血压降低——高血压患者心血管获益的唯一途径?
Blood Pressure-Lowering,the only way to benefit patients with hypertension?
日 期 第 22 期 2006-1
编者按：
从Framingham心脏研究显示高血压患者心血管事件的危险性增加，四十多年来，为寻求适宜的高血压治疗策略，各项大型临床研究结论喧嚣纷陈，最近的ASCOT、以及之前的HOT、FEVER、VALUE等研究，更是在这本不平静的的抗血压治疗中不断掀起新的风暴。经历诸多考验始终屹立不倒的一个论点就是——血压的降低与高血压患者心血管获益有着直接的关系。但高血压的发生发展涉及多种方面的因素，此外，患者就医时多数器官系统的病变已较难逆转，那么，令高血压患者心血管获益，真的只有血压降低一条路可以走吗？
近年来钙离子拮抗剂（CCB）因其在几项大型研究中带给人们的降压惊喜而锋头正健，尽管血管紧张素受体拮抗剂（ARB）在抗高血压治疗的舞台上一直扮演着重要角色，但面对这些新出炉的CCB试验结果，该如何对ARB药物进行定位呢？
ARB既往的相关临床试验，虽“如风后入江云”结束即为终了，但由它们所带出的思考却是“雨余黏地絮”丝丝难绝，本期焦点争鸣中编者回顾了血管紧张素受体拮抗剂（ARB）既往的相关临床试验，并结合RAS系统在高血压中所占角色，就尚存争议的高血压治疗问题浅抒己见，希望藉此数语片文，激发广大读者对抗高血压治疗的再思考。[S]
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导航：心血管获益——降压功不可没！
降压外的保护——岂可视而不见？
危机四伏——一锤真能定音?
文章虽近结束，但研究还在进行
ASCOT研究结果的公布，如“风乍起，吹皱一池春水”促使人们开始回头重阅各项高血压临床试验，以不同的角度再审视每一研究结论，用不同的方法权衡高血压患者的获益。编者结合RAS系统在高血压中所扮角色，从血管紧张素受体拮抗剂（ARB）相关临床试验入手，虽不是“一纸展开非旧谱，四弦翻出是新声”，但论述皆以循证医学为依据，以患者的获益为根本，就尚存争议的高血压治疗问题浅抒己见。
→ 目前，全球约有8亿高血压患者，而高血压是目前造成心血管疾病的最普遍、最重要的危险因素。因此高血压被心血管科医生称为“隐形杀手”。
→ 2004年10月12日国务院新闻办新闻发布会上发布的“中国居民营养与健康状况调查报告”中的信息：我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8%，估计全国患病人数1.6亿多。与1991年相比，患病率上升31%，患病人数增加约7000多万人。农村患病率上升迅速，城乡差距已不明显。
→ 高血压迄今仍是心血管疾病死亡的主要原因，占全世界人口死亡原因的6%。
自1961年，Framingham心脏研究显示高血压病人心血管事件的危险性增加，首次证实了高血压治疗的重要性之后，为寻求适宜的高血压治疗策略，各种降压药和大型临床试验不断推出。但我们所面对的数据仍是如此怵目惊心，高血压患者心血管获益之路走到现今，收获如何？前方之道该如何行进？众说纷纭，2005年ASCOT研究结果的公布在这本已不平静的抗血压治疗中再掀新的风暴。虽然，在抗血压的舞台上出演重要角色的ARB药物未能参与一较高低，但ARB药物的大型临床试验和其他类降压药临床试验的结果有一点是共同的，也是不容置疑的——血压的降低与高血压患者心血管获益有着直接的关系。
心血管获益——降压功不可没！
降压对高血压患者心血管获益的作用，在一次又一次的临床试验中得到考证，也经过荟萃分析予以了验证。
1997年的Syst-Eur研究中，降压药活性治疗组与安慰剂组间血压差距为收缩压10.1mmHg、舒张压4.5mmHg；最终的结果是活性治疗组使高血压患者心脑血管获益良多，使卒中风险降低42% (P=0.003) ；非致死性卒中降低44% (P=0.007) ；致死/非致死性心血管事件降低26% (P=0.030) ；非致死性心脏终点降低33% (P=0.030) ；所有心血管终点降低31% (P<0.001) ；心血管死亡率降低27% (P=0.070)。跨越六年时间来看，2005年ESC年会上公布的ASCOT研究结果，整个试验期间氨氯地平组血压数值均低于阿替洛尔组，试验期间平均血压较对照组低2.9/1.8 mm Hg，血压间的这些差异，转换为高血压患者的获益则是氨氯地平组致死性和非致死性卒中 (P=0.0003,与对照组相比)、总心血管事件和血管重建 (P<0.0001)、全因死亡 (P=0.025)及新发糖尿病 (P<0.0001)均显著降低。
荟萃分析的结果也对降压在高血压患者心血管获益中的作用给予了再次的肯定。Staessen等荟萃分析了8项试验的15693例病人（年龄均≥60岁，收缩压≥160mmHg，舒张压≤95mmHg）年。统计了总死亡率、心血管疾病死亡率、总的心血管事件、致死性和非致死性卒中及冠脉事件发生情况，并分析血压与以上结果的关系。校正性别、年龄、舒张压及其他偏倚后，收缩压与总死亡率呈显著正相关 (P=0.0001)。收缩压增高10mmHg，全因死亡的相对危险度为1.26 (P=0.0001)，脑卒中1.22 (P=0.02)，冠脉事件1.07 (P=0.37)；舒张压与总死亡率呈负相关 (P=0.05)；积极降压治疗使总死亡率降低13% (P=0.02)，使心血管疾病死亡降低18% (P=0.01)，心血管事件减少26% (P< 0.0001)，脑卒中减少30% (P<0.0001)，冠脉事件减少23% (P=0.001)。由此，血压降低带来的益处已不言而喻了。
与HOT、FEVER、VALUE以及最近的ASCOT的带给人们的惊喜相比，对于降压有效，但在这些试验中未参与、或未展现出高人一等的降压作用的ARB药物，似乎未对降压的作用给出直接的证明，其实不然，ARB药物不仅在降压作用方面并不逊色于其他类药物包括近来锋头正健的CCB类，而且ARB相关的研究也给出了与其他类降压药临床试验的结果相符的结论：血压的降低在高血压患者的心血管获益方面居功甚伟。Wald荟萃分析了354项临床试验发现：在剂量相当的情况下，几类主要抗高血压药物的降压效果相似，包括利尿剂、钙通道拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和β受体阻滞剂。RENNAAL研究中氯沙坦使患者的血压谷值持续下降，一年时血压谷值从基线时的152/82mmHg降至146/78mmHg，二年时降为143/77mmHg，研究结束时为140/74mmHg，而安慰剂组为1年时150/80mmHg，二年时144/77mmHg，研究结束时142/74mmHg，相应的氯沙坦使患者心肾器官的损害发生减少：血清肌酐水平加倍的几率显著减少（风险降低25%，P＝0.006），尿蛋白水平降低35%（P < 0.001），并降低终末期肾病的风险（风险降低28%，P＝0.002），心衰首次住院率也远较安慰剂组降低32%（P＝0.005）。2002年Lancet杂志报告了具里程碑意义的LIFE研究的结果，这项双盲、随机、平行对照的研究，从1995年开始在7个国家的945个研究中心入选病人，共入选9193例年龄在55至80岁 (平均67岁)的有原发性高血压的男性和女性病人，其坐位血压160-200/95-115mmHg，平均174/98mmHg，且心电图提示左心室肥厚(心脏增大)。这些病人分别接受每日一次氯沙坦治疗或阿替洛尔治疗，研究结果显示氯沙坦有着良好的降压作用（研究结束时平均血压下降了31/17mmHg），并且显著降低心血管死亡、中风和心肌梗死发生的综合危险性。
近三十年来，有关高血压治疗的大型临床试验可谓“千树万树梨花开”，从利尿剂、CCB，以及ACE抑制剂和ARB，无一遗漏；从单独用药到联合治疗，囊括其中；从高血压患者整体到特殊人群，点面兼顾。上面仅仅简列了几项大型研究，但不难从中窥斑见豹，了解到血压降低在高血压患者心血管获益中的积极作用。
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降压外的保护
——岂可视而不见？
高血压患者心血管获益是否只有血压降低这一唯一途径？选择抗高血压治疗方案时，降压外的保护作用是否应该予以考虑？临床试验中ARB药物使高血压兼心衰的患者、高血压老年人群、糖尿病高血压患者等危险人群的心血管风险降低的结果该如何评价？在2005年ESC年会上，英国Leicester Royal Infirmary的Williams教授就这些问题给出了建议：“第一，高血压治疗策略应该考虑到总的心血管风险，而不是单一的危险因素。第二，替代终点可能作为某一特定治疗长期应用时风险和获益增加的有力指征，在选择抗高血压治疗时，来自中间终点的疗效证据也应予以考虑。”
与其他类药物相比，ARB药物在降压外的保护方面占有绝对优势，主要是因为RAS系统阻滞剂（尤其是ARB）能同时阻断RAS系统和交感神经系统，并通过在ACE水平和血管紧张素Ⅱ水平阻断RAS系统而终止血压升高带来的心、脑、肾血管危害。所以除降压作用外，RAS系统阻滞剂可以全方位、多环节地阻断心血管事件链，保护靶器官安全。Staessen对抗高血压试验进行的荟萃分析发现肾素－血管紧张素系统拮抗剂与其他药物相比能更有效地降低心力衰竭发病率。作为第一个ARB药物氯沙坦其降压作用，与同类中的后起之秀相比毫不逊色。Paul R. Conlin教授对43项高血压治疗研究进行了荟萃分析发现，“应用相应的推荐剂量进行降压治疗，各种ARB药物的降低作用是相同的” 。此外，与ASCOT中大获成功的氨氯地平相比，也不落其后，Oparil 等进行了一项多中心、双盲、前瞻性、随机化、平行对照研究，对比氯沙坦50 mg 加双氢克尿塞剂量递增方案与氨氯地平递增加双氢克尿塞方案的疗效，结果发现4周、8周和12周时，氯沙坦组的血压分别降低了7.3 ± 9.0mmHg、10.4 ± 8.0mmHg和11.1 ± 7.9mmHg，而氨氯地平组分别是7.9 ± 7.6mmHg 、11.2 ± 8.0mmHg 和11.8 ± 8.9mmHg，两组的降压作用无统计学差异，但氯沙坦在抗高血压治疗中让人为之瞩目的除了降压作用外，还有其对高血压患者心血管成效卓著的保护（图1 氯沙坦±双氢克尿塞和氨氯地平±双氢克尿塞降压作用对比）。
VALUE研究中氨氯地平组较缬沙坦组降低血压的作用更为显著，平均降压差距在达4.0/2.1 mmHg~2.1/1.6mmHg之间，但最终研究一级终点事件（心脏死亡率和发生率）的发生在两个组间并没有显著差异，而且缬沙坦组显著降低新发糖尿病发生率达23%(690 vs 845例，P<0.0001)，在今后较长的时间内可能转化为心血管事件的降低。此外，心力衰竭组住院比例表现出有利于缬沙坦的趋势，亚组分析时研究者进行了基于连续中值配对的分析，结果发现，与氨氯地平比较，缬沙坦能显著降低心衰发生率达19%（P＝0.040）。由此不难看出，ARB药物缬沙坦在降压不及氨氯地平的情况下，却让患者得到了更多的获益。如果说仅一个VALUE研究所提供的ARB药物降压外的保护证明太过单薄，那再看看氯沙坦相关研究所给出的ARB药物降压外保护的直接证据：RENAAL研究、LAARS研究、LOA研究和LIFE研究等对于氯沙坦抗高血压的同时，兼具保护靶器官及改善糖代谢等功能给出了有力的证明，其中最具意义的当属2002年《Lancet》杂志报告的LIFE研究结果（图2）。
LIFE研究（氯沙坦干预高血压患者生存的研究）是一项双盲、随机、平行对照的研究，从1995年开始在7个国家的945个研究中心入选病人，对有心房纤颤（AF）史合并心电图发现左室肥大的高血压患者进行了氯沙坦干预治疗。结果显示：试验结束时，两个组降压一致，但心脑血管获益却大相径庭：氯沙坦组36名患者出现主要终点事件 (心血管死亡，卒中, 和心肌梗死)，而阿替洛尔组为67名(危险比率[HR] = 0.58, 95% 可信区间 [ CI ] 0.39 到0.88，P= 0.009) 。氯沙坦组20名患者发生心血管死亡，阿替洛尔组为38 名, (HR= 0.58, 95% CI 0.33 到0.99，P= 0.048)；卒中两个组分别为18比38例 (HR= 0.55, 95% CI 0.31 to 0.97，P= 0.039。基于氯沙坦的治疗趋向于导致更低的全因死亡(30比49，HR= 0.67, 95% CI 0.42 到1.06，P= 0.090) 和较少安装心脏起搏器(5比15，P= 0.065)。更令人惊喜的是氯沙坦使房颤这类高危高血压患者获益更多(P=0.039)。对于高血压患者心血管的获益，LIFE研究结果给我们带来了令人振奋的结果，也为高血压治疗策略的制订提供了令人信服的循证医学证据（图3）。
减少新发心房纤颤的风险
既往研究发现：与无心房纤颤史的病人相比较，存在心房纤颤史的患者心血管和全因死亡率，致死性和非致死性卒中，心力衰竭(HF)，血管重建和心脏性猝死的比率更高。LIFE研究证实高血压患者也存在类似的情况：合并左室肥大的情况下，心房纤颤与心血管发生和死亡的风险的增加有关；而氯沙坦可以减少高血压患者新发心房纤颤的风险。研究中在降压作用相同的前提下，基于氯沙坦的治疗较基于阿替洛尔治疗降低新发房颤发生的风险33%，这一结果可能与氯沙坦逆转了左室肥大（与阿替洛尔组相比，P<0.0001）以及氯沙坦的致动脉消退作用有部分关系。
心脑血管显著获益
在具有与阿替洛尔相同的降压作用的同时，氯沙坦使研究主要终点心血管事件、心肌梗死和卒中的发生显著性降低了13% (P=0.021)；对于既往有房颤史的患者，卒中发生的相对风险减少了45%
减少蛋白尿进程和脑钠尿肽 (BNP)水平
蛋白尿进程可能作为反映脉管系统血管损害程度的一个窗口，而BNP水平的增减可以对血流动力学异常或心脏异常进行预测。尤其是蛋白尿在LIFE研究之前就已被列为心血管的危险因子。LIFE研究中，基于氯沙坦的治疗对于尿白蛋白进程有显著的有利影响。与阿替洛尔组相比，氯沙坦使肌酐比率显著降低了（33%vs25%，P≤0.001）。此外，氯沙坦使脑钠尿肽血浆水平降低（组间对比P≤0.05）（图4 氯沙坦显著减缓蛋白尿进程）。
减少新发糖尿病
氯沙坦组新发糖尿病较阿替洛尔组低25%，这迄今为止大规模临床试验中高血压患者抗高血压治疗后糖尿病发生风险降低最大的试验记录。
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危机四伏——一锤真能定音?
尽管有LIFE研究的结果给了我们证据，但也有不少研究者根据降压治疗试验者合作组织荟萃分析一锤定音：总体心血管事件的预防作用大小主要取决于血压的绝对降低程度，而不在于所使用药物种类的差异。真是如此吗？高血压的发生发展涉及多种方面的因素，与RAS系统、血管内皮、胰岛素、钠尿肽等激素，以及交感神经紧密相关，影响人体心脑肾等器官。高血压患者就医时多数器官系统的病变已较难逆转，治疗时仅仅从血压降低来令患者心血管获益行吗？此外，抗高血压药物种类、剂型繁多，在降压的同时又各存优势。进行抗高血压治疗时不加选择，盲从而终行吗？
高血压病因及发病机制复杂
高血压的发病涉及遗传因素、血压调节、RAS系统、精神神经系统、血管内皮、胰岛素抵抗，以及钠的摄入与排出，此外，流行病学调查提示，也可能与肥胖、吸烟等诸多因素有关。
RAS系统尤为关键
血脂异常、血压升高、糖尿病及吸烟等危险因素可引起氧化应激，造成内皮功能损害及血管平滑肌的活化，精神神经紧张焦虑可致交感神经兴奋，刺激肾素的产生，这一系列反应的后果是组织ACE的激活和血管紧张素Ⅱ水平升高，RAS系统活化，造成局部一氧化氮水平降低，各级炎症因子激活，血小板活化及儿茶酚胺释放，进而出现全身组织血管收缩、血栓形成、炎症、斑块破裂、血管病变及重塑等病理变化，最终结局是血压升高，心、脑、肾、血管等靶器官受累，临床事件发生。
此外，很多组织、血管壁、心、中枢神经、肾、肾上腺均有RAS系统各成分的mRNA表达，并有ATII受体存在，再加之RAS系统与交感神经的相互影响，故RAS系统在高血压患者的心血管事件链中至为重要。
胰岛素抵抗，预后不利
临床上高血压患者多伴有空腹胰岛素增多，糖耐量异常，出现胰岛素抵抗。胰岛素通过以下几个方面导致高血压的发生1）使肾小管对钠的重吸收增强，2）使交感神经兴奋增加，3）使细胞内钠、钙浓度增加4）刺激血管壁增生肥厚。而高血压患者胰岛素抵抗的具体机制尚不清楚，但胰岛素抵抗对高血压患者的预后会产生不利影响，目前多认为其机制是：高血压患者交感神经兴奋增强，造成外周骨骼肌血管收缩，微血管床关闭，降低骨骼肌的葡萄糖利用，从而引起胰岛素抵抗，。
抗高血压药物分门别类，各有千秋
目前，常用的降压药物有利尿剂、钙通道拮抗剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂ARB和β受体阻滞剂等，其各有优势。参照国内外最新研究成果及指南建议制定的中国高血压治疗圭臬——2005年中国高血压防治指南，第一次将各种抗高血压药物的相对优势予以明示：“预防卒中：ARB优于β受体阻滞剂，钙拮抗剂优于利尿剂；预防心衰：利尿药优于其他类；延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全：ACE抑制剂或ARB优于其他类；改善左心室肥厚：ARB优于β受体阻滞剂；延缓颈动脉粥样硬化：钙拮抗剂优于利尿药或β受体阻滞剂”。
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文章虽近结束，但研究还在进行
虽然1994年11月才在瑞典获准上市了第一个ARB药物——氯沙坦，接着在短短的时间之内陆续上市了缬沙坦、坎地沙坦、伊贝沙坦等药，但之后ARB药物凭借其自身的优势在高血压治疗方面后来居上，并开展了一系列的高血压试验，涉及血压治疗的各个层面，既有ARB药物与其他类药物的疗效对比，如VALUE研究、LIFE研究、MAPAVEL研究，也有针对老年人群、糖尿病等特殊人群的疗效观察，如ELITE研究I/II、RENAAL研究等。随着人们对RAS系统在高血压的发生发展中所起的作用的深入认识，以及ARB药物所拥有的抗高血压、保护靶器官及改善糖代谢等多项功能优势，ARB药物在抗高血压治疗中所起的作用会不断为人们所进一步认识，而以ARB药物为主的各种大型临床研究所带来的将不仅是高血压治疗指南的不断完善，更是为高血压患者心血管获益提供了进一步保障。从众多的临床试验结果来看，对于高血压患者的心血管保护，降压的确功不可没，但高血压患者的心管血获益进一步提高只是靠降压这一条路，而忽略降压以外更多的途径是否有失妥当？这篇文章结束了，但关于高血压患者心血管获益的研究还在进行，期待大家的参与。
