2007-06-23 16:12 | 只看楼主
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血管紧张素II受体拮抗剂的临床应用

血管紧张素II受体拮抗剂的临床应用
　　一百多年来对高血压发病机制研究不断深入（见图1），在高血压病因学、病理生理学和治疗学等方面都取得了令人瞩目的成就(1)，降压药的开发正朝着高效、长效、高度心血管选择性，多器官保护作用，能纠正高血压所并发的各种代谢紊乱以及低副反应方向发展，明显改善了高血压患者的远期预后。最近几年来对血管紧张素II受体拮抗剂的研究不断深入，并应用于临床，它们是治疗心血管疾病的一类新型药物，目前这一类药物已有十余种(2)。
　　Ang II的生理作用
　　
　　肾素是由肾球旁细胞分泌的，肾素使肝脏分泌的血管紧张素原转变为Ang I，在肺部Ang I经ACE作用切去尾部二个氨基酸，变成八肽的Ang II，Ang II的收缩血管作用是去甲肾上腺素的40倍，是已知天然存在升压物质中作用最强激素之一；它强烈的缩血管及促血管增生作用，促使血管形成动脉粥样硬化；促使肾上腺皮质分泌醛固酮，增加水钠潴留，降低血钾；抑制肾脏肾素释放，促前列腺素的释放，增加肾小管对Na+的重吸收；使大脑和垂体分泌精氨酸加压素（AVP）和促肾上腺皮质激素（ACTH）兴奋交感神经释放去甲肾上腺素，使血压升高；对心脏使心肌收缩加强，引起心室肥厚和重塑；它可使缓激肽分解加快。Ang II对周身每个系统及每个器官均有作用，但主要对血压和肾功能，它在很短的时间内即可使血管收缩、醛固酮分泌、缓肽分解加快使血压升高；而对高血压、心肌肥厚、心力衰竭、血管疾病、糖尿病、肾脏损害的形成均有作用，但是相当缓慢。
　　
　　Ang II受体
　　Ang II通过与各种组织细胞膜上的特异性受体结合发挥其作用。在人体Ang II受体至少可分为AT1和AT2二种受体(Receptor Subtype) AT1受体主要分布在人体血管、心脏、肾脏、脑、肺和肾上腺皮质；AT2受体主要分布在人胚组织中，也有一些分布在成年人的脑、肾上腺髓质、子宫和卵巢 (3) 。
　　AT1受体和许多其他细胞膜受体的信号传导一样，相当复杂，许多细节尚不清楚，当Ang II和AT1受体结合后使G蛋白激活络氨酸激酶，络氨酸激酶可激活磷脂酶C（PLC），PLC使磷脂酰肌醇的磷酸二脂键裂解而生成三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DG），从而激活细胞内两条信号传导路，一条是IP3促使细胞内贮存的Ca2+释放，从而引起细胞内游离钙升高，与PG一起激活蛋白激酶（CPKC），引起细胞的蛋白质合成；另一条信号传导路是通过蛋白激酶的级联放大，激活丝裂原缴活的蛋白激酶（MAPK），MAPK进入细胞核内促进许多原癌基因的表达，进一步促进细胞的分裂和增生。这两条通路之间不仅相互配合，还同其它分子以更为复杂途径相互作用；激活PLA2产生花生四磷酸；激活PLD产生磷脂酸和磷脂胆碱；激活电压依从性Ca2+通道；激活JAK－STAT通路；抑制腺苷酸环化酶的活性等(3)。AT2受体许多细节不清楚是否与G蛋白交联而起作用，目前尚不清楚，可能与生长，发育有关，但也受Ang II和其它生长因子的调控。
　　70年代发现血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）抑制ACE，使Ang I不能转变为Ang II，Ang II是强收缩血管物质，使血压升高，但Ang II还可以从非经典途径转变而来，因此，ACE抑制是不完全的；另外ACEI有不能耐受的副反应干咳等。所以人们寻找抑制RAAS（肾素－血管紧张素－醛固酮系统）更完全，副反应更小的药物?Ang II受体拮抗剂（ARB）
　　AT1受体的作用：平滑肌收缩、醛固酮释放、儿茶酚胺释放，精氨酸加压素释放、调节体液量和（促进）细胞增殖。AT2受体的作用：可能与血管扩张，以及人体生长、发育、细胞凋亡有关。
　　ARB可分为三类：(4)
　　第一类是二苯四咪唑类ARB，以氯沙坦为代表，还包括Irbesartan（伊贝沙坦，安博维）、Embusartan(Bay 10-6734)、Candesartan （TCV－116）、EXP-3174(L-158641)、Dup532、L-158809、ICI D8731、SC-52458、FK739。
　　第二类是非二苯四咪唑类：以Eprosartan(SK & F108566)为代表，还有Telmisartan。
　　第三类是非杂环类：以缬沙坦(Valsartan, 代文)为代表。见表1。
　　表1 ARB分类
　　生产厂商 药 品 名 称 特 点
　　二苯四咪唑类ARB
　　默沙东 Losartan(氯沙坦、科素亚) 竞争性拮抗作用
　　Exp-3174(L-158641) 非竞争性拮抗作用
　　L-158809 非竞争性拮抗作用
　　Dup532 非竞争性拮抗作用
　　拜耳 Embusartan(Bay 10-6734) 竞争性拮抗作用
　　赛诺菲 Irbesartan（伊贝沙坦、安博维） 竞争性拮抗作用
　　武田 Candesartan(TCV-116) 非竞争性拮抗作用
　　ICI ICI D8731 竞争性拮抗作用
　　西尔 SC－52458 竞争性拮抗作用
　　藤泽 FK739 竞争性拮抗作用
　　非二苯四咪唑类ARB
　　史克 Eprosartan (SK&F 108566) 竞争性拮抗作用
　　勃林格殷格翰 Telmisatan (BIBR-277) 非竞争性拮抗作用
　　非杂环类ARB
　　诺华 Valsartan（缬沙坦，代文） 非竞争性拮抗作用
　　ARB的临床应用：
　　1、高血压：迄今的临床试验证实ARB在抗高血压方面至少与其他类药物有相同疗效，例如缬沙坦（代文）80mg/d至少与氨氯地平5mg/d，依那普利20mg/d，赖诺普利20mg/d，氯噻嗪25mg/d有相同疗效。降压疗效可维持在24小时以上，并且有一个较佳的谷一峰比值。它与氯沙坦不同的是，氯沙坦是一种前体药物，而缬沙坦却不是前体药物，它可直接作用于受体。狨在口服缬沙坦10mg/kg后，能有效降低血压和心率。在口服缬沙坦的免主动脉环上，缬沙坦能选择性抑制AngII受体，减弱主动脉环收缩，而不影响主动脉环对肾上腺素，5－羟色胺、氯化钾的反应。松鼠口服缬沙坦3mg/kg和12mg/kg 2h后，AngII受体对AngII反应能力被分别抑制53%和83%，而对肾上腺素的反应能力则没有被抑制。
　　在对209例高血压患者的开放试验中，曾单用缬沙坦80mg/d，治疗一年以上。在口服2周后，收缩压下降9.9mmHg(1mmHg=0.133kpa)，舒张压下降10.2mmHg，口服1年后收缩压下降11.6mmHg，舒张压下降13.4mmHg。
　　在对148例轻、中度高血压患者用缬沙坦80mg/d治疗8个月后，发现缬沙坦能有效控制血压达24h以上，收缩压下降9.3mmHg，舒张压下降7.4mmHg，而对正常昼夜血压节律则没有影响(5)。
　　血压不降低则可把剂量增加至160mg/d。如果口服一次剂量160mg/d后血压仍不能控制，则可改为80mg，每天2次试服。一般降压效果将在2周内出现，最大降压效果将在4周后出现。
　　对严重钠依赖性和容量依赖性高血压患者，先接受大量利尿剂，再接受缬沙坦治疗后，少数患者发生症状性低血压，这些患者在用缬沙坦治疗前应先减少利尿剂的用量。
　　在一组576例高血压患者随机双盲平行对照比较氯沙坦与依那普利的研究中，氯沙坦150mg/d或依那普利20mg/d在治疗1－2周内血压明显下降，最大降压在加量后3－6周，氯沙坦50-100mg/d降压幅度最大，而＜50mg/d，未见明显降压效应(6)。
　　2、心力衰竭：充血性心力衰竭的主要病因为高血压、冠心病（包括心肌梗塞）、瓣膜病、心肌病等许多心血管疾病所致，RAS在心衰病理生理机制中起重要作用，ACEI对心衰的治疗中取得较好疗效，因此，它作为治疗心衰的首选药物，也常指为治疗心衰的金标准，ACEI和ARB均可减少心衰患者的后负荷，增加心输出量，使血压下降，降低全身血管阻力和肺毛细血管楔压，提高心排指数。多中心临床试验ELITE I试验结果令人满意，722例65岁以上心衰患者，心功能NYHA II-IV级，随机双盲接受ARB或ACEI，接受氯沙坦50mg/d或卡托普利50mg 3次/d，352例接受氯沙坦结果显示48周后该组因各种原因引起死亡比卡托普利组370例患者下降46％，（p=0.035），这一差别主要是由于氯沙坦组比卡托普利组因突然心脏性死亡减少64％。氯沙坦组比卡托普利组因各种原因需住院也减少26％，而且非心血管病死亡率也比卡托普利组减少35％，因心衰而住院两组无差别，非致死性副反应氯沙坦组明显低于卡托普利组(P=0.02)。
　　据ELITE II试验结果与ELITE I试验并不完全一致，ILITE II试验是随机双盲观察心衰患者3152例，心功能NYHA II-IV级，并确诊为左室收缩功能不全，接受氯沙坦50mg/d或接受卡托普利50mg 3次/d。结果显示卡托普利组死亡率为15.9％，而氯沙坦组为17.7%（p=0.16），突然死亡发生率卡托普利组为7.3%，氯沙坦组为9.0%(p=0.08)(7)，而副反应事件氯沙坦组为9.4%，卡托普利组为14.5%，明显优于卡托普利(P<0.001)。
　　ARB和ACEI均降低心衰死亡率和突然死亡率，可能与阻断AngII对心脏有多种有害作用，如增加交感神经活性，促进内皮功能恶化，纤维化及心肌肥厚等。
　　3、左室肥厚：研究证明AngII引起心肌蛋白合成增加，细胞肥大，基质增加，主要是AT1受体起作用，故ARB可逆转LVH。
　　在轻、中度高血压患者40例，用伊贝沙坦治疗16周，从开始时左室质量?指数（LVM－I）139g/m2下降至结束时的119g/m2(P<0.05)。另外一研究中坐位DBP95-114mmHg患者80例，40例用伊贝沙坦治疗，减少LVM，从治疗前121g降至治疗6个月后102g(P<0.05)；而另外40例用依那普利治疗，结果LVM从治疗前123g降至治疗后108g(p<0.05)。
　　在一个研究中显示用伊贝沙坦和阿替洛尔治疗后LVM－I有明显不同，在伊贝沙坦组，12周后LVM－I减少5.8g/m2，24周后减少9.1g/m2，而阿替洛尔组12周LVM－I减少仅0.5g/m2，24周减少4.5g/m2(8)。
　　4、对肾脏保护作用：在非肾性高血压患者和肾性疾病患者中用ARB治疗对肾小球滤过率没有影响，ARB能减少高血压或糖尿病所致肾功能不全加重(9)。在动物实验中ARB抑制大鼠AngII诱发的肾和肠系膜血管收缩，使肾小球滤过率和肾血流量增加，并降低肾血管阻力，ARB可减轻蛋白尿和节段性肾小球硬化的加重。
　　5、对脑的保护作用：RAS以及局部AngII参与脑血流自动调节，维持脑血流的相对稳定，ARB可产生脑血流自动调节的有益变化，故用ARB使周身血压降低，但不会引起脑血流减少。在实验中用高钠饮食喂养的有中风倾向的自发性高血压大鼠(SHR)，给予氯沙坦30mg/(kg.d)，能明显推迟重度高血压的发生并预防脑卒中。当给予10mg/(kg.d)时虽仅有轻度或不明显的降压作用，但仍能预防脑率中的发生及死亡(10)，并能减少或抑制脑血管纤维素样坏死和动脉壁增厚。
　　6、对血管的保护作用：
　　高血压患者外周血管阻力的增高与血管本身的功能和结构改变有关，由于血管侧压升高，使血小板凝聚，血小板衍化生长因子释放，血管平滑肌细胞增殖、肥大和迁移，基质增多，血管壁增厚，管腔缩小使血管对活性物质反应性增高，血管储备功能下降，这种血管重塑对患者危害极大。动物试验证实ARB抑制大鼠血管内皮细胞增殖，迁移和基质增多，ARB并可改善内皮细胞功能，减少巨嗜细胞渗出以及减少血管早期斑块形成(11)。
　　最近也有人应用ARB来预防经皮穿冠状动脉腔内成型术（PTCA）后再狭窄，在动物实验中用SHR动脉损伤后，用ARB抑制RAS的作用，导致显著减少内膜损伤反应形成，抑制平滑肌细胞增殖，迁移和基质增多，在预防损伤后再狭窄方面比ACEI更有益处。
　　7、对心肌梗塞（MI）作用：心肌内部RAS可能在MI发生、发展中起主要作用，例如高肾素型原发性高血压患者MI的危险性比低肾素患者高约7倍，在Fleetwood等在大鼠心脏缺血一再灌注实验中发现，如再灌注前和再灌注过程中给予ARB、ACEI或肾素抑制剂，均可减少室性心律失常的持续时间，而仅ARB具有明显减少室性心律失常持续时间的作用(12)，结果显示ARB在MI的应用价值可能优于ACEI。
　　8、对肿瘤的预防作用：RAS与肿瘤的发生、发展是密切相关的，Ang II可刺激血小板衍化生长因子、变型生长因子－β(TGF-β)，有报导AngII还可刺激致癌基因，从理论上ARB可降低癌肿发病率，但在临床应用中是否可降低癌肿发病率，则进一步研究。
　　总之，ARB作为新的一类药物，在高血压、心力衰竭、心肌梗塞、肾脏病、糖尿病及心脑血管疾病防治中有广泛前景，至于长期应用的利弊如何，是否优于利尿剂、β－受体阻滞剂、CCB或ACEI有待多项国际性大规模临试验结果来证实ARB对心、脑、肾多种靶器官的保护作用。
　　
　　
　　
　　目前正在进行有关ARB的临床多中心试验
　　表2
　　名称 试 验 设 计 主 要 终 点 入选病人标准 随访时间 揭晓时间
　　LIFE 国际多中心双盲，前瞻性平行试验，一组为Losartan (50,100)+HCT(12.5)一组为Atenolol (50,100) + HCT (12.5) 评价Losartan对心血管疾病发病率和死亡率的影响并与Atenolol进行比较， 9218例55－80岁血压DBP 95-115mmHg或SBP 160-200mmHg心电图有LVH的高危病人 ≥4年，至少有1040病人发生主要 终点事件 2001年
　　VALUE 国际多中心随机，双盲平行前瞻性试验一组Valsartan (80，160),一组Amlodipine (5,10) 比较Valsartan与Amlodipine对高危高血压病人心血管事件发生率和死亡率的影响。 14400例≥50岁高血压，且合并心血管病高危险因素和（或）疾病 ≥6年，或至有1450病人发生主要 终点事件 2004年
　　Val-HeFT 国际多中心随机、双盲前瞻性平行试验一组Valsartan (80,160,320)，一组为安慰剂 比较心血管病发生率和死亡率 5000例心衰病人，心功能NYHA II-IV级而且被心超确诊的心衰病人 ≥3.5年 2000年11月
　　ABCD-2V 多中心随机双盲，前瞻性平行试验一组Valsartan (80,160)一组安慰剂[HCT （12.5,25）和metoprolol(50,100,200) 如需要加其它药物。] 发生糖尿病肾病主要 终点事件对比 772例II型糖尿病人（正常血压或高血压） 5年 2003年或2004年
　　VALIANT 国际多中心随机、双育对比前瞻性试验一组Valsartan (40, 80,160,320), 一组Captopril (18.75, 37.5, 75, 150), 一组Captopril(18.75,37.5,75,150)+ Valsartan(40,40,80,160) 三组心血管病发病率和死亡率对比 14500例心肌梗塞后高危病人 ＞4年 2003年
　　IDNT 国际多中心随机，双盲对比前瞻性试验一组Irbesartan(75-300)一组Amlodipine(2.5-10)一组安慰剂 主要终点观察终末期肾功能衰竭和各种原因死亡率 1650例坐位DBP≥85mmHg或SBP≥135mmHg的糖尿病肾病（蛋白尿≥900mg/d），血清肌酐1.0-3.0mg/dl（女）或1.2-3.0mg/dl（男），或肌酐清除率≤80ml/min(女)或≤90ml/min（男） ＞2年 2002年
　　
　　参 考 文 献
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　　The past, present and future of Hypertension management: a potential role for AT1-receptor antagonists.
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