高血压论坛

缬沙坦 
【英文名】
Valsartan
【药品类别】
血管紧张素Ⅱ受体拮抗药
【药理毒理】
① 缬沙坦 是一种口服有效的、特异性的血管紧张素Ⅱ（ AT<sub>1 ）受体拮抗剂，它选择性地作用于 AT<sub>1 受体亚型，阻断 Ang Ⅱ与 AT<sub>1 受体的结合（其特异性拮抗 AT<sub>1 受体的作用大于 AT<sub>2 受体约 20000 倍），从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。本品不作用于血管紧张素转换酶（ ACE ）、肾素和其它受体，不抑制与血压调节和钠平衡有关的离子通道；本品对血管紧张素转换酶没有抑制作用，不影响体内缓激肽水平，因而导致咳嗽的副作用少于血管紧张素转换酶抑制剂。② 缬沙坦 降低升高的血压，同时不影响心率。③对大多数患者，单剂口服 2 小时内产生降压效果， 4~6 小时达作用高峰，降压效果维持至服药后 24 小时以上。治疗 2-4 周后达最大降压疗效，并在长期治疗期间保持疗效。与噻嗪类利尿剂合用可进一步增强降压效果。④突然终止 缬沙坦 治疗，不引起高血压“反跳”或其他副作用。⑤ 缬沙坦 不影响高血压患者的总胆固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。
①重复给药毒性：大鼠每月灌服 缬沙坦 ，剂量分别为 60 、 200 、 600mg/kg ，连续 3 个月，大剂量组动物水摄入量和尿量稍增加，雄性大鼠轻度肾小球增生和嗜碱细胞增加，雌性大鼠肾小球输入小动脉肥大。恢复期结束后未见异常。大鼠灌服 缬沙坦 最高剂量达 200mg/kg/ 日。连续 12 个月（部分动物 6 个月），猴口服 缬沙坦 最高剂量 120mg/kg/ 日，连续 12 个月，均未出现不良反应。②遗传毒性：本品微生物回复突变试验（ Ames 试验）、中国仓鼠 V79 细胞基因突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体试验和大鼠细胞遗传学试验的结果均为阴性。③生殖毒性：怀孕大鼠或小鼠分别口服本品剂量达 600mg/kg/ 日、怀孕兔子口服剂量达 10mg/kg/ 日，无致畸作用。但母鼠在器官形成期或妊娠后期和泌乳期给予本品剂量达 600mg/kg/ 日时，可见大鼠胎儿的重量下降，胎儿生存率降低，胎儿发育延迟。兔子的胎儿毒性（吸收胎、窝仔数减少、流产和体重减少）与母体在剂量 5mg/kg/ 日、 10mg/kg/ 日时产生的毒性有关。小鼠给予 2,200 和 600mg/kg/ 日，大鼠和兔子分别给予人最大推荐剂量的 0.1 、 6 、 9 倍（以 60kg 体重病人，剂量为 320mg/kg/ 日计算）时，未观察到不良反应。④致癌性：小鼠和大鼠连续 2 年给予本品 160 和 200mg/kg/ 日，分别为人最大推荐剂量（以 60kg 体重病人，剂量为 320mg/kg/ 日计算）的 2.6 和 6 倍时，无致癌作用。
【药代动力学】
缬沙坦 口服后被迅速吸收，给药后 2-4 小时血药浓度达峰值， 缬沙坦 胶囊的绝对生物利用度平均为 25% （ 10%-25% ）。进餐时服药可使 缬沙坦 的药 - 时曲线下面积（ AUC ）减少 40% ，血药浓度峰值（ Cmax ）减少 50% 。在临床用药剂量范围内， 缬沙坦 的 AUC 和 Cmax 随给药剂量增加呈线性增加。在重复给药后，血浆 缬沙坦 无明显蓄积。
缬沙坦 静脉注射后和稳态分布容积为 17 升，说明该药没有广泛分布进入组织。 缬沙坦 与血清蛋白（主要是白蛋白）的结合率很高（ 95% ）。
缬沙坦 主要经粪便（给药剂量的 83% ）和尿液（给药剂量的 13% ）排泄，大部分为原形药物， 20% 为代谢产物。主要代谢产物为 vaferyl 4-hydroxy valsartan ，占给药量的 9% 。 缬沙坦 的血浆清除速度约为 2L/ 小时，肾清除率为 0.62L/ 小时。 缬沙坦 以多指数衰变动力学代谢， T<sub>1/2 α＜ 1 小时， T<sub>1/2 β约 9 小时。
特殊临床情况下的药代动力学：①老年人：与青年人相比，老年患者（＞ 65 岁） 缬沙坦 的 AUC 增加 70% ， T<sub>1/2 延长 35% ，但不需调整给药剂量。②性别：性别对 缬沙坦 的药代动力学无影响。③肾功能不全患者：由于缬沙坦仅有 30% 从肾排泄，肾功能与 缬沙坦 组织浓度间无明确相关性。因此，轻 - 中度肾功能不全患者不必调整剂量（对严重肾衰，见禁忌）。尚未在严重肾功能损害（肌酐清除率＜ 10ml/min ）的患者进行研究， 缬沙坦 不能经透析清除，故在严重肾脏疾病的患者需注意用药剂量。④肝功能不全患者：大约 70% 的 缬沙坦 以原形经胆汁排泄， 缬沙坦 不经生物转化，因此， 缬沙坦 全身组织浓度与肝功能不全无关。对非胆管源性、无淤胆的肝功能不全患者，不必调整剂量。胆汁性肝硬变或胆道梗阻患者， 缬沙坦 的 AUC 增加约 1 倍（见注意事项）。
【适应症】 抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压
【用法用量】
推荐剂量为 80mg ，每天一次。剂量与种族、年龄、性别无关。可以在进餐时或空腹服用。建议每天同一时间用药（如早晨）。用药 2 周内达确切降压效果， 4 周后达最大疗效。降压效果不满意时，每日剂量可增加至 160mg ，或加用利尿剂。肾功能不全（严重肾衰见禁忌）及非胆管源性、无淤胆的肝功能不全患者无需调整剂量。本品可以与其他抗高血压药物联合应用。
【不良反应】
文献资料显示 缬沙坦 的不良反应轻微，与安慰剂相似；与血管紧张素转换酶抑制剂比较，本品很少引起咳嗽。本品的不良反应主要有头痛、头晕、病毒感染、上呼吸道感染、腹泻、疲乏、眩晕等，罕见报道有血管神经性水肿、皮疹、瘙痒及其他超敏反应如血清病、血管炎等过敏性反应；实验室检查发现，极个别患者发生血红蛋白和血球压积降低、中性粒细胞减少，偶见血清肌酐、血钾、总胆红素和肝功能指标升高。
【禁忌症】
对本品成分过敏者；严重肾功能衰竭（肌苷清除率《 10ml/min 患者。）
【注意事项】
低钠和 / 或血容量不足：极少数情况下，严重缺钠和 / 或血容量不足患者（如：大剂量应用利尿剂），开始应用 缬沙坦 治疗时可能会出现症状性低血压。应该在用药之前，纠正低钠和 / 或血容量不足，或将利尿剂减量。如果发生低血压，应让患者平卧，必要时静脉输注生理盐水。血压稳定后恢复 缬沙坦 治疗。
2 、肾动脉狭窄：因单侧肾动脉狭窄导致的肾血管性高血压患者短期服用 缬沙坦 ，未发现肾血流动力学、肌酐、尿素氮（ BUN ）有统计学意义的变化。由于其他作用于 RAAS 的药物可能使单侧或双侧肾功能动脉狭窄患者的 BUN 和肌酐升高，建议进行监测确保安全。
3 、肾功能不全：轻、中度肾功能不全患者不需要调整剂量。
4 、肝功能不全：肝功能不全患者不需要调整剂量；轻至中度肝功能不全患者 缬沙坦 剂量不应超过 80mg/ 日； 缬沙坦 主要以原形从胆汁排泄，胆道梗阻患者排泄减少（见药代动力学），对这类患者使用 缬沙坦 应特别小心。
5 、与其它抗高血压药一样，服药患者在驾驶、操作机器时应小心。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
胎儿从妊娠中期开始出现肾灌注，后者依赖于 RAAS 系统的发育。孕妇应用直接作用 RAAS 的药物可以导致胎儿伤害或死亡，故孕妇禁用 缬沙坦 。如果在用药期间发现妊娠，应尽早停药。
所有在宫内与药物接触过的新生儿应密切观察，保证足够的尿量、防止高血钾、监测血压，必要时采用适当治疗措施清除药物。
缬沙坦 可以从兔的乳汁排出，目前尚无对哺乳期女性的研究，因此哺乳期妇女禁用 缬沙坦 。
【儿童用药】
本品用于儿童的有效性和安全性尚未建立。
【老年患者用药】
尽管 缬沙坦 对老年人的全身性影响多于年轻人，但并无任何临床意义。
【药物相互作用】
临床没有发现明显的药物相互作用。已对以下药物进行了研究：西米替丁、华法令、呋塞米、地高辛、阿替洛尔、吲哚美辛、双氢克尿噻、氨氯地平和格列本脲。
由于缬沙坦几乎不经过代谢，临床没有发现相关药物在诱导或抑制细胞色素 P450 系统方面与之发生相互影响。
虽然 缬沙坦 大部分与血浆蛋白结合，但是体外实验没有发现它在这一水平与其他血浆蛋白结合药物（如双氯芬酸、呋塞米、华法令）发生相互影响。
与保钾利尿剂（如螺内脂、氨苯蝶啶、阿米洛利）联合应用时，补钾或使用含钾制剂可导致血钾浓度升高。因此，联合用药需要格外注意。
【药物过量】
人体用药过量资料有限， 缬沙坦 过量的主要症状可能是低血压和心动过速，由于副交感刺激可能出现心动过缓。如出现症状低血压，应进行支持治疗。
缬沙坦 不能通过透析清除。

缬沙坦剂量给药的时间选择对抗高血压作用无影响

    （路透社医学新闻）发表在最新一期《高血压》杂志上的一项研究表明，血管紧张素II受体阻滞剂缬沙坦能够在24小时内提供有效的降血压作用，且与治疗时间无关。

    西班牙比戈大学的Ramon C.Hermida博士指出，尽管血压具有生理周期变化，但是药物的应用是否存在时间性尚未研究。

    为此，研究人员随机在就寝时间或晨起时间给90例I或II期原发性高血压病人服用每天160mg缬沙坦。

    结果发现，3个月后，病人出现非常明显的血压降低，而且，两个时间组基本相似。AM组平均24小时收缩压下降17.0mm Hg，PM组为14.6mmHg。收缩压分别为11.3和11.4mmHg。

    但是，研究人员强调，就寝时间给药，药物对降低夜间血压特别有效。如果没有这种血压的下降，可能与终末器官损伤和心血管事件增加相关。而就寝时间给药可导致白天-夜间血压比值的明显增加（6％）。

    Hermida博士认为，尽管不论给药时间如何，药物降低血压非常有效，但是该研究提示可以选择与血压下降状态有关的缬沙坦给药时间，从而来改善治疗的有益作用和降低心血管危险性。

一项关于血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦治疗心力衰竭

文章来源：北京777健康网

　　尽管使用了目前推荐的药物来治疗心力衰竭 ,但血管紧张素ＩＩ促进心力衰竭进展的作用还是难以避免。因此 ,我们对在心力衰竭常规治疗基础上 ,使用血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦治疗心力衰竭的长期治疗效果进行了评价。入选的 5010例心力衰竭患者均达到ＮＹＨＡ心功能分级的ＩＩ级、ＩＩＩ级或ＩＶ级 ,并随机接受每天 2次的缬沙坦 160ｍｇ或每天 2次的安慰剂治疗。本研究的主要终点为病死率以及病死率和病残率的联合终点 ,包括需要进行复苏抢救的心脏停搏、因心力衰竭住院 ,或者需要接受静脉内正性肌力药物或血管扩张剂治疗至少达4小时的事件。两组总病死率基本相同 ;但是缬沙坦组联合终点的发生率比安慰剂组显著降低 1 3. 2%(相对危险度为 0. 87;9 7. 5%的可信区间为 0. 77到 0. 9 7;Ｐ =0. 009 ),这主要是因为需要住院治疗的心力衰竭患者在缬沙坦组明显减少 ,因心衰住院的危险显著降低 27. 5%:安慰剂组为 455例 (18. 2%),而缬沙坦组仅有3 46例 13. 8%)(Ｐ <0. 001)。与安慰剂相比 ,缬沙坦治疗可使心力衰竭的ＮＹＨＡ分级、射血分数、体征和症状以及患者的生活质量得到显著的改善 (Ｐ <0. 01)。根据基线治疗药物血管紧张素转换酶抑制剂 (ＡＣＥＩ)或 β受体阻滞剂的不同而将患者分为不同的亚组 ,对不同亚组的联合终点和病死率的事后分析提示 ,缬沙坦对接受这两类药物之一治疗的患者或未接受这两类药物治疗的患者均具有良好的疗效 ,但对同时接受这两类药物治疗患者的干预效果尚未有定论。

　　方法

　　试验设计

　　缬沙坦治疗心力衰竭临床试验 (Ｖａｌ -ＨｅＦＴ)是一项随机、安慰剂对照、双盲、平行组试验。有 16个国家 302个医学中心参与本试验。在试验筛选前已经有心力衰竭病史和临床表现至少三个月 ,ＮＹＨＡ心功能ＩＩ级、ＩＩＩ级或ＩＶ级 ,左室射血分数小于 40%以及左室舒张末内径大于 2. 9ｃｍ/ｍ2体表面积 ,且年满 18岁或以上的男性和女性 ,均符合试验入选标准。采用明尼苏达心力衰竭生活质量调查问卷(ＭＬＷＨＦ)对患者进行生活质量的评估。符合入选标准的患者 ,根据其是否接受过 β受体阻滞剂这一基础治疗进行分层后 ,随机进入两组 ,分别接受口服缬沙坦治疗或者相匹配的安慰剂治疗。缬沙坦的初始剂量为 40ｍｇ每天 2次 ,此后每两周将剂量加倍直至达到 160ｍｇ每天2次的目标剂量为止。

　　结果测定

　　本研究设置了两个主要终点 :病死率以及病死率和病残率的联合终点 ,主要包括需要进行心肺复苏的心脏停搏 ;因心衰住院 ,或者虽然不需要住院但需使用静脉正性肌力药物或血管扩张剂治疗至少达 4小时。次级心血管终点事件包括从基线到治疗后最后一次记录数据之间下列指标的改变 :射血分数、ＮＹＨＡ心功能分级、生活质量的评分以及心力衰竭的症状和体征。

　　统计学分析

　　采用对数秩检验对两个治疗组之间的主要终点进行比较分析。为了评价药物疗效的大归分析模型。计算病死率的 9 8 %可信区间以及病死率和病残率联合终点的 9 7. 5%可信区间。采用Ｃｏｘ回归模型计算相对危险度的9 5 %可信区间 ,以便估计对次级终点以及亚组的疗效。

　　结果

　　共有 5010例患者接受了随机化分组研究 ,其中 2511例患者接受了缬沙坦治疗 ,而 249 9例患者接受了安慰剂治疗 ,所有患者都曾接受心力衰竭的基础治疗。两组患者基线特征无临床相关性差异。总体平均随访时间是 23个月(范围从 0到 38个月 )。

　　缬沙坦组患者的收缩压降低幅度大于安慰剂组患者 :试验进行 4个月后 ,缬沙坦组患者的收缩压均数 (±标准差 )降低了 5. 2± 15. 8ｍｍＨｇ ,而安慰剂组为 1. 2± 14. 8ｍｍＨｇ , 1年后 ,缬沙坦组和安慰剂组的收缩压分别降低了5 . 2± 16. 0ｍｍＨｇ及 1. 3± 15. 9ｍｍＨｇ。平均心率始终没有变化。

　　主要终点

　　两个治疗组的病死率基本相同。两组患者的死亡原因也基本相同 (心源性猝死患者在缬沙坦组有 262例 ,而安慰剂组有 258例 ;缬沙坦组有 118例患者因心力衰竭死亡 ,而安慰剂组则有 125例死于心衰 )。

　　缬沙坦组患者病死率和病残率的联合终点比安慰剂组患者有显著降低 (Ｐ =0. 009 )(图1)。随机化分组以后早期即显示出缬沙坦治疗的益处 ,并且这种益处在整个试验期间呈增加的趋势。缬沙坦治疗组中有 723例患者 (28.8%)发生了联合终点事件 ,而安慰剂组相应的数字为 801例患者 (32. 1%),应用缬沙坦治疗可使危险度降低 13. 2%(相对危险度为 0. 87,9 7 . 5%的可信区间 , 0. 77到 0. 9 7)。联合终点反映的最主要的益处是 ,缬沙坦组患者 (13.8%)因心衰恶化住院 (第一次 )的比例比安慰剂组患者 (18. 2%)下降了 24%(Ｐ <0. 001)。次级终点

　　缬沙坦组患者因心力衰竭而住院的危险度下降了 27. 5%(Ｐ <0. 001)。因心力衰竭而住院的患者在安慰剂组为 1189例 ,而在缬沙坦组仅为 9 23例 (Ｐ =0. 002)。射血分数从基线到试验最后一次获取的数据之间的平均变化 ,在缬沙坦组为 4. 0%,而在安慰剂组为 3. 2%(Ｐ =0. 001)。缬沙坦治疗组与安慰剂组患者相比 ,ＮＹＨＡ心功能分级改善的人数明显增多 (23.1%对 20. 7%),而恶化的人数明显减少 (10.1%对 12. 8%)(Ｐ <0. 001)。与此类似 ,与安慰剂组相比 ,缬沙坦治疗组患者的呼吸困难、乏力、水肿以及罗音等症状和体征也明显好转 (Ｐ<0. 01)。 1504例缬沙坦组患者接受了ＭＬ ＷＨＦ问卷调查 ,从基线到终点的评分几乎没有变化 ,而 1506例接受了ＭＬＷＨＦ问卷的安慰剂组患者 ,基线到终点的平均评分平均降低 (恶化 )1. 9分 (两个治疗组之间比较Ｐ =0. 005)。

　　亚组分析

　　在预先定义的各亚组患者中 ,缬沙坦对病死率和病残率联合终点的益处基本一致。如年轻和老年患者、男性和女性患者、合并和不合并糖尿病或冠状动脉疾病的患者、射血分数和左室舒张末内径在中位数以上和以下的患者 ,以及那些具有ＮＹＨＡ心功能分级为ＩＩ级、ＩＩＩ级或ＩＶ级症状的患者 (图 2)。在少数非同族的黑人中 (包括 344例美籍非洲人和南非患者 ),缬沙坦对联合终点干预的相对危险度可信区间较宽 (相对危险度为 1. 11, 9 5%的可信区间 , 0.77到 1. 61)。

　　曾经使用神经激素抑制剂作为基础治疗的患者似乎对缬沙坦的治疗效果有影响 (图 3)。根据基线状态时是否曾用过ＡＣＥＩ或 β受体阻滞剂 ,将患者分为 4个亚组。治疗后 4个亚组的病死率 (Ｐ =0. 009 )以及病死率和病残率的联合终点 (Ｐ =0. 001)的差异均具有统计学意义。对于基础治疗中既未应用ＡＣＥＩ、也未应用 β受体阻滞剂或者仅单独接受ＡＣＥＩ或 β受体阻滞剂治疗的 3个亚组患者来说 ,应用缬沙坦治疗对联合终点的事件发生率具有明显有益的干预效果 (分别为Ｐ =0. 003,Ｐ =0. 002,Ｐ =0. 037),也有益于对死亡事件比数比的估计点值。对既未接受ＡＣＥＩ、也未接受β受体阻滞剂小 ,我们使用了预先设置基线协变量的Ｃｏｘ回治疗的 2 2 6例患者 ,应用缬沙坦可使病死率显著降低 (Ｐ =0. 012)。对基础治疗同时接受Ａ ＣＥＩ和 β受体阻滞剂治疗的患者 ,缬沙坦治疗对病死率有不利影响 (Ｐ =0. 009 ),而且与病死率和病残率联合终点事件发生率的增加趋势有关 (Ｐ =0. 10)。不论是否曾用 β受体阻滞剂治疗 ,对于未曾接受过ＡＣＥＩ治疗的 336例患者 ,应用缬沙坦治疗和安慰剂相比 ,可显著降低联合终点事件发生的危险 (相对危险度为 0. 56,9 5 %的可信区间 , 0. 39到 0. 81),同时也使死亡事件发生的危险显著降低 (相对危险度为 0.67 , 9 5%的可信区间 , 0. 42到 1. 06)。

　　安全性

　　缬沙坦治疗的总体耐受性良好。因药物不良反应而导致停药的患者 ,在缬沙坦治疗组中共有 249例 (9 . 9 %),而在安慰剂组中共有 181例 (7. 2%)(Ｐ <0. 001)。在缬沙坦治疗组中 ,导致停药并且发生率超过 1%的药物不良反应包括眩晕 (缬沙坦组为 1. 6%,而安慰剂组为 0.4%;Ｐ <0. 001)、低血压 (缬沙坦组和安慰剂组分别为 1. 3%和 0. 8%;Ｐ =0. 124)以及肾损害 (两组分别为 1. 1%和 0. 2%;Ｐ <0. 001)。总之 ,血尿素氮水平与基线比较的平均变化 ,在缬沙坦组增加了 5. 9ｍｇ/ｄｌ(2. 1ｍｍｏｌ/Ｌ),在安慰剂组增加了 3. 3ｍｇ/ｄｌ(9 . 2ｍｍｏｌ/Ｌ)(Ｐ <0. 001)。血清肌酐水平与基线比较的平均变化 ,在缬沙坦组增加了 0. 18ｍｇ/ｄｌ(15. 9μｍｍｏｌ/Ｌ),而在安慰剂组增加了 0. 10ｍｇ/ｄｌ(8. 8μｍｍｏｌ/Ｌ)(Ｐ <0. 001)。血清钾水平的平均变化为 ,在缬沙坦组中增加了 0. 12ｍｍｏｌ/Ｌ ,而在安慰剂组却降低了 0. 07ｍｍｏｌ/Ｌ(Ｐ <0. 001)。

　　讨论

　　本试验的研究目的是评价在心力衰竭常规治疗中加入血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦的疗效。对于 9 3%曾接受ＡＣＥＩ治疗以及 35%曾接受 β受体阻滞剂治疗的患者 ,应用缬沙坦治疗对病残率和病死率均有益处。本试验方案设计了两个主要终点以及适当的统计学调整方法。尽管在两个治疗组之间的病死率基本相同 ,但缬沙坦治疗对减少心血管病残率的有利作用是非常明显的。而且患者对 160ｍｇ每天2次目标剂量的缬沙坦具有良好的耐受性。

　　本研究与以往那些血管紧张素受体拮抗剂治疗心力衰竭的临床试验有所不同 ,如氯沙坦治疗心力衰竭的生存研究以及左心室功能障碍治疗策略的随机评价研究 ,区别在于 :本研究使用药物的剂量较大 ,参与试验的样本量较大以及合理的研究设计 ,即在常规治疗基础上加用缬沙坦 ,并以安慰剂为对照 ,两组均衡性较好。心血管病残率的降低可直接减轻心力衰竭对卫生保健系统造成的经济负担。另外 ,缬沙坦对几个次级终点—ＮＹＨＡ心功能分级、生活质量、心力衰竭的症状和体征以及左心室射血分数等均显示出中度但有显著统计学意义的治疗益处 ,这与缬沙坦使正接受内科药物治疗的心力衰竭患者获益递增的事实相一致。

　　Ｖａｌ-ＨｅＦＴ试验主要根据人口统计学特征或基线临床资料进行亚组分组 ,亚组分析结果与本试验整体人群研究结果基本相似。在一个未接受ＡＣＥＩ治疗的小亚组患者 (7%)中 ,其病死率和病残率的联合终点降低了 44. 0%,而且病死率也降低了 33. 1%。除了在基线基础治疗中同时接受ＡＣＥＩ和 β受体阻滞剂治疗的亚组外 ,其他所有亚组比数比的估计点值均有利于缬沙坦。由此引出一个假说 :广泛阻断多重神经激素系统可能会引起心力衰竭患者病情的恶化。要阐明这一结果究竟表明了这些药物存在相互作用还是仅仅是个偶然事件 ,必须等待正在进行的评价血管紧张素受体拮抗剂联合ＡＣＥＩ和β受体阻滞剂共同治疗心力衰竭试验给我们提供更多的与药物使用安全性相关的资料。

　　尽管根据已经证实的对病死率降低方面的益处 ,目前的治疗指南推荐ＡＣＥＩ和 β受体阻滞剂作为对心力衰竭的标准治疗方案 ,但本研究中只有 1/3的患者在基线同时接受ＡＣＥＩ和β受体阻滞剂的治疗。而且 ,那些因为不能耐受ＡＣＥＩ治疗的患者 ,如果已经接受了血管紧张素受体拮抗剂治疗 ,则被排除在本研究之外。遵循治疗指南能改善患者治疗的依从性 ,从而减少治疗不充分患者的数量。尽管如此 ,除了在基础治疗中同时接受ＡＣＥＩ和 β受体阻滞剂治疗的亚组之外 ,缬沙坦对所有其他亚组患者的病死率和病残率联合终点的治疗益处提示我们 ,此药物在治疗心力衰竭这一综合征方面具有一定的积极作用。

欧盟批准缬沙坦用于心脏病发作后治疗


中国医药数字图书馆 　

　　经欧盟批准，诺华公司（Novartis）的主导抗高血压药缬沙坦（valsartan，Diovan）已经成为其所属类别中首个获欧盟批准用于心脏病发作后治疗的药物。

　　如今，本品对于75万正面临心血管病方面风险的欧洲患者来说，已经成为可能挽救其生命的药物。这些患者正面临的心血管病风险包括心脏病再次发作、心力衰竭引起的住院或死亡以及心跳骤停或休克等引起的不良后果等。欧盟药品主管部门还在就本品用于心力衰竭进行评估。

　　本品此次获准的新适应证使其可以用于在近期发生心肌梗死后伴有心力衰竭症状或无症状的左心室功能障碍且临床稳定的患者。

　　此次新适应证的获准是基于一项名为VALIANT（缬沙坦用于急性心机梗死）的临床研究。该研究证明本品能够改善高危患者经历心脏病发作后的生存率、减少心血管事件。

　　本品是血管紧张素受体阻断剂中全球处方量最高的药物，也是当今市场上增长最快的抗高血压药之一，已在90多个国家作为一线抗高血压药。

氨氯地平+缬沙坦是2期高血压患者降压治疗的可行性治疗方案
　　虽然目前治疗高血压的药物较多，但在美国仍有70%的高血压患者未能达到JNC7高血压治疗指南所建议的血压<140/90mmHg的控制目标，该比例在欧洲高血压人群中则要高达90%。尽管已知收缩压是一项重要的、独立危险因子，但在临床上大多数患者的收缩压达标要远较舒张压困难。JNC7治疗指南指出，大多数高血压患者需要2种以上的降血压药联合治疗。联合治疗可通过药物的协同治疗机制而有效降低血压，同时也可提高患者的耐受性。荷兰的Don Poldermans博士和他的同事们近期在比较了2期高血压患者应用氨氯地平+缬沙坦和赖诺普利+双氢克噻脲的疗效后指出，氨氯地平+缬沙坦能有效降低血压，且患者的耐受性较好。

　　共有130名平均舒张压在110~120mmHg的高血压患者入组该项为期6周的研究，随机进入氨氯地平5mg+缬沙坦160mg组和赖诺普利10mg+双氢克噻脲12.5mg组。治疗2周后，如患者的舒张压仍≥90mmHg，则将氨氯地平加量至10mg或赖诺普利加量至20mg。治疗6周后，氨氯地平+缬沙坦组患者的收缩压/舒张压平均下降了35.8/28.6mmHg，赖诺普利+双氢克噻脲组患者则平均下降了31.8/27.6mmHg。两组中基础收缩压≥180mmHg的患者联合治疗后收缩压/舒张压则分别下降了43.0/26.1mmHg和31.2/21.7mmHg。两组中出现不良反应的患者人数分别为26人和21人，大多数为轻至中度的副反应，且与治疗药物无关。研究人员认为，氨氯地平+缬沙坦有助于2期高血压患者治疗达标，患者的耐受性也较好。

缬沙坦综合治疗慢性乙型肝炎和肝硬化 

  据最新文献资料，缬沙坦缬沙坦综合治疗慢肝、肝硬化患者能够发挥一定的保 护肝细胞，改善肝微循环，逆转肝纤维化的作用. 在常规保肝治疗的基础上加用缬沙坦治疗慢性肝病，可以更好的保护肝细胞， 改善肝脏微循环，促进肝组织学修复和肝纤维化的逆转，这在国内尚未见文献报道 .
  由于缬沙坦不通过肝脏代谢，在肝功能受损时亦可应用，服用方便，患者易耐受 ，研究过程中未见明显的副作用，因此，做为慢肝，肝硬化临床治疗的辅助用药， 可能会起到减少门脉高压，肝肾综合症等并发症的发生，延缓慢性肝病进程的作用 .

缬沙坦和赖诺普利对慢性心衰患者自主神经系统活性的效果比较

 
　　在慢性心衰病人中，自主神经系统活性紊乱对整个病程会产生严重影响。已有研究显示调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）能够增强对心率的自主控制和降低肾上腺素能活性。意大利巴里大学的Elisabetta De Tommasi博士及其同事就ACE抑制剂（赖诺普利）和AT1受体拮抗剂（缬沙坦）对慢性心衰患者心率变异性、压力感受器反射灵敏度和血浆去甲肾上腺素水平的不同效应进行了评估。

　　在这项随机双盲试验中，90名左室射血分数<40%的慢性心衰病人（平均年龄61±10岁，心功能2.3±0.5级，按纽约心脏协会分级标准）分别接受赖诺普利（渐增至20 mg/d）或缬沙坦（渐增至160 mg/d）治疗16周。在用药前后测定心率变异性（通过24小时心电监护得出正常R－R间期的标准差）、自发性压力感受器反射灵敏度和血浆醛固酮、去甲肾上腺素水平。

　　研究人员发现，缬沙坦和赖诺普利对左室功能、动脉压、血浆醛固酮水平和心率自主控制的影响没有显著诧异。两种药物均可明显降低血浆去甲肾上腺素水平，但缬沙坦的作用更为明显：缬沙坦和赖诺普利分别可使血浆去甲肾上腺素水平降低27％和6%（P<0.05）

　　Tommasi博士等认为，ACE抑制剂（赖诺普利）和AT1受体拮抗剂（缬沙坦）对心率的迷走神经控制具有相似的影响，但通过测定血浆去甲肾上腺素水平发现缬沙坦对调节交感活神经性的作用更为明显。

Val-MARC研究首次证实缬沙坦可显著降低高敏C反应蛋白（CRP）水平


日期：2006-7-13 13:30:04    编辑：    来源：

2006年7月1日-2日,第4届诺华“全面干预心血管事件链”高层论坛在上海召开。会议议题涉及心血管、糖尿病、肾病多个学科,国内外专家对心血管、肾脏疾病的治疗提出了许多新见解,会场讨论热烈而充实。

    Val-MARC研究介绍是此次会议的亮点之一。该研究是第一项评价降压药物降低高敏C反应蛋白(hsCRP)疗效的临床研究,于今年5月的美国高血压学会(ASH)年会上首次公布,原文发表在Hypertension杂志7月期。Val-MARC研究结果显示,缬沙坦(代文)在降压的同时,还可以降低炎性标志物hsCRP的水平,且这种作用不依赖于血压的降低。本次论坛上,华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科廖玉华教授对该研究进行了详细讲解,并阐述了冠状动脉粥样硬化的炎症机制。以下介绍廖教授的演讲内容。

   

    冠状动脉粥样硬化的炎症机制

    病因与发病机制的认识对于心脑血管疾病的预防和治疗极其重要。动脉粥样硬化的机制是什么?早在19世纪中叶,德国病理学家Virchow就提出,“动脉粥样硬化的发生是动脉内膜炎症反应的结果” ,但当时并未引起医学界的关注。直到1976年Glomset在《新英格兰医学杂志》上发表文章提出,动脉粥样硬化是动脉对损伤的反应。至此,损伤假说才被接受。2005年Hansson在《新英格兰医学杂志》上发表综述,系统阐述了炎症、动脉粥样硬化与冠状动脉疾病的关系。文中指出,动脉粥样硬化病变早期,免疫细胞占优势,炎症效应分子加速了动脉粥样硬化病变进展,炎症激活进而引起急性冠脉综合征。因此,动脉粥样硬化是一种血管壁炎症性疾病。

    粥样硬化斑块内激活的免疫细胞可产生炎症细胞因子,如γ干扰素、白介素1、白介素6、肿瘤坏死因子,白介素6可刺激各种组织尤其是肝脏产生大量的急性期反应物包括CRP、血清淀粉样蛋白A和纤维蛋白素原等炎症介质,并引发一系列炎症反应。

    CRP与心血管疾病

    1985年,Reynold和Hatanaka等首次证明,CRP存在于人类大动脉粥样硬化病变内。而近几年来,越来越多的新证据表明,CRP在血管损伤过程中起直接作用,不仅具有调节单核细胞聚集作用,而且还可刺激组织因子生成,激活补体,从而启动血凝过程,这可以解释CRP在冠心病中的重要作用。

    CRP是主要由肝脏合成的急性期蛋白,在感染、炎症等发生时,血浆中CRP浓度可迅速升高100倍以上,然后经肝脏代谢又迅速恢复正常。它是由Tillet和Francis于1930年在一些急性病患者的血清中发现的,因为其能与肺炎链球菌的荚膜C多糖起沉淀反应而得名。以往认为,CRP是一种非特异的炎症标志物。也就是说,炎症是因,CRP的产生是果;事实上CRP也可以反过来作为因,导致炎症之果,即CRP不仅是炎症标志物,而且直接参与了炎症过程本身。

    采用常规CRP检验方法可在感染或组织损伤时检测出高水平(>10 mg/L)CRP,但是不能很好地检测出低水平(0.1~10 mg/L)CRP变化,低水平CRP与心血管疾病的发生有密切关系,所以日益受到研究者的关注。随着一些高灵敏度检测方法的出现,低水平CRP也可以被检测出来,由于应用的检测方法具有较高的灵敏度,因此将这个水平的CRP称为高敏CRP(hsCRP)。

    hsCRP与心血管疾病的其他危险因素密切相关,如高血压或高胆固醇。hsCRP不仅是心血管病危险的独立预测因子,已经证实它可以增加高血压患者的危险性。更为重要的是,如果中重度高血压患者hsCRP水平很高的话,心脏病、卒中发作的危险性也会随之加倍(图1、2)。

    ESH/ESC高血压防治指南推荐,高血压患者需检测hsCRP水平,这条建议于2003年被加入指南中,这是因为越来越多的证据显示,hsCRP与低密度脂蛋白胆固醇一样是心血管事件的预测因素。

    Val-MARC研究证实缬沙坦(代文)具有独立于

    降压外的降低CRP作用

    已有研究表明,通过采用阿司匹林、他汀类药物可降低CRP水平,从而降低冠心病危险。血管紧张素Ⅱ是一种潜在的促炎症介质,阻断血管紧张素受体是否可以降低hsCRP水平?不久前在美国高血压学会(ASH)2006年会上公布的Val-MARC研究对此作出了肯定回答。该研究表明,ARB缬沙坦(代文)可降低hsCRP水平,且这种作用不依赖于血压的降低。

    Val-MARC研究全称为“缬沙坦强化降压及降低hsCRP疗效评估”研究,是一项大规模随机临床研究,同时该研究也是评估抗高血压药物能否降低hsCRP试验中规模最大的。该研究共纳入全美384个初级医疗机构的1668例中重度高血压(收缩压160~185 mmHg和(或)舒张压100~109 mmHg)患者,包括糖尿病人群及老年人。作为一项前瞻性、随机开放、盲终点、以社区为基础的研究,Val-MARC研究对比了单独使用代文(160 mg,2周后加量至320 mg),或复代文(缬沙坦160mg/氢氯噻嗪12.5 mg,2周后加量至320/12.5 mg)作为抗高血压初始治疗的疗效。一级血压终点为第6周时收缩压较基线的变化,一级炎症终点为同期hsCRP水平的改变。

    一级血压终点 经过6周治疗,复代文组患者收缩压(-25 mmHg)和舒张压(-14 mmHg)下降幅度较单独使用代文组(-18 mmHg/-9 mmHg)更显著。两种治疗方案的有效性差异在男女患者中是相似的,而且存在于各种族人群中。

    一级炎症终点 代文在治疗6周时显著降低hsCRP水平,并且该效应延续至其后的12周;治疗6周时,代文组hsCRP改变中位数为-0.12 mg/L,而复代文组为+0.05 mg/L,差异为13.3%(P<0.001,表1)。在各研究亚组中,均可发现单独使用代文可降低hsCRP水平,而且未发现hsCRP 水平下降与血压下降相关。这些数据提出这样一种假设,代文不但能够降低血压,可能还具有抗炎作用。

    该研究提示,代文具有独立于降压之外的降低炎性标志物hsCRP的作用;此外, Ⅱ期高血压患者在最初治疗方案中联合用药将会收到更好的降压效果。

    值得我们思考的是,Val-MARC研究中,代文降压,也降低CRP(-8.9%),复代文降压更显著,但没有降低CRP(+4.4%),为什么血压降低与hsCRP降低不一致?是否噻嗪利尿剂抵消了代文的作用? 目前已知,噻嗪利尿剂可增加胰岛素抵抗,在某些情况下可导致不良的代谢变化如增加纤溶酶原激活物抑制因子1型(PAI-1)水平,后者与hsCRP水平增加相关。尽管现在尚无噻嗪利尿剂影响血管炎症标志物的充分证据,但值得进一步研究。另外由于本研究入组患者为中重度高血压,出于伦理学考虑,没有设安慰剂对照组,此外也没有设单独利尿剂组,所以这个问题有待于进一步的研究解答。

    ARB的抗炎作用

    动物实验表明,糖尿病小鼠体内血管紧张素Ⅱ1型(AT1)受体表达增加,而通过阻断AT1受体可改善糖尿病性动脉粥样硬化严重程度。研究者对糖尿病小鼠分别给予厄贝沙坦、氨氯地平20周。结果显示,厄贝沙坦能抑制主动脉AT1受体、血小板来源的生长因子B(PDGF-B)、单核蛋白趋化蛋白1(MCP-1)、血管细胞黏附分子1(VCAM-1)过表达,而在降压作用相同情况下,氨氯地平无此作用1。

    在临床研究方面,代文和氨氯地平对高血压左室肥厚患者左室质量和炎症作用的比较研究表明,治疗6个月后,代文的降压疗效与氨氯地平没有差异,但代文组治疗后左室质量指数(LVMI)较基线显著降低,氨氯地平组无此变化。代文降低CRP的作用显著优于氨氯地平,而代文降低LVMI的作用与降低CRP水平显著相关,氨氯地平组未显示有降低CRP的作用2。

    近年相继发表的多项有关ARB干预心血管疾病的随机临床研究结果证实,ARB对心血管系统具有显著的保护作用,其中代文已获得FDA批准用于治疗心梗后和心衰患者。进一步的研究如Val-MARC研究提示ARB具有抗炎作用。目前认为,ARB通过两种途径发挥抗动脉粥样硬化炎症作用,一是通过阻断血管紧张素系统发挥抗氧化应激、抗高血压、抗细胞增殖和抗细胞炎症作用;二是通过增强胰岛素敏感性干预动脉粥样硬化形成。

    小 结

    ●动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病;

    ●炎症因子CRP水平可预测心肌梗死和卒中等心血管事件风险;

    ●ARB类药物通过阻止血管紧张素Ⅱ介导的炎症及氧化应激效应和增加胰岛素敏感性干预动脉粥样硬化形成;

    ●一些抗高血压药物如代文,具有降压外的抗炎特性。

缬沙坦药物联合治疗可有效保护心脑肾
  一项在亚洲人群中进行的最大规模的心血管保护研究表明，在抗高血压药物联合治疗达标的基础上，加入缬沙坦药物“代文”，不仅可以有效地降低血压，更可以减少脑卒中、心绞痛、心力衰竭的发生率，这是近日在欧洲心血管病学年会暨世界心脏病学大会上公布的。10月11日，在中国高血压联盟与北京诺华制药公司举行的第九届全国高血压日联合新闻发布会上，世界高血压联盟代主席、中国高血压联盟主席刘力生教授称，该研究对我国高血压病的治疗及脑卒中的预防有重要意义。

    北京大学人民医院孙宁玲教授指出，使用单药常规治疗高血压有效率仅为30%~60%，而有效的达标及合理的联合治疗才是改善器官损害和降低心脑血管事件的关键。目前，在治疗高血压中存在以下误区：根据临床症状服药、认为血压正常可以停药、担心长时间服药产生副作用而间断吃药、新出的和电视宣传的是“好药”、不知道自己的血压目标值、频繁换医生。医生在高血压治疗中的问题是：认为血压达标太难，只注重给患者处方，而关注患者血压达标不够；无效药物使用过多，联合药物使用不足；缺乏关注更多高血压患者的综合危险因素。

缬沙坦对心室重塑及心功能影响的研究

　　赵耐久 张玉东 2005-6-8 11:49:12 中华现代内科学杂志

关键词：充血性心力衰竭

　　【摘要】 目的  对比血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗剂缬沙坦和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）洛汀新对心力衰竭患者心室重塑及心功能的影响，探讨缬沙坦逆转心室重塑、改善心功能的作用。 方法  心力衰竭患者100例，左室射血分数（LVEF）≤45%，心功能Ⅱ～Ⅳ级，随机分为对照组、缬沙坦组和洛汀新组。常规治疗基础上缬沙坦组加缬沙坦80mg/d，顿服;洛汀新组加洛汀新10mg/d，顿服，治疗16周，观察缬沙坦和洛汀新对心室重塑及心功能的影响。应用心脏彩超仪分别测定基线值、治疗后4周、16周左室结构及功能指标变化。 结果  经过16周治疗后，对照组临床症状、心功能分级、心室收缩功能及心室重塑指标略有改善，而缬沙坦组和洛汀新组均明显改善。 结论  AngⅡ受体拮抗剂缬沙坦能明显改善心力衰竭患者的心功能和逆转心室重塑。长期应用可改善衰竭心脏心肌细胞的生物学效应，这种有益的作用与ACEI类药物洛汀新相似。
   
　　关键词  缬沙坦 洛汀新 充血性心力衰竭 心室重塑
     
　　20世纪80～90年代以来，人们认识到充血性心力衰竭（CHF）不仅是血流动力学的异常，神经内分泌细胞因子系统及心室重塑是CHF发生和发展的重要发病机制。RAS系统的激活、循环及组织中的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）浓度升高是心衰的特征之一。本研究旨在探讨缬沙坦对心力衰竭患者逆转心室重塑、改善心功能的作用，同时与洛汀新进行比较，并对其疗效进行探讨。


　　1 资料与方法
   
　　1.1 病例选择 病例来源于2002年9月～2003年2月住院的心衰患者，入院前均经心电图、X线、超声等检查，根据Framingham心力衰竭诊断标准 ［1］ ，选择缺血性心肌病、扩张性心肌病及高血压心脏病所致心力衰竭患者共100例，心功能Ⅱ～Ⅳ级（心功能分级按NYHA分类），左室射血分数≤45%，男女不限。排除标准:（1）肾功能不全，血肌酐>221μmol/L，血钾>5.5mmol/L。（2）入选前有连续应用AngⅡ受体拮抗剂或ACEI类药物>2周者。（3）血压<100/60mmHg。
   
　　1.2 病例分组及治疗 采用随机的方法，对100例患者分为对照组20例，缬沙坦组40例，洛汀新组40例。各组间年龄、性别、既往史、心功能分级差异均无显著性，见表1。所有患者接受CHF的常规治疗（低盐饮食、洋地黄、利尿剂、β-受体阻滞剂），有心绞痛者应用硝酸酯类药物。缬沙坦组加用缬沙坦（北京诺华制药有限公司）80mg/d，洛汀新组给予洛汀新（北京诺华制药有限公司）10mg/d，连续16周。
   
　　1.3 仪器设备 彩色多普勒超声诊断仪:美国惠普HP2500型。
   
　　1.4 观察指标及测定方法
   
　　1.4.1 观察临床症状及NYHA分级 心力衰竭症状采用症状评分（0～13分）:（1）休息状态下呼吸困难4分。（2）端坐呼吸4分。（3）夜间阵发性呼吸困难，不能平卧2分。（4）平地走路困难2分。（5）活动后呼吸困难1分（以爬2层楼为标准）。
   
　　1.4.2 观察心室重塑及心功能的指标 采用美国HP2500彩色多普勒心脏超声仪，探头频率为2.5MHz。各组分别于用药前、治疗后4周、16周测定各参数变化，见表1。
   
　　表1 对照组、缬沙坦组与洛汀新组临床资料比较 （略）
   
　　1.5 统计学方法 应用SAS软件包进行统计分析:计量资料用（ˉx±s）表示，前后对比采用配对t检验，多组间对比采用单因素方差分析加q检验，P<0.05为差异有显著性，P<0.01为差异有非常显著性。


　　2 结果
   
　　2.1 临床疗效 16周后缬沙坦组和洛汀新组症状评分、NYHA分级与对照组比较明显改善，差异有显著性（P<0.05）;4周时与基线比较各参数值相近，差异无显著性（P>0.05）;16周时与基线比较差异有显著性（P<0.05）。两治疗组间比较差异无显著性（P>0.05），见表2。
   
　　2.2 对收缩功能影响 缬沙坦组和洛汀新组治疗后LVESV、LVEDV、LVEF较对照组明显改善，差异有显著性（P<0.05），而两治疗组4周时与基线比较改善不明显（P>0.05），16周时与基线比较差异有显著性（P<0.05）。两治疗组间各参数值比较差异无显著性（P>0.05）。见表3。
   
　　2.3 对心室重塑影响 缬沙坦组和洛汀新组治疗后IVST、LVPWT、LVMI各参数与对照组比较均明显降低，差异有显著性（P<0.05），两治疗组16周时与基线比较差异有显著性（P<0.05），而两治疗组间各参数比较差异无显著性。见表4。
   
　　表2 各组治疗前、后患者临床症状及心功能变化 （略）
   
　　注:缬沙坦组和洛汀新组与对照组比较，P<0.05;缬沙坦组和洛汀新组4周时与基线比较，P>0.05，16周时与基线比较，P<0.05;缬沙坦组和洛汀新组间比较，P>0.05
   
　　表3 各组治疗前、后心功能指标变化 （略）


　　注:缬沙坦组和洛汀新组与对照组比较，P<0.05;缬沙坦组和洛汀新组4周时与基线比较，P>0.05;16周时与基线比较，P<0.05;缬沙坦组和洛汀新组间比较，P>0.05。
   
　　表4 各组治疗前、后心室重塑指标变化 （略）


　　注:缬沙坦组或洛汀新组与对照组比较，P<0.05;缬沙坦组和洛汀新组16周时与基线比较，P<0.05;缬沙坦组和洛汀新组间比较，P>0.05。
   
　　3 讨论
   
　　心力衰竭是以RAS、SNS的过度激活，导致心肌损伤，引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血功能低下。现代研究认为心衰通过激活内源性神经体液系统，进而改变血流动力学，并直接作用于心肌，即认识到神经内分泌过度激活是心衰发生、发展的重要因素。心衰的治疗不仅在于改善血流动力学障碍，而且更为重要的是干预神经内分泌，改善预后。因此心衰治疗已从强心、利尿、扩血管基础上进展为积极应用ACEI、β-受体阻滞剂 ［2］ ，而ARB、醛固酮拮抗剂目前均受广泛关注 ［3］ 。
   
　　ACEI治疗心衰有两种机制:（1）抑制RAS系统;（2）抑制缓激肽降解，提高缓激肽水平。ARB和ACEI不同之处在于应用ARB后血浆AngⅡ水平代偿性升高，再度激活AT 2 受体，增加心脏局部的缓激肽和前列腺素E 2 水平，刺激内皮细胞合成和分泌NO，进一步抑制心肌细胞增殖和间质胶原沉积，发挥其消退或逆转心肌肥厚的细胞生物学效应，故药理学上ARB具有更好的阻滞心室重塑的作用。
   
　　本研究发现缬沙坦和洛汀新均能明显改善CHF患者的临床症状及NYHA分级，心功能指标好转。与对照组比较左室收缩末容积和左室舒张末容积下降，左室射血分数上升（P<0.05）。心力衰竭后心室整体收缩功能下降，舒张期松弛功能受损，心室舒张顺应性下降，同时心肌纤维化导致舒张期僵硬度增加。两组药物均能有效地抑制AngⅡ的血管收缩反应，增加冠状动脉血流灌注量，降低左室舒张末压力，减少左室舒张末容积，减轻心脏前后负荷，提高心室收缩功能，促进冬眠心肌的恢复，并可抑制心肌细胞间胶原沉积，减轻心肌的僵硬度 ［4］。本研究结果可能与上述机制有关，本实验表明缬沙坦组用药4周内心功能指标轻度改善，16周时改善明显说明应用缬沙坦的远期效应并不单纯是药理学效应，而可能是心肌生物学性能改善导致心肌收缩性能改善。其可能机制为应用缬沙坦后血浆AngⅡ水平代偿性升高，再度激活AT 2 受体，令其表达增加，进一步抑制心肌细胞增殖和间质胶原沉积，发挥其消退或逆转心肌肥厚的细胞生物学效应 ［5］ 。
   
　　心室重塑是心肌重量、心室容积的增加和心室形状的改变。近年来研究表明心室重塑的发生、发展与RAS的活性密切相关。一方面ARB能抑制心肌细胞肥大，阻止细胞凋亡，延迟心肌肥厚;另一方面抑制心肌细胞间质胶原沉积。本研究表明缬沙坦治疗16周后能明显抑制左室舒张内径的扩大，减轻室间隔及左室后壁的代偿性肥厚和左室心肌重量的增加。说明缬沙坦对阻抑左室重塑过程产生有益的影响。
   
　　本研究显示缬沙坦组和洛汀新组在用药16周后具有相似的心功能改善和抗心室重塑的作用。这与ELITEⅡ（e-valuation of losartan in the elderly）的研究结果相似 ［1］ 。心脏不仅通过血管紧张素转换酶，还可通过糜蛋白酶途径产生AngⅡ，后者不被ACEI阻断，而AT 1 受体拮抗剂能在受体水平上阻断AngⅡ的作用，且在阻断AT 1 受体的同时，AT 2 受体的比例会增高，其抗增殖的作用可能会增强，但由于A-CEI减少了缓激肽的降解，通过加强了内源性缓激肽的作用产生NO及前列腺素有助于血流动力学改善，可能会对左室重塑产生有益的影响 ［6］ ，最终可能使两药的抗左室重塑效应相同，动物实验也证明了这一点 ［7］ 。
   
　　总之，AngⅡ受体拮抗剂缬沙坦能明显改善CHF患者的心功能和逆转心室重塑，长期应用可改善衰竭心脏心肌细胞的生物学效应，这种有益的作用与ACEI类药物洛汀新相似。提示在临床上缬沙坦在治疗心衰方面可以替代洛汀新。
     
　　参考文献
   
　　1 Douglas Zipes.Eugene braunwald heart disease，4th Edition.Philadel-phia:Saunders Co，1997，407.
   
　　2 Goldsteins S，Ali AS，Sabbah H，et al.Ventricular remodeling.Mecha-nisms and prevention.Cardiol Clin，1998，16:623-632.
   
　　3 黄震华，徐济民.血管紧张素Ⅱ受体及其拮抗剂.用药与临床，1995，14（6）:366-368.
   
　　4 Ambrose J，Pribnow DG，Girand GD，et al.Angiotensin type1receptor antagonism with irbesartan inhibits ventricular hypertrophy and improves diastolic function in the remodeling post-myocardial infarction ventri-cle.Am Soc Nephrol，1999，10:129-136.
   
　　5 Andreas J，Rainer S，Hilmar D，et al.Infarct size reduction by AT 1 re-ceptor blockade through a signal cascade of AT2 recepor activation，bradykinin and prostaglandins in piga.Am Coll Cardiol，1998，32:1787-1796.
   
　　6 Lin ZW，Wiemer G，Gohike P，et al.Contribution of kinins to the cardio-vascular action of angiotensin converting enzyme inhibitors.Pharmacol Rev，1995，47:25-49.
   
　　7 Schieffer B，Wirger A，Meybrumm，et al.Comparative effects of chronic angiotens in converting enzyme inhibition and angiotensinII type1recep-tor blockade on cardiac remodeling after myocardial infraction in the rats.Circulation，1994，89:2273-2282.
   
　　（编辑朝 颜）

新型心衰治疗药物缬沙坦 

　　一项有5000例病人参与的初步研究显示，Novartis公司的血管紧张素II受体抑制剂缬沙坦（valsartan，Diovan），不仅可推迟病人因心衰而首次住院的时间，而且，也能推迟病人再次住院的时间，此观点来自明尼苏达州大学的Jay Cohn医学博士的有关研究。 Novartis公司称：公司已获得FDA关于缬沙坦用于心衰治疗的可批准函。

　　一项新的研究在近期召开的美国心脏病协会年会（AHA）上进行了报道，研究显示，与安慰剂相比，缬沙坦可使因心衰住院的病例降低22.3% ，前期研究显示，缬沙坦可降低27%病人的首次住院时间，且心衰的发病率亦可降低13.2%。

　　此外，研究还显示，缬沙坦可降低病人的脑利钠肽(BNP), 后者为一种与心衰有关的神经激素。

小剂量缬沙坦能够降低2型糖尿病患者尿中白蛋白的分泌
　　利用血管紧张素-II受体阻滞剂缬沙坦治疗2型糖尿病可能会减少尿中白蛋白的分泌，即便是在剂量小到不足以影响患者的血压的情况下。来自日本Niigata医疗和口腔学院研究生院的K. Suzuki博士和同事们对40名2型糖尿病的患者进行了剂量为40mg的缬沙坦治疗，这个剂量是不会降低患者的血压的。在研究中，患者们的抗高血压和/或降血糖治疗是允许的。6个月后，学者们对比了患者的血压、尿中白蛋白分泌和肌酐廓清率。在研究的终点，37名患者的尿中白蛋白分泌有明显的降低。研究者还观察到在包括14名糖尿病肾病患者的亚群中的白蛋白分泌的明显降低。血清肌酐水平和肌酐廓清率与治疗前保持稳定。患者之间的体重指数、糖化血红蛋白或收缩和舒张压在研究的终点没有明显的差异。在2型糖尿病患者中，6个月的小剂量缬沙坦治疗能够明显降低尿中白蛋白的分泌，而不会降低他们的血压，作者总结。“在这些2型糖尿病患者的亚群中，这种药物治疗是安全的，”他们指出，“致力于风险降低的长期的研究必须在将来进行。”

ESC/WCC 2006最新报道 最大规模亚洲心血管临床试验之一——JIKEI HEART研究结果公布
   

    缬沙坦对亚洲人群具有显著的心血管保护益处

    巴塞罗那时间2006年9月5日中午12时,欧洲心脏病学会年会暨世界心脏病大会(ESC/WCC 2006)公布了一项令人振奋的研究结果:JIKEI HEART试验再次证明了缬沙坦的心血管保护作用。值得注意的是,原计划随访3年的试验,因结果显著有利于缬沙坦组,考虑到伦理因素而提前终止。JIKEI HEART试验执行委员会成员瑞典Bjorn Dahl?觟f教授和日本Seibu Mochizuki教授在会上陈述了研究结果及重大临床意义。

    大量临床试验(VALUE、LIFE、Val-HeFT、VALIANT试验等)已经证明,缬沙坦作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)具有独特的降压外作用,对心血管事件链进行全面干预,同时对心、脑、肾等多个靶器官产生保护作用。ARB通过阻断RAS系统,不仅有效降低血压,还具有靶器官保护作用。

    然而既往的研究都没有足够资料说明亚裔患者的情况,例如在LIFE试验中,98.3%的患者为高加索人或非裔美国人,缬沙坦治疗心衰的Val-HeFT研究中,亚洲人在研究样本中仅占2.8%。在亚洲还没有进行过大规模ARB类药物的临床试验。由于不同人种、种族间对某些药物的反应性存在差异,因此,证明这些ARB试验的结果是否同样适用于亚裔患者就显得非常重要。2004年,日本东京JIKEI大学医学院启动了JIKEI HEART研究,这是日本最大规模的心血管临床试验之一,也是亚洲地区最大规模的心血管试验之一。试验结果表明,在血压控制相同的情况下,ARB缬沙坦的心血管保护作用优于其他非ARB药物治疗。

    循证医学新证据

    研究目的及试验设计

    JIKEI HEART试验是一项多中心随机对照前瞻性临床试验,目的是探讨在传统治疗基础上,加用缬沙坦对高血压和心血管疾病患者发病率、死亡率、症状和体征以及生活质量的影响。共入选3081例20~79岁的心血管疾病(高血压、缺血性心脏病、充血性心力衰竭)患者。平均年龄65±10岁,其中1/3为女性。患者在现有治疗基础上,分别接受ARB缬沙坦(n=1541)或非ARB药物(n=1540)治疗。研究旨在比较降压相似(目标血压<140/90 mmHg)的情况下,两组的心血管预后(包括心绞痛、脑卒中及心力衰竭)获益有无区别(图1)。

    主要终点是发生任何心血管事件,包括脑卒中或TIA、心梗、因心衰住院、因心绞痛住院、主动脉瘤破裂、下肢动脉闭塞、血清肌酐倍增和透析。

    研究结果

    1. 血压控制

    JIKEI HEART试验中,通过积极的血压控制最终取得了良好的控制结果,研究结束时平均血压达到131/77 mmHg,是迄今大型高血压临床研究中血压控制在最低水平的研究之一。回顾以往同样采用缬沙坦的VALUE研究,发现该研究也取得了很好的血压控制,研究结束时平均血压由154/89 mmHg降低为138/79 mmHg,收缩压(SBP)/舒张压(DBP)分别降低16/9 mmHg。而JIKEI HEART试验中,2组基线平均SBP/DBP分别为139/81 mmHg和138/81 mmHg,这一血压水平已低于达标血压值140/90 mmHg,但治疗后仍降低了7~8/2~3 mmHg,取得了更好的血压控制。

    从JIKEI HEART试验不同的治疗方案看,在整个治疗期间,2组血压持续保持相同的下降水平(图2),最终缬沙坦组平均血压为131/77 mmHg,对照组为132/78 mmHg,两组降压幅度分别为8/4 mmHg和6/3 mmHg,没有显著差异,缬沙坦为基础的治疗组与传统药物取得相同的良好血压控制效果。

    2. 主要终点

    在主要终点方面,对照组共发生149例事件而缬沙坦组共有92例事件,缬沙坦组主要终点下降达39%,两组间存在显著性差异(P=0.00021)(图3)。

    3. 新发或再发脑卒中

    对照组新发脑卒中为48例,而缬沙坦组为29例,与对照相比,缬沙坦组危险性下降40%(P=0.028)(图4)。

    4. 心衰住院

    心衰住院方面,对照组共发生36例,缬沙坦组发生19例,危险性较对照降低46%(P=0.029)(图5)。

    5. 心绞痛住院

    缬沙坦组显著降低患者因心绞痛住院达65% (P=0.00007)。首次证明ARB缬沙坦对于高血压患者心绞痛的发生有预防作用。

    6. 小结

    纵观两组药物对总体治疗终点的影响(图6),显示缬沙坦组不仅显著降低了联合终点(P=0.002),而且以下几项治疗终点缬沙坦组发生率均显著低于传统药物组:卒中/短暂脑缺血(P=0.028)、因心绞痛住院( P<0.0001)、因心衰住院(P=0.0293)和主动脉瘤破裂(P=0.034)。

    严谨设计奠定基石

    在JIKEI HEART试验中,基线时67%的患者随机接受钙拮抗剂(CCB),35%接受ACEI,32%接受β受体阻滞剂,10%接受利尿剂和31%接受他汀治疗,两组基线用药情况基本相似。缬沙坦(40~160 mg/d )起始剂量为80 mg,平均剂量为75 mg。在整个试验期间,两组血压、心率、耐受性均无显著性差异。

    JIKEI HEART试验是迄今ARB类药物在亚洲范围内规模最大的研究之一,纳入病例超过3000例,研究时间长达3年。如此规模的研究提供了充分、有力的临床证据,对心血管危险因子和药物疗效进行客观、切实的评估。研究结果中危险因子的相互作用进一步加深了人们对亚洲人群心血管疾病的理解。JIKEI HEART试验既包括门诊患者,也包括住院患者,与其他只包括单一病例来源的随机试验相比更接近临床实际情况,结论的应用价值也更大。JIKEI HEART试验得到的数据是缬沙坦在亚洲其他国家(如中国)所完成试验的重要补充。研究中所用的药物剂量并不完全相同,通过对数据进行分析可以得出缬沙坦在日本人群中应用的最佳剂量,而这个剂量可能与高加索人有差异,对其他亚洲人群(包括中国)有重要参考价值。

    试验结果意义深远

    JIKEI HEART试验第一次在亚洲人群中证实了缬沙坦对于高血压患者的降压外保护作用。心血管疾病是世界范围内的首位死亡原因,虽然许多前沿试验研究了ARB在其他人群中的心脏保护作用,但亚裔人群中的临床获益还没有被阐明。JIKEI HEART试验使缬沙坦临床获益的结果第一次延伸至亚裔人群,密切了该人群与过去主要的死亡率-发病率研究如Val-HeFT、VALIANT和VALUE试验结果的相关性。我国与日本脑卒中发病率均高于西方社会,缬沙坦在研究中显著减少了卒中的发生达40%,这将会引起临床专家的广泛兴趣。日本人群脑卒中死亡率与发病率比其他心血管疾病高4倍以上,而高血压是导致脑卒中和其他心血管疾病的主要原因。抗高血压治疗药物缬沙坦已显示出独立于降压外的心血管获益——减少脑卒中40%。

    缬沙坦组还减少了65%的心绞痛住院发生率,首次证明ARB 对高血压患者心绞痛的发生有预防作用,为高血压伴冠心病患者提供优良心脏保护,带来临床获益。本研究中两组均有11%的患者有心衰病史,试验中以缬沙坦为基础的治疗组降低新发心衰或心衰加重住院率46%。Stevo Julius教授关于VALUE单药治疗的分析证实,缬沙坦治疗组显著降低了心衰发病率。Val-HeFT中缬沙坦也有效降低了心衰患者的所有原因死亡和发病率13.2%,降低心衰住院 27.5%。上述证据均与JIKEI HEART试验结果高度一致。

    值得关注的是,在VALUE 亚洲人群研究中亦观察到同样非常有利于缬沙坦的结果。从VALUE亚洲人群到JIKEI HEART研究,均显示亚洲人群从以缬沙坦为基础的治疗方案中获益更多。

    JIKEI HEART试验结果进一步回答了类似于VALUE试验中的假设,即在血压控制程度相同的情况下,缬沙坦在减少心血管事件方面是否优于传统药物治疗。研究显示两组在血压控制相同的情况下,缬沙坦进一步大幅度降低了心血管事件发生率达39%,包括降低脑卒中40%、心绞痛65%,降低心力衰竭46%。证明ARB药物缬沙坦无论是单独使用还是和其他降压药物同时使用都能够有效降低患者的血压,并降低高血压患者的风险。这对于临床实践提供了重要、实际的依据。

缬沙坦治疗原发性高血压患者的动态血压谷峰比评价(摘要)

贾友宏　李一石　朱俊　黄永麟

　　中图分类号：R544.1　　文献标示码：A　　文章编号：1000-3614（2000）05-0282-01

1　材料和方法

　　药品：缬沙坦(代文，Valsartan)，由北京诺华制药有限公司提供，每粒80 mg。动态血压监测仪(ABPM)为SPACELAPS90207，设置为白昼(4：00～22：00)每20分，夜间(22：00～4：00)每30分测压1次。
　　入选标准：1998年9月至12月在我院住院治疗的原发性高血压患者23例，男、女不限，年龄18～70岁；体重≤30%标准体重；坐位平均舒张压≥95 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、≤114 mmHg，收缩压＜180 mmHg；ABPM 24小时平均舒张压≥85 mmHg；签知情同意书。排除标准：已知对血管紧张素Ⅱ受体AT1阻断剂或血管紧张素转换酶抑制剂过敏史；有严重并发症或其他病情不稳定疾病的患者。
　　方法：23例，男性14例，女性9例。平均年龄49±4.8岁。缬沙坦每天一次一粒，8：00～10：00 AM服用。4周后如诊室舒张压＜90 mmHg，则行ABPM，如ABPM 24小时平均舒张压＜85 mmHg，则完成观察；如诊室舒张压＜90 mmHg，ABPM 24小时平均舒张压≥85 mmHg，或诊室舒张压≥90 mmHg，加量至160 mg，服用4周后随诊，当日做ABPM。
　　分析统计方法：以两次24小时ABPM的最后2小时血压差的均值记录T值，以两次24小时ABPM的对应小时血压差的相临两个最大值的均值为P值，谷峰比率=T/P。数据记录为均值±标准差，前后比较行t检验，P＜0.05为差异有显著性。

2　结果

　　动态血压参数：服药前、后平均24小时、白昼、夜间血压分别下降(收缩压/舒张压)16/10、16.5/10、15/13.2 mmHg，降压程度均有显著差异，P＜0.01。
　　水银柱血压：服缬沙坦4周，舒张压降至＜90 mmHg即有效者8例(34.8%)；平均收缩压下降14 mmHg，舒张压下降9 mmHg。余15例加量至每日160 mg，4周后有6例(40%)舒张压降至＜90 mmHg。总有效率为61%(14/23)。8周后，平均收缩压下降16 mmHg，舒张压下降8.5 mmHg。服药前、后水银柱血压变化均有显著差异，P＜0.01。
　　降压谷峰比率收缩压T值为17.0 mmHg，P值为15.6 mmHg，发生在服药后12～13小时；收缩压的谷峰比率=1.09。舒张压的T值为11.8 mmHg，P值为12.4 mmHg，发生在服药8～9小时；舒张压的谷峰比率=0.95。24小时动态血压曲线呈无交叉、螺旋平滑曲线。

3　讨论

　　原发性高血压患者日服一次缬沙坦80～160 mg，可24小时平稳持续控制血压，降压谷峰比率分别为舒张压0.95，收缩压1.09。服药过程中，无不良事件发生。
　　缬沙坦是一种血管紧张素Ⅱ特异性受体阻断剂，属于一新型抗高血压药，国外临床资料显示，日服一次80～160 mg治疗原发性高血压有很好的疗效及耐受性。正常血压者口服缬沙坦80 mg，可对抗血管紧张素Ⅱ引起的血压升高；治疗高血压患者，口服缬沙坦≥80 mg，降压作用与剂量呈正相关，作用至少持续24小时，治疗4周达到最大降压效应，降压谷峰比率＞0.50。

第一作者：贾友宏（1963-）男 主治医师 硕士 主要从事心内科技临床药理研究

传统治疗联合缬沙坦预防脑卒中
胡大一 北京大学人民医院 
  2006-10-10
 
JIKEI HEART研究是一个开放性的研究，在传统用药的基础上加用缬沙坦或非ARB类药物，样本人群不是单一的高血压患者，还包括部分冠心病和心力衰竭患者。JIKEI HEART的研究结果尚未正式公布，在本届ESC/WCC 2006年会上，报考中采用了联合终点的形式，符合近年循证医学设计的趋势。在患者已得到良好治疗的情况下，很难获得死亡率下降这样的硬终点，所以很多大型临床试验都采用了二级终点、替代终点的形式。

研究结果表明，在缬沙坦联合治疗组，脑卒中、心衰住院明显减少。脑卒中是高血压最严重的后果，JIKEI HEART研究对减少脑卒中、脑出血非常有意义, 提示在亚裔人群的临床用药实践中加入ARB，在传统降压治疗的基础上会有更大的获益。JIKEI HEART研究患者入选时血压已达标，积极治疗带来了更多的临床获益，提示对于冠心病和心衰患者即使血压不高也应该应用阻断RAS的药物。

很多降压药物包括缬沙坦，都具有降压外的器官保护作用，但目前我们还没有确定这些降压外获益在总临床获益中所占的百分比，这也是目前我们还需要进一步研究的问题。

缬沙坦对高危患者卒中事件的一级预防作用
孙宁玲 北京大学人民医院 
 
 
JIKEI HEART试验充分验证了现代高血压治疗联合用药的理念。在试验中，患者的基础用药包括CCB、ACEI和利尿剂等临床上常规应用的抗高血压药物。基线时患者血压已达标，加用缬沙坦后血压进一步降低了7～8/2～3mmHg，提供了亚洲人使用 ARB的有效性证据。

联合治疗的有效性还表现在加用缬沙坦后，一级终点下降39%，中风下降40%，并且心绞痛下降了65%，体现了很好的器官保护作用。中风事件的减少很具有特点，大型临床试验第一次证明了缬沙坦预防脑卒中的作用。

试验对照组基础用药种类很多，包括β受体阻断剂，因为β受体阻滞剂可以降低猝死，从而带来总死亡率的下降，因此缬沙坦组不容易表现出总死亡率的减少。但缬沙坦治疗组在其他终点上显示了更好的结果，说明有其独特的优点。中国人中风的发病率很高，我国使用包含ARB的治疗在中风预防中有更重要的作用，这是对二级心血管事件的一级预防。

亚洲人群从以缬沙坦为基础的治疗方案中获益更多
沈卫峰 上海交通大学附属瑞金医院 
  2006-10-10   
 
今年ESC期间报告的JIKEI HEART心血管干预试验，研究“在传统治疗的基础上加用血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦，对改善日本高血压及心血管疾病患者的并发症和死亡率的作用”， 结果表明，缬沙坦组较传统治疗组显著降低联合终点39%（P=0.0021）; 中风/短暂脑缺血40%（P=0.028）；因心力衰竭住院46% (P=0.0293)；因心绞痛住院65%（ P=0.00007）。

JIKEI HEART的临床意义在于：尽管两组血压均控制到较为理想的水平（131/77mmHg）,但其终点的显著差异证明存在降压以外的保护作用。正如研究者所总结的：“不仅积极的血压达标是治疗的重要策略，同时我们必须考虑何种降压药物是获得心血管保护的最佳选择。”

VALUE试验中，亚洲人群和总体人群相比血压控制更好，似乎在多数终点方面均有利于缬沙坦， 包括全因死亡和（P<0.05）和心源性死亡（P=0.054）均降低。与全球结果相比，亚洲人群似乎从以缬沙坦为基础的治疗方案中获益更多。JIKEI HEART 第一次在大规模亚洲人群研究中印证了以缬沙坦为基础的抗高血压治疗，特别为卒中死亡率和发病率均高于西方的亚洲人群提供了更加优异的心血管保护作用，具有较大的临床意义。

不同治疗方案的降压外血管保护作用
严晓伟 北京协和医院 
  2006-10-10 
 
JIKEI HEART 研究在亚洲人群评价了以缬沙坦为基础的积极降压治疗与不包含ARB的降压方案，对心血管高危患者长期预后的影响。

在研究开始后三年，因为缬沙坦为基础的治疗组心血管患病率和病死率的复合终点显著降低而提前终止。治疗过程中两组之间平均血压差别仅1.0/1.0mmHg，因此心血管复合终点、卒中、心绞痛或心力衰竭住院的显著下降是不能用两组间的血压差别来解释的，推断缬沙坦降压以外的保护作用是导致两组疗效差异的主要原因。表明在获得降压疗效的同时，不同治疗方案可能具有不同程度降压以外的血管保护作用。

JIKEI HEART研究中缬沙坦治疗组心绞痛住院的发生率较对照组降低65％，但心肌梗死和心血管死亡的发生率在两组之间无差别；肾脏终点（肌酐倍增和终末期肾病）在两组间并无差别。由于目前尚未公布研究期间更详细的组间血压下降情况、其他降压药物应用、血管重建等方面的数据，对现有结果的认识有待于进一步深入。

缬沙坦对亚洲人群的心血管保护作用
郭静萱 北京大学第三医院 
  2006-10-10   
 
在日本东京Jikei 大学医学院进行的JIKEI HEART试验共入选3081例心血管疾病患者，在传统治疗的基础上加用缬沙坦，显著改善了高血压及心血管疾病患者的死亡率和发病率。继VALIANT、Val-HeFT等循证医学试验后再次证明了缬沙坦的心血管保护作用。既往的研究亚裔患者很少参与，这项试验的特点是针对亚洲人群进行的缬沙坦在亚洲地区最大规模的心血管试验。

试验入选患者平均年龄65±10岁，基线时血压基本正常（139/81mmHg），加用缬沙坦治疗后，血压进一步降低（131/77 mmHg）。对于高血压的控制，现在比较普遍的观点是“低一点好”。通过积极的血压控制试验最终取得了良好的结果，缬沙坦使主要终点下降达39%，新发或再发脑卒中危险性下降40%，心衰住院危险性下降46%，显著降低患者因心绞痛住院达65%。其中卒中的结果引人注目。我国与日本脑卒中发病率均高于西方社会，高血压是导致脑卒中和其他心血管疾病的主要原因。此研究的基础治疗中，60%多的患者使用的CCB，30%多的患者使用了ACEI，在此基础上加用缬沙坦后仍显著降低卒中达40%，这为我们重新认识ARB在预防高血压脑卒中中的地位提供了证据。

JIKEI HEART试验结果进一步回答了类似于VALUE试验中的假设，即在血压控制程度相同的情况下，缬沙坦在减少心血管事件方面优于传统药物治疗。缬沙坦无论是单独使用还是和其他降压药物同时使用都能够有效降低患者的血压，并降低高血压患者的风险。这对于临床的治疗实践提供了重要、实际的依据。

高血压联合治疗的用药选择
吴平生 南方医科大学南方医院 
  2006-10-10   
 
RAS系统抑制药物（如ARBs）可使心血管疾病及其高危患者临床获得益处。但是，迄今为止在亚洲人群中，缺乏大规模试验证实这些益处。

此次欧洲心脏病年会报道的JIKEI研究是一项大规模的前瞻性随机开放盲法终点研究（PROBE），总计入选日本3081例高血压、冠心病和/或心衰患者，应用缬沙坦或非ARB药物治疗高血压，以达到研究不同药物对患者终点事件影响的目的。研究所要降到的目标血压为130/80mmHg。研究主要终点是：心血管发病率和死亡率的复合终点，包括：卒中或TIA、MI、CHF或心绞痛的入院、主动脉夹层动脉瘤、下肢动脉闭塞、血肌酐成倍升高或行透析治疗。两组最终均达到了目标血压。从血压控制来看，两组没有明显差异。但是主要终点事件缬沙坦组只有92件，而非－ARB组有149件，相比之下缬沙坦组下降了39%。其中脑卒中缬沙坦组为29例，而非－ARB组为48例，两组有显著性差异。因心力衰竭所致的入院病人中缬沙坦组为19例，而非－ARB组为36例，两组相比同样有显著性差异。其它的终点事件如心肌梗死、心血管死亡率和全因死亡率等则没有显著差异。

该研究首次证实缬沙坦降压治疗也可以使亚洲人群获得较大益处，两组应用不同药物均可达到目标血压，但缬沙坦组的病人获得了更多的益处。提示我们在治疗高血压时，不仅仅只考虑血压达标效果，还要考虑哪些药物可以改善预后。

JIKEI HEART研究对亚洲人群心血管疾病的启示
方唯一 上海胸科医院 
  2006-10-10   
 
尽管许多试验研究了血管紧张素受体拮抗剂（ARB）在其他人群中的心脏保护作用，但其在亚洲人群中的临床获益还没有见到大样本的临床报告。JIKEI HEART研究作为一项大规模ARB干预试验首次在日本人群中证实，将血压控制在相同水平时，缬沙坦的心血管保护作用优于其他非ARB治疗。该研究有几项成果：

1、血压控制  JIKEI HEART试验中通过积极的血压控制最终取得了良好的控制结果，研究结束时平均血压达到了131/77mmHg，是迄今大型高血压临床研究中血压控制在最低水平的研究之一。缬沙坦（40-160mg/d）起始剂量为80mg，平均剂量为75mg，以缬沙坦为基础的治疗组与传统药物取得相同的良好血压控制效果。因此，从此试验中可以发现，亚裔患者缬沙坦的用量要略低于欧美患者，而且可以作为高血压治疗的一线用药。

2、主要终点  亚洲患者脑卒中发病率要高于西方社会，缬沙坦在研究中显著减少了卒中的发生达40%，这将会引起临床专家的广泛兴趣。日本人群脑卒中死亡率与发病率比其他心血管疾病高4倍以上，而高血压是导致脑卒中和其他心血管疾病的主要原因。抗高血压治疗药物缬沙坦已显示出独立于降压以外的心血管获益—减少脑卒中40%。

3、对心绞痛的作用  缬沙坦组还减少了65%的心绞痛住院发生率，首次证明ARB对高血压患者心绞痛的发生有预防作用，为高血压伴冠心病患者提供优良心脏保护，带来临床获益。本研究中两组均有11%的患者有心衰病史，试验中以缬沙坦为基础的治疗组降低新发心衰或心衰加重住院率46%。

JIKEI HEART试验进一步加深了人们对亚洲人群心血管疾病的理解。试验既包括门诊患者，也包括住院患者，与其他只包括单一病例来源的随机试验相比更接近临床实际情况，结论的应用价值也更大。JIKEI HEART试验得到的数据是缬沙坦在亚洲其他国家（包括中国）所完成试验的重要补充。研究中所用的药物剂量并不完全相同，通过对数据进行分析可以得出缬沙坦在日本人群中应用的最佳剂量，而这个剂量可能与欧美人群有差异，但对其他亚洲人群有重要的临床参考价值。

JIKEI HEART研究解读
吴弘 第二军医大学长海医院 
  2006-10-10   
 
随着社会的发展，心血管疾病已成为危害人类健康的头号杀手。JIKEI HEART试验使缬沙坦临床获益的结果第一次延伸至亚洲人群，增加了该人群与过去主要的死亡率-发病率临床研究如Val-HeFT、VALIANT和VALUE试验结果的相关性。

该研究共纳入3081例正在接受基础推荐治疗的高血压、冠心病和/或心力衰竭患者。试验进行3年，由于缬沙坦组的明确获益而提前结束。与非ARB治疗组相比，缬沙坦组的心血管事件（主要终点）减少39％，这一巨大获益主要来自下列事件的显著降低，脑卒中40％、心绞痛65％、心力衰竭46％。心血管事件所致的住院率也显著下降33％。

JIKEI HEART研究首次在亚洲人群中证实在降压效果相似的前提下，缬沙坦的心血管保护作用优于其它非ARB治疗。研究提示，抗高血压治疗药物ARB已显示出超越降压作用的心血管获益－减少脑卒中、心绞痛、心力衰竭，其中心血管获益最大的是心绞痛发作的降低。ARB与CCB和/或ACE-I联合治疗可以预防心血管病的发生，但此结果对其他人群的作用还有待于进一步确认，ARB的最适宜治疗剂量以及联合药物治疗方案也需进一步明确。

准确解读JIKEI HEART试验
陈君柱 浙江大学附属第一医院 
  2006-10-10   
 
JIKEI HEART研究通过多中心随机对照前瞻性研究，第一次在亚洲人群中证实了在传统治疗基础上，加用缬沙坦对于高血压患者具有降压外保护作用，在血压控制相同的情况下, 缬沙坦组以下几项治疗终点发生率均显著低于传统药物组:卒中/短暂脑缺血(P=0.028)、因心绞痛住院( P<0.0001)、因心衰住院(P=0.0293)和主动脉瘤破裂(P=0.034)，使缬沙坦临床获益的结果延伸至亚洲人群，具有重要的临床意义。

该试验由研究者启动、指导，并通过周密的药物调整流程达到了两组几近相同的血压控制，避开了目前临床试验中关于厂家主导及血压控制差异两大往往引起研究解读争议的因素，从而最大程度地从设计上保证了临床试验结果的差异是由药物应用差异引起的。但是，与其他头对头的研究不同的是，这个研究采用了一头对多头的比较，从而又为本研究增加了一个人为的混杂因素：我们不能判断临床取得的益处是由于缬沙坦的疗效还是其它药物的副反应。正因为这个混杂因素，尽管本研究首次显示缬沙坦组相对传统药物组对高血压患者心绞痛及主动脉瘤破裂的发生有显著的预防作用，但不能简单地将它归因于缬沙坦的疗效，进一步的亚组分析可能有助于对这个现象作出准确的解读。

JIKEI HEART试验：缬沙坦用于日本高血压和心血管疾病患者病死率和重构研究 
  背景：最近的几项临床研究表明，血管紧张素II受体拮抗剂（ARBs）同时具有心血管和肾脏保护作用。然而这些研究都没有说明亚洲患者包括日本人的情况，日本没有进行过大规模ARB类药物的临床试验。因此，证明这些试验的结果对日本患者有效就很重要。JIKEI心脏研究目的在于研究调查在传统治疗的基础上加用缬沙坦是否能改善日本心血管疾病（高血压、缺血性心脏病、充血性心力衰竭）患者的预后。

方法及结果评价：约3000例高血压、缺血性心脏病和/或充血性心力衰竭患者随机分配接受传统治疗或加用缬沙坦治疗（80mg/d）。随访期3年。主要终点是发生任何心血管事件。二级终点包括任何原因引起的死亡、左室体积和功能的改变、肾功能改变、神经内分沁水平和生活质量评估的改变。亚组研究探索对糖尿病、高脂血症患者的影响和联合用药的疗效。

结论：预后的改善将证明ARB治疗日本心血管疾病患者的疗效。

药代动力学
本品口服吸收快，2h达峰值，平均绝对生物利用度约为23%，血浆浓度以双指数方式下降，分布相和消除相的平均半衰期分别为小于1h和约9h，重复给药动力学没有改变，每日服用一次未出现药物体内蓄积。AUC和Cmax增加大小与剂量范围内的剂量成正比。缬沙坦与血清蛋血（主要为白蛋白）结合率高(94-97%)，稳态分布容积约17L，血浆清除率较低（约2L/h）。被吸收的缬沙坦70%从粪便排泄，30%从尿中排泄，且主要以原形排泄。同食物一起服用后，缬沙坦的吸收减少46%，但不影响其临床疗效，因此缬沙坦可以空腹或与食物同服。
【用法用量】推荐剂量为80mg(1粒)，每日一次，与性别、年龄及种族无关。2周内出现抗高血压作用，4周后作用达最大。未能充分控制血压的患者，日剂量可增至160mg(2粒)或加用利尿剂。本药可与其他抗高血压制剂合用。
对轻到中度肾功能损伤患者或非胆管性及非胆汁瘀积型肝功能不全患者无需调整剂量。
高血压患者服用本药，在血压下降同时不影响心率。
突然停用本药时，不会出现血压反跳和其它临床不良反应。
多剂量服用本药对总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖和尿酸无明显影响。

不良反应
本药的总体不良反应发生率与安慰剂组相似。临床应用中曾观察到的不良反应主要有：头痛、头晕、病毒感染、上呼吸道感染、咳嗽、腹泻、疲劳、鼻炎、背痛、恶心、咽炎及关节痛。不良反应的发生率与剂量和治疗时间长短无关，与性别、年龄或种族无关，尚未知此反应是否与本品治疗有因果关系。
化验指标：
本药偶可引起血红蛋白和血球压积减少。在临床对照试验中，服用本药的患者出现血球压积和血红蛋白明显降低，分别为0.8%和0.4%，安慰剂组为0.1%。
服用本药与服用ACE抑制剂，出现中性粒细胞减少症的患者分别为1.9%和1.8%。
在临床对照试验中，服用本药的患者发生明显的血肌酐、血钾及总胆红素升高者分别为0.8%，4.4%和6%，而ACE抑制剂组分别为1.6%，6.4%和12.9%。
服用本药的患者偶有肝功能指标升高。
本药治疗原发性高血压患者时无需监测特殊的实验室指标。
【禁忌】已知对本品过敏者禁用；妊娠和哺乳期妇女禁用。
【注意事项】
1、低钠或血容量不足的患者：
严重缺钠和（或）血容量不足的患者（如因服用大剂量利尿药），在使用缬沙坦开始治疗时，可能发生症状性低血压。因此，在使用本药前须纠正低钠或低血容量状况。
如果发生低血压，须使患者仰卧，必要时用生理盐水静脉注射。短暂的低血压反应并不防碍进一步治疗，因此一旦血压稳定便可进行继续治疗。
2、肝功能损伤患者：
约70%的缬沙坦以原形从胆汁排除；缬沙坦不经生物转化，因而其全身性影响与肝功能低下无关，所以非胆道性或非胆汁瘀积形肝功能不全患者无需调整剂量；而胆汁型肝硬化或胆道梗阻患者的缬沙坦清除率降低（AUCS较高），这些患者服用缬沙坦时应特别慎重。
3、肾功能损伤患者：
由于缬沙坦肾清除率只占总血浆清除率的30%，故其全身性影响与肾功能之间没有关系，肾功能不全患者服用本品无需调整剂量。
抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统后，敏感患者可能有肾功能改变。对于肾功能依赖肾素—血管紧张素—醛固酮系统活性的患者（如严重的充血性心力衰竭患者），用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂治疗，可能导致尿少症或进行性氮血症及（罕见）急性肾功能衰竭或死亡。因此，严重肾功能不全（肌酐清除率<10ml/min）患者应慎重用药。
12名因单侧肾动脉狭窄而致的肾性高血压患者短期服用缬沙坦，肾血流动力学、血肌酐或血尿素氮无明显变化。对单侧或双侧肾动脉狭窄患者未进行长期使用缬沙坦的研究。由于影响肾素—血管紧张素—醛固酮系统的药物有可能使单侧或双侧肾动脉狭窄患者的血肌酐或血尿素氮升高，故为安全起见，应注意监测患者的这些指标。
【老年患者用药】无需调整剂量。
【药物相互作用】临床试验未发现本药与下列药物间有临床意义的相互作用：西米替丁、华法林、呋塞米、地高辛、阿替洛尔、吲哚美辛、氢氯噻嗪、氨氯地平、格列本脲。本药与细胞色素P450酶系统的代谢诱导剂或抑制剂一般无临床意义的相互作用。体外试验表明本药与其他血浆蛋白结合率高的药物如双氯芬酸、呋塞米及华法林无血浆蛋白结合方面的相互作用。与保钾利尿剂（如螺内脂、氨苯蝶啶、阿米洛利）、钾制剂或含钾的盐代用品合用时，可使血钾升高。若必须同用，应注意监测。
【药物过量】虽然无本药过量的经验，但其可能出现的主要症状是明显的低血压。如果是在服药后不久发生，可采用催吐治疗，否则可按常规采用静脉滴注生理盐水。本品与血浆蛋白结合率高，故不太可能经透析被清除。

用24小时ABPM查明的“掩蔽的”高血压和“白大衣”高血压的预后

这是由Ohasama研究10年随访的结果。目的：研究“白大衣”高血压（white coat hypertension; WCHT）及“掩蔽的”高血压(masked hypertension;MHT)者的预后。“掩蔽的”高血压者其血压在诊室测量低于动态血压测量。背景：对 WCHT 的预后意义尚有争议，对 MHT 知道得很少。方法：在一个日本社区普通人群的有代表性的样本中获得 1332 例 （女 872 例 , 男 460 例 ; >=40 岁） 24 小时动态血压测量（ ABPM ）和诊室偶测血压 . 平均随访 10 年 , 了解其存活与中凤发病率。结果：用 Cox 成比例的危险回归模式检查心血管死亡和中风发病率的综合危险。 WCHT （诊室偶测血压 >=140/90mmHg, ABPM 白天血压 <135/85mmHg ） , 相对危险（ RH ）为 1.28; 95%CI 0.76 至 2.14. ） 与持续正常血压者（偶测血压 <140/90mmHg, ABPM 白天血压 <135/85mmHg ）危险无区别 . 但是 , MHT 者（诊室偶测血压 <=140/90mmHg,, ABPM 白天血压 >=135/ ８ 5mmHg; RH 2.13; 95%CI 1.38 至 3.29 ）或 持续高血压者 （偶测血压 >=140/90mmHg,ABPM白天血压>=135/85mmHg;RH2.26;95%CI1.49至 3.41 ）比持续正常血压者 , 危险明显高些。在性别、降压药应用和危险因素水平的亚组分析中，其心血管死亡率和中风发病率有相似的发现。结论：常规的血压测量不能识别有些高危或低危者，但是这些人可应用动态血压监测得到识别。

WCHT----“白大衣”高血压
MHT----“掩蔽的”高血压

有关氯沙坦和缬沙坦的不良反应
　　临床试验表明，与其它抗高血压药物相比，原发性高血压患者对氯沙坦和缬沙坦的耐受性良好。老年高血压患者耐受性亦好，无明显不良反应。2085例服用氯沙坦的患者中只有2.3％因不良反应而中断治疗，而535例安慰剂组的病人因不良反应而中断的为3.2％，氯沙坦的不良反应主要为头痛、头晕和乏力，其咳嗽发生率比ACE抑制剂低，两组差异显著（P<0.01）。外周水肿的发生率与安慰剂组相近，明显低于钙拮抗剂组。此外，氯沙坦对血脂、血糖或其它代谢无不良影响。由于此药可作用于肾素血管紧张素系统，能引起胎儿损伤甚或死亡，因而孕妇禁用[16～19]。在一项临床研究中[20]，缬沙坦组2316人，安慰剂组888人，缬沙坦与安慰剂治疗组出现的不良反应分别为：头痛（4.7％:6.2％）；眩晕（2.1％：2.0％）；咳嗽（0.8％:0.7％）；恶心（0.7％:0.7％）。与药物有关的不良事件在缬沙坦组为15.7％，安慰剂组为14.5％。另外一项研究中，服用缬沙坦的4004例患者，因不良反应而中断治疗的为2.3％，而安慰剂组为2.0％[21]。本药外周水肿的发生率明显低于钙拮抗剂，咳嗽的发生率明显低于ACE抑制剂，对肾功能无不良影响，不干扰血糖和血脂等其它代谢。总之，缬沙坦不良反应发生率低，与安慰剂类似，病人耐受性好。
6　药物相互作用
氯沙坦的药物相互作用在健康受试者中进行了研究。研究表明，西米替丁可增加氯沙坦的曲线下面积大约20％，而不影响E3174的曲线下面积或峰值浓度。同样，Ketoconazole对氯沙坦至E3174的转变及两者的血浆清除无影响。提示与其他肝药酶抑制的药物相互作用不同。相反，另有研究报道肝药酶诱导剂苯巴比妥降低氯沙坦和E3174的曲线下面积。氯沙坦不改变华法令及静脉或口服地高辛的药代动力学[19]。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的应用前景
　　AT1受体拮抗剂是继ACE抑制剂类之后的新一类抗高血压药物。此类药直接作用于AT1受体，许多临床研究已经表明其降压作用安全有效，不良反应发生率低，对常用降压药疗效不好的轻－重度高血压病人有较好效果。目前正在进行一项大规模、国际多中心临床试验，比较缬沙坦与氨氯地平在原发性高血压的长期治疗中降低心血管事件的得益，试验入选50岁以上的14400例高血压患者，且合并心血管危险因素和/疾病者，试验历时5a。
　　由于此类药具有独特的作用机制，对血管和肾脏的保护作用，对左室肥厚的逆转和在心衰治疗中的得益，及其良好的耐受性，AT1受体拮抗剂会成为临床上有前途的新一类药物。

高血压联合治疗的用药选择--缬沙坦
    吴平生 南方医科大学南方医院 
日 期  2006-10-10  点击:237
RAS系统抑制药物（如ARBs）可使心血管疾病及其高危患者临床获得益处。但是，迄今为止在亚洲人群中，缺乏大规模试验证实这些益处。

此次欧洲心脏病年会报道的JIKEI研究是一项大规模的前瞻性随机开放盲法终点研究（PROBE），总计入选日本3081例高血压、冠心病和/或心衰患者，应用缬沙坦或非ARB药物治疗高血压，以达到研究不同药物对患者终点事件影响的目的。研究所要降到的目标血压为130/80mmHg。研究主要终点是：心血管发病率和死亡率的复合终点，包括：卒中或TIA、MI、CHF或心绞痛的入院、主动脉夹层动脉瘤、下肢动脉闭塞、血肌酐成倍升高或行透析治疗。两组最终均达到了目标血压。从血压控制来看，两组没有明显差异。但是主要终点事件缬沙坦组只有92件，而非－ARB组有149件，相比之下缬沙坦组下降了39%。其中脑卒中缬沙坦组为29例，而非－ARB组为48例，两组有显著性差异。因心力衰竭所致的入院病人中缬沙坦组为19例，而非－ARB组为36例，两组相比同样有显著性差异。其它的终点事件如心肌梗死、心血管死亡率和全因死亡率等则没有显著差异。

该研究首次证实缬沙坦降压治疗也可以使亚洲人群获得较大益处，两组应用不同药物均可达到目标血压，但缬沙坦组的病人获得了更多的益处。提示我们在治疗高血压时，不仅仅只考虑血压达标效果，还要考虑哪些药物可以改善预后。