降压药物减少高血压患者心血管风险——存在降压以外的作用?
Antihypertensives Reduce CUS Risk with Effects Beyond Bp Lowering?
日 期 第 24 期 2006-3
编者按：
降压药物降低高血压患者心血管事件风险的作用是否完全来自于血压降低本身，还是存在“降压以外的作用”的争论由来已久。对于血压的降低与高血压患者心血管获益的关系，2005年的ASCOT以及之前的HOT、FEVER、VALUE等研究均给予了肯定的证明。至于一直以来争论不休的降压外保护作用，尽管尚无一项研究能明确证实某种药物肯定存在降压以外的作用，但仍有循证医学证据对于降压外的作用给予了一定的肯定，如2002年公布结果的LIFE研究（在降压相同的情况下，氯沙坦降低患者主要终点事件风险的作用明显优于阿替洛尔）。
2004年因两个治疗组疗效差异显著而提前终止的ASCOT-BPLA再次表明，虽然两个治疗组降低患者肱动脉压的作用相似，但是以氨氯地平为基础的治疗方案减少高血压患者心血管事件风险的疗效却明显优于以阿替洛尔为基础的治疗方案。这一结果让支持存在“降压外作用”的学者再次行动起来，试图寻找“降压以外的作用”来解释ASCOT-BPLA研究结果。然而，2005年11月13日美国AHA会议的Late Breaking Session上公布的ASCOT最新亚组研究——CAFE研究（Conduit Artery Function Evaluation）却另辟蹊径，第一次评价了中心动脉压和肱动脉压二者与心血管临床研究结局间的相关性，以一个全新的视角对“降压药物是否存在降压外的作用”作了进一步诠释和探讨，希冀能抛砖引玉，开阔思路。真理越辩越明，相信循证医学最终有一天会给我们一个满意的答案。
欢迎登陆《国际循环》网站www.icirculation.com，参与有关“降压药物减少高血压患者心血管风险——存在降压以外的作用？”的投票和论坛讨论，与广大专业临床医生（目前网站注册会员已近6000人）分享您的见解。
[全文]
导航：中心大动脉压和血液动力学指标的测定
CAFE研究结果
对ASCOT-BPLA研究结果的全新阐释
阿替洛尔降低中心大动脉压效果不如氨氯地平的原因
不同降压药物对中心大动脉压作用差异的临床意义
降“压”才是硬道理
对于降压药物降低高血压患者心血管事件风险的作用是否完全来自于血压降低本身，还是存在“降压以外的作用”的争论由来已久。自本刊第22期（2006年1月）争鸣焦点“血压降低——高血压患者心血管获益的唯一途径？”刊登以来，广大心血管工作者对之反响非常强烈，因此本期的争鸣焦点拟从一个全新的视角来对该论题作进一步探讨，借以开阔思路。
在通常情况下，血压是通过测定肱动脉压力来确定的，并假定通过这种方法测定的血压是中心循环压力直接准确的替代指标。这个假设之所以被广泛的接受是由于大量研究都已表明，肱动脉压力参数是预测心血管结构损害、心血管疾病发病风险以及死亡风险的最重要因素。但事实上，中心大动脉的压力参数以及左心室负荷的大小不仅取决于心输出量和外周血管阻力，而且还受到中心大动脉的硬化程度以及压力波反射的时相以及强度的影响。一些短期研究已经表明，不同降压药物对脉搏波的形态以及中心动脉血液动力学参数的影响存在很大差别；即使这些药物对肱动脉压的作用非常相似。对于降压药物降低高血压患者心血管事件风险的作用是否完全来自于血压降低本身，还是存在“降压以外的作用”的争论由来已久了。2002年发表在《柳叶刀》上的一项大规模双盲、随机、平行对照研究——LIFE研究结果表明，虽然两治疗组降低高血压合并左室肥厚的患者对肱动脉压的影响一致，但是氯沙坦降低患者主要终点事件（心血管死亡、卒中和心肌梗死）风险的作用却明显优于阿替洛尔，这一年无疑是持“降压以外作用”论学者最得意的日子。虽然有许多研究都推测一些药物似乎具有降压以外的作用，但是至今仍没有一项研究能明确证实某种药物肯定存在降压以外的作用。2004年底因两个治疗组疗效差异显著而提前终止的ASCOT-BPLA（可登录《国际循环》网站“ESC2005年专题报道”下载ASCOT全文和幻灯片资料）再次表明虽然两个治疗组降低患者肱动脉压的作用相似，但是以氨氯地平为基础的治疗方案减少高血压患者心血管事件风险的疗效却明显优于阿替洛尔。就在人们试图寻找“降压以外作用”来解释ASCOT-BPLA研究结果时，在2005年11月13日美国AHA会议的Late Breaking Session上公布的ASCOT研究最新亚组研究——CAFE研究（Conduit Artery Function Evaluation）（参见《国际循环》网站www.icirculation.com “AHA2005专题报道”）却给了心血管工作者一个意外。下面将对CAFE研究作一简介，相信大家能从中获得一些启迪。
CAFE研究总共入组了来自英国和爱尔兰5个ASCOT研究中心的2199名受试者，来比较两种不同的治疗方案：传统方案（阿替洛尔±噻嗪类）和最新方案（氨氯地平±培哚普利）对中心大动脉压以及其他血液动力学参数的影响。CAFE研究是一项前瞻性研究，其主要目的是证实虽然不同降压药物降低肱动脉压的作用相似，但是他们对中心大动脉压的作用并不相同这个假说。研究的次要目的是确定中心大动脉压和心血管相关结局之间是否存在相关性。
中心大动脉压和血液动力学指标的测定
在CAFE研究中，中心大动脉压力波波形是通过一个已经通过验证的软件根据桡动脉压力波波形计算而得的（图1 中心大动脉搏动波波形分析）。
脉搏波速率（PWVcf）是通过敏感压力传感器同时测定颈动脉和股动脉的压力波来计算两者之间压力波的传播时间，并将胸骨上切迹和股动脉测定点之间的距离除以压力波传播时间，所得之商即为PWVcf。
CAFE研究结果
血液动力学数据
在CAFE研究结束时，两个治疗组之间的肱动脉压相似，都比基线时显著下降：阿替洛尔±噻嗪类组血压下降了26/13.8 mmHg，氨氯地平±培哚普利组下降了27.8/15.7 mmHg（表1：CAFE两个治疗组的血液动力学和脉搏波波形分析参数）。在研究结束时，氨氯地平±培哚普利组85%的患者和阿替洛尔±噻嗪类组80%的患者仍坚持接受最初的随机治疗方案。大多数的患者都服用2种或者2种以上的降压药物，56%和60%的患者分别接受预先规定的氨氯地平±培哚普利和阿替洛尔±噻嗪类联合治疗。CAFE研究中，仅有3.5%（阿替洛尔）和7.0%（氨氯地平）患者一直接受单药治疗。
（图2 在降低肱动脉血压程序相同情况下，阿替洛尔和氨氯地平单药治疗对外周动脉（A）和中心动脉（B）波形的影响。）显示了阿替洛尔和氨氯地平单药治疗时肱动脉压相似情况下平均的桡动脉波形以及相应的中心大动脉波形。可以发现两种药物的桡动脉和中心大动脉波形之间都存在很大差异。阿替洛尔单药治疗的外周动脉波更宽，而中心大动脉波在晚期的收缩峰更明显。
主要结局
（图3）显示了CAFE研究中不同时间点的肱动脉压以及中心大动脉收缩压。在整个研究的各时间点，两治疗组患者的平均年龄和性别构成均无差异。两治疗组压力负荷的总和用每个参数的平均曲线下面积（AUC）来表示。虽然在整个CAFE研究中，两治疗组之间的肱动脉压无显著性差异（AUC差异：0.7 mmHg；95%CI：-0.4~1.7；P=0.2），但是氨氯地平±培哚普利治疗组的中心大动脉收缩压显著低于阿替洛尔±噻嗪类治疗组（AUC差异：4.3 mmHg；95%CI：3.3~5.4；P<0.0001）（见图3）。而且，在CAFE研究的所有时间点，肱动脉压和中心大动脉压之间的差异都是一致的。
氨氯地平±培哚普利组和阿替洛尔±噻嗪类组在中心大动脉舒张压之间的差异相对较小（AUC差异：1.4 mmHg；95%CI：0.6~2.1；P<0.001）（见表1），这表明导致这两种治疗方案疗效差异的主要因素在于中心大动脉收缩压。
在CAFE研究的所有时间点，氨氯地平±培哚普利治疗组的中心大动脉脉压也显著低于阿替洛尔±噻嗪类治疗组（AUC差异：3.0 mmHg；95%CI：2.1~3.9；P<0.0001）。但是氨氯地平±培哚普利治疗组的肱动脉脉搏压却相对高于阿替洛尔±噻嗪类治疗组（图4）。在图3和图4的下层分别显示两治疗组对肱动脉和中心大动脉收缩压以及脉压的影响，从中可以更加清楚地看到这两种治疗方案对中心大动脉压影响的差异。这些结果与表4所列举的阿替洛尔±噻嗪类治疗组的脉压增量比氨氯地平±培哚普利治疗组明显下降的结果是一致的。虽然CAFE研究队列主要由男性构成，但是两种治疗方案对中心大动脉压影响的差异在女性患者中也有类似结果。
CAFE研究中，阿替洛尔±噻嗪类治疗组中心大动脉压相对较高的原因不是由于输出的收缩压力波幅（P1高度）增加（见表1）；相反，阿替洛尔±噻嗪类治疗组的输出的收缩压力波幅反而低于氨氯地平±培哚普利治疗组（AUC差异：0.8 mmHg；95%CI：0.3~1.4；P<0.01）。但是，阿替洛尔±噻嗪类治疗组的中心大动脉收缩压力波增量却明显高于氨氯地平±培哚普利治疗组（AUC差异：3.8 mmHg；95%CI：3.3~4.4；P<0.0001）（见表1），而且阿替洛尔±噻嗪类治疗组的可归因于波反射的收缩压力波幅百分比（增强指数）也显著增加（AUC差异：6.5%；95%CI：5.8~7.3；P<0.0001）（见表1）。
当然，阿替洛尔±噻嗪类治疗组的心率明显低于氨氯地平±培哚普利治疗组（AUC差异：10.7 bpm；95%CI：9.8~11.5；P<0.0001）（见表1）。这是由于阿替洛尔±噻嗪类治疗组的出现输出压力波峰时间（T1）和反射压力波时间（T2）都明显延长（见表1）。
次要结局
为了评价血压与血液动力学指数跟临床结局之间的关系，CAFE研究采用了根据血压以及血液动力学指数时相进行调整的Cox比例风险模型以及事后定义的复合临床终点。研究分别采用了三个模型：从ASCOT随机开始评价复合临床终点（模型1），从CAFE首次测定中心大动脉压开始的评价（模型2）以及从CAFE首次测定中心大动脉压开始的评价并排除在此之前已经出现事件的患者（模型3）。
结果表明，在所有三个模型中，中心大动脉脉压、中心大动脉压力波增强压力、输出压力波高度（P1高度）以及肱动脉脉压都与复合临床终点显著相关（P<0.01）。对Cox回归模型进行年龄和基线风险因素校正后，中心大动脉脉压在所有三个模型中与复合临床终点仍显著相关。另外，在校正后模型2和模型3中，中心大动脉压力波增强压力和/或外周脉压与复合临床终点仍存在显著的相关性。
对ASCOT-BPLA研究结果的全新阐释
CAFE研究在ASCOT受试者中同时测定了中心大动脉压、血压动力学指数以及肱动脉压，并进行了4年的随访。虽然氨氯地平±培哚普利治疗组和阿替洛尔±噻嗪类治疗组在降低肱动脉压程度上没有差别，但是氨氯地平±培哚普利治疗组在改善中心大动脉压和血液动力学指数方面的疗效明显优于阿替洛尔±噻嗪类治疗组。其实，在此之前的一些小规模短期研究也已经发现不同降压药物即使对肱动脉压的作用相似，它们对中心大动脉压和/或血液动力学指标的影响也存在很大差异。然而，CAFE研究第一次评价了一项大规模心血管临床研究结局与反复测定的中心大动脉压之间的相关性。
阿替洛尔降低中心大动脉压效果不如氨氯地平的原因
阿替洛尔±噻嗪类治疗组的中心大动脉收缩压和脉压相对较高的原因可能由于输出压力波（P1高度）增加和/或压力波反射增加，从而导致输出压力波增量增加。但是研究发现与氨氯地平±培哚普利治疗组相比，阿替洛尔±噻嗪类治疗组的输出压力波波幅（P1高度）并没有增加（见表1），因此中心大动脉收缩压和搏动压增加应该是由于远端发射部位的压力波反射增加引起的。这个结论有以下的支持证据：（1）阿替洛尔±噻嗪类治疗组的中心大动脉收缩压力波增量明显高于氨氯地平±培哚普利治疗组（见表1）；（2）阿替洛尔±噻嗪类治疗组可归因于波反射的收缩压力波（增强指数）百分比明显增加（见表1）。
引起CAFE研究两个治疗组之间中心大动脉收缩压力波反射差异的作用机制至少包括3方面：（1）由于治疗引起的动脉僵硬度变化差异使动脉波的波速产生差异；（2）压力波反射部位的远近程度差异；（3）由于心率差异而导致收缩期射血时相差异。
对于第1种机制，CAFE研究发现两个治疗组之间的PWVcf并没有显著性差异，因此大动脉压力波反射的差异并不是由于动脉僵硬度和/或压力波速度差异引起的。同时其他一些研究也发现，β受体阻滞剂治疗与扩血管的降压药物之间的大动脉搏动波速度之间没有显著性差异。
对于第2种机制，阿替洛尔±噻嗪类治疗可能通过相对于氨氯地平±培哚普利治疗的血管收缩等机制使动脉反射部位接近中心，从而在搏动波速度相同的情况下更早出现波反射，因此使中心大动脉收缩增量增加。另外，根据REASON研究结果，氨氯地平±培哚普利治疗还可以通过一系列的小动脉重塑使压力波反射部位变远从而减少收缩期的压力波反射。
对于第3种机制，也就是收缩期射血时间的差异可能是由于阿替洛尔±噻嗪类治疗导致心率减慢而引起的。阿替洛尔±噻嗪类治疗使收缩期射血时间延长，输出压力波峰时间（T1）延迟（见表1），从而使压力波反射在收缩期增强输出压力波的可能性增加。这可能正是导致CAFE研究中两个治疗组对中心大动脉压力影响差异的产生机制。
一些针对人体内导管研究以及降压药物引起的心血管结构变化的短期研究表明，β受体阻滞剂治疗的中心大动脉压要高于其他降压药物。动物研究和人类研究均表明，在血压降低程度相同的情况下，基于β受体阻滞剂的治疗方案在左室肥厚、颈动脉内膜厚度以及阻力动脉结构逆转方面的疗效要劣于其他药物。β受体阻滞剂结构逆转的劣势可能与不能有效降低中心大动脉压之间存在一定的相关性。但是CAFE研究中所观察到的波形形状以及中心大动脉压差异可能不是结构改变引起的，因为研究表明在心血管结构发生改变之前，不同降压药物之间的差异已经表现出来了。
接受β受体阻滞剂为基础治疗的患者，其中心大动脉压较高的另一个支持依据来源于降压药物对血浆脑钠肽（BNP）水平影响的研究。许多降压药物都可以降低循环中的BNP水平，而BNP水平降低常被认为是中心大动脉压以及左室舒张末期压降低的一个替代指标。但是，大量研究却发现，虽然β受体阻滞剂治疗可以降低相似程度的肱动脉压，但是却可以引起血浆BNP的升高。降压药物对BNP的不同作用支持CAFE研究所得出的结论，即以β受体阻滞剂为基础的治疗使中心大动脉压升高以及左室壁应激增加。
CAFE研究中两个治疗组中心大动脉压的差异在整个研究中都存在，且不受其他额外添加的降压药物（在阿替洛尔±噻嗪类治疗组中添加了噻嗪类利尿剂和其他扩血管药物）的影响，这表明基于阿替洛尔的治疗对高血压患者中心动脉血液动力学的影响非常强大以至于不能被其他额外添加的降压药物逆转。由于这种作用主要依赖于心率的降低，因此CAFE研究的结果可以外推至所有治疗高血压患者的β受体阻滞剂。另一个使用导管直接测量中心大动脉压的急性研究也得出了类似的结论，该研究中采用了一种β受体阻滞剂（普萘洛尔）。
不同降压药物对中心大动脉压作用差异的临床意义
另一个非常重要的问题是，从CAFE研究中发现的不同降压药物对中心大动脉压影响的差异是否具有临床意义呢？
首先，无可否认，中心大动脉压与心血管结局的相关性要比肱动脉压更密切。第二，从之前的数据可以发现，基于β受体阻滞剂的降压治疗方案不能明显逆转心血管结构，而且循环中BNP水平比其他降压药物相对较高，这表明以β受体阻滞剂为基础的治疗方案使中心循环系统持续保持较高血液动力学应激。第三，肾衰终末期与压力波反射增强之间具有明显的相关性，一项对这组人群进行的研究表明，中心大动脉脉压与心血管不利事件之间具有直接的相关性。这项研究发现中心大动脉脉压对心血管终点的预测价值优于肱动脉脉压。第四，Cox回归模型分析表明，中心大动脉脉压与事后定义的心血管复合终点显著相关。最后，ASCOT研究表明，与基于阿替洛尔±噻嗪类的治疗方案相比，氨氯地平±培哚普利治疗方案能显著降低患者发生冠状动脉事件、心血管死亡以及脑卒中的风险。对ASCOT不同临床终点的分析表明，常见的危险因子和肱动脉压差异不能解释氨氯地平±培哚普利治疗方案心血管结局更佳的原因。因此，ASCOT研究者以及相关的述评也认为，对中心大动脉脉压影响的差异可能是导致两组治疗方案临床终点不一致的原因。毫无疑问，CAFE研究受试者的基线情况与ASCOT研究受试者总体基线情况是基本相似的；因此，在CAFE研究中观察到的两治疗方案对中心大动脉压和血液动力学的影响差异也适用于整个ASCOT研究。CAFE研究表明氨氯地平±培哚普利治疗方案能比基于阿替洛尔±噻嗪类的治疗方案能够更显著地降低中心大动脉压，这为ASCOT治疗组之间不同临床终点提供了一个全新的解释。重要的是，如果仅测量肱动脉压是无法发现这些差异的。
降“压”才是硬道理
虽然肱动脉压一直被认为是测量中心大动脉压的替代指标，但事实上它并不可以十分精确的反映中心大动脉压的情况。CAFE 研究首次在一个大型的终点临床研究中证实，尽管不同降压药物降低肱动脉压程度相似，但不同的降压药物在降低中心动脉压方面存在非常显著的差别。正如CAFE研究的主要研究者Bryan Williams教授所说：“相对于服用以β受体阻滞剂为基础的降压方案，高血压病人服用以氨氯地平为基础的降压方案可以更好地降低中心大动脉压，这个发现连同在ASCOT研究中观察到的主要终点结果的显著差别，特别是总死亡率的差别，将对高血压指南的制定产生深远影响。”以β受体阻滞剂为基础必要时加用噻嗪类利尿剂的联合治疗方案已不可能再作为所有高血压患者的一线用药，大量的高血压患者将获益于以长效CCB为初始用药必要时联用ACE抑制剂的联合治疗方案。
