斑块进展从延缓到逆转， 调脂治疗积跬步而至千里——瑞舒伐他汀ASTEROID研究带来的希望
Regression of Atheroma:A Leep Formard of Lipid Lowering Therapy
日 期 第 31 期 2006-10 编者按：
人类认识冠心病已有一百多年的历史。在其多种致病危险因素（血脂异常、糖尿病、高血压和吸烟等）中，血脂异常与冠心病发病关系更为密切，血浆中的胆固醇，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）对动脉粥样硬化的发生和发展起着重要作用。
九十年代以来发表的4S、CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS、HPS、LIPS、Post-CABG、MIRACL、PROSPER 等大规模临床试验以令人信服的证据表明调脂治疗进入他汀时代，同时关于他汀类药物对冠心病的病理基础——粥样斑块是否存在作用，其作用究竟是怎样的？随着调脂研究的不断推进，答案也日渐清晰：
* REGRESS研究和REVERSAL研究再次用事实回答了他汀类药物在积极调脂的基础上，对粥样斑块的形成存在延缓或阻止的作用。
* 2006年美国心脏病学学会（ACC）大会上，用血管内超声评价瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化负荷的作用研究(A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden, ASTEROID)的公布，再次引起国际学术界和公众对他汀类药物的广泛关注——斑块得到逆转。
这些研究结果在回答他汀对粥样斑块作用这一疑问的同时，也引发了人们对另一问题的思考，即动脉粥样硬化进程的逆转是否意味着可以降低患者临床事件的发生率？
在本期的争鸣焦点栏目中，叶平教授和陆国平教授将从宏观而开阔的视角来探讨ASTEROID研究带来的希望和思考，以循证医学的事实为基础，探讨冠心病调脂治疗的策略。
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导航：循证支持——调脂治疗的他汀时代
针对斑块——他汀治疗的有益影响
新型他汀——逆转斑块进展
临床预后——期待调脂治疗新突破
解放军总医院 叶 平 教授
循证支持
——调脂治疗的他汀时代
Framingham心脏研究证实：血浆胆固醇是冠心病发病的最重要危险因素。自20世纪60年代起，许多国家开始了一系列旨在降低总胆固醇（TC）和/或LDL-C，以期降低冠心病发生率及死亡率的临床干预试验。这些临床试验通过控制饮食和/或药物治疗，干预冠心病的危险因素，对冠心病的一级预防和二级预防进行了广泛的研究。目前临床上应用的降脂药物主要有HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀）类，贝特类和烟酸类。他汀类药物通过抑制胆固醇合成的限速酶－HMG-CoA还原酶, 抑制肝细胞内胆固醇的合成，上调肝细胞表面LDL-C受体的密度和活性，从而显著降低血LDL-C水平。尽管他汀类药物之前，应用其他降脂药物（如贝特类、胆酸螯合剂等）的临床试验显示，在一定程度上降低TC和LDL-C，可降低冠心病事件或冠心病死亡，但未能证实总死亡率下降，提示非冠心病死亡危险增加的可能性。
九十年代以来发表的4S、CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS、HPS、LIPS、Post-CABG、MIRACL、PROSPER 等大规模临床试验以令人信服的证据表明：
（1）他汀类药物不但可明显降低TC 和LDL-C，而且对于冠心病的一级和二级预防有明显的临床效益，可显著减少致死性或非死性心肌梗死、心血管死亡，对经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention，PCI)和冠状动脉旁路移植术(Coronary arterial bypass surgery, CABG)的需要及脑卒中也有明显的降低作用, 并可降低总死亡率。
（2）对于用药前基线TC/LDL-C 水平明显升高或处于平均水平的患者均有效。
（3）与PCI 或CABG 合用，可明显减少干预后的主要心血管事件或减缓动脉粥样硬化病变的进展,并减少再次PCI 或CABG 的需要。
（4 ）急性冠脉综合征早期用药安全有效。
（5）糖尿病、高龄（＞ 70 岁）、有外周动脉粥样硬化的患者或女性均可从他汀类干预中获益。
综上所述，他汀类干预在冠心病防治的各个方面获得了充分的临床证据，使调脂治疗进入了“他汀时代”。
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针对斑块
——他汀治疗的有益影响
基于大量的循证医学证据，2004年美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告(NCEP ATPⅢ)的补充说明提出了更积极的降脂目标，即极高危患者的LDL-C目标值<70 mg/dl可作为治疗选择。考虑到冠心病的病理基础是动脉粥样硬化, 因此进一步的问题随之而来，即他汀类药物对粥样斑块是否存在作用，其作用究竟又是什么样的?
长久以来，通过药物使动脉粥样硬化斑块逆转或消退是心血管临床医生的关注热点。近年来，已有不少研究旨在探讨他汀类药物对粥样斑块的影响, 例如普伐他汀对冠心病患者冠状动脉粥样病变消退影响的研究(The Regression Growth Evaluation Statin Study, REGRESS)，入选885例年龄为70岁以下的男性冠心病患者，血ＴＣ为4.0~8.0mmol/L(155~310mg/dl)，其中一半患者的TC<６.0mmol/L,并至少有一支主要冠脉狭窄≥50%。采用随机、双盲、安慰剂对照研究方法。治疗组450例，每日口服普伐他汀40mg，为期2年。治疗前和治疗2年进行定量冠脉造影。结果显示普伐他汀治疗组血浆ＴＣ平均下降20%（从6.1mmol/L降至4.7mmol/L）, LDL-C下降29%（从4.30mmol/L降至3.24mmol/L）, HDL-C上升10%, TG下降７%。血管造影发现治疗组平均血管直径缩小0.06mm，而安慰剂缩小0.10mm（P=0.019）。前者的平均最小狭窄直径缩小0.09mm，而后者只有0.03mm(P=0.01)。治疗组的所有心血管临床事件及其他原因所致死亡较对照组减少39%。该研究证实了普伐他汀能减缓粥样斑块的进展[1]。另一项引人注目而又非常重要的试验, 即强化降脂逆转动脉粥样硬化(Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering , REVERSAL) 试验，其目的是评价普伐他汀(40mg/ d) 与强化降脂(阿托伐他汀80mg/d)比较可否阻止或逆转冠状动脉粥样斑块的进展。主要终点是用冠状动脉血管内超声( IVUS) 定量评估整个冠状动脉斑块总体积(total plaque volume ,TPV) 在干预前后的18个月的变化百分率。REVERSAL为随机、双盲、平行组试验, 将有冠心病病史, 需行冠状动脉造影或经皮冠脉介入干预的654 例患者随机分为阿托伐他汀组(253 例)，接受阿托伐他汀80mg/d 和普伐他汀组(249 例)，接受普伐他汀40 mg/d。分别在基线和干预18个月后两次行IVUS, 计算TPV。结果显示, 阿托伐他汀组和普伐他汀组的LDL-C 分别下降46 %和25 %(P<0.0001); 达标率（≤100 mg/dl）分别为97 %和67 %; TG分别下降20 %和7 %( P<0.0009); HDL- C 分别升高3 %和6 % (P<0.06 ); CRP 分别下降36 % 和5 %(P<0.0001)。 与基线比, 普伐他汀组的TPV 增加2. 7 %( P=0. 001) , 而阿托伐他汀组的TPV 减少0. 4 %( P=0.98) ,阿托伐他汀组TPV 变化与普伐他汀组有显著差别(P=0. 024) [2]。 REVERSAL 的主要贡献在于证实了阿托伐他汀80mg/d 强化降脂终止了冠状动脉斑块的进展, 而用标准剂量他汀的研究仅显示斑块的进展延缓。
这两项研究提示：他汀类治疗对冠状动脉粥样斑块的有益影响，但由于设计的局限性（如研究观察的冠状动脉长度不够、样本量太小），研究中的冠状动脉还包括已进行介入治疗的部分，可能影响到粥样斑块体积的测量，他汀类药物是否能逆转动脉粥样硬化仍为悬而未决的问题。因此，需要一个研究应用最严格的IVUS方法测量粥样硬化斑块总体积（PAV），并且需要足够的研究规模证明他汀类治疗可显著逆转斑块。
上海交通大学附属瑞金医院 陆国平 教授
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新型他汀
——逆转斑块进展
瑞舒伐他汀（rosuvastatin）是新型的他汀类药物,具有他汀类药物共有的药效基团二羟基庚酸部分，但其分子的其余结构却与其它同类药物有所不同，其中极性甲磺酰氨基的存在使它呈现相对较低的亲脂性质。瑞舒伐他汀在pH 7.4时测得的log D值为－0.33，后者与普伐他汀相当而远低于其它已上市的各种他汀（约在1.1～1.7间）。瑞舒伐他汀的亲水性意味着其被动扩散能力较低，故难于进入非肝细胞。但它却可通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入，具有选择性分布并作用于肝中HMG-CoA还原酶的特点。瑞舒伐他汀的相对亲水性质还使其能够避免在消除前即需细胞色素P450广泛代谢的缺点，所以它的药物相互作用潜力也有望大大降低，结果可能存在的药物不良反应相应低于已有药物。瑞舒伐他汀已在大鼠和人肝微粒体及克隆和纯化人HMG-CoA还原酶催化性片段中进行了大量抑酶活性研究。其中对纯化人HMG-CoA还原酶催化性区域的研究显现，瑞舒伐他汀的抑酶活性较所有已上市他汀类药物强。
STELLAR(Statin Therapies for Elevated Lipid Levels Compared Across Doses to Rosuvastatin Study ) 研究是一项大规模、多中心、平行分组、开放试验，比较了辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀各个剂量范围的疗效，共入选高胆固醇血症的患者2431例，分别使用瑞舒伐他汀10、20或40 mg/d，阿托伐他汀10、20、40或80 mg/d，辛伐他汀10、20、40或80 mg/d，普伐他汀10、20或40 mg/d。研究结果表明，6周后瑞舒伐他汀总体降LDL-C的疗效明显优于其他他汀。10mg的瑞舒伐他汀能使患者LDL-C下降46%，使82%的患者达到ATP Ш的目标。这提示强化降脂治疗并非就是用大剂量他汀，而应该着重于LDL-C的降低幅度和达标率（图1 STELLAR研究中不同他汀类药物治疗的LDL-X达标率） [3]。
目前, 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平低也日益受到人们的重视, 并被认为是心血管疾病发生、发展过程中的重要危险因素之一。NCEP ATPⅢ及欧洲指南都一致强调HDL-C<40 mg/dl是重要且独立的心血管病危险因素。STELLAR研究显示, 与等剂量甚至稍高剂量的阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀相比, 瑞舒伐他汀具有更强的升HDL-C作用,10~40 mg瑞舒伐他汀可使HDL-C水平升高7.7%~9.6%。
MERCURY(Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy)系列研究是在高危人群中进行药物纵向对比的研究，比较了从阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀的常用剂量转为瑞舒伐他汀10mg或转为20mg后的降脂达标率。其中MERCURY II研究共入选1993名冠心病高危患者，分别服用瑞舒伐他汀20mg/d，或阿托伐他汀10或20mg/d，和辛伐他汀20mg/d或40mg/d，共8周。之后做如下调整：阿托伐他汀10mg/d、辛伐他汀20mg/d的一半患者改服瑞舒伐他汀10mg/d； 阿托伐他汀20mg/d、辛伐他汀40mg/d的一半患者，改服瑞舒伐他汀20mg/d。16周后与持续服阿托伐他汀10mg/d相比，由阿托伐他汀10mg/d改为瑞舒伐他汀10mg/d的患者达到ATP III目标(LDL-C<100mg/dl)的比例较高（66%比42%；P<0.001）。同样，阿托伐他汀20mg/d改为瑞舒伐他汀20mg/d的患者与持续服阿托伐他汀20mg/d的患者相比，达标率更高（79%比64%；P<0.001），与辛伐他汀的转换亦是如此，转换为瑞舒伐他汀治疗的患者有更多的达到了LDL-C<70mg/dl的目标（图2 MERCURY ii 16周时LDL-C达到<100mg/dl的患者的百分数） [4]。这提示瑞舒伐他汀与其他他汀类药物相比，有着更强的降脂疗效和达标率。
瑞舒伐他汀除了表现出良好的调脂效果外，还对动脉粥样硬化病变产生积极有益的作用。在新近举行的美国心脏病学学会（ACC）2006年学术大会上，用血管内超声评价瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化负荷的作用研究(A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden, ASTEROID)引起国际学术界和公众广泛关注。该研究纳入了507例需要进行冠状动脉造影的患者，他们的冠脉血管中至少有一处因管腔狭窄达20%或以上，并且未进行血管成形术。 受试者接受瑞舒伐他汀40mg/天治疗24个月，在基线及治疗24月分别行IVUS评价。349例受试者有可用于评价的系列IVUS测定结果。在研究期间，平均的基线LDL-C水平降低了53%（从130.4 mg/dl降低至60.8 mg/dl），HDL-C水平升高了15%（从43.1 mg/dl升高到49 mg/dl，两者均P<0.001）。主要疗效参数（动脉粥样斑块积变化百分比）的中位值降低了0.79%（与基线值相比P<0.001），64%患者显示动脉粥样硬化斑块有消退。对于基线时大多数病变达10mm节段患者的主要疗效参数（总动脉粥样斑块积的变化）显示中位值下降了9.1%（与基线值相比P<0.001），78%患者显示出其动脉粥样硬化斑块有消退。次要疗效参数（正常化的总动脉粥样斑块体积的变化）在经瑞舒伐他汀强化治疗后其中位值降低了6.8%（与基线值相比P<0.001），其中78%的患者显示出其动脉粥样硬化斑块有消退, 从而证实：瑞舒伐他汀可使动脉粥样硬化病变消退（图3 ASTEROID研究中患者斑块逆转的IVUS结果）[5]。
主要研究者，本年度ACC主席Steven Nissen指出，冠状动脉粥样硬化斑块减小了7%~9%，逆转之程度令人振奋。所有3个IVUS终点的变化均具有非常显著的统计学意义。LDL-C水平下降了53.2%，HDL-C出乎意料的升高了14.7%。这是至今他汀预试验中LDL-C水平降得最低的一项研究，HDL-C的升高也超出预期结果。在不同性别，不同年龄和LDL-C水平在基线平均值水平以上或以下的亚组，一致发生动脉粥样硬化斑块的逆转。
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临床预后
——期待调脂治疗新突破
ASTEROID研究结果第一次证明了强化他汀类药物降低LDL-C能部分逆转冠状动脉粥样斑块的形成。该项研究是他汀类降脂治疗试验的一个新的亮点。研究结果的公布在国际心血管界引起了轰动，对广大心血管医生和患者无疑是一个福音，为人类征服冠心病提供了新的希望。
ASTEROID研究的结果也引发人们对另一问题的思考，即动脉粥样硬化进程的逆转与是否意味着可以降低患者临床事件的发生率？
Nissen本人也承认，观察到的研究结果究竟多大程度上与临床事件相符合仍然是未知数，但他同时表示：“任何人都知道基于发病率和死亡率的分析是金标准，但那样的研究费时费力，我认为对疾病预后的观察是最实际的做法。”对此，Nissen承认这一研究并不能改变用药指南，但他认为对临床实践仍有指导意义。他说：“我知道我无法通过一次基于血管内超声的研究来改变什么，但当临床医生们看到这一结论时，他们会在用药时做出自己的决定。”
美国Mayo医学中心的Raymond Gibbons博士则以更为谨慎地态度强调：“这些数据非常有说服力，尽管不足以让我们修改用药指南，但促使我们进行以临床表现为观察终点的研究来进一步地证实它的效果。”此外，他也提出临床医生们应首先关注那些尚未得到他汀类药物治疗的患者，他说：“很多患者现在甚至还没有开始适中剂量的他汀类药物治疗，他们的LDL-C水平还未能降至<100mg/dl。这些人群才是真正的高危人群，我们应将目光更集中在他们身上。”
来自Brigham妇女医院的Chris Cannon医生同样表达了其谨慎的观点，指出动脉粥样硬化进程只是一个替代终点指标，其改善并不一定说明临床结果。但她说：“以我的看法，减低斑块的负荷肯定不是一件坏事，我们对于替代终点指标的意义要有理智的认识。”
ASTEROID研究临床试验结果令人鼓舞，还有一系列正在进行的有关瑞舒伐他汀对临床终点事件影响的研究，包括AURORA、CORONA、JUPITER等，期望这些研究结果给我们带来更多的惊喜，给冠心病的防治带来更多的希望。
参考文献:
1.Jukema JW, et al. Effects of lipid-lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels. The Regression Growth Evaluation Statin Study. Circulation 1995;91:2528-40.
2.Nissen S, et al. Assessing the effects of statins on atherosclerosis progression using intravascular ultrasound: rationale and design of the REVERSAL study. Atherosclerosis. 2001;2:51-52.
3.Jones PH, et al. Statin Therapies for Elevated Lipid Levels Compared Across Doses to Rosuvastatin Study Group. Effects of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin on non-high-density lipoprotein cholesterol, apolipoproteins, and lipid ratios in patients with hypercholesterolemia: additional results from the STELLAR trial. Clin Ther. 2004,26(9):1388-99.
4.Ballantyne CM, et al. Achieving LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B target levels in high-risk patients: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY (MERCURY) II. Am Heart J. 2006,151(5):975.e1-9.
5.Nissen SE, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006,295(13):1556-65.
