抗高血压治疗“神经激素抑制论”PK“唯血压论”
    Antihypertensive Treatment:Is it the Drug Or the Blood Pressure? 
日 期  第 26 期  2006-5 
编者按：

    早在古埃及时代，高血压就已经成为人类所面临的健康问题，但人类对它的认识却经历了漫长而曲折的过程。至今对高血压的研究已经跨越了一百余年，从早期“良性原发性高血压”到现今“沉默的杀手”，人们对高血压危害的认识总是略显滞后。近20年来，世界卫生组织已两次修订高血压诊断标准。我国高血压诊断标准自1959年确定至今，已修订过4次。随着研究的深入，人们清楚地观察到，高血压控制不良会导致心、脑、肾血管病的发病率、死亡率急剧上升。高血压治疗随定义几经变革，从单一控制血压发展为调整生活方式、控制血压达标、保护靶器官、减少风险为中心的综合治疗。临床医生和学者们对降压药物的选择，逐渐分化为“唯血压论”和“神经激素抑制论”两派，两个阵营的争论从未停止过，摘瑕指瑜，并对各种不同药物的作用机理进行探索，这样一来倒使得现代抗高血压治疗策略渐趋合理和全面。
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              治标更要治本与“神经激素抑制论”
              众川汇流，万流归海——有效降压，全面保护


 
 
    [全文]

    “神经激素抑制论”PK“唯血压论”贯穿了高血压治疗策略的发展历程，在某种程度上，推动了血压控制的临床变革，并促使高血压本身的定义、指南不断更新。降压药物降低高血压患者心血管事件风险的作用是否完全来自于血压降低本身，并取决于降压幅度（唯血压论），还是判断病因，在控制高血压的同时防治同样病因引起的心梗、心衰和肾功能不全（神经激素抑制论）？这一争论由来已久。
    高血压是导致心血管疾病的重要危险因素，降低血压是高血压治疗的关键。血压降低程度直接与心血管风险的降低相关，因此一些研究者认为降压药物获益直接来自于血压的降低。然而，HOPE、SOLVD、ALLHAT、LIFE、VALUE、Val-HeFT、ESBARI研究等循证医学临床试验结果表明，阻断RAAS的药物如ACEI、ARB在有效降低血压的同时，还在减少糖尿病发生，减缓动脉硬化进展，保护肾脏和心力衰竭的心肌功能等方面存在“降压外作用”。究其原因，是RAAS过度激活不仅导致了高血压，而且还在糖尿病发生、动脉粥样硬化、心梗、心衰、肾功能不全中起到重要病理生理作用（图1 血管紧张素II在心血管事件链中的作用） （图2 血管紧张素II与肾脏损伤）。“神经激素抑制论”目前已成为研究的热点，支持派学者提出的这些降压外特殊作用包括：调节血脂，减少新发糖尿病、改善代谢综合征、保护内皮功能，减轻小血管重塑、大血管的结构/功能变化，减轻左室肥厚以及肾脏保护等等。
   
降压才是硬道理与“唯血压论”

    Lewington等在2002年发表了一项荟萃分析，包含61项前瞻性试验1，总随访量达到12 700 000人年，结果显示收缩压在115mmHg以上时，缺血性心脏病和卒中死亡率与血压成线性关系。Last JM等2001年发表的研究2 表明，处于高血压前期（121~139mmHg）的患者在十年后发生心血管疾病的累积风险明显高于理想血压者（<121mmHg）。
    多项临床试验的结果表明，各种降压药物包括利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂，ACEI和ARB类药物都能通过降低血压减少相关心血管疾病的发生。VALUE试验3 比较了缬沙坦和氨氯地平两种降压药，在血压得到控制的患者中发生终点事件的风险相当，都明显低于血压未控制的患者。来自意大利Milan-Bicocca大学的Giuseppe Mancia教授在评论ELITE II，OPTIMAAL，VALIANT等大型临床试验结果时提出：在高血压患者中降低血压本身就能减少心血管死亡率和患病率。血压降低程度决定了心血管风险降低的程度，而与使用的降压药关系不大，对高危患者来说，血压降得越低，心血管风险越低4。
    强调降压才是硬道理的研究者在降压目标上也存在着一些不同意见。一部分研究者认为只要患者能够耐受，血压越低越好。HOPE，EUROPA和CAMELOT试验都表明在血压达标的基础上进一步降低舒张压能降低心血管风险。HOT试验结果5表明在糖尿病患者中舒张压达标后，进一步降低血压能有效减少心血管事件的发生。
    另一些专家则在肯定了血压达标的重要作用后，却对进一步强化降压提出了自己的不同看法，如Hansson等5 1998年发表的结果显示将血压从140mmHg进一步降低到120mmHg带来的降低心血管病风险的益处有限。美国马里兰大学医学院的Dr. Matthew指出：“在目前的标准下还有相当一部分患者没有达到目标血压，制定更低的目标血压有什么意义呢？目前应该做的是让医生对指南更加了解并且提高患者的依从性。”他还指出目前没有足够的证据支持进一步降低血压，一些研究结果也并不支持在高血压人群中进行强化降压治疗。

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治标更要治本与“神经激素抑制论”

    随着人们对高血压发病机制的不断探索，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在高血压以及多种并发症的发生发展过程中的作用逐渐受到重视。新型的降压药物——RAAS抑制剂，包括ACEI和ARB降低血压的原理都是阻断这一系统，从而达到扩张过度收缩的血管而起到降压效果，此外，大量临床试验证实，ACEI和ARB类药物还具有超越降压之外的靶器官保护作用。由于RAAS广泛参与了糖尿病、代谢综合征、高血压肾病和心梗、心衰等并发症的病理生理过程，因此关于ACEI和ARB类药物的降压外作用多围绕这些并发症展开。
    RAAS抑制与心脏保护
    高血压作为危险因素很少单独存在，多数合并血脂代谢紊乱、糖耐量异常、肥胖以及早期或亚临床肾脏或心脏的结构或功能异常。在具有多重危险因素的患者中，合并高血压的患者比没有高血压的患者更易于出现心脏不良事件。1991年Victor Dzau提出了“心血管事件链”的概念，即从高血压、高血脂、高血糖，到动脉硬化、心肌梗死，直至心力衰竭是一个连续动态的发展过程。因此，高血压的治疗，不仅仅是有效降压，还包括危险因子的治疗及靶器官保护。在整个心血管事件链中各阶段都存在RAAS的过度激活，RAAS激活不仅引起血管异常收缩导致血压升高，同时可以导致心肌细胞增生、醛固酮释放、血小板聚集并激活交感神经系统。通过阻断过度激活的RAAS，全面干预“心血管事件链”，可以在降压的同时阻断血管紧张素II上述有害作用，这种降压外保护极大地改善了患者的长期预后，包括降低糖尿病发病率，干预代谢综合征的发生，治疗心肌梗死和心力衰竭等。
    SAVE，AIRE 和TRACE 三项研究都证明了RAAS抑制剂ACEI可以降低心梗后高危患者的死亡率。而对于ARB的研究，VALIANT在急性心梗后的患者中比较了缬沙坦、卡托普利和两药合用在减少患者死亡以及心血管死亡、心梗和心衰的作用。结果显示缬沙坦可以保留卡托普利 99.6%的生存利益，即降低心梗高危患者死亡率达25%。VALIANT研究首次证实，ARB(缬沙坦)对心肌梗死后高危患者的治疗作用与ACEI相当，且耐受性显著优于 ACEI。基于此，2005年8月4日FDA批准了缬沙坦用于治疗心肌梗死后高危患者，迄今为止，已有50个以上国家批准了缬沙坦心梗适应证。此外，LIFE研究显示氯沙坦可减轻左室肥厚。
    在心衰治疗中，CONSENSUS和SOLVD研究均显示出ACEI具有降低心衰患者死亡率的有益作用。而ARB如何呢？Val-HeFT试验6 将接受基础治疗的心衰患者随机分为两组，分别接受缬沙坦和安慰剂治疗，试验结果显示，缬沙坦治疗能够降低心衰患者死亡和因心衰住院治疗的风险，未接受ACEI治疗组患者获益更大。而且，试验还显示缬沙坦治疗能够显著降低血浆中脑钠肽和去甲肾上腺素等神经内分泌激素的浓度。2002年FDA批准缬沙坦用于心力衰竭的治疗,此外还有70多个国家也批准缬沙坦用于心力衰竭的治疗。与此同时，CHARM试验结果显示坎地沙坦与安慰剂相比能有效地降低心衰患者心血管死亡和因心衰住院的风险。
    从这些试验结果可以看出，RAAS的激活参与动脉硬化、左室肥厚等发病过程，可导致冠心病；在心梗后心衰和慢性心衰患者中RAAS活性升高， ARB与ACEI 类药物可通过抑制RAAS保护心脏功能，而这些保护作用与血压降低无相关性。
    RAAS抑制与代谢
    研究降压治疗与新发糖尿病关系的试验有很多，包括CAPPP，HOPE，SOLVD，ALLHAT，LIFE，CHARM，SCOPE，ALPINE等试验。结果显示ACEI或ARB类药物与常规治疗或安慰剂相比能减少新发糖尿病，如CHARM试验的结果表明与安慰剂相比，坎地沙坦能降低新发糖尿病的风险［HR 0.78（0.64～0.96）］。CAPPP和HOPE试验的结果都表明ACEI类药物与常规治疗或安慰剂相比能减少新发糖尿病。其实并非只有ACEI与利尿剂或β受体阻滞剂相比能降低新发糖尿病的风险，NORDIL，INSIGHT，ALLHAT和INVEST等试验结果表明CCB与利尿剂或β受体阻滞剂相比也能降低新发糖尿病的风险。是否新发糖尿病减少的效果来自于血压的降低？对ARB类药物和长效CCB类进行比较的试验可以回答这些问题。VALUE试验7 结果表明基于缬沙坦的治疗方案与基于氨氯地平的方案相比，缬沙坦可降低高血压患者新发糖尿病的风险达23%（图3 VALUE试验结果：缬沙坦可降低高血压患者新发糖尿病的风险达23%）。因此阻断RAAS的治疗能够降低新发糖尿病的发病率，可能原因包括：ACEI/ARB类药物能提高钾离子浓度，低钾能影响胰岛素的分泌；ACEI/ARB能增加胰岛素敏感性，数据显示这能预防糖尿病的发生；一些ARB还具有PPARγ激动剂的作用；ACEI能增加胰腺血流，有利于保护胰腺功能；脂肪组织中存在RAAS成分，阻断RAAS能增加组织对胰岛素的敏感性。目前有两项试验正在进行当中，这两项试验将比较阻断RAAS是否有助于预防糖耐量异常患者发生糖尿病：DREAM，比较了雷米普利和罗格列酮以及安慰剂；NAVIGATOR，比较了那格列奈和缬沙坦在预防2型糖尿病的发生和降低心血管风险方面的作用。在NAVIGATOR试验中纳入的9518位患者随机分组，分别接受那格列奈＋安慰剂，缬沙坦＋安慰剂，那格列奈＋缬沙坦，和安慰剂治疗。这是目前最大的预防糖尿病的临床试验，并且同时研究了药物降低心血管风险的情况。
    代谢综合征是一组病理生理改变与胰岛素抵抗有关的一系列特异的心血管风险因子的组合。Framingham心脏研究、Lakka2003年研究8、MRFIT研究9、Bogalusa心脏研究10 均表明表明代谢综合征与心血管风险相关，代谢综合征的症状越多，心血管风险越大，亚临床阶段的动脉硬化也和代谢综合征有关。中心型肥胖是代谢综合征的关键，研究表明内脏脂肪的增加会增加心血管风险，升高血糖和胰岛素水平，引起血管紧张素原、瘦素分泌增加，脂联素（adiponectin）降低，从而引起胰岛素抵抗，这正是代谢综合征的一致的病理改变。RAAS阻断药物能有效阻断代谢综合征的病理改变：控制高血压，改善糖耐量，降低PAI-1。其机制包括：在肥胖患者中，脂肪组织局部血管紧张素原增加，所以对其进行局部的阻断有助于降低肥胖患者的高血压；缬沙坦能增加胰岛素敏感性，升高2型糖尿病患者的adiponectin的水平，而对无糖尿病的高血压患者没有这种作用。Fogari等的研究结果11 表明缬沙坦与氨氯地平相比能更显著的升高adiponectin，并降低HOMA-IR，提示对代谢综合征更有效。来自美国加州大学的Prakash指出阻断RAAS与这种重要的心血管风险因子之间的关系：“代谢综合征是重要的心血管危险因子，新的治疗手段，例如ARB类药物能对属于代谢综合征的多种疾病进行有效干预。”
    RAAS抑制与肾脏保护
    肾脏损害是高血压和糖尿病的重要并发症，早期表现为白蛋白尿，最后进展为肾功能损害。多项研究表明，阻断血管紧张素II的作用能抑制糖尿病肾病的进展（BENEDICT，IRMA2，MARVAL，IDNT，RENAAL）。Yudkin等早在1988年就发现在无糖尿病的患者中微量白蛋白尿与血管疾病风险有关12 。HOPE，LIFE，RENAAL的试验结果也显示高血压患者发生心梗/卒中/心血管死亡，全因死亡、和因心衰入院的风险与尿中白蛋白相关，存在微量白蛋白尿的高血压患者比没有蛋白尿的患者易患糖尿病、心血管疾病、周围血管病和冠脉疾病，存在白蛋白尿的高血压患者在随诊中出现肾脏终点以及终末期肾病的危险明显较高。而在2型糖尿病患者中，合并白蛋白尿的患者发生心脏事件的可能性较高，降低尿中白蛋白能减少肾脏终点和终末期肾病的发生，还能降低心血管终点和心衰的发生。在糖尿病其他的微血管并发症方面，Geede等研究结果13 表明积极治疗比常规治疗更能降低出现肾病、视网膜病变和自主神经病变的风险。
    高血压很少单独存在，人们发现单纯控制血压并不能使治疗完全达标。早期减少危险因素和靶器官损害是不可或缺的环节。并不是所有的降压药物都能达到这一要求。2003年发表的REIN II研究14 分为“强化血压控制”组和“常规血压控制”组，整个研究期间，2组血压差维持在3mmHg，结果显示：23% 强化组患者，20%常规组患者进展至终末期肾病，危险比 1.0 (95% CI: 0.61~1.64；P=0.99)，强化血压控制组未显示出更好的肾保护作用。Jacobsen等的一系列研究结果15 显示在糖尿病患者中进行RAAS的双重阻断能更有效地降低血压，减少白蛋白尿，并降低LDL胆固醇。IRMA2试验16 比较了厄贝沙坦和安慰剂在避免2型糖尿病患者出现明显肾病上的差别，结果显示厄贝沙坦能剂量依赖性地降低2性糖尿病患者出现明显肾病的风险。IDNT和RENAAL试验都表明厄贝沙坦和氯沙坦在减轻糖尿病肾损害方面的效果好于安慰剂。Palla等的研究结果17 显示赖诺普利的剂量增加（从5mg~30mg）并不明显增加血压降低的程度，但是能显著减少尿中白蛋白。
    对于保护是否完全来自于降压作用，MARVAL研究给了我们一个很好的答案18：MARVAL比较了缬沙坦和氨氯地平减少尿中白蛋白的作用，结果显示两种药物降低血压的水平无统计学差异，但是与氨氯地平相比，缬沙坦明显减少了尿白蛋白，在血压正常亚组缬沙坦同样显示出较氨氯地平更好的减少尿蛋白的作用（图4 MARVAL：缬沙坦明显减少了尿白蛋白）。这些循证医学证据均提示，部分ARB与ACEI类药物超越了基本的降压作用，本身具有保护靶器官的特性。
    来自丹麦Steno糖尿病中心的Dr. Parving提出，“目前对糖尿病患者新的保护肾功能的治疗包括RAAS双重阻断，高剂量RAAS阻断，醛固酮阻断，肾素阻断。RAAS阻断可用于糖尿病肾病的一级、二级和三级预防，能有效推迟终末期肾病和减少死亡，ARB与ACEI相比副作用更少，使用ARB治疗可挽救生命并节省费用”。

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众川汇流，万流归海——有效降压，全面保护

    阻断RAAS除了可以降低血压外还具有多种重要的治疗作用，大量的临床试验已证明作用于RAAS的药物具有降压外作用。与此同时，部分现有的临床试验由于设计原因可能并不能完全显示出保护作用，原因可能是在短期内显示出的心血管保护主要来自于血压降低，少部分来自于药物的特殊作用，而临床试验由于持续时间较短，且受试者多为高危患者，不能反映出不同药物之间的差别。从长远看，患者从降压治疗中获得的心血管保护作用可能同时来自于血压的降低和药物具有的降压外保护作用。具有这些特殊作用的RAAS抑制剂——ACEI和ARB直接针对参与心血管疾病发病的血管紧张素II, 从RAAS过度激活这个病因入手，起到了进一步釜底抽薪的治疗作用，因此将显示出有别于其他降压药的优势。而ARB类药物如缬沙坦因为副作用较ACEI类药物少，且具有激活AT2受体的有益生理作用，将在临床中得到更为广泛的应用。
    许多大型临床试验证明ARB类药物能够有效降低高血压患者血压，如VALUE，CHARM，ARAMIS，IRMA2等。在这些试验中，ARB类药物无论是单独使用还是和其他降压药物同时使用都能够有效降低患者的血压，并降低高血压患者的心血管风险。同时研究表明ARB类药物如缬沙坦在降低糖尿病发病率，干预代谢综合征的发生，治疗高血压肾病和对心力衰竭心肌的保护等方面具有特殊的作用。因此，ARB类药物的广泛使用，不仅可以使大量的患者获得了良好的降压效果，而且提供了其独特的降压外保护作用。对“心血管事件链”的全面干预和良好的耐受性，使ARB逐渐成为一些存在高危风险和并发症的患者的理想之选。
    最后，我们还是回到文章开头有关PK的话题，如果能够统一“唯血压论”和“神经激素抑制论”，我们何乐而不为呢？因为对大多数高血压患者而言，联合治疗是必然之选。目前中国高血压控制率只有6%，为了使更多高血压患者血压达标、减少心血管事件，联合治疗势在必行——降压、保护齐头并进，相得益彰。