β-受体阻滞剂
常用的β受体阻滞剂有：普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔等
β受体阻滞剂治疗CHF的作用机理
　　目前认为有以下几方面：①阻断儿茶酚胺对心肌的毒性作用。心衰时交感神经系统异常激活，血浆NE浓度升高，细胞内环核苷酸(cAMP)生成增加，激活cAMP依赖蛋白激酶，使细胞内蛋白磷酸化，增加细胞内Ca2+浓度，心肌收缩力增强，提供CHF的早期代偿支持，但长期高浓度的NE及其代谢产物促使Ca2+进入细胞内，心肌细胞内Ca2+超负荷，钙依赖的ATP酶过度反应，能量耗竭，线粒体损伤，大量自由基形成，细胞坏死。β受体阻滞剂通过减少儿茶酚胺引起的Ca2+内流，减少儿茶酚胺代谢所产生的氧自由基而减轻心肌损害。②使β1受体数目上调，恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性，改善心功能。③减慢心率，降低心肌耗氧量。β受体阻滞剂可能显著地降低心衰患者静息和运动时的心率，降低心率与收缩压乘积，从而降低心肌耗氧量，增加心肌能量储备，改善心肌舒缩功能，逆转病理性心室重构，增加心输出量［7］。④抗心律失常降低猝死率。CHF时室性律失常的发生与血中及心脏局部的儿茶酚胺浓度呈正相关［4］。而室速和室颤是CHF猝死的主要原因，β受体阻滞剂可降低交感神经系统活性，使血浆及心脏局部的NE浓度降低，抑制室速和室颤的发生从而降低猝死率［8］。⑤抑制RAAS的过度激活［9］，从而扩张血管，减少水钠潴留，降低心脏负荷。有利于心衰的纠正。
　　β受体阻滞剂治疗心衰的临床效果
　　1975年Waagstein等［10］首先报告应用β受体阻滞剂美托洛尔治疗扩张型心肌病CHF患者，治疗5个月后，患者除心率减慢外，临床症状好转、运动耐量增加、心脏缩小、左室功能明显改善，3年存活率明显提高，但此研究缺乏对照组。随后进行了许多双盲、安慰剂对照试验，其中3个较大系列的美托洛尔的临床研究［1,11,12］，结果表明，扩张型心肌病、冠心病等合并CHF的患者在强心利尿的基础上长期使用选择性β1受体阻滞剂美托洛尔12～18个月，患者的症状明显改善，心功能分级、左室EF明显提高，次极量运动时间明显延长，再次住院次数及需作心脏移植的患者数也明显减少，且患者耐受良好，但这些研究并未显示美托洛尔降低病死率的有益作用。
　　入选641例不同病因重度CHF患者的CIBIS试验［13］，评价了比索洛尔对心衰患者病死率的影响，结果表明，治疗组的临床症状明显改善，心功能分级及左室EF明显增加，再次住院率明显下降，但病死率无明显降低。然而，进一步的亚组分析结果显示，无心肌梗塞病史者的病死率显著降低。
　　晚近报道的较大系列安慰剂对照的入选1094例扩张型心肌病和冠心病CHF的PRECISE试验［2］及415例缺血性心脏病CHF患者的ANZ试验［14］的结果显示，卡维地洛可使CHF患者的症状、生活质量、血流动力学等明显改善，次极量运动时间明显延长，前者还显示病死率显著地下降65%(P<0.001)。后者在随访18个月后卡维地洛组病死率与对照组相比无显著下降(12.5%对9.7%，P>0.05)，但在随访终点时卡维地洛组的病死率或再住院率减少41%。
　　最近，Lechat等［15］总结了β阻滞剂治疗扩张型心肌病和冠心病CHF的包括3023例患者的18个临床试验的结果，发现与安慰剂对比，β受体阻滞剂治疗组的左室EF平均增加29%(P<10-9)，死亡或再次住院的危险性平均下降37%(P<0.001)，心功能分级显著改善(P=0.04)，所有原因的病死率降低32%(P=0.003)。
目前有待解决的问题
　　由于β受体阻滞剂的负性变时变力作用，约有10%的患者不能耐受，部分患者还可能引起包括低心排综合征、急性左心衰等在内的严重不良反应。一组入选516例重度CHF患者的随机双盲试验，由于显示β受体阻滞剂Xamoterol增加病死率而提前终止［16］。MDC、ANZ等试验［1,14］均未显示死亡率的明显下降，这些研究的结果提示，适应证的掌握，β受体阻滞剂种类及剂量的选择是治疗成败的关键，也正是目前需要解决的问题。
　　目前临床使用的有三代β受体阻滞剂。第一代如普萘洛尔，非选择性阻滞β受体，无附加特征；第二代如美托洛尔、阿替洛尔，选择性阻滞β1受体，无附加特征；第三代如布新洛尔、卡维地洛，非选择性阻滞β受体，具有扩张血管的附加特性，后者尚有中度的α1受体阻滞作用和很强的抗氧化作用。有人比较了三代β受体阻滞剂对心率、心脏指数、肺契压、外周阻力等的影响，发现在明显降低心率的同时，第一、二代均有明显的急性血流动力学恶化作用，使心脏指数下降，而对肺契压、外周阻力无影响。第三代均能降低肺契压和外周阻力(P<0.05)，而布新洛尔对心脏指数无影响，卡维地洛能增加心脏指数［7］。Gilbert等［17］比较了卡维地洛与美托洛尔对肾上腺素能活性、血流动力学、左室功能等的影响，发现卡维地洛组与美托洛尔组在减慢运动心率、改善血流动力学效应等方面相似，但卡维地洛组伴有心功能分级的较大改善，并选择性降低冠状窦NE水平，而美洛托尔无此作用。以往的研究均未能证实第一、二代降低病死率，而第三代的卡维地洛能显著降低病死率［2］。因此目前认为，第三代β受体阻滞剂特别是卡维地洛在保护心肌，延长生存期和降低猝死率等方面优于第一、二代［18］。且急性血流动力学恶化的可能性较小。
　　开始使用β受体阻滞剂的前4～8周有可能产生急性血流动力学恶化的负面作用，而改善心功能及逆转心室重构一般要在治疗1个月后才出现［18］。因此严重CHF患者使用时急性血流动力学恶化的可能性较大，一般主张选择心功能Ⅱ、Ⅲ级或早期Ⅳ级的CHF患者［19］，且扩张型心肌病及伴有心动过速的患者可能获益较大，并应在强心、利尿和ACEI的基础上使用。主张初始剂量小，如美洛托尔6.25mg，每天2次或卡维地洛3mg 每天2次开始［18］，但由于β受体阻滞剂在改善心功能和降低病死率方面有剂量依赖性［19］，所以应努力在数周内达到标准治疗剂量如美托洛尔50～75mg ，每天2次或卡维地洛25～50mg 每天2次［18］，并应持续服用。因β受体阻滞剂服用一旦到达稳定剂量，出现血流动力学恶化的机会明显减少［11］。
　　由于个体对β受体阻滞剂耐受的差异很大，目前报告的较大系列的临床试验均在欧美等国进行，这些结果是否适用于中国的患者，我国国人的适宜剂量是多少，尚有待我国大规模的临床对照试验加以证实。
　　尽管目前尚有不少问题需要解决，但是大量的临床研究已肯定了β受体阻滞剂在治疗CHF的有益作用。随着人们对CHF的不断深入了解，新型β受体阻滞剂的不断问世和临床经验不断总结，β受体阻滞剂有望象ACEI那样成为治疗CHF的一线物药。

β-受体阻滞剂

　　这类药常用的有美托洛尔(倍他乐克)、比索洛尔(康可)、卡维地洛(络德、达利全)。

　　1服用倍他乐克出现眼痛，可换用其他何种药？有报道称长期服用倍他乐克会引起帕金森综合征，是真的吗？

　　倍他乐克有头痛、眼痛等副作用。遇到这种情况，可以先停服倍他乐克试试。如果停服一段时间后，眼痛症状消失，再服用倍他乐克后，眼痛症状又出现，则说明与倍他乐克有关。此时，患者可在医生的指导下，根据病情换成血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或利尿剂等。

　　至于引起帕金森综合征是罕见的。对于患者来说，不必对号入座。

β-阻滞剂 
主要不良反应：支气管痉挛，心功能抑制
1、普萘洛尔  每天剂量30-90 mg，分服次数每日2次，每日3次。主要不良反应：支气管痉挛，心功能抑制
2、美托洛尔 （倍他乐克）每天剂量：50-100 mg，分服次数：每日一次。主要不良反应：支气管痉挛，心功能抑制
3、阿替洛尔 每天剂量;12.5-50 mg，分服次数每日2次，每日3次.主要不良反应:支气管痉挛，心功能抑制
4、倍他洛尔 每天剂量:5-20 mg，分服次数:每日1次.主要不良反应:支气管痉挛，心功能抑制
5、比索洛尔 每天剂量:2.5-10 mg，分服次数:每日1次.主要不良反应:支气管痉挛，心功能抑制
    α、β-阻滞剂 
主要不良反应体位性低血压，支气管痉挛
1、拉贝洛尔 每天剂量:200-600 mg，分服次数:每日2次.主要不良反应:体位性低血压，支气管痉挛
2、阿罗洛尔 每天剂量:10-20 mg，分服次数每日1次，每日2次.主要不良反应:体位性低血压，支气管痉挛
3、卡维地洛 每日剂量为10mg --20mg, 每日一次。

β受体阻滞剂的禁忌症是什么？

　　无论症状的轻重，准备使用β受体阻滞剂的病人应当没有或仅有很少的体液潴留或容量不足表现，近期不再需要使用静脉正性肌力药物而不应当是住在重症监护病房的不稳定的IV级心力衰竭病人。这些病人应当先使用其它治疗心力衰竭的药物（例如利尿剂），病情稳定后重新评价是否可以使用β受体阻滞剂。

　　患有呼吸系统疾病（支气管痉挛性疾病）或有症状性心动过缓（心率＜60次／分）或传导阻滞 II度及以上房室阻滞的病人不宜使用β受体阻滞剂（除非已经采用起搏器治疗）。

β受体阻滞剂的副作用是什么？

开始使用b受体阻滞剂时可能出现四种不良反应应当引起注意。

　　①体液潴留和心力衰竭恶化：开始使用β受体阻滞剂治疗可以引起体液潴留，通常没有症状而仅表现为体重的增加，最后可导致心力衰竭症状的明显恶化。治疗前有体液潴留的病人在治疗期间更易发生体液潴留。因此，在开始使用β受体阻滞剂前应当保证病人没有体液超负荷。而且应当监测病人的体重，如果体重增加，不论有心力衰竭症状恶化，均应增加利尿剂的剂量。体液潴留和心力衰竭恶化一般不需要停止β受体阻滞剂的治疗，通常这些病人强化常规治疗就可以取得较好效果，经过治疗这些病人可以继续长期使用b受体阻滞剂。

　　②乏力：使用β受体阻滞剂治疗可以引起乏力和虚弱的感觉。在多数情况下，不需要治疗，经过数周乏力可自行消失。但有些病人的症状可能很严重，不能继续增加剂量甚至需要停药。乏力的治疗可采取减少β受体阻滞剂（或伴随的利尿剂）剂量，但是如果乏力症状伴有外周的低灌注，则应当停药。

　　③心动过缓和传导阻滞：β受体阻滞剂所致的心动过缓和传导阻滞通常没有症状，不需要治疗。但是如果心动过缓伴有眩晕或头晕目眩或者发生了II或III度传导阻滞，则应当减少β受体阻滞剂剂量。另外，应当考虑是否有药物相互作用，是否可以停用其它引起心动过缓或传导阻滞的药物。对于某些病人使用β受体阻滞剂非常重要，如果小剂量使用也可造成心动过缓或传导阻滞，可以考虑在安置起搏器的情况继续使用b受体阻滞剂。

　　④低血压：β受体阻滞剂，特别是同时阻滞α受体的药物，可以引起低血压，通常无症状，有时出现眩晕、头晕目眩或视力模糊。同时阻滞α受体的β受体阻滞剂，例如卡维地洛，其扩血管作用常常出现在首次使用或增加剂量的24—48小时，而重复使用该剂量时，该副作用逐渐减退。可以在一天的不同时间服用β受体阻滞剂和ACE抑制剂，以减少低血压的发生。如果无效，可暂时减少ACE抑制剂的剂量。有容量不足的病人可以减少利尿剂剂量而缓解低血压症状，但是如果没有容量不足，减少利尿剂治疗可能增加体液潴留的危险。

β受体阻滞剂治疗心力衰竭的机制是什么？

　　β受体阻滞剂的主要作用是抑制心力衰竭交感神经系统的不良作用。心力衰竭开始时，心脏肾上腺素能作用对心力衰竭心脏有支持作用，但长期交感神经激活可以带来不良作用，人体衰竭心脏去甲肾上腺素的浓度已足以产生心肌细胞的损伤。心力衰竭患者血浆去甲肾上腺素水平与死亡率成正相关。而b受体阻滞剂可以阻断该作用。交感神经激活可以通过引起外周血管收缩以及影响肾的钠排泄而增加心室容量和压力。去甲基肾上腺素可以引起心脏肥厚却限制冠状动脉向肥厚的心室壁供血，造成心肌缺血。交感神经的激活还可通过增加心脏细胞的自主性、增加心脏触发激动和诱发低钾而有促心律失常作用。去甲基肾上腺素还可增加心率和增强其它神经体液系统的活性。最后，通过刺激终末端细胞的生长和氧化应激而触发细胞死亡过程或凋亡。与这些作用有关的受体有α1一，β1一和β2肾上腺素能受体。

长期使用β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭可以改善心脏收缩功能、逆转心室重塑，并具有抗氧化和抗细胞凋亡作用。

β受体阻滞剂治疗心力衰竭的剂量是多少？

　　β受体阻滞剂对心力衰竭的治疗有效，包括选择性b1受体阻滞剂（例如比索洛尔和美托洛尔）和全面阻滞肾上腺素能a1一，β1和β2受体的β受体阻滞剂（例如卡维地洛）。开始使用β受体阻滞剂的起始剂量非常小，如果能够耐受，可逐渐增加剂量至大规模临床研究中使用的目标剂量，递增间期一般为2周。下表列出了在大多数相关临床研究中剂量递增的情况。

　　表  近期大规模对照研究中，b受体阻滞剂的起始剂量、目标剂量和递增程序

β受体阻滞剂名称                起始剂量（mg）            递增剂量（mg/day）            目标剂量（mg/day）        递增间期

比索洛尔                                  1.25                  2.5，3.75，5，7.5，10                  10                          数周一月

美托洛尔酒石酸盐                      5                  10，15，30，50，75，100                150                      数周一月

美托洛尔琥拍酸盐缓释剂          12.5/25                    25，50，100，200                      200                      数周一月

卡维地洛                                3.125                        6.25，12.5，25，50                      50                      数周一月



　　确定β阻滞剂治疗心衰的剂量，原则与ACE抑制剂相同，并不按患者的治疗反应即症状改善来定，应增加到事先设定的靶剂量，如病人不能耐受靶剂量，亦可用较低剂量，也就是最大耐受量。临床试验表明高剂量优于低剂量；但低剂量仍能降低死亡率，因此如不能耐受高剂量，低剂量仍应维持应用。目标剂量如何确定，目前尚不明确，可参考临床试验所用的最大剂量。但中国人缺少有关资料，而且β阻滞剂的个体差异很大，因此治疗宜个体化，以达到最大耐受量，但清醒静息心率不宜＜55次／分。一旦达到目标剂量或最大耐受量后，一般长期维持并不困难。应避免突然撤药，因可引起病情显著恶化。如在b阻滞剂用药期间，心衰有轻或中度加重，首先应调整利尿剂和ACE抑制用量，以达到临床稳定。如病情恶化需静脉用药时，可将β阻滞剂暂时减量或停用，病情稳定后再加量或继续应用。如需静脉应用正性肌力药时，磷酸二酯酶抑制剂较b受体激动剂为合适，因后者的作用可被b阻滞剂所拮抗。

　　一旦达到了靶剂量，应当长期使用β受体阻滞剂治疗。并且告知病人β受体阻滞剂的起效时间较长，可能需要2—3个月才能看到临床疗效。长期治疗后，即使症状没有改善，也可以降低主要临床事件的危险性。应当避免中断β受体阻滞剂的治疗，否则将导致临床状况的恶化。

β受体阻滞剂治疗心力衰竭的适应症是什么？

　　所有NYHA II、III级患者病情稳定，伴收缩性功能障碍LVEF＜35—40%者，均必需应用β阻滞剂，除非有禁忌症或不能耐受。上述患者应尽早开始应用β阻滞剂，不要等到其它疗法无效时才用，因病人可能在延迟用药期间死亡，而β阻滞剂如能早期应用，有可能防止死亡。应在ACE抑制剂和利尿剂的基础上加用β阻滞剂；洋地黄亦可应用。NYHA I级的心肌梗死病人也应使用β受体阻滞剂。

　　病情不稳定的或NYHA IV级的心衰患者，一般不用b阻滞剂。但NYHA IV级患者，如病情已稳定，无液体潴留，体重恒定，且不需要静脉用药者，可考虑在严密监护下，由专科医师指导应用。

　　β阻滞剂是一很强的负性肌力药，治疗初期对心功能有抑制作用，但长期治疗（≥3月）则一致改善心功能，LVEF增加。因此，β阻滞剂只适用于慢性心衰的长期治疗，绝对不能作为“抢救”治疗应用于急性失代偿性心衰、难治性心衰需要静脉应用正性肌力药和因大量液体潴留需强力利尿者。

　　通常情况下b受体阻滞剂与ACE抑制剂合用（常常需要加上洋地黄）。如果考虑增加β受体阻滞剂治疗，则ACE抑制剂的使用剂量不需要很大，因为大多数使用b受体阻滞剂的临床研究中使用的ACE抑制剂剂量不高。另外，使用小剂量ACE抑制剂的病人增加b受体阻滞剂后可以明显改善症状并降低死亡的危险，其作用优于单纯增加ACE抑制剂剂量，即使达靶剂量。对于当前或近期有体液潴留的病人，在使用利尿剂前不要给予β受体阻滞剂，因为利尿剂可以维持钠的平衡并预防体液潴留的继续发展。

　　β受体阻滞剂对于特定人群的作用尚待确定，例如老年人（年龄＞75岁），特定种族和房颤病人。虽然β阻滞剂能掩盖低血糖的症状，但有资料表明糖尿病患者获益更多，所以心衰伴糖尿病者仍可应用。医师应向病人交待：

　　①症状改善常在治疗2—3月后才出现；

　　③即使症状未能改善，β阻滞剂仍能减少疾病进展的危险；

　　③副作用可在治疗早期就发生，但一般并不妨碍长期治疗。

β阻滞剂引起青光眼老人的呼吸问题
来源：医学教育网

　　英国医生今天指出，常用于治疗青光眼的药物可能引起老年人的呼吸问题。

　　局部β阻滞剂可以减轻由青光眼引起的眼压，但伦敦眼科研究所发现这类药物可能与部分老年病人的严重副作用有关。该所青光眼专家科万（James Kirwan）说，“它与一种新的气道阻塞危险增加有关”。

　　在《英国医学杂志》（The British Medical Journa）上作者报告，共有近3，000名青光眼病人参与了研究，使用β阻滞剂的老人出现气道阻塞的危险比普通人大2.5倍。尽管本研究不能证实此药确实引起了呼吸急促，但也表明需要进行更多研究。

　　作者认为，本发现具有重要公共卫生意义，因为许多人都在使用本药――英国有近50万。“对这个结论我们需要采取主动行动”。

β-阻滞剂在充血性心力衰竭治疗中的应用

作者：北京大学人民医院 作者：胡大一

　　充血性心力衰竭(心衰)死亡率很高，传统的洋地黄和利尿剂治疗不能阻止疾病的进展和提高生存率。近年研究认为血管紧张素转换酶抑制剂虽可降低一部分心衰的发生率和死亡率，但国外完成的一些试验提示重度心衰病人用苯那普利治疗后仍有1/3病人1年内死亡，随着对心衰病理生理的进一步研究，认识到慢性充血性心衰(CHF)病人疾病严重程度及逐渐加重的过程中交感神经系统激活起重要作用，通过β-受体阻滞剂治疗可以拮抗这种作用。最近几年对不同病因造成的CHF病人进行了大量的临床研究，对CHF，尤其是扩张型心肌病病人用β-阻滞剂治疗可以改善其临床症状和提高生存率。


1　CHF交感神经系统激活及不利影响
　　30年前就报道了CHF病人在静息和运动中交感神经系统被激活。过去认为在心衰发生时，交感神经系统(SNS)激活为体内的一种代偿机制，以维持心排出量和重要器官的灌注。但80年代以来，最有影响的新概念之一是：CHF病人异常神经体液激活在CHF的进展中对疾病恶化起着重要的作用。神经体液激活的机制不清，动物模型和心衰病人的实验观察结果提示，心肺和动脉压力反射调节机制障碍使CHF的SNS激活，虽然使心率增快，心肌收缩力增强，外周血管收缩，部分代偿了CHF血流动力学异常，但交感神经张力持续过度升高，使血浆去甲肾上腺素浓度明显升高，衰竭心脏中β-受体-G蛋白-腺苷环化酶复合物成份下调。促使β1-受体密度降低，导致衰竭的心脏对β-肾上腺素能刺激敏感性降低，心肌收缩力下降。β1-受体密度下调的程度与心室功能障碍的程度有关，严重CHF时，β1-受体密度降低60％～70％，而β2-受体密度则无变化。另外，CHF对肾血流灌注的降低及β-受体密度下调使β-受体介导的腺苷酸环化酶活性降低，激活了肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，使CHF病人血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ及醛固酮水平明显升高，SNS及RAAS激活导致外周血管收缩，水钠潴留，血管容量增加，心脏前后负荷增加，使CHF进入恶性循环状态。尽管心衰促使血中心钠素(ANP)增加，扩张血管利尿排钠，抑制肾素和醛固酮作用，但不足以抵消SNS、RAAS过度代偿引起的不良作用。这些不良作用包括：①对生存率的影响：根据左室功能不全研究(SOIVD)的结果表明：血浆去甲肾上腺素、肾素、精氨酸加压素和心房肽与预后不良有关。VACCVHFT试验结果也支持这一结论，即血浆去甲肾上腺素和肾素升高是预测死亡的独立危险因素，测量血浆去甲肾上腺素水平比心脏指数、每搏指数或肺毛细血管嵌顿压对预后判断更具有指导意义，而且循环中去甲肾上腺素水平和左室功能不全的程度直接呈正比关系。②对心肌的直接毒性作用：虽然SNS激活理论上可以使心肌收缩力增加，心排血量增加，但在心肌内，SNS激活是不均匀的，结果导致邻近心肌细胞收缩-舒张不协调，降低了心肌工作的效率。对动物和人类衰竭心脏的研究发现，β-肾上腺素受体密度下调导致对β-肾上腺素能通路敏感性降低，同时儿茶酚胺通过环腺苷-磷酸诱发细胞内钙增加，导致室性心律失常的延迟后去极化和触发活动，而且使心肌细胞的异常自律性增加，心室颤动阈值下降等，加重了恶性心律失常的危险性。因而，CHF时SNS过度激活不仅加重了CHF的症状和体征，而且使CHF的病情恶化，生存率降低。


2　评价CHF病人应用β-阻滞剂的临床效果
　　Fowler等认为CHF病人β-受体密度下调，而β-阻滞剂能增加心肌的β1-受体密度，尤其在严重扩张型心肌病病人经选择性β1-受体阻滞剂治疗后，可使心肌β1-受体上调，从而恢复心肌的正性肌力反应，改善心肌收缩功能。Waagstein等首先在7例扩张型心肌病伴心衰病人中应用Metoprolol,获得了良好的临床效果。而停药后血流动力学明显恶化。虽然最初在CHF病人应用β-阻滞剂治疗的一些试验没有随机对照，但以后在不同类型的CHF病人进行了临床随机对照研究，结果表明，用β-阻滞剂长期治疗后，大多数病人临床症状改善，心功能分级(NYHA)降低，而效果不好的一些临床研究病人治疗时间短(＜2～3月)，且样本相对小(＜40例)。


2.1　β-阻滞剂对血流动力学的影响
　　在心衰中，β-阻滞剂应用最早、最多而且临床效果比较好的是治疗扩张型心肌病的病人。这些病人快速静脉给予β-阻滞剂时，对左室收缩功能可以产生不利影响，然而，长期口服治疗却能很好耐受，使每搏容量指数增加，左室射血分数(LVEF)增加，肺毛细血管嵌顿压下降，与对照组相比，LVEF增加5.7％。长期β-阻滞剂治疗改善左室收缩力，这在Nebivelel治疗扩张型心肌病的对照研究中得到证实。在心肌收缩力改善的同时，室壁张力没有增加，因而心肌耗氧量没有增加，大大提高了心脏工作的效率。在缺血性心肌病引起的心衰中，应用β-阻滞剂治疗是符合逻辑的，通过减慢心率和心肌氧的需要来预防心肌缺血，同时增加舒张期充盈时间，使舒张充盈时间的局部协调性增加，从而改善舒张功能，也可使LVEF明显提高，但是上述这种改善程度不如扩张型心肌病，可能与其病理生理有关。
　　在心肌梗死伴左室功能不全的病人，已经表明长期β-阻滞剂治疗至少对心脏功能没有产生不利影响，在这组病人中，其抗心律失常的作用主要表现在预防致死性心律紊乱，使心性猝死明显减少，改善心肌梗死后的预后是用β-阻滞剂治疗的最主要目的。最近完成的大样本短期心肌梗死后用Metoprolol治疗获得了同样结果。Metoprolol抗心肌缺血的作用也非常重要，尤其在交感神经张力增高时应用β-阻滞剂可使心肌氧的需求减少。


2.2　β-阻滞剂对运动耐量的影响
　　心衰病人主要症状是运动后出现呼吸困难，生活质量下降。在重度CHF病人，是否β-阻滞剂对静息时心功能的有利影响将在运动中得以维持?已经发现，用β-阻滞剂治疗后，静息和运动高峰心率下降，平均LVEF增加，运动高峰LVEF也趋于升高。Andersson报道用Metoprolol后，运动耐量增加，最大运动负荷增加25％，每搏心排血量和运动每搏工作指数都显著提高，大多数扩张型心肌病病人治疗后，1/3病人心功能分级和运动耐量改善。然而，不同的临床随机试验对运动耐量的影响结论不一致，有些研究认为治疗后运动耐量无显著变化。结果不一致的主要原因在于β-阻滞剂可使最大运动心率和最大氧消耗量降低，因而，最大运动耐量试验不是评价运动耐量的最恰当的方法。在Carvedilol治疗中，与对照组相比，治疗组次极量的运动时间显著增加，而最大极量的运动时间没有变化。


2.3　β-阻滞剂对生存的影响
　　CHF病人用β-阻滞剂治疗对远期生存的影响结论存在一些分歧。Waggstein治疗383例扩张型心肌病病人，在常规治疗基础上随机分为治疗组和对照组，随访12～18个月，Metoprolol治疗组血流动力学和临床症状得到改善，再住院率下降，但总病死率两组没有统计学差异。从心衰病人接受β-阻滞剂对生存影响的所有临床随机试验的汇总率分析看，19个试验1 632例病人中，74％为扩张型心肌病，平均LVEF 23％，平均NYHA分级2.7，平均随访15个月，没有一个试验发现β-阻滞剂对死亡率有不利影响，治疗组死亡率10.7％，对照组死亡率13.2％。而Swedberg则认为重度CHF病人β-阻滞剂治疗改善预后是肯定的，在他对扩张型心肌病用Metoprolol加洋地黄和利尿剂治疗3年，生存率为52％，而只接受洋地黄和利尿剂治疗的对照组仅为10％，再继续随访1年，对照组所有病人死亡，而β-阻滞剂治疗组还有50％病人存活。
　　上述对生存率影响的资料需要进一步在大规模的安慰剂对照试验中得到证实。然而，心脏移植应用的日益增加，生存曲线不再被认为是评价疗效的终点，加上心衰病人广泛接受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物加传统CHF治疗，使对照组死亡率降低，影响了对照组和治疗组的显著差异性。尽管这样，目前至少正在进行4个大规模临床随机对照试验以评价β-阻滞剂对CHF病人生存率的影响，迄今还未看到对生存率产生不利影响。


3　β-阻滞剂治疗CHF的一些关键性问题
3.1　β-阻滞剂的选择
　　在CHF的治疗中，是选用非选择性β-阻滞剂还是选择性β-阻滞剂临床上可能存在一些差别。一方面CHF中β1-受体密度下调，衰竭的心脏β受体中绝大多数为β2-受体，β2-受体释放去甲肾上腺素对心肌起着毒性作用，因而，在CHF的治疗中能同时阻断β1、β2-受体药物要比选择性阻断β1-受体的药物能获得更大的益处；另一方面，CHF病人经β1-阻滞剂治疗后，可以使β1-受体数目增加，β1-受体密度上调，虽然早期研究主张，这种上调对心衰有益，但也带来不利的一面，由β1-受体密度的增加，可以使交感神经兴奋，因此，认为β1-密度上调与缺血性心脏病β-阻滞剂骤停引起的反跳现象有关。所以要取得良好的临床效果，应该同时阻断β1和β2-受体。
　　Carvedilol和Bucindolol等同时具有β1、β2阻断作用，不会使β1-受体密度上调，同时可以阻滞α1-肾上腺素受体或对血管有直接扩张作用，减轻心脏的负荷，抵消了β-阻滞剂对心脏抑制的作用。
　　最近，分别用Metoprolol、Bucindolol和Carvedilol完成的治疗心衰的研究结果提示，只有Carvedilol提高心衰病人的生存率，而前两种药物对生存率没有显示出有益影响。


3.2　治疗时间的长短
　　与其他传统治疗心衰的药物不同，β-阻滞剂治疗心衰的临床效果需经历一段治疗时间才能显示出来，而要获得良好的疗效需要长期治疗。扩张型心肌病病人口服β-阻滞剂治疗后，劳力性呼吸困难及舒张功能改善在前，2个月才出现收缩功能和运动耐量的改善，Waagstein对这些病人治疗期间进行随访的结果为：①治疗急性期：收缩血压和心率下降，LVEF、左室舒张末期容量和充盈压无变化；②治疗2～4周：S3和运动性呼吸困难消失；③治疗3个月：LVEF明显改善；④治疗6～12个月：LVEF得到最大改善，运动耐量得到明显提高。其他一些研究也支持这一结论，用β-阻滞剂治疗2～3个月才能显示出效果，而最明显的疗效则出现在治疗后的12个月。收缩功能和舒张功能改善的时间不同，超声心动图测量的左室收缩末期内径和LVEF在治疗6个月得到改善，而舒张末期内径的缩小则要在治疗12个月后出现。


3.3　开始剂量及剂量调整
　　为了保证β-阻滞剂治疗的安全性和有效性，适当的剂量和个体剂量的调整是至关重要的。基本原则是开始的剂量要比无心衰病人小，理由有二：①心衰病人β受体的数目比无心衰病人少，因此，这些病人对完全性β受体阻断需要的剂量要低。②受体不能完全被阻断，因为这些病人不能耐受交感神经刺激完全立即被取消。β受体阻断的程度逐渐增加，有利于泵功能对较低的交感神经支持的适应。虽然以下的治疗原则是用Metoprolol来制定的，但对其他类型的β-阻滞剂也适用。


3.3.1　开始治疗：在临床症状稳定时开始使用β-阻滞剂。临床稳定指①没有肺淤血；②没有腹水或周围水肿；③有适当的收缩压(＞90 mmHg)；④没有血流动力学意义的心律失常。如病人临床症状不稳定，先用利尿剂、硝酸盐类、ACEI或休息。低血压和严重心动过缓时不能用β-阻滞剂治疗，而水肿不是一个绝对禁忌证。


3.3.2　开始剂量和剂量调整：由于衰竭的心脏依靠交感肾上腺素的活性来维持心排血量，交感神经的迅速减低，可以造成失代偿或循环衰竭。因此，大多数研究者建议β-阻滞剂开始剂量要小，而且递增剂量要慢。Metoprolol开始剂量为5 mg，如症状不持续恶化，可以调整剂量。病情一旦加重，应迅速减量。Metoprolol饱和剂量为100～150 mg/d。在每个剂量增加时可以有一过性的血流动力学恶化，这在心功能Ⅵ级的病人是常见的，并不意味病人最终不能耐受β-阻滞剂治疗。


3.3.3　剂量减少和临时终止治疗：用Metoprolol期间出现以下情况应临时停药或减少剂量：①收缩压明显下降(＜75 mmHg)；②左心衰体征恶化，对利尿剂无效；③三尖瓣关闭不全引起肝淤血或周围水肿明显加重。这些病人剂量调整要个体化，比其他病人调整剂量要慢一些。


3.3.4　长期治疗的耐受性：近几年完成的研究证实，β-阻滞剂长期治疗耐受性很好。Sigmund和Keineke观察397例心功能(NYHA分级)Ⅱ～Ⅲ级的病人，Metoprolol负荷剂量5～15 mg/d，在4周内达到维持剂量100 mg/d，长期随访有较好的耐受性。对重度心衰病人(NYHA Ⅳ级)，服用β-阻滞剂出现并发症的危险性较高，应仔细调整剂量。


3.3.5　停药和重新服药：β-阻滞剂长期治疗后停药影响的研究已经完成，早在1980年已经证实，扩张型心肌病病人停用β-阻滞剂后或多或少会使心功能恶化，大多数病人在3～4个月出现，其中一部分病人心功能恶化相当明显，可以表现为严重的心动过速、肺水肿，甚至在几周内死亡。Waagstein的观察表明，经Metoprolol治疗得到改善的病人，对停药反应不好；LVEF、左房和左室大小、快速充盈波比率、心功能分级均恶化，而且这些病人再次用药后上述参数又得到改善。这些结果也证实β-阻滞剂有益的效果是真正的药物作用，而不是其自然的改善。


3.3.6　病人的选择和治疗结果的预测：已经表明扩张型心肌病病人中1/3对β-阻滞剂治疗12～19个月反应良好，其中一些病人有较好的临床效果，其原因不明。从临床观点看，重要的是识别那些心衰病人能从β-阻滞剂治疗中获益，从而制定更为合适的治疗方案。目前认为中度心衰伴心动过速的病人对β-阻滞剂有较好的反应趋势，心功能Ⅲ级病人经治疗左室大小及LVEF可以得到显著改善。
　　总之，对CHF病人，尤其扩张型心肌病、心肌梗死的心衰病人，许多大规模的临床试验结果提示：在ACEI类、利尿剂和洋地黄常规治疗下，加用β-阻滞剂可以明显改善临床症状、血流动力学异常和提高运动耐量，使心功能Ⅲ级病人死亡率及猝死率下降，提高病人远期生存率。值得一提的是对这些病人，有益的临床效果要在治疗一段时间后才显示出，并需长期治疗达到良好的效果。目前，对CHF病人应用β-阻滞剂的资料和临床经验均来自国外，上述的治疗原则是否适合于国内还待于进一步临床研究。