、多渠道的试验，滴定法研究涵盖了整个中东、亚洲、澳洲、非洲和拉丁美洲的27个国家中的1649位病人。研究面向于评估单粒苯磺酸氨氯地平/阿伐他汀钙在不同种族中患有伴有高胆固醇（血脂肪异常）的高血压患者实际临床效力和安全性。主要疗效终点是能达到在 JNC 7 和 NCEP ATP 3 指南中所定义的血压 (BP) 和低密度脂蛋白胆固醇标准病人的百分比。

    在14个星期的治疗之后，55.2% 病人到达了他们的血压 (BP) 和低密度脂蛋白胆固醇标准 -- 这个数值非常重要，因为通常只有9%的高血压和高胆固醇患者两项指标能够被同时控制（8）。患者的血压平均降低了 20.2/11.4 mmHg（大约13%），他们的低密度脂蛋白胆固醇平均减少了 1.1 mmol/L（44.2毫克/dL）（29%）。此外，治疗的安全性高并且有耐药力性。
 
    一项在此之后的分析在东亚国家小群体病人之中进行（除外印度和巴基斯坦）。对比主要和次要疗效程度在此群体和其他国家组成的”非亚洲人”群体的差异。在亚洲群体中 (n=694) 中，56% 患者的血压和低密度质蛋白胆固醇值全部达到了治疗目标，平均 Framingham 十年冠心病危险评分减少了56%。

    研究中的治疗耐药力性能好，只有60位患者 (3.6%) 由于药物副作用事件 (AEs) 停止了实验。其中较为普遍的药物副作用事件为外围水肿 (9.8%) 、呼吸道感染 (5%) 、头痛 (3.3%) 、眩晕 (3.1%) 、心悸 (1.5%) 和肌痛 (1.5%)。这些事件与苯磺酸氨氯地平片、阿伐他汀钙平片产品信息中的表述一致。

    注解：
 
    (1) WHO. Integrated management of cardiovascular risk.  Report of a WHO 
        meeting.  Geneva: World Health Organization; 9-12 July 2002.  From Tse 
        HF et al.  Multiple-risk intervention with single-pill 
        amlodipine/atorvastatin therapy helps patients with diverse ethnicity 
        attain recommended therapeutic goals for blood pressure and lipids 
        (the GEMINI-AALA study).  Core poster for ISH.  Poster no. P3-79.
    (2) Thom T et al.  Heart Disease and Stroke Statistics: 2006 Update.  A 
        Report from the American Heart Association Statistics Committee and 
        Stroke Statistics Subcommittee.  Circulation 2006.
    (3) Gaziano TA et al.  Cardiovascular Disease: Disease Control Priorities 
        in Developing Countries.  Second ed. New York: Oxford University 
        Press; 2006:645-662.
    (4) Murray CJL et al.  Global Health Statistics: A Compendium of 
        Incidence, Prevalence and Mortality for Over 200 Conditions.  Global 
        Burden of Disease: Harvard University Press; 1996.
    (5) Zhang X et al.  Cholesterol, coronary heart disease, and stroke in the 
        Asia Pacific region.  Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. 
        International J of Epidemiology 2003;32:563-572.
    (6) Reynolds K et al.  Geographic variations in the prevalence, awareness, 
        treatment and control of hypertension in China.  J of Hypertension 
        2003; 21:1273-1281.
    (7) Murray, C. J., and A. D. Lopez. 1994.  Global Comparative Assessments 
        in the Health Sector: Disease Burden, Expenditures, and Intervention 
        Packages. Geneva: World Health Organization.
    (8) Wong ND, Lopez V, Franklin S, Tang S, Williams GR. Prevalence, 
        Treatment, and Control of Combined Hypertension and 
        Hypercholesterolemia in the United States.  The American Journal of 
        Cardiology 2006;98 (2):204-208.

消息来源  国际 GEMINI AALA

缬沙坦与氨氯地平治疗逆转高血压病左心室肥厚伴心功能不全疗效比较
<<广东医学 >>
陈纪平 , 王良玉 , 蔡志雄 , 柯斌

目的对比研究缬沙坦与氨氯地平对治疗高血压病左心室肥厚伴心功能不全及减少临床心血管事件发生的疗效差异.方法 118例高血压伴左室肥厚、心功能不全患者随机分为两组即缬沙坦组(60例)及氨氯地平组(58例),缬沙坦组缬沙坦80mg/d,氨氯地平组氨氯地平5 mg/d,疗程为12个月.治疗前及治疗6,12个月后测量以下指标:左室舒张末期内径(LVDd)、室间隔与左室后壁舒张末期厚度(ⅣSTd和LVPWTd)、左室重量指数(LVMi)、左室射血分数(EF)、等容舒张时间(IRT)、二尖瓣瓣尖处测量舒张早期峰值速度(E峰)及舒张晚期峰值速度(A峰)、E/A比值.结果治疗6个月后两组患者均有逆转左室肥厚,改善心功能作用,但治疗12个月后缬沙坦组疗效明显优于氨氯地平组(P＜0.05),各项指标LVDd、ⅣSTd、LVPWTDd、IRT及LVMI均明显降低,EF值、E/A明显升高(P＜0.05).治疗前后对血液电解质、血糖,血脂影响差异无显著性(P＞0.05).结论缬沙坦较氨氯地平逆转高血压病左室肥厚、改善心功能不全疗效显著.

关键词： 缬沙坦 氨氯地平 左室肥厚 心功能

缬沙坦联合氨氯地平对老年性高血压左心室构型的影响
<<心脑血管病防治 >>
吕雄胜 , 吴绍长 , 徐梅玉

目的探讨缬沙坦联合氨氯地平对老年性高血压左心室肥厚及构型的影响.方法将70例高血压患者随机分成两组,Ⅰ组(n=38)予以缬沙坦联合氨氯地平,Ⅱ组(n=32)单用氨氯地平,两组均给药6个月后,应用超声心动图测定治疗前后左心室构型的变化.结果缬沙坦联合氨氯地平组对高血压左心室构型的逆转效果明显优于氨氯地平组(P＜0.05).结论缬沙坦联合氨氯地平在逆转高血压左室肥厚方面有良好作用,左室构型中向心性重构是防止心肌损害加重的关键阶段.

关键词： 缬沙坦 , 氨氯地平 , 高血压病 , 左心室构型 , 老年

缬沙坦和氨氯地平对老年原发性高血压病患者左心室和血管内皮舒张功能及胰岛素水平的影响

<<医学研究生学报 >>
黄佩 , 李锡明 , 张荣林 , HUANG Pei , LI Xi-ming , ZHANG Rong-lin

目的:观察缬沙坦和氨氯地平对老年原发性高血压的降压作用及对左心室舒张功能,血管内皮舒张功能,胰岛素抵抗的改善作用. 方法:选择1～2级老年高血压患者40例,随机分为缬沙坦治疗组和氨氯地平治疗组,分别治疗12周,每周测血压2次,观察两组患者治疗前后血压、心率及胰岛素敏感性的变化,左心室舒张功能以及内皮依赖性血管舒张功能的变化. 结果和结论:缬沙坦组和氨氯地平组均可有效地降低1～2级老年原发性高血压患者的血压,改善左心室舒张功能、胰岛素抵抗及内皮依赖性血管舒张功能.

关键词： 高血压 , 原发性 , 缬沙坦 , 氨氯地平 , 左心室舒张功能 , 血管内皮功能 , 胰岛素

氨氯地平控制早晨血压增高比缬沙坦更为有效
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【医业网据路透社2004年2月6日纽约讯】2月
《美国高血压杂志》(amjhypertens2004;17:112-117)上发表的一项研究表明，氨氯地平用于控制高血压病人的晨间血压和24小时动态血压比缬沙坦更有效。

日本枥目县自治大学的江口博士(kazuoeguchi)和同事比较了长效血管紧张素ii受体阻断剂缬沙坦和长效钙拮抗剂氨氯地平对76位高血压病人晨间和动态血压的效果。病人或每天用一次缬沙坦(n=38)或氨氯地平(n=38)，监测了用药前后的动态血压。

结果发现，两组的24小时收缩压和舒张压显著降低(p<0.002)，两组的最低夜间收缩压降低程度相似，但氨氯地平组的晨间收缩压显著下降(p<0.001)，而缬沙坦没有。而且前组的临床收缩压、24小时收缩压和醒后收缩压也显著下降。“其差异有显著意义，但与各药的剂量无关”，作者补充。

这一结论出人意外，研究者说，“因为缬沙坦和氨氯地平都降低了同样程度的最低夜间血压，而缬沙坦的晨间最高血压却轻度增加了”，“这可能是因为缬沙坦的半衰期比氨氯地平更短，特别是对没有反应的病人”。

阿托伐他汀+氨氯地平显著降低高血压患者心脏病发生危险
——来自ASCOT研究的最新结果

    2006年12月4日,ASCOT(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial,盎格鲁—斯堪的那维亚心脏终点研究)的研究者在European Heart Journal上在线发布的该研究最新结果提示,有中度心脏病患病危险的高血压患者联用降脂药[阿托伐他汀钙(立普妥®)]和钙离子拮抗剂类降压药[氨氯地平(洛活喜®)]后,心脏病患病危险的降低幅度>50%,且这种益处在治疗开始后90天便可体现出来。在研究中,同时使用阿托伐他汀和氨氯地平的患者在预防心脏病方面的获益较使用阿托伐他汀加阿替洛尔的患者高2倍。

   

    对有心血管病中度患病危险的高血压患者而言,联用阿托伐他汀和氨氯地平可使他们发生心血管病的危险降低53%,且这种有益的作用自用药3个月时便开始显现。

   

    ASCOT研究共纳入19257例来自英国、爱尔兰及北欧的高血压患者,研究者将参试患者随机分入以氨氯地平为基础的治疗组和以阿替洛尔为基础的治疗组,并将10305例总胆固醇≤6.5 mmol/L的参试者进一步随机分入阿托伐他汀(10 mg/d)组和安慰剂组。在平均3.3年的随访期间,研究者分别观察了阿托伐他汀对氨氯地平组和阿替洛尔组患者发生冠心病、心血管疾病和卒中等疾病危险的影响。

    在ASCOT-LLA(降脂分支)研究中,总体而言,服用阿托伐他汀可使患者发生非致死性心肌梗死和致死性冠心病的危险降低36%(HR=0.64,P=0.0005),使心血管疾病患病危险降低21%(HR=0.79,P=0.0005),使卒中危险降低27%(HR=0.73,P=0.024)。而服用阿托伐他汀可使氨氯地平组患者发生冠心病的危险降低53%(HR=0.47,P<0.0001),却仅能使阿替洛尔组患者发生冠心病的危险降低16%(HR=0.84,P值无统计学意义)(图1)。氨氯地平组患者在治疗开始仅3个月后便开始显著获益(P=0.02),而两组患者血压和血脂参数间的差异不能解释他们发生冠心病转归方面的不同。

    ASCOT的主要研究者,英国伦敦帝国大学国际循环医学中心的Peter Sever教授表示,该研究结果对全世界的医师和患者均会产生深远影响,因为通过适当的治疗(联用阿托伐他汀和氨氯地平),许多心血管疾病中危患者发生心脏病的危险可减半,发生卒中危险的降低幅度亦>25%。但如果医师们仍继续给患者服用传统降压药(如阿替洛尔),或仅对患者进行降压治疗而不加用他汀类药物,那么高血压患者患心血管疾病危险的降低幅度将显著缩小。

    ASCOT研究结果表明,阿托伐他汀配伍氨氯地平或阿替洛尔这两种治疗方案的疗效不尽相同,既往研究也证实,氨氯地平与阿托伐他汀联用可稳定动脉壁上的脂质斑块(动脉粥样硬化斑块),而后者的破裂正是导致诸多心血管事件的罪魁祸首。Sever教授指出,这些新的数据提示:阿托伐他汀钙与苯磺酸氨氯地平联用时可能会产生协同作用,这种作用的强度远高于单用其中的一种药物。

    总之,ASCOT研究再次评估了对心血管事件中危患者的治疗方案,其研究结果提示,将钙离子通道阻滞剂类降压药与他汀类药物联用可使这些患者获益,而给他们使用β受体阻滞剂前则要三思,除非这些患者有明确的β受体阻滞剂用药指征。

各类抗高血压药物都具有应用的优势人群
钙拮抗剂的优点包括：对低肾素活性和老年患者有较好的降压效果；高钠摄入不影响疗效；适用于合并糖尿病患者；具抗动脉粥样硬化作用；较 ACEI、利尿剂、β 阻滞剂更能降低脑卒中的相对危险。 HOT-CHINA 研究，共入选 5 万多例中国高血压病人， 10 周时 44.3% 使用氨氯地平 5mg 达标， 39.1% 需合用小剂量 β 阻滞剂或 ACEI 达标。

氨氯地平- 高血压药物中的常青树，生机盎然

    首先是由辉瑞公司开发的新型长效1 ,4 -  二氢吡啶类钙拮抗剂，其能抑制血管平滑肌的钙内流, 有明显扩张外周动脉作用, 是治疗Ⅰ,  Ⅱ期高血压较理想的药物。目前国内有多家药厂在生产该药。
    该药品的成功得益于它杰出的疗效、起效和缓、可以达到对高血压和心绞痛的24 小时稳定控制，以及极佳的安全性和耐受性。其每日一次的方便剂量、避免短效制剂一日多次服药造成的血压波动对心、脑、肾等重要靶器官的损害，减少心血管事件的发生。在同类药物中，由于该药在降压同时可控制心肌缺血，改善心绞痛发生，并对心肌无负性肌力作用，所以对房室传导阻滞伴有高血压的病人，推荐使用此药。当心力衰竭病人合并患有高血压和心绞痛时，该药也为首选。2004 年最新的临床研究结果显示，它还具有抗动脉粥样硬化作用，长期应用于冠心病患者可显著减少心血管事件和操作的总和并显著减少冠心病相关医疗费用，而且苯磺酸氨氯地平为基础的降压药物组合在效果上好于传统的降压药物组合。一项长达4 年的最新国际多中心临床试验比较了苯磺酸氨氯地平和血管紧张素受体阻滞剂氯沙坦的疗效，结果表明，两种药物都降低了血压，络活喜组的降压效果更好，尤其在治疗早期，并在试验中保持着比氯沙坦组更好的血压控制。
    此药已被列为国家医保乙类目录，近几年的销售呈强劲增长态势，2004 年其市场份额占到钙拮抗剂市场份额的三分之一强，比起2003 年无论是销售金额还是市场份额都有了明显的增长，流动年度增长率达到47.5 ％，预计其将会继续产生大量的销售额。可以说，与这些年“你方唱罢我登场”、“各领风骚三五年”的很多“广告明星式”产品相比，拥有11 年历史的氨氯地平，越来越显出“常青”本色。

预防高血压患者的卒中氨氯地平优于赖诺普利

发布日期：2006-9-24 11:36:40　　作者：佚名　　


        【医业网据路透社2006年9月15日纽约讯】新研究显示，在高风险的高血压患者，与使用ACE抑制剂赖诺普利比较，使用钙通道阻断剂氨氯地平治疗，可使卒中和几种其他不良结果的风险降低。相比之下，这些药物的冠脉事件风险类似，赖诺普利与心力衰竭的较低风险相关。种族和性别对这种相关性有一定影响。
发表于9月的《高血压杂志》（Hypertension 2006;48:359-361,374-384.）上的这些结果，是基于对ALLHAT数据的分析。这项试验包括被随机分配接受氨氯地平或赖诺普利的18,102例患者，他们被平均随访4.9年。

第一作者、加拿大渥太华大学的Frans H. H. Leenen博士及其同事指出，在主要终点上，两种药物无显著差异。两组的全因死亡率、终末期肾病和癌症发生率也相当。氨氯地平组比赖诺普利组有较低的卒中率，但只见于女性黑人受试者。氨氯地平治疗组心血管疾病、胃肠道出血和血管性水肿也较少，而心力衰竭较多。基线心血管疾病对这种相关性无显著影响。

氨氯地平治冠心病，降低心血管意外

    患有冠状动脉粥样硬化（冠心病）的患者，很容易诱发心血管意外，如非致死性心肌梗塞、心绞痛、致死性或非致死性中风等，常常给患者及家属带来莫大痛苦。
   
    一旦患者确诊为冠心病就需要长期服药，以控制症状，减缓动脉硬化发展的速度，从而延长患者生命，提高患者生存质量。治疗上多采用几种药物联合使用，常用的药物有——抗高血压类药物，包括钙通道拮抗剂（氨氯地平）、血管紧张素转化酶抑制剂（依那普利）；防治心绞痛类的药物，包括硝酸酯类（消心痛）；降血脂类药物等。
   
    最新的临床医学研究发现：对冠心病患者，即使血压正常，使用抗高血压药物氨氯地平，不仅能有效减缓动脉硬化发展的速度，而且还能够达到降低心血管意外发生的目的。但药物依拉普利在这方面的疗效就明显不如氨氯地平。这一研究结果发表在新一期的《美国医学会会刊》上。
   
    具体实验如下：选取1991位患有冠心病的患者，冠状动脉造影发现他们的血管狭窄>20%，且患者的舒张压<100毫米汞柱。实验时间为24个月，患者被随机给予氨氯地平10毫克、依拉普利20毫克或安慰剂。此外，并随机选取274名患者进行小范围研究，通过血管内超声波来测量动脉硬化程度。
   
    实验完成后，取患者在未接受治疗前的血压平均值129/78毫米汞柱进行分析，结果发现：在安慰剂组、依拉普利组、氨氯地平组，血压分别上升了0.7/0.6毫米汞柱、4.9/2.4毫米汞柱、4.8/2.5毫米汞柱，发生心血管意外的比例分别为151（23.1%）、136（20.2%）、110（16.6%）。
   
    血管内超声波测量发现：与安慰剂组相比，氨氯地平组动脉粥样硬化进展的趋势变慢，而其中那些收缩压大于平均值的患者，动脉粥样硬化进展的趋势更慢。此外，与未接受治疗前相比，血管内超声波测量显示：在安慰剂组，动脉粥样硬化会进一步加重，依拉普利组有加重趋势，而氨氯地平组则没有加重。

苯磺酸氨氯地平
    中文通用名称：苯磺酸氨氯地平，英文通用名称：Amlodipine Besilate
    其它名称：阿洛地平、阿莫洛地平、阿姆乐地平、安洛地平、安内真、氨氯地平、苯磺安洛地平、二氢吡啶、二氢吡啶苯磺酸盐、二氢吡啶磺酸盐、兰迪、络活喜、络可顺、美喜宁、平能、施慧达、压氏达、亚斯克平、Amlodipine、Amlodipine Besylate、Amlodipinum、Amlodopine Besylate、Istin、Norvasc、Norvase

【临床应用】
1.用于高血压。
2.用于慢性稳定型心绞痛或血管痉挛性心绞痛。
【药理】 1.药效学 本药为二氢吡啶类钙通道阻滞药，结构与硝苯地平相似，药理学效应也相似。在生理性pH值下呈离子状态，在pH值较低(如缺血)时，与钙离子通道受体紧密结合。本药能优先阻断去极化细胞的钙通道。此外，有研究提示本药可能还具有双受体结合特性。本药对周围血循环作用突出，对血管的选择性强，可舒张冠状血管和全身血管，增加冠脉血流量，降低血压。在体内有较弱的负性肌力作用，对人体窦房结和房室结无影响。本药缓解心绞痛的作用机制尚未完全明确，但可通过以下途径减轻心肌缺血：(1)扩张周围小动脉，使外周阻力(后负荷)降低，从而减少心肌耗能和氧需求。(2)扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，增加冠脉痉挛(变异型心绞痛)患者的心肌供氧。 2.药动学 本药在胃肠道吸收缓慢但近乎完全，吸收不受进食的影响。治疗高血压时，口服起效时间为24-96小时。治疗第4日可观察到舒张压明显改变，治疗第7日可观察到收缩压明显改变。治疗性血药浓度为5-15ng/ml，血药浓度达峰时间为6-12小时，连续给药7-8日后血药浓度达稳态。曲线下面积(AUC)为123-238(mg·h)/ml，老年患者由于清除下降和(或)生物利用度增加，与年轻人相比，AUC增加约40%-60%。多次服药作用持续时间为24-48小时。血药浓度谷峰比为0.67。本药的绝对生物利用度约为64%-80%。在组织中分布广泛。与其它二氢吡啶类钙通道阻滞药不同，本药与离体血管及心肌组织的结合与分离均非常缓慢。蛋白结合率为97.5%。分布容积为21L/kg(分布容积大，提示具有高度的组织亲合力)。老年人与年轻人的分布容积相似。本药在肝脏代谢，其氧化速度较慢。代谢产物为嘧啶衍生物，无明显药理活性。10%的原药和60%的代谢物经肾脏排泄，20%-25%经粪便排泄。尚不清楚是否经乳汁分泌。总体清除率为25L/h或7ml/(min·kg)，老年人为19L/h。母体药物清除半衰期为35-50小时，健康志愿者为35小时，老年患者为65小时，高血压患者为48小时，肝功能不全者为60小时，肾功能不全者无明显改变。本药不能经血液透析清除。

【临床应用】
1.用于高血压。
2.用于慢性稳定型心绞痛或血管痉挛性心绞痛。
【药理】 1.药效学 本药为二氢吡啶类钙通道阻滞药，结构与硝苯地平相似，药理学效应也相似。在生理性pH值下呈离子状态，在pH值较低(如缺血)时，与钙离子通道受体紧密结合。本药能优先阻断去极化细胞的钙通道。此外，有研究提示本药可能还具有双受体结合特性。本药对周围血循环作用突出，对血管的选择性强，可舒张冠状血管和全身血管，增加冠脉血流量，降低血压。在体内有较弱的负性肌力作用，对人体窦房结和房室结无影响。本药缓解心绞痛的作用机制尚未完全明确，但可通过以下途径减轻心肌缺血：(1)扩张周围小动脉，使外周阻力(后负荷)降低，从而减少心肌耗能和氧需求。(2)扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，增加冠脉痉挛(变异型心绞痛)患者的心肌供氧。 2.药动学 本药在胃肠道吸收缓慢但近乎完全，吸收不受进食的影响。治疗高血压时，口服起效时间为24-96小时。治疗第4日可观察到舒张压明显改变，治疗第7日可观察到收缩压明显改变。治疗性血药浓度为5-15ng/ml，血药浓度达峰时间为6-12小时，连续给药7-8日后血药浓度达稳态。曲线下面积(AUC)为123-238(mg·h)/ml，老年患者由于清除下降和(或)生物利用度增加，与年轻人相比，AUC增加约40%-60%。多次服药作用持续时间为24-48小时。血药浓度谷峰比为0.67。本药的绝对生物利用度约为64%-80%。在组织中分布广泛。与其它二氢吡啶类钙通道阻滞药不同，本药与离体血管及心肌组织的结合与分离均非常缓慢。蛋白结合率为97.5%。分布容积为21L/kg(分布容积大，提示具有高度的组织亲合力)。老年人与年轻人的分布容积相似。本药在肝脏代谢，其氧化速度较慢。代谢产物为嘧啶衍生物，无明显药理活性。10%的原药和60%的代谢物经肾脏排泄，20%-25%经粪便排泄。尚不清楚是否经乳汁分泌。总体清除率为25L/h或7ml/(min·kg)，老年人为19L/h。母体药物清除半衰期为35-50小时，健康志愿者为35小时，老年患者为65小时，高血压患者为48小时，肝功能不全者为60小时，肾功能不全者无明显改变。本药不能经血液透析清除。

注意事项
1.禁忌症
(1)对本药过敏者、对其它钙通道阻滞药过敏者(国外资料)。
(2)严重低血压患者。
(3)主动脉狭窄者。
(4)肝功能不全者。
2.慎用 充血性心力衰竭患者(特别是与β-肾上腺素受体阻断药合用时)(国外资料)。
3.药物对儿童的影响 本药在儿童中使用的安全性尚未确定。
4.药物对老人的影响 在老年患者中，本药的血药浓度达峰时间无显著改变，但AUC增加、消除半衰期延长，消除率有下降趋势。有报道老年患者对本药同样有良好的耐受性。对于昼夜血压变异大(大于20%)，动态血压呈长勺形的老年高血压患者，使用本药是安全的。24小时动态血压监测显示，本药不会引起夜间血压进一步降低，也不会增加患者发生隐匿性脑血管疾病的危险性。
5.药物对妊娠的影响 动物试验中给药10mg/kg，宫内死亡增加5倍，而同窝崽数明显减少达50%，并可延缓动物产程。对孕妇用药尚缺乏相应的研究资料，孕妇使用应权衡利弊。美国药品和食品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为C级。
6.药物对哺乳的影响 尚不明确本药是否可经乳汁分泌，哺乳期妇女用药应停止哺乳。

不良反应
1.全身反应 临床试验中常见疲劳。临床应用中较少见虚弱无力、背痛、全身不适、体重增加或减少。另可见胸痛，但与使用本药的因果关系尚不明确。
2.精神神经系统 临床试验中常见嗜睡、眩晕、头痛。临床应用中较少见肌张力高、感觉减退或感觉异常、周围神经疾病、震颤、失眠。
3.血液 临床应用中较少见紫癜(血小板减少性紫癜)、白细胞减少。
4.心血管系统 临床试验中常见心悸。临床应用中较少见低血压、晕厥、血管炎、血管源性水肿、心绞痛。另可见心肌梗死、心律失常(包括心动过缓、室性心动过速和房颤)，但与使用本药的因果关系尚不明确。
5.呼吸系统 临床应用中较少见咳嗽、呼吸困难、鼻炎。
6.消化系统 临床试验中常见腹痛、恶心。临床应用中较少见排便习惯改变、消化不良(包括胃炎)、牙龈增生、胰腺炎、呕吐。极罕见肝炎、黄疸、氨基转移酶升高。
7.代谢/内分泌系统 临床应用中较少见高血糖、乳腺增生。
8.泌尿生殖系统 临床应用中较少见尿频、排尿困难、遗尿、阳萎。
9.肌肉骨骼系统 临床应用中较少见关节痛、肌肉痉挛性疼痛、肌痛。
10.皮肤 临床应用中较少见脱发、皮肤变色、荨麻疹。罕见瘙痒症、皮疹、多形性红斑。
11.其它 临床应用中较少见视力障碍、味觉倒错、耳鸣、口干、出汗增加。
[国外不良反应参考] 1.血液 常规剂量下偶可引起血小板减少性紫癜或非血小板减少性紫癜。过量可引起粒细胞减少和血小板减少。其它尚可出现贫血、嗜酸粒细胞增多和血小板增多。血液系统不良反应通常无临床意义。
2.心血管系统
(1)可产生明显外周反应，如踝部水肿、潮红、反射性心动过速，与剂量有关，通常继续用药可自行消失。
(2)常见周围水肿，在女性或65岁以上患者中更多见。绝大多数为轻至中度，因水肿停药的患者不到1%。其原因并非水钠潴留(因为患者体重无增加)，可能是周围动脉局部血管扩张所致。
(3)其它还可引起心动过缓、胸痛、外周缺血、昏厥、直立性低血压。罕见心力衰竭和心律失常。
(4)可引起心悸，发生率随剂量增大而增加：如一日2.5mg，发生率低于1%；一日10mg，发生率可高达4.5%。女性比男性发生率高，分别为3.3%与1.4%。
(5)本药对窦房结、房室结传导及A-H间期、H-V间期无影响，但也有引起PR间期延长或束支阻断的报道。可见心绞痛加重，但未发现对心电图有影响。在CAPE(Circadian Antiischemia Program in Europe)研究中未发现本药对慢性症状性冠状动脉疾病患者有致心律失常作用。
3.精神神经系统 常见头痛。部分患者可出现头昏眼花，其发生率与用量有关：口服剂量为一日2.5mg时发生率为1.1%，而一日10mg时发生率为3.4%。少数患者可出现疲乏，也可引起嗜睡，女性发生率略高于男性。偶见震颤、眩晕、神经质、失眠、抑郁、焦虑、人格解体。罕见共济失调、情感淡漠、健忘和情绪激动。
4.代谢/内分泌系统 有引起男子乳腺发育的报道。少引起血电解质或脂质水平的改变，对正常人或糖尿病患者的胰岛素敏感性和血糖控制无影响。研究表明，本药治疗重度高血压或高血压合并糖尿病时，对血液生化及血清去甲肾上腺素水平无明显的影响。
5.胃肠道 常见畏食、恶心、便秘、腹痛，发生率低于2%。老年患者更易出现便秘。有引起麻痹性肠梗阻的报道。也可引起齿龈增生，多见于50岁以上患者，通常在治疗1-9个月内出现，停药1-21周后可获改善。偶见消化不良、吞咽困难、呕吐、胃胀气和腹泻。罕见胃炎、可逆性味觉障碍、食欲增加、稀便。
6.泌尿生殖系统 可引起多尿、尿频、夜尿和遗尿，均不常见，极少数严重者可致停药。还可引起性欲下降，长期服药的男性患者发生率为1%-2%。有引起急性间质性肾炎的报道。
7.肝脏 可引起丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶和血清胆红素一过性升高，常见于治疗后2-3周，通常不致停药。有引起胆汁淤积性黄疸的报道。
8.眼 偶见视力异常、眼痛、结膜炎、复视。罕见眼干或眼调节紊乱。
9.呼吸系统 可引起呼吸困难和鼻出血。罕见咳嗽和鼻炎。
10.皮肤 可引起面色潮红(女性为男性的3倍)，发生率随用量增加。罕见皮肤脱色、荨麻疹、皮炎、皮肤干燥、脱发或皮肤湿冷。也可引起无明显皮肤病损的瘙痒。有引起史-约综合征、多形性红斑和剥脱性皮炎的报道。 11.肌肉骨骼系统 可引起不同部位的肌肉疼痛和抽搐。偶有报道老年患者可出现手足搐搦。偶见关节痛、痉挛、肌痛和关节病。罕见肌肉软弱、颤搐和张力下降。 12.其它 偶出现耳鸣。【

药物相互作用
药物-药物相互作用
1.与胺碘酮合用，可进一步抑制窦性心律或加重房室传导阻滞。病窦综合征以及不完全性房室传导阻断患者应避免两药合用。
2.与硝酸甘油、长效硝酸酯类药合用可增强抗心绞痛作用。虽无反跳现象报道，但停药应逐渐减量。
3.氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、沙奎那韦、地拉费定可抑制细胞色素P450 3A，使本药代谢减少，血药浓度升高，毒性增强。
4.奎奴普汀/达福普汀可抑制本药经细胞色素P450 3A4介导的代谢，增强本药毒性，必要时应减少用量。
5.磺吡酮可增加本药蛋白结合率，引起血药浓度变化。
6.钙通道阻断药可增强丁咯地尔的降血压效应，本药与丁咯地尔合用时应注意。
7.本药可升高环孢素的血药浓度，导致环孢素毒性增加(如出现肾衰竭、胆汁淤积和麻痹)。合用时应监测环孢素的血药浓度，调整用量。
8.拟交感胺类药可减弱本药的降压作用。
9.利福平可诱导某些钙通道阻断药的代谢，目前尚无与本药发生相互作用的报道，但如合用，本药的疗效可能会下降。
10.麻黄含有麻黄碱和伪麻黄碱，对正常个体血压的影响不确定，可降低抗高血压药的疗效。使用本药的高血压患者应避免服用含麻黄的制剂。
11.萘夫西林可诱导细胞色素P450 3A酶系统，降低本药疗效。
12.与非甾体类抗炎药、口服抗凝血药合用，有增加胃肠道出血的可能。非甾体类抗炎药(尤其是吲哚美辛)可减弱本药的降压作用，可能是由于抑制前列腺素合成和(或)引起水、钠潴留。
13.本药与β-肾上腺素受体阻断药合用可能导致严重低血压或心动过缓，在左室功能下降、心律失常或主动脉狭窄的患者中更明显。但需要时可以合用，合用时应仔细监测心脏功能(尤其是对有潜在心力衰竭的患者)。此外，因本药对β-肾上腺素受体阻断药骤然停药引起的撤药反跳现象无保护作用，停用β-肾上腺素受体阻断药时应缓慢。
14.与锂剂合用，可引起神经中毒，出现恶心、呕吐、腹泻、共济失调、震颤和(或)麻木，须注意。
15.与雌激素合用可增加液体潴留而升高血压。
16.西咪替丁、西地那非、铝或镁抗酸药对本药的药动学无影响。
17.本药对地高辛的肾脏清除和血药浓度无明显影响。
18.本药对环孢菌素、阿托伐他汀的药动学无明显影响。
19.本药不影响苯妥英钠的血浆蛋白结合率。 ·药物-酒精/尼古丁相互作用服药时饮酒，对酒精的药动学无明显影响。 ·药物-食物相互作用 1.同时饮用葡萄柚汁对本药的药动学无明显影响。但有国外资料认为，葡萄柚汁可增加本药的血药浓度，不推荐同服。 2.橙汁的营养成分与葡萄柚汁基本相同，但对本药的代谢无影响，可以同服。
【给药说明】
1.本药可单独使用或与其它抗高血压药(如β-肾上腺素受体阻断药、血管紧张素转换酶抑制药、噻嗪类利尿药、硝酸酯类药)、其它抗心绞痛药合用。
2.外科手术前无须停药。
3.服药后如出现持续性皮肤反应，应停药。
4.药物过量的表现：过量可引起显著而持久的周围血管扩张，导致严重低血压、反射性心动过速、致命性休克。也可出现心动过缓、Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞、心脏停搏。
5.药物过量的处理：(1)洗胃。(2)立即进行心脏、呼吸监护，频繁测量血压。(3)如出现低血压，应抬高四肢，补液。(4)如对上述保守治疗仍无反应，在无禁忌症的情况下，可以给予血管收缩药(如去氧肾上腺素、多巴胺、去甲肾上腺素)，并密切监测循环血容量和尿量。(5)静脉给予葡萄糖酸钙可能有助于逆转钙通道阻断。(6)如出现心动过缓，应给予阿托品、异丙肾上腺素及氯化钙，如有适应症应安置心脏起搏器。(7)由于本药与血浆蛋白高度结合，因此血液透析不能奏效。【用法与用量】 成人 ·常规剂量 ·口服给药 1.高血压：通常起始剂量为一次5mg，一日1次。最大剂量不超过一次10mg，一日1次。剂量可根据个体情况进行调整，除非临床有保障，调整期应不短于7-14日，以便能充分评估患者对该剂量的反应。 2.心绞痛：推荐剂量为一次5-10mg，一日1次。 ·肝功能不全时剂量治疗高血压的起始剂量为一次2.5mg，一日1次。治疗心绞痛时也需减量。 ·老年人剂量同肝功能不全时剂量。 ·其它疾病时剂量对瘦弱者、合用其它抗高血压药者，起始剂量应为一次2.5mg，一日1次。 [国外用法用量参考] 成人 ·常规剂量 ·口服给药 1.心绞痛：治疗慢性稳定型心绞痛或血管痉挛性心绞痛，一次5-10mg，一日1次。对于提高稳定型心绞痛患者的体力活动持续时间，一日10mg比一日5mg更有效。 2.高血压：治疗轻至中度高血压，有效剂量为一次2.5-10mg，一日1次。大多数患者需要一日5mg以上。建议在7-14日内逐渐调整剂量。本药最大降压效应出现在用药4周后。 3.充血性心力衰竭：在一项研究中，对缺血性和非缺血性心肌病患者，本药的初始剂量为一日5mg，2周后逐渐增至一日10mg。 4.周围血管疾病：用于改善雷诺病的症状，一次10mg，一日1次。 5.心肌缺血：作为β-肾上腺素受体阻断药的辅助药，治疗隐匿性心肌缺血，一次10mg，一日1次，可能有益。 ·肾功能不全时剂量可以采用常规剂量。 ·肝功能不全时剂量治疗高血压，起始剂量为2.5mg；治疗心绞痛，起始剂量为5mg。 ·老年人剂量治疗高血压，起始剂量为2.5mg；治疗心绞痛，起始剂量为5mg。单用本药一日5-10mg，可使75%的65岁以上患者血压恢复正常。 ·透析时剂量目前的研究显示，血液透析患者的药动学无明显改变，使用本药不必调整用量。持续腹膜透析患者不必调整用量。儿童 ·常规剂量 ·口服给药 治疗高血压，初始剂量为一次0.1mg/kg，一日1-2次。常用剂量为一次0.1-0.3mg/kg，一日1-2次。最大剂量为一日0.6mg/kg(最多20mg)。应每隔5-7日调整剂量。如有必要，婴幼儿应使用临时配制的口服悬液。维持血压控制，需一日给药2次。【制剂与规格】 苯磺酸氨氯地平片 (1)2.5mg。(2)5mg。(3)10mg。贮法：30℃以下，避光密封保存。苯磺酸氨氯地平胶囊 5mg(以氨氯地平计)。贮法：遮光、密封保存。

给药说明
1.本药可单独使用或与其它抗高血压药(如β-肾上腺素受体阻断药、血管紧张素转换酶抑制药、噻嗪类利尿药、硝酸酯类药)、其它抗心绞痛药合用。
2.外科手术前无须停药。
3.服药后如出现持续性皮肤反应，应停药。
4.药物过量的表现：过量可引起显著而持久的周围血管扩张，导致严重低血压、反射性心动过速、致命性休克。也可出现心动过缓、Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞、心脏停搏。
5.药物过量的处理：(1)洗胃。(2)立即进行心脏、呼吸监护，频繁测量血压。(3)如出现低血压，应抬高四肢，补液。(4)如对上述保守治疗仍无反应，在无禁忌症的情况下，可以给予血管收缩药(如去氧肾上腺素、多巴胺、去甲肾上腺素)，并密切监测循环血容量和尿量。(5)静脉给予葡萄糖酸钙可能有助于逆转钙通道阻断。(6)如出现心动过缓，应给予阿托品、异丙肾上腺素及氯化钙，如有适应症应安置心脏起搏器。(7)由于本药与血浆蛋白高度结合，因此血液透析不能奏效。
【用法与用量】 成人 ·常规剂量 ·口服给药 1.高血压：通常起始剂量为一次5mg，一日1次。最大剂量不超过一次10mg，一日1次。剂量可根据个体情况进行调整，除非临床有保障，调整期应不短于7-14日，以便能充分评估患者对该剂量的反应。 2.心绞痛：推荐剂量为一次5-10mg，一日1次。 ·肝功能不全时剂量治疗高血压的起始剂量为一次2.5mg，一日1次。治疗心绞痛时也需减量。 ·老年人剂量同肝功能不全时剂量。 ·其它疾病时剂量对瘦弱者、合用其它抗高血压药者，起始剂量应为一次2.5mg，一日1次。 [国外用法用量参考] 成人 ·常规剂量 ·口服给药 1.心绞痛：治疗慢性稳定型心绞痛或血管痉挛性心绞痛，一次5-10mg，一日1次。对于提高稳定型心绞痛患者的体力活动持续时间，一日10mg比一日5mg更有效。 2.高血压：治疗轻至中度高血压，有效剂量为一次2.5-10mg，一日1次。大多数患者需要一日5mg以上。建议在7-14日内逐渐调整剂量。本药最大降压效应出现在用药4周后。 3.充血性心力衰竭：在一项研究中，对缺血性和非缺血性心肌病患者，本药的初始剂量为一日5mg，2周后逐渐增至一日10mg。 4.周围血管疾病：用于改善雷诺病的症状，一次10mg，一日1次。 5.心肌缺血：作为β-肾上腺素受体阻断药的辅助药，治疗隐匿性心肌缺血，一次10mg，一日1次，可能有益。 ·肾功能不全时剂量可以采用常规剂量。 ·肝功能不全时剂量治疗高血压，起始剂量为2.5mg；治疗心绞痛，起始剂量为5mg。 ·老年人剂量治疗高血压，起始剂量为2.5mg；治疗心绞痛，起始剂量为5mg。单用本药一日5-10mg，可使75%的65岁以上患者血压恢复正常。 ·透析时剂量目前的研究显示，血液透析患者的药动学无明显改变，使用本药不必调整用量。持续腹膜透析患者不必调整用量。儿童 ·常规剂量 ·口服给药 治疗高血压，初始剂量为一次0.1mg/kg，一日1-2次。常用剂量为一次0.1-0.3mg/kg，一日1-2次。最大剂量为一日0.6mg/kg(最多20mg)。应每隔5-7日调整剂量。如有必要，婴幼儿应使用临时配制的口服悬液。维持血压控制，需一日给药2次。【制剂与规格】 苯磺酸氨氯地平片 (1)2.5mg。(2)5mg。(3)10mg。贮法：30℃以下，避光密封保存。苯磺酸氨氯地平胶囊 5mg(以氨氯地平计)。贮法：遮光、密封保存。

氨氯地平的药理及临床应用


青岛大学医学院附属心血管病医院 主任医师 曹广智

摘要 本文综述新型二氢吡啶类钙拮抗剂氨氯地平的药物动力学、药效学特点，以及在高血压、心绞痛等的临床应用近况。与硝苯地平比较，它半衰期长、作用持久、服用方便（每日1次）、不良反应少而轻。 预期在今后心血管病治疗中将发挥重要作用。
关键词 氨氯地平 高血压 心绞痛　心力衰竭，充血性


钙拮抗剂在心血管疾病中的治疗作用早已被国内外临床研究所确立。虽然这些药物同属一类， 但各自的药物动力学、 药效学特点却明显不同。 氨氯地平（amlodipine）是80年代中期问世的第二代1，4二氢吡啶类钙拮抗剂，其化学结构虽与硝苯地平（nifedipine）相似，但具有独特的药理学特性，对血管、组织更具有选择性[1]。近年来，国内外临床应用报道逐渐增多， 现就其药理学特点和临床应用综述如下。
1 临床药理
1.1 药物动力学[1～3]
氨氯地平为二氢吡啶类衍生物，具有高度的水溶性。在分子结构上与硝苯地平有两点不同，即一个氯离子取代了硝基，并在二氢吡啶环侧链上具有一碱性氨基，使氨氯地平在生理PH值时90％以上呈离子化形式。该药口服吸收缓慢而完全，6 ～12h达血药浓度峰值，生物利用度为60％～65％。 水剂与片剂在空腹与餐后服用对生物利用度均无影响。口服剂量、血药浓度峰值（Cmax）和浓度—时间曲线下面积（AUC）呈线性关系。氨氯地平分布容积大（21L／Kg），血浆蛋白结合率为92％—98％。连续服用7个单剂后达到稳定血浓度。与其它钙拮抗剂比较，氨氯地平T1／2相对较长，达30～50h，故每日1次服用即可。氨氯地平主要由肝脏代谢灭活，代谢过程主要是二氢吡啶环的氧化，75％以上的代谢产物由肾脏排出，5 ％以原形从尿中排出，所有代谢产物均无明显的钙拮抗剂作用。肝功能不全的病人T1／2 可延长至60小时，故应减少药物剂量。在肾功能不全病人，其药物动力学无明显改变。
1.2 药效学[1～4]
氨氯地平类似与其它钙拮抗剂，抑制血管平滑肌细胞的Ca2+内流，还能抑制交感神经末稍释放去甲肾上腺素，使血浆儿茶酚胺下降，从而导致小动脉松弛和扩张，它主要作用周围血管，也可扩张冠状动脉和肾动脉。该药与受体部位作用发生缓慢，使其扩张血管作用平稳，因而大为减少了与其它降压药物快速血管扩张相关的不良反应。氨氯地平对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转左室肥厚，近来有报道认为可安全地用于心力衰竭病人。氨氯地平对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。研究表明，氨氯地平可抑制高密度脂蛋白胆固醇受体表达，延缓动脉粥样硬化，减少胆固醇在动脉壁的沉积，还可抑制血小板凝集。
2 临床应用
2.1 高血压
2.1.1 降压疗效 氨氯地平降压疗效可靠，每日1次即可控制24h血压， 无体位性低血压发生。Mroczek等[5]对205例高血压病人的随机、双盲、对照研究表明，氨氯地平降压的有效剂量为2.5～10mg／d，治疗8周后立位及卧位血压平均下降3.2／1.7 kPa（1 kPa＝7.5 mmHg），且降压疗效与剂量呈正相关。Raftery等[6]采用24h持续动脉内测压法评价了氨氯地平5～10mg／d治疗高血压的疗效，经6周治疗，昼间平均血压由22.0／13.7kPa降至19.6／11.9kPa，夜间平均血压由18. 3 ／ 10.5kPa降至16.1／9.2kPa，且不改变正常的昼夜变化规律。结果还表明，治疗后在身体倾斜时无体位性低血压发生，在运动量最大时血压也不呈比例增加。药物降压作用的谷峰比（T／P）是衡量降压效果重要指标，其比率越高在24h 内降压作用越稳定，比率在50％以上者可每日1次给药。佘强等[7]对30例高血压病人随机口服氨氯地平5或7.5mg每日1次，2周后24h动态血压结果显示，T／P比率5mg／d组为51％，7.5mg／d组为75％。表明，氨氯地平每日1次服药即可达到24h稳定的降压作用。
2.1.2 老年性高血压 Abernrthy等[8]选择青、老年两组高血压病人均服用氨氯地平10mg／d，经治疗12周发现老年病人T1／2β延长，清除率降低。该药降压效果与血药浓度相关，在一定浓度下，两组病人降压效果相似。张锐等[9]给予40例老年高血压病人服用氨氯地平5～10mg／d，治疗4周，降压效果显著且作用持久、平稳，不良反应少而轻。
2.1.3 与其它降压药物比较 氨氯地平的降压疗效不逊于常用的降压药物，且有某些独到优点。Frishman 等 [10] 报道， 在多中心研究中比较了阿替洛尔（atenolol）50～100mg／d、氨氯地平2.5～10mg／d及安慰剂治疗高血压的疗效，显效率阿替洛尔为61.1％，氨氯地平为64.9％，均明显优于安慰剂（P＜0.001）。两药降压疗效相仿，均可很好的耐受，所不同是阿替洛尔明显减慢心率。Burris等 [11]选择145例轻中度高血压病人采用随机、双盲法对比研究了氨氯地平、氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）的降压疗效，经8周治疗两药降压效果相似，但氢氯噻嗪更多引起低钾血症和高尿酸血症。陈炳煌等[12]选择60例高血压病人比较氨氯地平5mg每日1次及依那普利（enalapril）5mg每日1次的降压疗效，经8周治疗，两药均能有效地降低血压，但前者的降压幅度较后者大，在使舒张压“正常化”方面，前者较后者更有效。王宪衍等[13]在多中心平行研究中，选择488 例高血压病人对比氨氯地平5～10mg每日1次及尼群地平（nitrendipine）10mg每日2次的疗效，经4周治疗，前者的降压有效率明显优于后者（P＜0.01）。王旭等[14]在155例轻中度高血压病人中对比氨氯地平5mg每日1次和硝苯地平10mg每日2次的疗效，经4周治疗发现两药均可显著降低血压，但前者降压作用缓慢、持久，早期血管性不良反应少无停药后高血压反跳效应，不影响神经内分泌系统。而硝苯地平降压波动大，停药后反跳现象明显， 不良反应发生率高。 另有研究表明氨氯地平与卡托普利（captopril）降压效果相似[15]。
2.1.4 与其它降压药物联合 联合药物疗法是临床治疗中、 重度高血压的常用方法，可提高疗效，减少不良反应。Maclean等[16]对29例中、 重度高血压病人采用氨氯地平10mg每日1次和安慰剂分别与卡托普利25mg每日2次联合治疗，结果经4周治疗，两药联合较安慰剂与卡托普利联合卧位血压进一步下降2.4／1.6kPa，立位血压进一步下降2.7／1.6kPa，且均具有较好的耐受性。Burris等[11]和 Julius等[17]报道，氨氯地平与阿替洛尔联合用药较单用其中一种效果更好，未见严重不良反应。
2.1.5 肾性高血压 同其它钙拮抗剂一样， 氨氯地平可安全地用于肾性高血压，并且具有一定的改善肾功能的作用。赵立全等[18]选择30例肾实质性高血压病人口服氨氯地平5～10mg／d，治疗4周的降压有效率为90％， 尿蛋白较治疗明显减少。唐树德等[19]给7例肾移植术后高血压病人服氨氯地平治疗1月，取得了显著的降压效果，病人内生肌酐清除率升高，血肌酐下降。
2.2 心绞痛
2.2.1 疗效 Tayler[20] 概括了一系列氨氯地平与安慰剂对照的治疗心绞痛的试验，结果是氨氯地平5～10mg／d每日1次可产生显著的抗心肌缺血作用。 增加运动持续时间和运动负荷，减少心绞痛发作次数和硝酸甘油消耗量，改善大多数病人的症状及心电图，不良反应与安慰剂相似。Ezekowitz等[21]报道， 在一个多中心研究中给予105例稳定型心绞痛病人口服氨氯地平10mg／d，治疗9 周后与安慰剂互换治疗，结果与安慰剂比较该药明显增加总运动持续时间（P＝0.0004）、 降低症状发生频率（P＝0.016）及减少硝酸甘油消耗量（P＝0.01）。 动态心电图监测显示经氨氯地平治疗ST段压低次数明显减少，持续时间明显缩短（P分别＝0.02和0.008）。李进禧等[4]的55例心绞痛病人口服氨氯地平5mg／d，经4 周治疗症状总缓解率为91％，心电图改善率为51％。改善病人运动耐量、延长运动中心电图的开始缺血时间和减少运动中∑ST的压低均非常显著，且疗效随疗程的延长而增加。
2.2.2 与其它药物比较 在治疗稳定型心绞痛的双盲试验中[20]， 应用氨氯地平2.5～10mg每日1次与地尔硫卓（diltiazem）60～120mg每日3次，经8周治疗两药的抗心绞痛效果相似， 均能延长诱发心绞痛的时间并增加总运动持续时间。Singh[22]在80例心绞痛病人对比了氨氯地平2.5～10mg／d和纳多洛尔（nadolol）40～60mg／d的疗效， 结果两药均能显著减少心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量，但仅前者可显著延长运动诱发心绞痛的时间。
2.2.3联合药物疗法 实际上，为了提高疗效减少不良反应， 临床在治疗心绞痛时多采用联合药物疗法。氨氯地平对心脏传导系统无明显抑制作用，与β受体阻断剂联合用药是安全的，后者还可对抗前者扩张血管引起反射性心率增快。134 例慢性心绞痛患者在单用β受体阻断剂无充分效应时，加用氨氯地平增加了运动能力[23]。
2.3 心力衰竭
氨氯地平具有强大的选择性扩张周围血管及冠状动脉作用，明显降低心脏后负荷，增加心排血量，长程治疗不引起血浆儿茶酚胺增加[24]。在治疗轻、 中度充血性心力衰竭的研究中发现，氨氯地平在治疗由于左室收缩功能障碍引起充血性心力衰竭的高血压和心绞痛病人中，较维拉帕米（verapamil）、 地尔硫卓和硝苯地平更具有优越性[25]。
3 不良反应[3，21]
氨氯地平的不良反应少而轻，病人易耐受，尤其与周围血管扩张有关不良反应发生率较低。文献综合2988例资料表明，氨氯地平的不良反应发生率为29.8％，稍高于安慰剂的22.1％。因不良反应中止治疗者，氨氯地平为1.1％，安慰剂为0.6％。其主要不良反应有面红（8.1％）、踝部水肿（9.8％）、乏力（4.0）、眩晕（2.3％）。个别病人可出现肌肉疼痛痉挛、尿频、阳萎、哮喘、结膜充血等。
参考文献

“维心运动”氨氯地平显优势
[日期：2006-11-02] 来源：首都医科大学附属北京友谊医院  作者：沈潞华 [字体：大 中 小] 

    血压升高可促进动脉粥样硬化的发生、发展,并增加CHD发病率和死亡率。对于高血压伴CHD患者的降压治疗,指南认为可选用ACEI和长效CCB。最近发表的临床研究显示,稳定性冠心病患者(左室功能正常)接受常规强化治疗(阿司匹林+β受体阻滞剂+他汀)后,心血管死亡率显著降低(CAMELOT研究中只有0.3%);而PEACE研究、CAMELOT研究均显示,此类患者再加用ACEI进一步降低死亡率及心肌梗死等硬终点已很困难,因此将治疗重点放在改善心绞痛症状,减少因心绞痛住院,延缓疾病进展(抗动脉粥样硬化)和减少血运重建上更具临床现实意义。长效CCB恰好具有这方面的优势。

    追溯近年来的大型临床试验,氨氯地平(络活喜)在治疗高血压伴CHD时显示出了自己的优势:长期使用安全(ALLHAT);长期、平稳、持久降压(VALUE、ASCOT);抗心绞痛作用强,显著减少心血管不良事件(CAPE、CAMELOT);抗动脉粥样硬化作用证据充分(PREVENT、CAMELOT/NORMALISE)。更重要的是,CAMELOT研究表明,对于尚无定论的CHD患者的血压控制目标,基线血压处于正常水平130/78 mmHg的患者,加用氨氯地平可进一步降低血压至125/75 mmHg,不但没有风险,而且患者可显著获益——与安慰剂相比,心血管事件下降31%。

氨氯地平对老年高血压左室肥厚和运动血压的影响


作者：方宁远　陆惠华　李卫菊　朱永松　易雅萍

单位：上海第二医科大学附属仁济医院老年科，上海　200001

　　氨氯地平为第二代长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂。有关氨氯地平对老年高血压运动血压的影响，国内外文献报道较少，一项大规模临床研究证实，运动时血压过高(SBp＞26.7 kPa)时，脑心血管事件发生率和死亡率均明显升高〔1〕。本文通过氨氯地平对老年高血压24 h动态血压、心脏结构及运动血压的观察，较全面地评价了该药对老年高血压病患者的作用。

　　1　对象与方法

　　1.1　对象　按1978年WHO诊断标准选择无并发症的原发性老年高血压病患者36例，男30例，女6例；平均年龄68.2±5.7岁(60～78岁)；均经病史、体格检查和实验室检查，排除继发性高血压、重度高血压(DBp≥15.2 kPa)，脑卒中、心肌梗死、心衰、明显窦性心率过缓、控制不良的糖尿病、严重肝、肾功能障碍及肺部疾病。

　　1.2　方法　入选患者停服各种降压药物2 w，行24 h动态血压(ABPM)、超声心动图、运动平板检查及血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血糖、血脂、心电图检查，给予氨氯地平5 mg(Amlodipine，辉瑞制药有限公司)，每日1次，每2～4 w随访1次，血压控制不佳者，增加剂量至7.5 mg，治疗4月后重复ABPM、超声心动图、平板运动试验检查。比较氨氯地平治疗前后各项检测指标改变。ABPM采用无创式动态血压检测仪(Accutracher Ⅱ，美国Suntech公司产品)；超声心动图检查采用美国2500型彩色多普勒超声心动仪，探头频率2.5 MHz；常规测取M型超声心动图连续3个心动周期的室间隔厚度(LVST)、左室后壁厚度(PWT)、收缩末期左室内径(LVDs)、舒张末期左室内径(LVDd)、计算射血分数(EF)，根据Deveredx公式计算左室重量(LVG)。

　　1.3　统计方法　所有数据以±s表示，将数据输入VE数据库，采用Statbal软件包进行两组间t检验。

　　2　结　果

　　2.1　氨氯地平对老年高血压病患者动态血压的影响　见表1。

表1　氨氯地平对高血压病人动态血压影响(±s，kPa)

　 治疗前 　 治疗后 　
SBp DBp SBp DBp
24 h平均血压 19.4±1.2 11.1±1.4 17.3±2.01) 9.7±1.21)
白昼平均血压

　　(6Am～10Pm)
19.9±1.0 11.5±1.3 17.7±1.21) 10.2±1.21)
夜间平均血压

　　(10pm～6Am)
17.5±2.0 9.6±2.2 16.2±1.71) 8.9±2.3

　　注：1)与治疗前比较：P＜0.01

　　2.2　氨氯地平治疗前后超声心动图检查结果　见表2。

表2　氨氯地平治疗前后超声心动图检查结果(±s)

　 治疗前 治疗后
LVST(mm) 11.21±0.89 10.64±0.781)
PWT(mm) 10.34±0.93 9.16±1.021)
LWM(g) 188.76±30.42 173.53±32.782)
LVDd(mm) 48.65±5.51 47.31±6.04

　　注：与治疗前比较：1)P＜0.01，2)P＜0.05

　　2.3　氨氯地平治疗前后平板运动时血压比较　氨氯地平能明显降低老年高血压病患者运动高峰时收缩压及运动终止后3 min收缩压，相应舒张压亦稍有下降，但未达到统计学差异

　　3　讨　论

　　氨氯地平(Amloclipine)除具备二氢吡啶类对血管平滑肌高度选择性外，尚具有独特的药代动力学特性。其血浆半衰期长达35～50 h，并能持久稳定地维持有效血药浓度达48 h。研究表明，氨氯地平单剂口服后，老年人血浆半衰期T1/2(48 h)明显较年青人T1/2(25 h)延长；然后长期口服3个月后，老年人T1/2(69±20 h)与年轻人(53±14 h)无显著差异〔2，3〕。Amloclipine的上述药动学特征提示该药适合于老年高血压病患者。

　　本研究结果表明：氨氯地平能明显降低老年高血压病患者24 h平均收缩压、白昼收缩压及夜间收缩压；同时亦显著降低24 h平均舒张压和白昼舒张压，而对夜间舒张压影响较小。整个治疗过程中无“首过效应”及低血压发生，提示老年高血压病患者对氨氯地平具有较好的耐受性和敏感性，少数病例服药后有双踝轻度水肿，面部潮红，但不影响继续服药，且持续服药后逐渐消失。该反应与文献报道一致〔3，4〕。关于氨氯地平对高血压左心室肥厚的影响，本研究结果显示：氨氯地平能明显降低老年高血压病患者左室重量、左室后壁厚度及室间隔厚度，与近期文献报道一致。提示氨氯地平同血管紧张素转换酶一样均可逆转高血压对心血管的损害。本研究表明，氨氯地平能明显降低老年高血压患者运动高峰时及运动终止后3 min收缩压，而对运动舒张压无明显影响。相关分析表明，运动高峰时的收缩压与静息时收缩压呈显著正相关(r=0.72，P＜0.05)。该结果提示：氨氯地平具有降低老年高血压病患者运动血压，减少心脑血管事件发生率和死亡率的潜在作用。

　　由于本研究时间较短，病例数较小，有关氨氯地平的长期疗效以及对心、脑、肾等靶器官损害逆转作用，尤其是对老年高血压运动血