β-受体阻滞剂（BB）在急性心肌梗死中的应用现状
谢晋湘　中国医学科学院防外, 阜外心血管病医院
　　自七十年代开始，迄今全球开展了二十余项随机临床试验，先后探讨了早期使用β-受体阻滞剂（BB）治疗急性心肌梗死（AMI）的临床疗效。这些研究共入选了二万七千余名病人。综合分析所有相关临床试验数据显示，对AMI病人进行早期的BB治疗，疗效肯定，可使早期死亡或非致死性再梗塞/心脏骤停的合并症发生危险度下降16%（2P<0.0001）。由于许多临床医生对BB治疗所造成的低血压顾虑较大，因此，入选的病人中以病情较轻的低危对象占多数，住院期病死率3.7%，对照组为4.3%，临床绝对疗效较小，仅为千分之六。因此，BB在AMI的治疗中并未得到广泛应用。
　　BB治疗AMI的临床绝对疗效的大小与病人的死亡危险性高低密切相关，例如，在以往的研究中，分析ST段明显升高的病人，死亡绝对危险度为平均的两倍，BB治疗的绝对疗效也相应增加两倍。在ISIS-1研究中，有七千名ST段抬高的病人，治疗一周时死亡率为10.4%，另一半接受BB治疗组死亡率为9.1%，两组死亡危险性的绝对差异为1.3%，即可降低死亡千分之十三。先于ISIS－１结果发表前一年，另一项大规模临床试验MIAMI的观察结果与此相似。
　　既往临床试验显示，病人入选后０－１天，BB治疗组的死亡率较对照组下降２３％，似乎与BB可以防止心脏破裂的作用有关。目前溶栓疗法已成为AMI的常规治疗，但综合分析发现，溶栓后０－１天内，死亡危险较对照组有所增加，主要原因可能与溶栓后由于再灌注造成的心脏破裂有关。由此推测，对溶栓治疗的病人，同时使用BB治疗，对预防早期死亡可能具有特殊的疗效。TIMI－１１　B研究显示，溶栓后立即给予BB治疗，第一周结果对预防再梗塞死亡及再发胸痛有差异，提示有一定疗效；因研究涉及的病人数少，需进一步开展新的研究。
　　早期BB治疗AMI是否会造成严重的不良反应如心源性休克、房－室传导阻滞、心力衰竭等，这也是至今临床医生顾虑应用BB的主要原因。在ISIS－１研究中，因低血压需用升压药的病人BB组死亡４２％，对照组死亡５８％（P<0.02），对照组的死亡危险显著高于治疗组，提示使用BB增加低血压的发生为预期的治疗作用，但并不导致死亡的增加，与对照组自然发生的低血压有本质的不同。综合分析既往所有临床试验的综合结果，BB可显著减慢心率，可增加轻度房室传导阻滞的发生率，但不增加完全性房室传导阻滞的发生危险。AMI合并心功能不全者使用BB是否具有积极疗效或加重心功能恶化，由于观察人数少，需要进一步探讨。
　　综上所述，早期BB治疗AMI是安全可靠的，并不引起严重的不良反应。在我国，BB的临床使用虽较为普遍，但剂量普遍较小（通常为国外推荐剂量的１／４或更低），可能与传统认为中国人群对BB的耐受性要低于西方人群有关。东西方人群对BB的耐受性是否真的存在明显的种族差异，目前在我国进行的第二项AMI临床治疗研究（CCS-2），将提供有力的证据。从已入选的二万四千名病人的整体耐受性情况与西方研究所报道的十分一致。

OPTIMIZE-HF研究支持心力衰竭患者出院前应用β受体阻滞剂

OPTIMIZE-HF Supports Beta Blocker Use Before HF Patient Disc harge

研究结果为心力衰竭和左心室收缩功能不全（LVSD）的稳定患者出院前应该开始β受体阻滞剂治疗的建议提供了更多支持。
Gregg Fonarow（美国加利福尼亚大学洛杉矶分校）及其同事报告说，心力衰竭出院时，特别是应用卡维地洛的耐受性良好，提高了治疗率，并且与生存率早期相当大的改善有相关性。
研究者说：“这些结果把在经选择的慢性收缩期心力衰竭门诊患者中进行的β受体阻滞剂随机临床试验的结果扩大到住院的心力衰竭患者人群。”另外，不管是出院前新开始β受体阻滞剂治疗的患者，还是整个住院期间继续β受体阻滞剂治疗的患者，均观察到这种益处。
研究人员调查了来自心力衰竭住院患者开始挽救生命治疗的有组织计划（OPTIMIZE-HF）试验中的5791例心力衰竭患者。患者的平均年龄是69.7岁，52%的心力衰竭病因是缺血性，平均的左心室射血分数是24.3%。
在2720例LVSD患者中，2373例（87.2%）患者适合出院时开始β受体阻滞剂治疗。在这些患者中，1982例出院时接受了治疗，包括1350例和632例在入院前已经接受或没有接受β受体阻滞剂治疗的患者。
1162例（49.0%）适合治疗的患者被处方的是卡维地洛。与那些出院时没有接受β受体阻滞剂治疗的患者相比，这些患者的死亡率明显降低，危险比为0.46（P＝0.0006），60～90天死亡或再入院率的比值比为0.71（P＝0.0175）。
与没有处方β受体阻滞剂治疗的患者相比，397例新开始卡维地洛治疗的患者、那些以前已接受卡维地洛或其他β受体阻滞剂治疗和出院时接受卡维地洛治疗的765例患者的死亡率较低（4.1%和6.4% vs. 11.1%，P＝0.0002和P＝0.006）。这些数据意味着相应的危险比分别为0.38和0.54。

该研究组在《美国心脏杂志》（American Heart Journal）上总结说：“对于每年大量的因心力衰竭而住院的患者，更广泛地应用这种治疗方法可能极大地提高治疗率，并延长患者生命。”

应用不同β受体阻滞剂的急性心肌梗死（AMI）后的死亡率不同，为AMI二级预防的药物类效应概念提出挑战。LouisePilote（加拿大魁北克省蒙特利尔McGill大学）及其同事报告说，接受醋丁洛尔或阿替洛尔的AMI后患者的病死率低于接受美托洛尔的其他患者。

    通过应用魁北克和不列颠哥伦比亚省的管理数据库，研究人员分析了1996年4月至2000年3月出院的加拿大年龄65岁或65岁以上确诊的AMI患者的病死率。该研究组在《美国心脏杂志》（AmericanHeartJournal）上报告说，在31576例患者中，21287例（67%）患者被处方了美托洛尔，7519例（24%）患者被处方了阿替洛尔，2770例（9%）患者接受的是醋丁洛尔。

      在中位15月的随访期中，在校正了包括时间依赖性协变量（用药）、药物剂量、患者年龄、性别、充血性心力衰竭和其他合并症等变量后，相对于美托洛尔组，醋丁洛尔和阿替洛尔组的病死率显著降低，相应的危险比分别为0.71和0.79。尽管这三种药物的服药依从性和坚持程度相似，但是数患者每天服用2次美托洛尔，错过服药可能导致急性停药，这至少部分解释了他们的研究结果。

      研究者说：“尽管仍为假设，作用时间较长的药物错过服药，其造成的危害可能没那么严重。总的来说，结果提示，如果用于AMI后的二级预防，β受体阻滞剂可能没有类效应。”他们补充说，这些结果提供了独一无二的信息，β受体阻滞剂在慢性心力衰竭患者或非心脏手术情况下的类效应已得到研究，而β受体阻滞剂对AMI后患者的类效应值得进一步研究。

β受体阻滞剂常见的副作用
① 减弱心肌收缩力，可加重严重心力衰竭患者心衰程度。有可能加重个别糖尿病患者的低血糖症状。
② 有诱发或加重哮喘的作用，所以，对有支气管哮喘或慢性支气管炎、肺气肿、肺心病患者禁用或慎用。
③ 引起心动过缓和传导阻滞。
④ 干扰糖和脂类代谢，导致血糖、血总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯增高，高密度脂蛋白降低。
⑤ 突然停药，可以使冠心病患者诱发心绞痛。 
　　鉴于以上副作用，除了伴有上述疾病的高血压患者应慎用外，也不提倡老年患者使用β受体阻滞剂降压。

2006年3月在土耳其召开的高血压防治讨论会上，与会专家对Linbholm等荟萃分析的共识：
1、凡属无合并症的高血压患者，可将β受体阻滞剂用作二线药物；
2、心肌梗死后、心绞痛及心力衰竭的高血压患者必须用β受体阻滞剂；
3、对新发高血压患者，要避免用阿替洛尔，但可改用卡维地洛、比索洛尔和美托洛尔。

β受体阻滞剂降压：退居二线？

    2006年6月28日，英国临床优化研究所（NICE）、英国国家慢性病协作中心以及英国高血压学会（BHS）依据AS－COT－BPLA试验研究结果及2005年Lancet发表的瑞典Lindholm等对β受体阻滞剂阿替洛尔的荟萃分析结果，联合发布了新制订的《成人高血压管理指南》。　　新指南关于β受体阻滞剂应用的主要建议是：
    ◆β受体阻滞剂不再作为高血压初始治疗的首选药物，但在年轻的高血压患者，尤其是ACEI及ARB不能耐受或禁忌时，或有可能妊娠的妇女以及有交感驱动增加证据时可以考虑使用。在上述情况下，如果初始治疗使用β受体阻滞剂且需联用第2种降压药物，则应加用CCB而非噻嗪类利尿剂，以减少发生糖尿病的风险。　　
    ◆对于方案中已采用β受体阻滞剂且血压得到良好控制（≤140/90mmHg）的患者，应建议在长期随访的前提下长期维持这种治疗方案。对于这些患者，并无绝对地需要采用其他药物来替代β受体阻滞剂。　　
    ◆对于已采用β受体阻滞剂而血压仍未获控制（＞140/90mmHg）的患者，应当按照治疗法则重新制订方案。　　
    ◆β受体阻滞剂撤药时，应逐步递减药物剂量。对于有β受体阻滞剂明确应用指征的患者，例如有症状的心绞痛或心肌梗死，则不应停用β受体阻滞剂。　　
    对此，各国心血管专家与学者观点不一。正可谓仁者见仁，智者见智。现将他们的主要观点摘录下来，供读者参考。　　正方
　　美国Kaplan教授：新的荟萃分析与一年前发表在Lancet上瑞典的Lindholm汇总分析的结果一致。β受体阻滞剂在减少卒中方面不如其他降压药物；在同等降压的情况下，β受体阻滞剂组卒中发生率却增加16％以上。
　　另外，β受体阻滞剂还存在减少高血压患者运动耐量、增加代谢不良反应，如降低高密度脂蛋白胆固醇及胰岛素敏感性等问题。类似的推荐也应当写入美国的指南，至少在一线用药时不推荐β受体阻滞剂，甚至在两药联合时也不用。　　美国Messerli教授：β受体阻滞剂，尤其是阿替洛尔在高血压患者中既未减少心肌梗死也未减少卒中，而美国每年仍有4400万张阿替洛尔的处方，位居处方药的第4位。过大的投入与过小收获不成正比。　　
    英国Williams教授：β受体阻滞剂的降级是一个大胆而正确的决定。但这类药物仍应应用于其他需要β受体阻滞的情况（比如高交感张力等）、因各种原因不能耐受其他降压药物的患者，以及作为难治性高血压治疗的一部分。　　
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　　美国Moser教授：首先，荟萃分析主要纳入了老年的高血压患者，而这部分人群显然更适用CCB或利尿剂。其次，临床试验中阿替洛尔剂量并不充分。β受体阻滞剂仍应作为年轻的高血压患者、尤其合并心动过速或冠心病患者的一线用药。同时具有α阻滞作用药物在老年人和黑人中也有效。再次，药物经济学分析中将新发糖尿病与已经罹患糖尿病等同，二者治疗成本显然有差别。将β受体阻滞剂从一线降压药物中淘汰出局，容易矫枉过正，对于有强适应症的患者如合并冠心病时，医师往往也会不恰当地放弃β受体阻滞剂的应用。　　
    中国刘力生教授：我认为需要慎重对待这个问题。因为β受体阻滞剂是临床应用非常广泛的药物，它不仅被用于治疗高血压，而且在治疗冠心病、心衰等疾病方面均占有相当重要的地位。在该荟萃分析发表前，一些有关β受体阻滞剂的临床试验也提供了许多对该药有益的循证医学证据。因此不能因为一项荟萃分析就轻易将β受体阻滞剂的价值全盘否定。对高血压合并冠心病的患者绝不能因此而突然停药，以免发生心绞痛和心肌梗死等不良事件。　　
    中国张维忠教授：在大多数临床试验中，使用的β受体阻滞剂是西方国家处方量最大的阿替洛尔。因此，明智的做法是想办法获得除阿替洛尔之外的其他β受体阻滞剂（如美托洛尔缓释片、比索洛尔和卡维地洛等）疗效的充分证据。这份指南不主张将β受体阻滞剂作为二线或三线降压联合治疗用药，这是缺乏证据的，而且似乎有点过分。
    我认为，应该结合我国的高血压防治实际工作作出相应决策调整。

倍他乐克不良反应临床例报告

作者：王增泮李成建

　　近几年来文献报道倍他乐克可引起过敏反应、剥脱性皮炎、腹泻、血糖增高、鼻塞、鼻出血等少见的不良反应，现介绍如下。
1 过敏反应
，女，58岁，因肝心综合征口服倍他乐克50mg，每日3次，用药5d后患者出现畏寒、头痛头昏、全身皮肤瘙痒，随后出现散在黄豆大小的红色斑丘疹，压之退色，口唇及眼睑水肿，停药后对症治疗，10d后症状减轻，后因频发室早，二次用药，10h后再次出现上述症状，即停药，经抗过敏治疗，9d后皮疹消失［1］。
2 剥脱性皮炎
患者，女，47岁，因高血压给予倍他乐克25mg口服，每日2次，用药2周后出现双下肢、胸、腹部出血性红皮疹，呈米粒大小、形态不规则，随后出现全身皮肤大面积松懈、剥脱，即停药，经抗过敏对症治疗，1个月后皮肤恢复正常，改用心痛定未再出现过敏反应［2］。
3 心律失常
患者，男，48岁，因心动过速和冠心病给予倍他乐克12.5mg，口服，每日1次，2周后病情好转，为巩固疗效继续服用本品1个月后，患者突感心前区不适、胸闷，病情加重。查心电图显示:窦性心律，心率75次/min，P-R间期较前延长0.22s，提示Ⅰ°房室传导阻滞。即停药，5d后上述症状消失。笔者提示，从小计量开始，选择患者的最佳治疗剂量，防止个别患者因用药时间较久可能会发生的蓄积毒性作用［3］。
4 腹泻
患者，男，46岁，因高血压病口服倍他乐克12.5mg，每日2次，次日患者出现腹痛、腹泻2次，为黄色稀便，未引起重视后腹泻次数逐渐增多，36次/d，3d后未再腹泻。10d后再次服用本品，次日2次出现腹泻，停药后缓解［4］。
5 血糖增高
患者，男，68岁，因高血压、冠心病给予倍他乐克12.5mg，口服，每日3次，次日改为25mg，口服，每日2次，治疗前血糖5.45mmol/L，用药15d后复查血糖为7.9mmol/L，21d后复查血糖为8.3mmol/L，遂停药，14d后复查血糖 7.4mmol/L，30d后血糖5.9mmol/L，2年后多次复查血糖均正常。笔者强调，使用本品前应注意查空腹血糖、尿糖，用药后要定期复查，一旦发现血糖、尿糖异常，宜逐渐减量直至停用［5］。
6 鼻塞、鼻出血
患者，男，35岁，因窦性心动过速给予倍他乐克12.5mg，每日3次，用药后25d时，患者诉服本品0.5h后即出现鼻塞不畅，几次擤出血样鼻涕，停药后症状消失，反复验证均如此。
据此认为倍他乐克中某些物质作用于靶细胞分布较多的鼻粘膜就会引起毛细血管扩张和通透性增加而出现鼻塞和血性鼻涕［6］。
7 声嘶
患者，女，78岁，因高血压病口服倍他乐克6.25mg，每日2次，服药5d后，患者出现声音嘶哑，即停药，5d后声音嘶哑逐渐好转、消失。为考证再次服用本品6.25mg，每日2次，4d后又出现声嘶，停药后消失。本例服药后可能使声带局部产生水肿，随停药后声带水肿逐渐消退而得以恢复［7］。
8 讨论
倍他乐克属2A类β 1 -受体阻滞药。临床上广泛用于心血管疾病及甲状腺功能亢进症的治疗。可出现心血管系统、中枢神经系统、消化系统及其他的不良反应。临床上应予以重视，一旦发生 些不良反应，立即停药，妥善治疗。
参考文献
1 张静，邓爱仙.口服倍他乐克所致过敏1例.宁夏医学杂志，1998，20（5）:304.
2 闫豫津，罗卫东.美托洛尔致剥脱性皮炎1例.天津药学，2003，（2）:49.
3 王金英，王锦绣.美托洛尔致心律失常.药物不良反应，2001，（2）:139.
4 赵勇军，石素萍.倍他乐克致腹泻1例.现代中西医结合杂志，2000，9（1）:69.
5 李丹.美托洛尔致血糖增高1例报告.中国校医，2001，15（4）:280.
6 焦启超.口服倍他乐克致鼻塞鼻出血1例.临床心血管病杂志，2002，18（7）:340.
7 史小成.口服倍他乐克致声音嘶哑1例.浙江医学，2003，25（11）:694.
作者单位:1266021山东省青岛市骨伤医院内科 2山东青岛海军第401医院

美托洛尔不良反应:
1、心血管系统：心率减慢、传导阻滞、血压降低、心力衰竭加重、外周血管痉挛导致的四肢冰冷或脉搏不能触及、雷诺症。
2、因脂溶性及较易透入中枢神经系统，故该系统的不良反应较多。疲乏和眩晕占10%，抑郁占5%，其它有头痛、多梦、失眠等。偶见幻觉。
3、消化系统：恶心、胃痛、便秘<1%、腹泻占5%，但不严重，很少影响用药。
4、其它：气急、关节痛、瘙痒、腹膜后腔纤维变性、听觉障碍、眼痛等。

禁忌:
II度或III度房室传导阻滞，失代偿性心衰(肺水肿，低灌注或低血压)，持续地或间隙性地接受b受体激动剂的变力性治疗的患者；有临床意义的窦性心动过缓，病态窦房结综合征，心源性休克；末梢循环灌注不良、严重的周围血管疾病。

美托洛尔不可用于那些患有怀疑的急性心肌梗死，表现为心率<45次/分钟，P－Q间期>0.24秒或收缩压<100mmHg的患者。对本品中任一成份过敏者禁用。

倍他乐克（酒石酸美托洛尔）有副作用处理方法

β受体阻滞剂副作用处理
在国内用于临床的主要有非选择性的β受体阻滞剂如普萘洛尔、卡维地洛；和选择性β受体阻滞剂如阿替洛尔、美托洛尔和比索洛尔。常见的不良反应包括：

1、 体位性低血压：β受体阻滞剂降低交感神经张力减少心输出量、降低外周血管阻力；并抑制肾素血管紧张素系统具有良好的降血压作用，为一线的降血压药物。因此，体位性低血压也比较常见，尤其在老年患者、剂量比较大时，为避免其发生，应嘱患者在体位变化时动作应缓慢，必要时减少用药剂量。

2、 支气管痉挛：为药物对β2受体阻滞作用所致。因此，一般来说禁用于患支气管哮喘和慢性阻塞性肺部疾病的患者。而对于一些肺部疾病较轻，而同时具有β受体阻滞剂治疗强烈适应症（如慢性左心室功能不全、急性心肌梗死）时，可以考虑小剂量试用对β1受体选择性较高的药物如比索洛尔，用药后应密切观察患者症状，如无不适，可以进行长期用药。必须提出的是，这种对β1受体的相对高选择性是相对的，在使用剂量较大时，仍然可以表现出对β2受体的阻断作用。

3、 加重外周循环性疾病：为药物对β2受体阻滞，导致外周血管收缩，在原来患有闭塞性外周血管病的患者，可以使肢端苍白、疼痛、间歇性跛行症状加重。因此对这类患者，也禁用或慎用（见2、支气管痉挛）β受体阻滞剂。

4、 心动过缓、传导阻滞：为药物对β1受体的阻断，对心脏的负性频率和负性传导作用所致。对于β受体阻滞剂引起的心动过缓，以往整个医界过于敏感。实际上近年来认为，β受体阻滞剂引起心动过缓是药物发挥作用的表现形式，应根据心室率的下降来决定β受体阻滞剂的用药剂量。用药后患者在白天清醒安静时心室率维持在50～60次/分是临床上理想的治疗目标。在患者心率较慢时，必要时可以进行Holter检查，如果不存在RR长间歇（指大于2秒的长间歇）且心室率在7万次/24小时以上，可以考虑继续原剂量维持用药；如果用药后出现明显的窦房阻滞或窦性停搏，应考虑停用或减量β受体阻滞剂。使用β受体阻滞剂后如出现II度或II度以上的房室传导阻滞，应停用或减量β受体阻滞剂。

5、 心力衰竭加重：β受体阻滞剂已经成为心力衰竭标准用药。在国内外的治疗指南中，明确提出，对所有没有β受体阻滞剂应用禁忌症、心功能II、III级的心力衰竭患者，应常规使用β受体阻滞剂。但β受体阻滞剂具有潜在的加重心力衰竭症状的作用，主要是由于药物的负性肌力作用对心肌收缩力抑制，使心输出量进一步下降，肾血流量下降导致水钠潴留加重所致。主要表现在开始使用β受体阻滞剂后的1～2月之内，这是导致β受体阻滞剂在心力衰竭患者治疗失败的主要原因之一，也是人们对在心力衰竭使用β受体阻滞剂的主要担忧所在。

为避免这一副作用的发生，在心力衰竭患者应用β受体阻滞剂时应特别注意以下几点：（1）充分利尿，无明显的液体潴留的证据，基本获得患者的干体重；（2）病情相对稳定，已经停用静脉用药，并已经开始口服的ACEI、地高辛和利尿剂的治疗，维持稳定剂量已经2周以上；（3）治疗开始时应采用很低的起始剂量（如卡维地洛3.125mg q12h、美托洛尔6.25mg q12h、比索洛尔1.25mg qd），如果患者对小剂量药物耐受良好，以后逐渐增量（通常每2周增加剂量一次）至目标剂量或最大耐受剂量，（4）需要注意可能发生的不良反应包括低血压、液体潴留、心力衰竭恶化或心动过缓和心脏阻滞，并根据情况适当调整利尿剂或/和ACEI的剂量；（5）对症状不稳定或需要住院治疗的心功能IV级患者，不推荐使用β受体阻滞剂；（6）对急性左心衰患者，禁用β受体阻滞剂。

6、 脂质代谢异常：一般来说与药物对β2受体的阻滞作用有关。表现为血甘油三酯、胆固醇升高，HDL胆固醇降低。在大剂量长期用药时可以发生。建议选用β1选择性或β1高选择性的β受体阻滞剂，可以减轻或减少药物治疗带来的脂质代谢紊乱。必要时可以考虑选用调血脂药物治疗。

7、 掩盖低血糖症状：由于药物的对β1受体的阻断作用使心率下降，引起可以掩盖早期的低血糖症状（心悸），这是β受体阻滞剂长期以来不用于糖尿病患者的主要原因。但今年来大量的临床研究证实，β受体阻滞剂用于冠心病和心力衰竭患者可以显著改善这些患者的预后，并且英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）也证实了在糖尿病患者应用β受体阻滞剂的安全性和有效性。β受体阻滞剂在糖尿病患者带来的效益，远远大于这种副作用所引起的后果。因此，在有明确β受体阻滞剂治疗适应证（如冠心病后、心力衰竭）的患者，应常规使用β受体阻滞剂。

8、 抑郁：这是由于药物对神经突触内β受体的阻断影响神经递质的释放或灭活所致。出现明显的症状时，应考虑停药，也可以考虑换用水溶性β受体阻滞剂如阿替洛尔。

9、 乏力、阳痿：大剂量长期使用可能发生。必要时停药。对具有β受体阻滞剂治疗强烈适应证的患者，可以考虑试用另一种β受体阻滞剂。

β受体阻滞剂适用于哪种高血压患者
　(1)β受体阻滞剂具有抗心律失常和抗心绞痛的作用，因此可用于合并有冠心病的高血压患者。
　　(2)β受体阻滞剂能降低心肌收缩力，降低心输出量，因此可用于高动力型的高血压患者。
　　(3)β受体阻滞剂可用于利尿剂无效而需加用血管扩张剂的高血压患者，以消除反射性交感神经系统的紧张。
　　(4)β受体阻滞剂具有部分的抗焦虑作用，因此对伴有明显焦虑现象的高血压患者比较有用。

β受体阻滞剂的应用


一、          前言
β受体阻滞剂在心血管疾病的治疗中占有重要地位。长年来，β受体阻滞剂被用于抗心肌缺血、抗心律失常和抗高血压，但近年来，其在心衰治疗中的益处已得到证实。本文将对β受体阻滞剂治疗心血管疾病患者的原理和临床证据作一述评。
参与人员由ESC实践指南委员会任命，通过检索同类医学综述杂志中的原创性文献，保留了ESC和ACC有关β受体阻滞剂指南和建议的大部分内容，部分内容作了更新，同时根据最新文献新增了一些内容。
建议分级可方便了临床指导应用，证据水平来自临床试验。而临床试验都有其特定的纳入人群，并不能推广到更广泛的人群；事实上反指征患者已排除出试验之外。另外，相同的证据强度可能代表不同的临床益处如死亡率、发病率、临床症状和联合终点；益处可大可小（虽均有统计学意义）；经过数年治疗后益处可能轻易得到、或仅能观察到、或消失。最后，对具体患者的治疗，建议的方法仅仅是一种选择，其它治疗可能同样可接受，甚至更恰当。

适应症分类 定义
I类已证实和 (或 )一致公认有益、有用和有效的操作和治疗
II类有用和有效性的证据尚有矛盾或存在不同观点的操作和治疗
IIa类有关证据和 (或 )观点倾向于有用和 (或 )有效
IIb类有关证据和 (或 )观点尚不能充分说明有用和 (或 )有效
III类已证实和一致公认无用和 (或 )无效 ,并对有些病例可能有害的操作和治疗
证据等级证据来源
A多个随机临床试验或荟萃分析
B单个随机临床试验或非随机试验
C专家共识或小规模研究
二、          药理学
1、定义
β受体阻滞剂选择性的结合β肾上腺素能受体，竞争性、可逆性拮抗β肾上腺素能刺激物对各器官的作用（表1）。交感神经紧张活动和各组织β受体兴奋的反应可解释β受体阻滞剂的药物作用。所以，β受体阻滞剂静息时心率和心肌收缩力的作用甚小，当交感神经激活如运动或应激时，可显著减慢心率和降低心脏收缩力。
2、分类
β受体阻滞剂宽泛的分为：（a）非选择性：竞争性阻断β1和β2肾上腺素能受体；（b）β1选择性：对β1受体有更强的亲和力（表2）。但是，选择性为剂量依赖性，大剂量使用将使选择性减弱或消失。矛盾的是，有些β受体阻滞剂具有微弱的激活反应（内在拟交感活性，ISA）,能同时刺激和阻断β肾上腺素能受体。一些β受体阻滞剂具有外周扩血管活性，介导机制有：阻断a1肾上腺素能受体（卡维地洛、拉贝洛尔）、激活β2肾上腺素能受体（塞利洛尔）、与肾上腺素能受体无关的机制（布新洛尔、奈比洛尔）。另外，β受体阻滞剂可分为脂溶性和水溶性。
3、药动学特性
不同β受体阻滞剂间药动学有重要差别（表1）。
3.1 脂溶性药物  脂溶性药物（美多洛尔、普奈洛尔、噻吗洛尔）迅速被胃肠道吸收，但在胃肠道和肝脏被广泛代谢（首关效应），口服生物利用度低下（10－30％）。当肝血流下降（如老年、心衰、肝硬化时）患者药物容易积蓄。脂溶性药物半衰期短（1－5小时），容易进入中枢神经系统，所以其中枢副作用较大。
3.2 水溶性药物  水溶性药物（阿替洛尔、艾司洛尔）胃肠道吸收不完全，以原形或活性代谢产物从肾脏排泄。药物半衰期长（6－24小时），与其它肝代谢药物无相互作用，甚少穿过血脑屏障。当肾小球滤过率下降（老年、肾功能不全）时，半衰期延长。
3.3 平衡清除药物  比索洛尔首关效应低，可进入CNS，被肝和肾按相同比例清除；卡维地洛首关效应明显，口服生物利用度低，与血浆蛋白结合，经肝代谢清除；艾司洛尔为超短效制剂，经静脉途径用药，迅速被红细胞酯酶水解（半衰期9分钟）。
4、作用机制
β受体阻滞剂作用机制复杂，尚未完全弄清。不同药物机制可能有重大差别。对抗儿茶酚胺类毒性是主要机制。其它机制还有：
（a）抗高血压作用：与降低心输出量、抑制肾素释放和血管紧张素II产生、阻断突触前a受体从而增加交感神经末稍去甲肾上腺素的释放、降低中枢缩血管活性有关。
（b）抗缺血作用：通过减慢心率、心肌收缩力和收缩压降低心脏需氧；心率减慢导致舒张期延长可增加心脏血液灌注。
（c）阻断肾小球旁细胞β1受体，抑制肾素释放和血管紧张素II、醛固酮产生。
（d）改善左室结构和功能，缩小心脏，增加射血分数。β受体阻滞剂改善心脏功能是由于：（i）减慢心率，延长心室舒张期充盈时间和冠脉舒张期灌注时间；（ii）减少心肌氧需求；（iii）抑制儿茶酚胺诱导的脂肪组织游离脂肪酸释放，改善心肌能量代谢；（iv）上调β肾上腺素能受体；（v）降低心肌过氧化应激。
（e）抗心律失常作用：心脏直接电生理作用（减慢心率、抑制异位起博点自律性、减慢传导和增加房室结不应期），下调交感活性和抗心肌缺血，改善压力反射，防止儿茶酚胺诱导的低钾血症。
其它机制包括抑制β肾上腺素能通路介导的心肌细胞凋亡；抑制血小板聚集；减少对斑块的机械应激；防止斑块破裂；β肾上腺素能通路重新敏感；改变心肌基因表达如肌质网钙ATP酶、mRNA、a肌球蛋白重链mRNA的表达增加和β肌球蛋白重链mRNA的表达下降。最后，一些β受体阻滞剂有抗氧化和抗平滑肌细胞增殖作用
5、副作用
    总体而言，β受体阻滞剂能被较好耐受。但也可发生一些严重副作用，特别是大剂量应用时。
5.1 心血管  β受体阻滞剂减慢心率、抑制异位起博点自律性、减慢传导和增加房室结不应期，因此可造成严重心动过缓和房室传导阻滞，主要见于窦房结和房室结功能业已受损的患者，罕见于AMI患者静脉用药或慢性心衰口服用药。β受体阻滞剂阻断血管β2受体，a受体失去β2受体拮抗而使减少组织血流，因此可出现肢端发冷、雷诺综合征、恶化严重外周血管疾病。然而对有外周血管疾病的冠心病患者而言，β受体阻滞剂的临床益处非常重要。有血管扩张作用的β受体阻滞剂或选择性β1受体阻滞剂此副作用不明显。β受体阻滞剂也能增加冠脉紧张度，部分源于失去β2受体拮抗的a受体介导的缩血管作用。
5.2 代谢  胰岛素依赖性1型DM患者使用非选择性β受体阻滞剂后可掩盖低血糖的一些警觉症状（震颤、心动过速），但低血糖的其它症状（如出汗）依然存在。故至少对胰岛素依赖性DM患者应优先考虑选择性β受体阻滞剂。但不管怎样，β受体阻滞剂治疗利大于弊，至少心梗后是这样的。有研究报告卡维地洛可减少心衰患者的新发糖尿病比例。
5.3 肺  β受体阻滞剂可导致危及生命的气道阻力增加，故禁用于哮喘或支气管痉孪性COPD。对一些COPD患者而言，使用β受体阻滞剂利大于弊。但是，有哮喘史者应禁用任何β受体阻滞剂，而COPD并非禁忌症，除非有严重的反应性气道疾病。
5.4 中枢  β受体阻滞剂中枢副作用包括劳累、头痛、睡眠混乱、失眠和多梦，压抑等。水溶性药物较为少见。一些病人的疲劳可能与骨骼肌血流减少有关。一些病人与中枢作用有关。
5.5 性功能  β受体阻滞剂可导致一些病人出现或恶化性无能或性欲缺乏。
    慢性治疗后突然停药可导致反跳综合征（高血压、心律失常和心绞痛恶化），与长期治疗中β肾上腺素能受体敏感性上调有关。
6、禁忌症
    β受体阻滞剂禁忌症包括哮喘、症状性低血压或心动过缓、严重失代偿性心衰（见后）。禁忌症可能是相对的，有一些病人使用β受体阻滞剂利大于弊。无支气管痉孪的COPD和外周血管疾病并非绝对禁忌症，一些高危患者仍可从治疗中显著获益。为使心衰和心动过缓（病窦和II、III度AVB）患者耐受β受体阻滞剂，治疗前安装起搏器可能有益，虽然未经正式证实。糖尿病和下肢间歇性破行不是绝对适应症。
7、药物相互作用
β受体阻滞剂和其它药物有药代学和药效学相互作用。铝盐、消胆胺（考来烯胺）、考来替泊可降低其吸收；酒精、苯妥英钠、利福平、苯巴比妥和吸烟均可诱导肝生物转化酶，从而降低脂溶性β受体阻滞剂的血浆浓度和半衰期；西米替丁和肼苯哒嗪可通过减少肝血流从而提高普奈洛尔和美多洛尔的生物利用度。维垃帕米、地尔硫卓和各种抗心律失常药物可谓抑制窦房结功能和房室传导，此时使用β受体阻滞剂应谨慎。经常可见到β受体阻滞剂和其它降压药间的累加效应；吲哚美辛和其它NSAIDS可拮抗β受体阻滞剂的降压作用。
8、剂量
    β受体阻滞剂的合适剂量应随着病人临床特征和所选药物不同而改变，表2列出了高血压和心绞痛患者的一般每天口服剂量；表3列出了一般推荐静脉剂量。
表1β1和β2受体介导的作用
组织受体作用
心脏 
SANβ1，β2加快心率
AVNβ1，β2加快传导
心房β1，β2增强收缩、
心室β1，β2增强收缩、传导和心室起博点自律性
 
动脉β2血管扩张
静脉β2血管扩张
骨骼肌β2血管扩张，收缩力增强，糖原分解，K＋摄取
 
肝β2糖原分解，糖异生
胰（β细胞）β2胰岛素和胰高血糖素分泌
脂肪细胞β1脂肪分解
支气管β2支气管扩张
肾β1分泌肾素
胆囊和胆管β2松弛
膀胱逼尿肌β2松弛
子宫β2松弛
胃肠道β2松弛
神经末稍β2促进去甲肾上腺素分泌
甲状旁腺β1，β2甲状旁腺素分泌
甲状腺β2T4→T3转变

表2 常用β受体阻滞剂的药理学分类
β受体阻滞剂内在拟交
感活性
（ISA）脂溶性扩张外周
血管静脉用药一般每天口服剂量
1、非选择性β受体阻滞剂   
喹酮心安Carteolol+低  2.5-20mg,1-2/日
纳多洛尔Nadolol0低  40-320mg, 1/日
喷布洛尔Penbutolol ＋中  20-80mg,1-2/日
吲哚洛尔Pindolol ＋＋高  10-40mg,2/日
普萘洛尔Propranolol0高 ＋40-180mg,2/日
索他洛尔Sotalol0低 ＋
噻吗洛尔,timolol0高  5-40mg,2/日
1I、选择性β受体阻滞剂   
醋丁洛尔acebutolol＋中  200-800mg,1-2/日
阿替洛尔atenolol0低 ＋25-100mg,1/日
倍他洛尔Betaxolol0中  5-20mg,1/日
比索洛尔bisoprolol0中  2.5-10mg,1/日
塞利洛尔celiprolol＋中＋ 200-600mg,1/日
艾司洛尔esmolol0低 ＋只能静脉用药
美多心安metoprolol0高 ＋50-100mg,1-2/日
Nevibolol0 + 2.5-5mg,1/日
1II、a1和β受体阻滞剂   
布新洛尔bucindolol＋中＋ 25-100mg,2/日
卡维地洛carvedilol0中＋ 3.125-50mg,2/日
拉贝洛尔labetalol＋低＋ 200-800mg,2/日

表3 β受体阻滞剂静脉用药剂量
药物负荷量维持量
阿替洛尔atenolol5+5mg口服，50-100mg/d
艾司洛尔esmolol0.5mg/kg ,1-5分钟内注入0.05-0.3mg/kg/min
拉贝洛尔labetalol20mg, 2分钟内注入2-10mg/min
美多洛尔metoprolol2.5-5mg 2分钟内注入,共3次口服，25-100mg/12h
普奈洛尔propranolol0.15mg/kg口服，0.1－0.2 mg/kg/min，80-240mg/kg/min

三、          临床效果与应用
1、  急性心肌梗死
在心肌梗死急性期，口服β受体阻滞剂适用于无禁忌症的所有患者（I类适应症，A级证据）。对阿片类制剂无效的缺血性胸痛、复发性胸痛以及需同时控制高血压、心动过速或心律失常的患者应考虑静脉用药（表4）。
β受体阻滞剂限制心肌梗死面积，减少致死性心律失常，缓解疼痛，减少死亡率（包括SCD）。二个大型试验可指导AMI后数小时内β受体阻滞剂的使用。ISIS-1试验将演变期12小时内的患者随机分为2组，与常规治疗患者相比，阿替洛尔静推后口服7天的患者7天死亡率显著下降（3.7％ vs 4.6％；相当于每1000例挽救6例）。获益主要来自于心脏破裂的减少，获益第1天明显，1月和1年的获益依然存在。在另一个大型试验（MIAMI试验）中，与安慰剂比较，美多洛尔静推后口服并不能显著降低15天死亡率（4.3％ vs 4.9％）。一个有关28个早期试验的荟萃分析发现，静推β受体阻滞剂使短期死亡率从4.3％下降到3.7％（每1000例挽救7例）。在再灌注时代以前的这个试验结果显示，益处虽小但有统计学意义。最近一个有关52个试验（大部分样本较小）的荟萃分析也发现类似结果。
  再灌注疗法广泛使用后，有2个关于AMI患者静推β受体阻滞剂的随机试验，但样本太小，没法得出清晰的结论。在TIMI-II试验中，溶栓后患者随机分成早期静推、口服美多洛尔组和6天后口服组。早期β受体阻滞剂组的再梗死率和缺血复发更少见，当症状出现2小时内治疗，再梗死或死亡联合终点减少。美国全国心肌梗死注册资料显示，AMI患者在t-PA治疗后即刻使用β受体阻滞剂减少颅内出血，虽然益处较小（0.7％ vs 1.0％；相当于每1000例挽救3例）。但是，此后的一个分析（QUSTO-1试验）和一个系统性综述并不支持常规早期静脉使用β受体阻滞剂，至少对施行溶栓或介入治疗的患者是这样的。来自PAMI、Stent-PAMI、Air-PAMI和CADILLAC试验的新资料表明，介入前使用β受体阻滞剂可降低死亡率。
表4 β受体阻滞剂在AMI中的应用：指南
背景/适应症适应症级别证据等级
静脉用药 
    为缓解缺血疼痛IB
为控制高血压、窦性心动过速 IB
心性猝死的一级预防IB
持续性VTIC
室上性心动过速IC
    限制梗死面积IIaA
无禁忌症的所有患者IIbB
口服用药 
    无禁忌症的所有患者IA

2、  心肌梗死后二级预防
口服β受体阻滞剂被推荐长期用于无禁忌症的AMI后全部患者。β受体阻滞剂对此适应症使用不足（I类适应症，A级证据）（表5）。
数个大型长期试验涉足35000多位心肌梗死存活者，结果显示β受体阻滞剂减少心源性死亡、心性猝死和再梗死，使存活率提高20－25％。普奈洛尔、美多洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔、卡维地洛均比安慰剂有效，而烯丙洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔和扎莫特罗未见益处。一个有关82个随机试验（31个长期随访）的荟萃分析显示，即使同时使用了阿司匹林、溶栓剂、ACEI，有强烈证据支持长期使用β受体阻滞剂以减少AMI后的发病率和死亡率。结果发现，MI后使用β受体阻滞剂治疗100例每年可挽救1.2例，也就是说， 为挽救1例患者84例患者需治疗1年。相类似每年再心梗每100例减少0.9例；相当于为防止1例患者发生非致死性再心梗，107例患者需治疗1年。在包括200，000多患者的CCP回顾性研究中，β受体阻滞剂使死亡率下降，与年龄、种族、肺病、糖尿病、血压、射血分数、心率、肾功能和包括心肌血管重建术在内的住院治疗无关。
在BHAT试验中，AMI后5－21天患者随机接受普奈洛尔和安慰剂，随访2年死亡率下降25％（7％ vs 9.5％；相当于每1000例挽救25例）。Norwegian试验中，AMI后7－18天患者随机接受噻吗洛尔和安慰剂，随访25月死亡率从9.8％下降到7.2％（每1000例挽救26例），再心梗和SCD也有明显下降。有趣的是，噻吗洛尔对存活率的影响至少持续6个月。Hjalmarson等人的研究中，美多洛尔首次静推后口服，90天死亡率下降26％。Boissel等人APSI试验中，虽然包括AMI后2－22天的高危患者，β受体阻滞剂是死亡率下降48％。CAPRICORN试验涉及LVEF下降、接受ACEI治疗的AMI后2－21天的患者，卡维地洛组总死亡率低于安慰剂组（12％ vs 15％）。β受体阻滞剂显著降低心衰患者死亡率和CAPRICORN试验进一步支持MI后左室功能受损或心衰的高危患者使用β受体阻滞剂，也表明接受目前标准治疗（包括再灌注和ACEI）的患者使用β受体阻滞剂也有益。
尽管MI后众多患者使用β受体阻滞剂有益，长期治疗的最大受益者为高危病人（如前壁或大面积梗死），对低危患者（年轻，无既往心梗史且已血运重建患者，残存缺血或室性心律失常，左室功能正常）长期预后良好，是否需用β受体阻滞剂一直有争议。慢性稳定型C缺血性心肌病和颈动脉粥样斑块患者可从他汀类药物和β受体阻滞剂的联合治疗中获益。糖尿病患者比非糖尿病患者更有效，几无并发症危险。高危患者的其它亚组（包括迟发性室性心动过速，心梗后缺血、Q波和非Q波心梗，老年患者）均能获益。虽然一度认为，β受体阻滞剂由于相对禁忌症不能用于一些病人，但新证据表明，β受体阻滞剂减少再梗死和死亡率的益处可能超过其危险，即使对下列病人：（1）胰岛素依赖性糖尿病；（2）COPD;（3）严重外周血管疾病；（4）PR间期达0.24秒；（5）中度心衰。但也要强调，这些患者使用β受体阻滞剂需严密监测，以保证不发生副作用。
表5 β受体阻滞剂在心肌梗死后二级预防中的应用：指南
背景/适应症级别证据等级
所有无禁忌症患者，indefinitelyIA
为改善存活率IA
为预防再梗死IA
心性猝死的一级预防IA
    为防治迟发性室性心律失常IIaB

3、  非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTEACS)
非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTEACS)患者应尽快给予β受体阻滞剂治疗，以控制缺血、预防AMI或再梗死（I类适应症，B级证据）。急性期后，β受体阻滞剂应长期用于二级预防（I类适应症，A级证据）(表6)。
有关不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死患者使用β受体阻滞剂的随机试验很少，使用新术语NSTEACS使分析更加困难。因此，本建议基于UA、急性ST段抬高性心梗、有缺血或心梗史的稳定性心绞痛的小型试验。事实上，很少有研究涉及β受体阻滞剂治疗不稳定性心绞痛患者的疗效。一项荟萃分析显示β受体阻滞剂治疗使进展为AMI的危险性减少13％。这些小型试验并未显示对UA死亡率有明显影响，但更大规模的随机试验表明β受体阻滞剂可显著降低急性或新近MI的死亡率。另外，一项来自CCP的回顾性研究表明，β受体阻滞剂能降低非Q波MI患者的相对死亡危险。来自5个关于冠脉介入时阿昔单抗使用价值的随机对照试验的2894例ACS患者的汇总分析显示，β受体阻滞剂降低30天和60天死亡率。对UA的治疗益处，没有一种β受体阻滞剂药物比其它药物更有效；口服治疗应使目标心率达50－60次/分。高危患者应优先考虑静脉用药（II类适应症，B级证据）。β受体阻滞剂可增加冠脉张力，禁用于无阻塞病变的血管痉孪性心绞痛。
表6 β受体阻滞剂在非ST段抬高ACS中的应用：指南
背景/适应症级别证据等级
早期受益，减少缺血IB
早期受益，预防MIIB
长期二级预防IB

4、  慢性稳定性缺血性心脏病
所有慢性稳定性缺血性心脏病患者应接受β受体阻滞剂长期治疗，以期控制缺血、防止心梗、提高存活率。有心梗史患者为I类适应症、A级证据；无心梗史时，控制缺血、防止心梗、提高存活率分别为A、B、C级证据（表7）。β受体阻滞剂应作为慢性心肌缺血或心绞痛、高血压、心梗史和左室功能低下患者的首选治疗，但目前使用不足。
β受体阻滞剂能非常有效的控制运动诱发的心绞痛，改善运动耐量，减少或控制症状性或无症状性缺血发作。不同药物间未发现有明显临床差别，β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂控制缺血效果也未发现差别。硝酸盐类和β受体阻滞剂联合应用比单用硝酸盐类或β受体阻滞剂更有效。β受体阻滞剂也可和二氢吡啶类钙拮抗剂合用，但与维拉帕米和地尔硫卓合用有增加心动过缓或AVB的危险。
如有可能，可疑冠心病患者行激发试验确诊或危险分层时，应停用β受体阻滞剂（以及其它抗心肌缺血药物）4个半衰期，为避免撤退反跳β受体阻滞剂应缓慢停药。
尚无大型试验专门研究β受体阻滞剂对稳定性心绞痛患者预后的影响，目前大部分信息来自心肌血运重建应用受限的溶栓前时代。心梗后研究接受β受体阻滞剂治疗的患者中，有1/3有心绞痛病史。β受体阻滞剂汇总研究报告此亚组患者的死亡率有极其显著下降。看来有理由相信，无心梗史时，β受体阻滞剂也能预防死亡（特别是SCD）和心肌梗死。
几个随机对照试验已研究了β受体阻滞剂治疗既往无心肌梗死史和高血压史的稳定性心绞痛患者的疗效。TIBET试验未发现阿替洛尔和硝苯地平的差别；APSIS试验发现美多洛尔和维垃帕米疗效相似；ASIST试验发现，与对照组相比，阿替洛尔治疗轻度心绞痛患者6周能减少心肌缺血发作，1年改善心血管联合结果；TIBBS试验表明，减少稳定性心绞痛患者的心肌缺血发作的次数和持续时间，比索洛尔比硝苯地平更有效；IMAGE试验表明，控制运动诱导心肌缺血，美多洛尔比硝苯地平更有效。
表7 β受体阻滞剂在慢性稳定性缺血性心脏病中的应用：指南
背景/适应症适应症级别证据等级
有心梗史 
为改善存活率IA
为减少再梗死IA
为防治缺血IA
无心梗史 
为改善存活率IC
为减少再梗死IB
为防治缺血IA

5、  心力衰竭
表8 β受体阻滞剂在慢性心力衰竭中的应用：指南
背景/适应症适应症
级别证据
等级
所有病情稳定患者，有心衰症状和LVEF降低，心功能II－IV级（为延长生存期）IA
无症状左室收缩性心衰、AMI后IA
无症状左室收缩性心衰、无MI史IB
慢性心衰，收缩功能正常（为减慢心率）IIaC
急性代偿性心衰，AMI后IIaB
慢性心衰急性失代偿后病情稳定的患者IA

表9 β受体阻滞剂应用于心力衰竭的实践指南
1、哪些病人应接受β受体阻滞剂治疗？
l        所有病情稳定的慢性心衰
l        无禁忌症（低血压、心动过缓、哮喘）
2、治疗的效果？
l        主要是改善预后（减少死亡率，减少因心血管原因再次住院）
l        部分可缓解症状
3、何时开始治疗？
l        无体液储留体征（使用利尿剂）
l        如无禁忌症，应首先使用ACEI
l        病情平稳，在院内或院外诊所
l        心功能IV级或严重CHF应参考专家意见
l        检查治疗方案：避免维垃帕米、硫氮唑酮、抗心律失常药物和NSAIDS
4、制剂
l        比索洛尔
l        卡维地洛
l        美多洛尔
5、剂量
l        极低剂量开始
l        缓慢增加，至少2周后才翻倍
l        增至达标剂量，如不能耐受，达最大耐受剂量
开始剂量（mg）达标剂量（mg）
比索洛尔1.25，1/日10，1/日
卡维地洛3.125，2/日25－50，2/日
美多洛尔12.5－25，1/日200，1/日

6、监测
l        监测心衰症状、体液储留情况、低血压和心动过缓
l        指导病人每天测量体重，如体重增加。则增加利尿剂剂量
7、问题解决
l        只有当采取其它措施无法控制症状或副作用时，才减量或中断治疗
l        当病情变平稳后，通常考虑再次使用和/或增量
l        悬疑不决时寻求专家帮助
症状性低血压（眩晕，意识模糊）
l        重新评估是否可以停用硝酸酯类、钙拮抗剂和其它扩血管剂
l        如无充血的症状/体征，考虑减量利尿剂剂量
症状/体征恶化（呼吸困难、劳累、水肿、体重增加等表现恶化）
l        利尿剂和/或ACEI剂量加倍
l        如增加利尿剂剂量无效，暂时减少β受体阻滞剂剂量
l        1－2周内重新评估病人，如无改善，寻求专家建议
l        如严重恶化，β受体阻滞剂剂量减半
l        停用β受体阻滞剂（罕有必要；寻求专家建议）
心动过缓
l        EKG检查排除传导阻滞
l        如开始使用β受体阻滞剂后不久出现严重的心动过缓、AVB或病态窦房结综合征，考虑起搏器支持
l        重新评估是否需要继续使用或减量或停用其它减慢心率的药物，如地高辛、胺碘酮和硫氮唑酮
l        减少β受体阻滞剂剂量，停用罕有必要
严重失代偿心衰，肺水肿，休克
l        住院
l        如需正性肌力支持或出现症状性低血压、心动过缓，停用β受体阻滞剂
l        如需正性肌力支持，优先考虑levosimendan

所有心功能NYHA II-IV级的LVEF下降和稳定性、轻、中、重度慢性心衰患者，只要无禁忌症，均应使用β受体阻滞剂治疗（I类适应症，A级证据）。对于AMI后左室收缩功能障碍性心衰，不管有无症状，推荐ACEI基础上长期使用β受体阻滞剂治疗以期减少死亡率（I类适应症，A级证据）。最后，β受体阻滞剂推荐用于慢性心衰和左室功能正常（preserved LV function）患者（IIa类适应症，C级证据）。但β受体阻滞剂在心衰患者中使用不足。
β受体阻滞剂治疗左室收缩功能障碍的慢性心力衰竭患者的益处已被共纳入患者逾15，000的多个小样本研究和数个大规模前瞻性随机对照试验所证实。安慰剂对照试验表明，卡维地洛、比索洛尔、美托洛尔均能长期减少心功能II-IV级患者总死亡率、心血管病死亡率、SCD和心衰恶化死亡。在这些研究中，β受体阻滞剂也减少住院率（心血管或心衰相关）、改善心功能级别、延缓心功能恶化。在不同的亚组，包括不同年龄、性别、心功能等级、LVEF、缺血性或非缺血性原因、糖尿病或非糖尿病患者均可观察到这些益处。黑人可能是个例外，BEST试验表明心衰的黑人患者并未从β受体阻滞剂治疗中获益。一些小型对照试验显示，β受体阻滞剂能改善左室功能、运动耐量、症状和生活质量，但这些作用是边缘性的，并未在所有对照试验中得到证实。
在CIBIS-2试验中，心功能NYHA III-IV级、LVEF≤35%、接受利尿剂和ACEI标准治疗的有症状心衰患者，被随机分为比索洛尔组和安慰剂组，随访1.3年。由于比索洛尔显著降低了死亡率（11.8％ vs 17.3％；每1000例挽救55例；18例患者治疗1.3年可挽救1例）而提前终止。比索洛尔组的SCD发生率低于安慰剂（3.6％ vs 6.3％）。治疗效果与心衰病因和严重程度无关。
在MERIT-HF试验中，心功能II-IV级、LVEF≤40%、接受最佳标准治疗、病情稳定的心衰患者，被随机分为美托洛尔CR/XL组和安慰剂组，平均随访1年后在独立安全委员会建议下提早终止。美托洛尔CR/XL组显著降低了死亡率（每年7.2％ vs 11.0％；每1000例挽救38例；28例患者治疗1年可挽救1例），SCD降低41％，心衰恶化死亡降低49％。
在CORPERNICUS试验中，静息或轻微劳累时有症状、临床euvolemic、LVEF<25%的心衰患者，被随机分为卡维地洛组和安慰剂组，平均随访10.4个月。由于卡维地洛显著降低了死亡率（11.4％ vs 18.5％；每1000例挽救71例；18例患者治疗18个月可挽救1例），该试验也提前终止。如同先前试验，该试验也降低住院率和SCD发生率。分析CIBIS II试验和MERIT-HF试验（包括心功能III-IV级、LVEF≤25%患者）也得出类似结论。
在CAPRICON试验中，AMI后早期LVEF<40％的患者被随机分为卡维地洛组和安慰剂组，平均随访1.3年。卡维地洛使总死亡率降低（12％ vs 15％），再次住院率无差异。
在BEST试验中，LVEF下降和慢性心衰患者被分为布新洛尔组和安慰剂组。随访2年总死亡率无差异（33％ vs 30％，P=0.16）而提早终止。但是，布新洛尔降低心血管源性的二级死亡终点（HR0.86;0.74-0.99）和心衰恶化的再次住院率。亚组分析发现非黑种病人存活率提高。
总之，心功能主要为II/III级（轻中度）CHF患者用β受体阻滞剂治疗约1年，治疗28例可避免1例死亡，治疗16例可避免1例住院或死亡（基于MERIT-HF试验）；对中重度心衰患者（心功能主要为III/IV级）, 治疗18例可避免1例死亡，治疗13例可避免1例住院或死亡（基于COPERNICUS试验）。
尽管已证实数个β受体阻滞剂能减少CHF的住院率和死亡率，但种类差异尚未明确。布新洛尔尽管尽管降低了心肌梗死和心血管行死亡率，但对存活率无益（BEST试验）。COMET试验直接比较了2种β受体阻滞剂（美托洛尔和卡维地洛），在此试验中，LVEF低下和CHF患者给予卡维地洛（达标剂量25mg，2/日）或美托洛尔（达标剂量50mg，2/日），平均随访58个月。结果发现，卡维地洛组总死亡率较低（34％ vs 40％）（HR0.83;0.74-0.93），相当于每治疗59例可避免1例死亡，and this finding was consistent through predefined groups.二组再次住院率无差异。试验结果提示卡维地洛延长CHF患者生命优于美多洛尔。但此试验美多洛尔的制剂有别于MERIT-HF试验（酒石酸盐 vs缓释琥珀酸盐），且达标剂量较低（50mg/12h vs 100mg/12h，后者相当于酒石酸盐制剂130mg/天）。不管怎样，COMIT试验表明，β受体阻滞剂药物和剂量的选择对CHF患者的预后有重要影响。只有MERIT-HF试验采用的比索洛尔和美多洛尔的制剂和剂量、卡维地洛被推荐治疗CHF患者。
将来需明确不同人群如>75岁老人、特殊种族和房颤患者的β受体阻滞剂疗效。SENIORS试验探讨了β受体阻滞剂(nevibolol)对老年CHF患者的疗效；CIBIS-3先使用比索洛尔，而后口服ACEI。
β受体阻滞剂的长期改善作用可能是双期的，最初可有病情恶化，需严密监测。最初剂量宜小，缓慢增加到大型临床试验采用的目标剂量。具体剂量应根据个体反应而定。β受体阻滞剂可过分降低心率和血压，可暂时抑制心肌功能，加重心衰。另外，β受体阻滞剂可导致或加重哮喘和外周血管收缩。表9显示β受体阻滞剂临床应用于心力衰竭的程序及其禁忌症。更具体的有关β受体阻滞剂心力衰竭应用的实践指南参考其它文献。
5.1收缩功能正常的心力衰竭 有关β受体阻滞剂治疗收缩功能正常的心力衰竭的研究资料缺乏，故其应用是经验性的，主要基于减慢心率和改善心肌缺血的可能益处。
5.2 急性心力衰竭  尚无随机临床试验使用β受体阻滞剂治疗急性心衰以改善急性期病情。Gothenberg试验中，AMI后早期予美多洛尔静推后口服3月，美多洛尔组出现心衰新症状较少，对有肺底罗音和/或静推速尿的肺充血患者，美多洛尔减少死亡率和发病率。CAPRICORN试验中，AMI早期的心衰或左室功能障碍患者也从β受体阻滞剂治中获益。根据ESC急性心衰指南的建议，对于肺部罗音超过基底部的明显的急性心衰患者，使用β受体阻滞剂应谨慎。这些病人如发生持续心肌缺血或心动过速，可考虑静推美多洛尔（IIb类适应症，C级证据）。但AMI病人急性心衰平稳后，应早期开始使用β受体阻滞剂（IIa类适应症，C级证据）。CHF病人急性发作平稳后，应开始使用β受体阻滞剂（通常急性发作后4天）（I类适应症，A级证据）。比索洛尔、卡维地洛和美多洛尔的最初口服剂量宜小，缓慢增加到大型临床试验采用的目标剂量，增量应根据个体反应而定。如服用β受体阻滞剂的CHF患者因心衰恶化住院，除非需正性肌力支持，一般无需停用β受体阻滞剂；如出现剂量过大症状（低血压、心动过缓），宜减量。
6、心律失常（表10）
表10 β受体阻滞剂在心律失常中的应用：指南
背景/适应症适应症级别证据等级
室上性心律失常 
窦性心动过速IC
局灶性房性心动过速，为复律IIa C
局灶性房性心动过速，为防止再发IB
房室结折返性心动过速(AVNRT)IC
局灶性交界性心动过速IIa C
非阵发性性交界性心动过速IIa C
WPW合并症状性心律失常IIa C
 
房扑 
控制房扑心室率，难以耐受IIa C
控制房扑心室率，耐受良好IC
 
房颤（ESC/AHA/ACC） 
预防（AMI后，心衰，HTA, 手术后，复律后）IA
心室率的缓慢控制IB
心室率的急性控制IA
复律IIaB
与洋地黄合用，控制心室率IIaA
心衰时心室率的急性控制IIbC
 
室性心律失常 
AMI后早期（静脉）IA
AMI后晚期IA
MI和心衰后心性猝死的预防IA

6.1窦性心动过速  窦性心动过速并非是一种原发疾病，治疗应针对潜在病因。对一些病人（如过快心率引起症状）可用β受体阻滞剂减慢心率（I类适应症，A级证据）（表10），特别适用于焦虑、MI后、心衰、甲亢、β肾上腺素能高动力状态等。对嗜铬细胞瘤患者，β受体阻滞剂能有效控制窦性心动过速，但如单独用药，由于a受体失去β受体的拮抗，介导血管收缩可导致高血压危象发生。
6.2室上性心动过速  β受体阻滞剂能有效抑制房性早搏，控制局灶性房性心动过速的心室率、复律和预防复发，很多情况下局灶性房性心动过速是由于诸如外科手术等原因导致交感神经张力过高造成的（I类适应症，C级证据）（表10）。相反，多源性房性心动过速常与严重的阻塞性肺病有关，β受体阻滞剂非但无效，而且忌用。AVNRT是最常见的阵发性室上性心动过速，静脉推注普奈洛尔、美多洛尔、阿替洛尔、索它洛尔、噻吗洛尔反应良好，可减慢心室率、复律或增加迷走刺激动作成功率（I类适应症，C级证据），也可预防复发。对预防情绪激动或运动诱发的阵发性心动过速，口服β受体阻滞剂非常有效。长期口服普奈洛尔、阿替洛尔、纳多洛尔、索它洛尔可有效预防阵发性室上性心动过速（I类适应症，C级证据）。β受体阻滞剂也被推荐用于其它类型的室上性心动过速，包括局灶性交界性心动过速和非阵发性心动过速（表10）。
6.3 WPW综合征伴快速性心律失常：对电生理学证实旁道不能前传时，β受体阻滞剂对一些伴WPW综合征的快速性室上性心律失常患者有效。但是β受体阻滞剂可导致严重的心脏事件。和洋地黄、钙通道阻滞剂一样，β受体阻滞剂并不阻断甚至加速旁道传导，造成极为快速的心室反应，继而导致严重低血压和心脏停博，应忌用。β受体阻滞剂同样忌用于病态窦房结综合征和慢快综合征（可导致窦性停博和晕厥）。
6.4房扑  β受体阻滞剂对房扑复律无效，但可控制心室率，故推荐用于稳定患者（I类适应症，C级证据）。
6.5房颤  β受体阻滞剂可有效预防房颤发作、控制心室率、复律和复律后窦性心律的维持（表10）。
预防：β受体阻滞剂可降低房颤发生率，此作用已在心衰、AMI后二级预防、高血压、选择性非心脏手术后患者的随机试验中得到证实。
控制心室率：静脉给普奈洛尔、阿替洛尔、美多洛尔和艾司洛尔可急性控制房颤，特别是房颤合并高交感张力（如手术后）的心室率， 但在心衰时静脉用药并不推荐。对房颤合并甲亢、AMI、慢性稳定型冠心病和妊娠也证实有效。急性控制心室率推荐使用艾司洛尔静脉制剂。
长期应用β受体阻滞剂是控制房颤心室率、拮抗增高交感张力的一种安全的治疗方法。12个与安慰剂对照的试验中，7个显示β受体阻滞剂能有效控制静息心室率，此作用为药物特异性，索它洛尔、纳多洛尔和阿替洛尔特别有效。阿替洛尔比单独使用地高辛能更好