钙拮抗剂(CCB)
目前，钙拮抗剂按照其作用特点和持续时间又可分为三代：
　　第一代钙拮抗剂为短效制剂，其代表药物有硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓等，在现阶段仍是国内最常用的降压药。这类制剂每日需多次服药，一天内可引起血压的很大波动，可引起反射性交感神经兴奋，导致心肌耗氧增加，容易诱发心律失常，不能有效降低心脑血管病的发病率和死亡率。
　　第二代钙拮抗剂为中效制剂，分为两个亚类，A类基本上为第一代钙拮抗剂的缓释、控释制剂，是近10余年来开发的新剂型，其代表药物有硝苯地平控释片、非洛地平缓释片、硝苯地平缓释片等。这些药每日服用1～2次，24小时降压作用平稳，可避免晨起高血压，有利于降低脑血管病的发生率，而且服药后头痛、面红、心悸等副作用也明显减少。B类则为新的化合物，其代表药物有尼群地平、尼莫地平、尼索地平等。
　　第三代钙拮抗剂为长效制剂，包括氨氯地平（络活喜）、拉西地平等。研究发现，长效钙拮抗剂作为基本降压药物，可用于伴有缺血性心脏病的高血压病患者。现在，越来越多的患者开始使用长效钙拮抗剂进行降压治疗。

钙拮抗剂

　　常用的钙拮抗剂有两类。

　　二氢吡啶类：硝苯地平缓释片(伲福达)、硝苯地平控释片(拜新同)、非洛地平(波依定)、氨氯地平(络活喜、彼洛平、安内真)。

　　非二氢吡啶类：维拉帕米(异搏定)、地尔硫卓(恬尔心、合贝爽)。

　　1.钙拮抗剂有“增加心脏病变的危险”吗？

　　对于钙拮抗剂“有增加心脏病变的危险”一说，主要指心痛定。研究发现，心痛定可能增加血压波动，加快心率，增加靶器官损害。因此，若需长期服用心痛定应注意监测，必要时换药。

　　2.钙拮抗剂对肝肾功能有影响吗？尼莫地平会引起“肝炎”吗？应该怎样预防？

　　由于不少钙拮抗剂在肝代谢，经肾排出，肝肾功能不全患者服用剂量不宜过大。尼莫地平主要作用于脑血管平滑肌，未见引起“肝炎”的报道。

　　3.波依定和络活喜、心痛定相比，有何不同？哪种更好？如何选择？

　　美国食品药品监督管理局(FDA)对药品的谷/峰比值规定：谷/峰比值超过66%才能满足长期降压要求。波依定为30%～50%，络活喜70%，而心痛定低于30%。显然，波依定和心痛定不适宜用作长期降压治疗。

　　4.服用氨氯地平，时间有无讲究？饭前服还是饭后服？

　　氨氯地平口服吸收快，每天1次，每次5毫克，餐前餐后均可。个别人服药后出现头昏、面红，说明吸收太快，可在餐后服用。

　　5.某老年患者一直用尼群地平，因“中风”住院后，医生让改服尼莫地平，可不可以不换呢？

　　尼群地平和尼莫地平虽同是钙拮抗剂，但作用部位不同。尼莫地平主要扩张脑血管，对中风患者脑功能、认知功能恢复均有好处。尼群地平主要扩张体循环动脉。故应换药。

　　6.长期使用硝苯地平控释片，血中的甘油三酯和胆固醇会升高吗？

　　调查结果显示，此类患者只有约5.9%的血脂受到影响。

　　7.长期服用硝苯地平需要注意哪些问题？

　　硝苯地平属短效钙拮抗剂。它吸收快，血压下降快，会导致反射性心动过速，诱发心肌缺血、急性血管扩张；又因排泄快，需要每日多次服药，不能抑制清晨心血管事件的发病高峰。所以不宜长期服用。

　　8.氨氯地平会引起心肌梗死吗？若长期服用需注意什么问题？

　　氨氯地平属于第三代钙拮抗剂，属长效降压药，每日服1片即能控制24小时血压，适合轻中度高血压患者。它不会引起心肌梗死。但长期使用，要注意有无牙龈肿痛和足踝部水肿。

　　9.某老患有高血压和冠心病，用维拉帕米。最近检查发现有左束支传导阻滞，医生让换药。是病情严重了？还是该药副作用大？其老伴患有同样的病，是否需要换药？

　　这跟副作用无关。维拉帕米属非二氢吡啶类钙拮抗剂，不良反应有房室传导阻滞和抑制心功能。该患者现有左束支传导阻滞，所以应换药。可换血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)或钙拮抗剂氨氯地平。至于其老伴则不必更换。

　　10.中度高血压患者同时也有痛风，用司乐平降压是否合适？

　　痛风的发病原因是血液中尿酸浓度过高，形成尿酸结晶沉积在组织中，引起疼痛。司乐平（拉西地平）是钙拮抗剂，虽不必担心它会引起痛风，但仍建议改用海捷亚62.5毫克，每日1次，这样既可降压又能降低血尿酸。

　　11.某患者服用三精司乐平（拉西地平）2个月后，身体浮肿厉害，四肢冰冷易寒，若触及冰水，双手红肿极痒。这是三精司乐平引起的吗？

　　三精司乐平可引起水肿。如果患者现在没有合并其他疾病，也没有服用其他药物，则考虑可能是司乐平引起的，建议加用氢氯噻嗪等利尿剂以减轻浮肿症状或改用其他降压药。

　　至于手脚冰凉等情况，可先停药，或去风湿科就诊以除外其他疾病的可能。

钙拮抗剂类药物，英文缩写：CCB
一、二氢吡啶类  主要不良反应:水肿，头痛，潮红
1、硝苯地平 每天剂量:15-30 mg，分服次数:每日3次.
2、硝苯地平缓释片、胶囊 每天剂量:10-20 mg，分服次数:每日2次.
3、硝苯地平控释片、胶囊 每天剂量:30-120 mg，分服次数:每日1次. 商品名：拜新同 Adalat GITS
4、尼群地平 每天剂量:20-60 mg，分服次数每日2次, 每日3次.
5、尼卡地平 每天剂量:60-90 mg，分服次数:每日2次.
6、尼索地平 每天剂量:20-60 mg，分服次数:每日1次.
7、非洛地平缓释片 每天剂量:2.5-20 mg，分服次数:每日1次. 商品名：波依定 Plendil ；
8、拉西地平 每天剂量:4-6 mg，分服次数:每日1次. 商品名：三精司乐平
9、氨氯地平 每天剂量:2.5-10 mg，分服次数:每日1次. 商品名：络活喜、彼洛平
非二氢吡啶类  主要不良反应:心脏传导阻滞，心功抑制
1、地尔硫卓 每天剂量:90-360 mg，分服次数:每日1次. 商品名：合贝爽胶囊 Herbesser Capsule
2、地尔硫卓缓释片、胶囊 每天剂量:90-360 mg，分服次数:每日2次. 商品名：蒂尔丁 MONO-TILDIEM
3、维拉帕米 每天剂量:90-180 mg，分服次数:每日3次.主要不良反应:便秘
4、维拉帕米缓释片 每天剂量:120-240 mg，分服次数:每日1次.

钙拮抗剂是否可用于心力衰竭治疗？

　　钙拮抗剂是一类特殊的血管扩张剂，它们具有扩张全身和冠脉循环的阻力型动脉血管的作用。这些作用在理论上应可改善心脏作功和缓解心肌缺血，但对照的临床试验未能证实这些可能的有益作用。临床上应用钙拮抗剂未改善心衰病人的症状或提高其运动耐量，短期和长期使用这类药物治疗可导致严重的不良心血管反应。

　　尽管所有的钙拮抗剂都对心衰可能有不良作用，但它们的药理作用有所不同。有些钙拮抗剂更选择性地作用于周围血管，对心脏的抑制可能相对较轻；而另一些可能直接对抗在心衰进展中可能起作用的分子机制。这些药理学差异在心衰患者的临床意义仍有待明确。

由于缺乏钙拮抗剂治疗心衰疗效的证据，该类药物不宜用于心衰治疗。考虑用药的安全性，即使用于治疗心绞痛或高血压，在大多数的心力衰竭病人应避免使用大多数的钙拮抗剂。在现有供临床应用的钙拮抗剂中，只有氨氯地平和非洛地平有临床试验显示长期用药的安全性，氨氯地平对生存率无不利影响。伴有高血压或心绞痛的病人，在ACE抑制剂和利尿剂基础上，可加用长效钙拮抗剂（非洛地平或氨氯地平），对生存率的影响与安慰剂没有区别。特别是严重的自发性或变异性；心绞痛病情难以控制时，可选用钙拮抗剂，以心脏抑制作用小的药物为佳。心衰合并快速房颤房扑时可选用地尔硫卓短期给药。但应指出该药对左室功能的影响个体差异较大，应用时应密切观察副作用的发生。

钙拮抗剂治疗高血压的长处
   
    各种抗高血压药都有各自的优缺点，而钙拮抗剂（CCB）治疗高血压的长处是对老年的低肾素活性患者有较好降压疗效，其优势为：高钠摄入不影响降压疗效，这与其他类别的降压药有所不同；非甾体类抗炎药物不干扰其降压作用；在嗜酒的患者有显著降压作用；适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者，几乎没有绝对禁忌症；具有抗动脉粥样硬化作用。
    2003年的一项荟萃分析中（BPLT）对于卒中的发生进行头对头的药物比较发现，无论是ACE抑制剂和利尿剂，CCB和利尿剂，还是ACE抑制剂和CCB相比较，最终结果CCB预防卒中发生的作用都是最肯定的。与ACE抑制剂相比，CCB对脑卒中发生的相对危险度多降低12%，与利尿剂相比多降低7%（图1 BPLT(2003)：CCB治疗对脑卒中风险的降低优于其它抗高血压药物）。因此，对心血管危险主要表现为卒中的中国患者，CCB是更应优先考虑的降压选择。

钙拮抗剂治疗高血压的临床应用

    高血压是一种严重危害人体健康的最常见疾病，已成为一项重要的有关公众健康的问题。对全世界的临床医师来说，高血压防治一直是一项很重要的课题。最近，在美国就一致公认的、有验证基础的抗高血压药物疗法达成共识，并出版了JNC-Ⅵ报告。对高血压的防治方法，提出了具有事实根据的药物治疗准则。有助于临床医师进行高血压的预防，诊断和治疗。

    对无合并症的高血压病人首先应选用β受体阻滞剂和(或)利尿剂进行初始治疗。目前，钙拮抗剂在临床上已广泛应用于高血压治疗，而且JNS-Ⅵ报告对首选钙拮抗剂治疗的特殊情况尤为重视。本文在JNC-Ⅵ报告基础上，就不同人群，尤其是在伴有并发症时，钙拮抗剂的选择及用法进行评价。

1  药理学基础

    自60年代以来，钙拮抗剂已成为治疗心血管疾病的重要药物之一。钙拮抗剂治疗高血压的效应在于其能使全身的血管舒张，尤其可舒张体循环中的小动脉，降低外周血管阻力。

    钙拮抗剂可分为两类即双氢吡啶类(如尼群地平、非洛地平，氨氯地平)和减慢心律类(维拉帕米、地尔硫卓)。钙拮抗剂能够有效地抑制电荷依赖性钙离子内流。目前，发现钙通道至少有L和T型两种。其中，传统的钙通道为L型，能够被所有的钙拮抗剂所阻滞。最近研究发现米贝拉地尔(mibefradil)除能够阻滞L通道外，还能选择性阻滞T通道。但是，由于具有多种严重不良反应，尚未能在临床上获得应用。

2  安全性

    从一开始，钙拮抗剂在临床上就被广泛应用于高血压的治疗，但对于使用这些药物的病人，其心、脑血管疾病的发病率和死亡率并未作过长期研究。1995年有两份报道提出短效钙拮抗剂(维拉帕米，地尔硫卓)与其它降压药物(包括利尿剂和β受体阻滞剂)相比，其心肌梗死发生率和死亡率显著增高。由此，开始了对钙拮抗剂治疗高血压安全性的讨论。最近，收缩期高血压欧洲研究组得出结论，在治疗单纯性收缩期高血压的老年病人，使用尼群地平治疗可显著降低心脏并发症及致死性和非致死性中风的发生率。HOT研究显示，使用非洛地平治疗，特别是在并发糖尿病的人群中，当收缩压降压18.67kPa、舒张压低于11.33kPa时，心血管事件的发生率显著降低。但是，研究同时发现收缩压降至17.33kPa，舒张压力为10.67kPa时，并不能带来更多的益处。另外，最近研究发现，高血压并发糖尿病者应用二氢吡啶类钙拮抗剂尼索地平治疗，比应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)依那普利致死性和非致死性心肌梗死发生率显著为高。正在进行大量钙拮抗剂和其它降血压药物的疗效对照研究，将有助于解决治疗的安全性问题。

3  临床应用

3.1  不同种族间的差异

    非洲和美洲人群的高血压发病率和病情均较严重，与一般人群相比，中风死亡率超过80%，心脏疾病死亡率为50%，高血压相关性终未期肾病为32%。因此，在非洲和美洲高血压病人中，与白种人一样，首选利尿剂治疗，钙拮抗剂可作为二线或替代药物。与氢氯噻嗪、卡托普利、可乐定、阿替洛尔(atenolol)或哌唑嗪相比，对各种年龄层次的黑族男性病人，地尔硫卓的降压疗效最佳。

3.2  老年病人及单纯收缩期高血压病人

    高血压的发病率在老年人群中非常普遍，而且以收缩期高血压最常见。美国一项研究发现，老年收缩期高血压病人中，心脑血管事件如心血管疾病、充血性心衰、中风、终末期肾病以及其它原因的死亡率，并不比舒张期高血压低，可见老年人收缩期高血压也是非常重要的，且证实了老年人高血压治疗是非常必要的。最近，一项为期2年，在老年人群中进行的随机安慰剂对照研究发现，钙拮抗剂中尼群地平可减少42%的致死性中风和44%的非致死性中风。据推测，在5年中，每1000例接受尼群地平治疗的病人，中风的几率可减少29例。而且，使用其它长效二氢吡啶类钙拮抗剂治疗老年性高血压同样有效。

3.3  冠状动脉疾病

    高血压伴冠状动脉疾病患者心血管事件的发生率和死亡率均较高，因此，这些病人使用降血压药物非常必要。当然，血压降低过快可使交感神经兴奋并发生反射性心律失常，故应尽量避免。高血压合并心绞痛病人宜首选β受体阻滞剂，与钙拮抗剂合用特别有效。如β受体阻滞剂无效或有禁忌时，可以选择维拉帕米或地尔硫卓。而短效二氢吡啶类药物疗效欠佳。

    在急性心肌梗死后第2周服用维拉帕米或安慰剂的1765例病人中进行的随机抽样研究结果发现，无心衰病人经维拉帕米治疗，死亡率和严重心血管事件发生率均显著降低。但伴有心衰的病人使用维拉帕米未见明显疗效。

    无症状性心肌缺血为重要的预后指征，与安慰剂相比，地尔硫卓可降低50%无症状心肌梗死的发生率及持续性降低44%的ST段抬高。当然，在对难治性心绞痛病人的治疗中，应用可使心率减慢的钙拮抗剂如地尔硫卓或维拉帕米时，应联合应用β受体阻滞剂。另外，研究发现钙拮抗剂硝苯地平合用β受体阻滞剂，可能发生严重的心血管不良反应如交感性心动过缓，完全性房室传导阻滞。

3.4  充血性心力衰竭

    在美国，高血压一直是左室心衰的主要病因。左室射血分数正常的高血压病人可由于心脏舒张功能不全而导致充血性心力衰竭(CHF)。在心肌梗死后，使用ACEI治疗可防止随之出现的心衰并减少心血管事件的发生率和死亡率。在CHF中，ACEI类药物单用或与地高辛或利尿剂使用可有效降低发病率和死亡率。当对ACEI类药物不能耐受或有反指征时，肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯也是有效的治疗药物。最近发现，当和ACEI、地高辛及利尿剂合用时，二氢吡啶类钙拮抗剂氨氯地平和非洛地平在合并左室功能不全和心绞痛的高血压病人中，耐受性很好。但其它钙拮抗剂并不推荐在这些病人中使用。

3.5  肾脏疾病

    控制血压是减慢肾衰进程的最重要因素。有高血压和肾功能不全的病人，除非有反指征，都应该接受ACEI单用或合用利尿剂的降压治疗。当然，包括钙拮抗剂在内的所有降压药物都很有效，因此，联合应用降压药物十分必要。

3.6  糖尿病

    对并发糖尿病的病人主张应用ACEI或α受体阻滞剂，或钙拮抗剂(特别是地尔硫卓)和利尿剂，因为这些药物对糖代谢、脂代谢和肾功能影响较少。对有糖尿病性肾病的病人主张选用ACEI治疗，若ACEI有反指征或不能耐受时，可应用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。另外，钙拮抗剂地尔硫卓已被证实有肾功能保护作用，可在很大程度上减慢糖尿病性肾病和蛋白尿的进程。临床上，与袢利尿剂及ACEI赖诺普利(lisinopril)联合应用治疗高血压合并糖尿病性肾病可取得较好的疗效。

3.7  脂质代谢紊乱

    高血压和脂质代谢紊乱常常同时存在，选择降压药物一定要重视它们对脂代谢的影响。β受体阻滞剂和噻嗪类袢利尿剂对脂质代谢有不利的影响，而ACEI、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂和钙拮抗剂对脂质代谢无明显影响。因此，可选择这类药物来治疗伴有脂质代谢紊乱的高血压病人。α1受体阻滞剂特拉唑嗪(terazosin)对伴有高胆固醇血症的高血压病人的低密度脂蛋白和总胆固醇均有益处。这类病人使用HMG-CoA还原酶抑制剂进行积极的降脂治疗，对冠心病和中风可起到一级到二级预防作用。但是，维拉帕米、地尔硫卓和某些HMG-CoA还原酶抑制剂的药物动力学方面的相互作用，可导致横纹肌溶解，临床应与注意。

3.8  外周血管病变

    研究显示，钙拮抗剂可能有对雷诺病患者有益。二氢吡啶类钙拮抗剂不会加重伴有严重外周血管病变者的跛行距离、行走距离和和足部温度。而硝苯地平和阿替洛尔合用则对行走能力和足部温度有不利影响。

3.9  免疫抑制剂因素

    绝大多数接受器官移植的病人，使用环孢菌属、他克莫司和皮质激素的治疗会引起血压升高。这类继发性高血压主要是因广泛的血管收缩所致，故可应用舒张血管的二氢吡啶类药物治疗。

3.10  高血压急症

    治疗高血压急症的初始目的是在第1～2小时内使平均动脉压降低幅度不超过3.3kPa，在随后的2～6小时内血压维持在20.33/13.33kPa左右，这样可避免血压快速下降导致的冠状动脉、肾脏和脑部的缺血，常用舌下含服硝苯地平。最近发现，该疗法可导致较严重的不良反应，主要原因是难以控制血压的下降速度和降低程度。因此，目前主张静脉注射尼卡地平(nicardipine)治疗高血压急症。

4  药物相互作用

4.1  与其它降压药物合用

    在临床上二氢吡啶类及非二氢吡啶类钙拮抗剂，合用小剂量ACEI和β受体阻滞剂疗效更佳，而且不良反应较少。氨氯地平与贝那普利(benazepril)联合应用，地尔硫卓与依那普利联合应用，维拉帕米与群多普利(trandolapril)联合应用，不但降压效果较好，而且比各药单用可减轻蛋白尿和脚部浮肿程度。非洛地平和β受体阻滞剂美托洛尔(metoprolol)的复方制剂，最近已在临床上广泛应用于高血压的治疗，并在欧美上市。

4.2  与其它药物的相互作用

    一些药物可能会影响钙拮抗剂的疗效，尤其是肝脏酶诱导剂如利福平、苯巴比妥等可降低钙拮抗剂的降压效果；葡萄汁由于可促进钙拮抗剂如非洛地平在肠道的吸收，从而可增加其效果。

    地尔硫卓、维拉帕米和米贝拉地尔会增加环孢菌属的浓度；非二氢吡啶类钙拮抗剂可增加地高辛、奎尼丁、磺酰类药物和茶碱的浓度。米贝拉地尔由于可引起药物相互作用以及具有潜在的毒性，美国禁止临床使用。

钙拮抗剂在心血管疾病中的不良反应


钙拮抗剂具有抑制Ca2+内流的作用，改变心肌，平滑肌的兴奋—收缩耦联过程，松弛血管平滑肌，减轻后负荷，降低血压。自20世纪70年代钙拮抗剂作为血管扩张药物应用以来，被广泛应用于高血压和冠心病治疗。临床应用钙拮抗剂一般治疗量，患者常能耐受。其常见不良反应有外周水肿、便秘、头晕、面部潮红、头痛、皮疹及心悸等。


    1  不良反应的概述


    1.1  外周水肿  见于各类钙拮抗剂，以二氢吡啶类发生率最高。常见于踝部，但亦可发生于手部。常静坐工作的病人容易发生外周水肿，晚间尤为明显。外周水肿与钙拮抗剂扩张血管作用有关。血管扩张致使组织毛细血管压力增高，从而加速血管内液体滤出、组织间液增加，导致外周水肿。


    1.2  便秘  常见于苯烷胺类钙拮抗剂如维拉帕米、甲氧维拉帕米，亦可见于硫氮酮。其发生程度与所用剂量成正相关，剂量越大，发生程度亦重。在连续长期使用过程可逐渐减轻。


    1.3  头痛与面部红肿  亦与血管扩张有关，一般均可耐受。在长期用药过程中，经血管自动调节机制，可逐渐消失。


    1.4  心动过速或心悸  常见于二氢吡啶类钙拮抗剂，系血管扩张所致的反射性心搏加速的临床表现。临床应用较大剂量时易于发生。与β受体阻滞剂合用能控制该类不良反应。另外，大量应用钙拮抗剂，尤其经静脉途径给药时，其固有的负性频率作用，负性传导作用及负性肌力作用可引起心率减慢、房室传导延缓。血管外周阻力的过度降低还可导致低血压反应。


    2  治疗


    2.1  心力衰竭  钙拮抗剂能扩张全身阻力血管，减轻后负荷，阻滞Ca2+内流入心肌细胞，减少细胞内钙负荷过重，保护已处于缺血状态的心肌。从该理论出发，钙拮抗剂在心力衰竭中治疗应是安全有效的。但做随机、双盲、交叉的前瞻性研究，比较单用硝苯吡啶或与二硝酸异山梨醇酯（ISDN）合用或单用ISDN治疗慢性充血性心力衰竭的效果和安全性，结果提示用ISDN治疗相对稳定的心衰患者加用硝苯吡啶后心衰明显加重，38%病例需增加利尿剂量，32%病例因心衰加重提前中止研究。Packer等研究硝苯吡啶20 mg对左心功能不全的血流动力学效应，结果有55.2%（16例）血流动力学恶化，左右心室每搏指数下降，平均右心房压升高，1年生存率仅为23%，而心衰未恶化的13例1年生存率为67%（P＜0.05），提示硝苯吡啶加重病人心衰程度。


    2.2  心绞痛  钙拮抗剂能抑制心肌兴奋时Ca2+内流，降低心肌收缩力，提高心肌对缺血的耐受性，并扩张血管，增加冠脉血流量，降低动脉血压，减轻心脏后负荷，广泛用于抗心绞痛。但近年来有研究表明，钙拮抗剂引起的冠脉扩张只对明显由冠脉痉挛所致心绞痛（如变异型心绞痛，非心率相关的隐匿性心绞痛以及过度通气和部分寒冷诱发的心绞痛）特别有效，若用于其他类型心绞痛治疗则无效甚至有害。


    2.3  高血压  钙拮抗剂通过阻滞Ca2+进入平滑肌细胞，抑制血管平滑肌收缩，降低外周动脉阻力使血压下降，适用于各型高血压。对不能耐受利尿剂及β受体阻滞剂患者亦有效。短效硝苯吡啶的此类副作用能否推及其他类型钙拮抗剂成长效硝苯吡啶，只有大型、前瞻性研究才能证实，目前尚不能下定论。但它告诫临床医生，仍应将利尿剂和（或）β受体阻滞剂患者，有使用钙拮抗剂/ACEI等其他抗高血压药物指征时，应选择对患者个体最适宜的药物。


    综上所述，目前已有临床提示在心血管疾病中使用短效，第一代钙拮抗剂对心血管疾病患者预后的不良影响。因此，应根据病情的个体差异，选择适宜药物，并避免长期使用短效，第一代钙拮抗剂。

钙拮抗剂在心血管疾病中的不良反应

钙拮抗剂具有抑制Ca2+内流的作用，改变心肌，平滑肌的兴奋---收缩偶联过程，松弛血管平滑肌，减轻后负荷，降低血压。自七十年代钙拮抗剂作为血管扩张药物应用以来，被广泛应用于高血压和冠心病治疗。临床应用钙拮抗剂一般治疗量，患者常能耐受。其常见不良反应有外周水肿、便秘、头晕、面部潮红、头痛、皮疹及心悸等。以常用四种钙拮抗剂为例，其不良反应发生情况如下表： 维拉帕米 硫氮卓酮 硝苯啶 非洛地平 踝部水肿 + + + + + + + + + 便秘 + + + + + 0 0 头晕 + + + + +或+ + + 面部潮红 + + + + + + + 头痛 + + + + + + 心悸或心动过速 0 0 + + + 皮疹 + + 0 0 1. 外周水肿：见于各类钙拮抗剂，以二氢吡啶类发生率最高。常见于踝部，但亦可发生于手部。常静坐工作的病人容易发生外周水肿，晚间尤为明显。外周水肿与钙拮抗剂扩张血管作用有关。血管扩张致使组织毛细血管压力增高，从而加速血管内液体滤出、组织间液增加，导致外周水肿。 2. 便秘：常见于苯烷胺类钙拮抗剂如维拉帕米、甲氧维拉帕米，亦可见于硫氮卓酮。其发生程度与所用剂量成正相关，剂量越大，发生程度亦重。在连续长期使用过程可逐渐减轻。 3. 头痛与面部红肿：亦与血管扩张有关，一般均可耐受。在长期用药过程中，经血管自动调节机制，可逐渐消失。 4. 心动过速或心悸：常见于二氢吡啶类钙拮抗剂，系血管扩张所致的反射性心博加速的临床表现。临床应用较大剂量时易于发生。与b受体阻滞剂合用能控制该类不良反应。另外，大量应用钙拮抗剂，尤其经静脉途径给药时，其固有的负性频率作用，负性传导作用及负性肌力作用可引起心率减慢、房室传导延缓。血管外周阻力的过度降低还可导致低血压反应。 近年在临床使用过程中还发现，某些钙拮抗剂如维拉帕米Verapamil、硝苯吡啶Nifedipine和地尔硫卓Diltazem短期或长期治疗可能使血液动力学及临床预后恶化。鉴于此，本文将钙拮抗剂在心血管疾病中的不良反应做一概述，以期引起临床使用中的注意。 1.治疗心力衰竭 钙拮抗剂能扩张全身阻力血管，减轻后负荷，阻滞Ca2+内流入心肌细胞，减少细胞内钙负荷过重，保护已处于缺血状态的心肌。从该理论出发，钙拮抗剂在心力衰竭中治疗应是安全有效的。但Elkayam[1]等做随机、双盲、交叉的前瞻性研究，比较单用硝苯吡啶或与二硝酸异山梨醇酯（ISDN)合用或单用ISDN治疗慢性充血性心力衰竭的效果和安全性，结果提示用ISDN治疗相对稳定的心衰病人加用硝苯吡啶后心衰明显加重，38%病例需增加利尿剂量，32%病例因心衰加重提前中止研究。Packer[2]等研究硝苯吡啶20mg对左心功能不全的血液动力学效应，结果有55.2% (16人)血液动力学恶化，左右心室每博指数下降，平均右心房压升高，1年生存率仅为23%，而心衰未恶化的13人1年生存率为67%(P<0.05)，提示硝苯吡啶加重病人心衰程度。 不仅硝苯吡啶有此类报道，据Diltazem多中心的梗死后试验的亚群分析[3]显示，在心室射血分数〈0.40病人中，297例病人21%出现晚期充血性心力衰竭，安慰剂组326例仅12%(P<0.01)。研究结果提示地尔硫卓能加重原有充血性心力衰竭程度，其恶化的危险率与心室射血分数密切相关。另据MDPIT[4]试验，对心脏X影像显示有肺淤血的亚组病人进行分析，结果发现地尔硫卓治疗病人心衰有加重趋势，心脏病死率明显增加。 钙拮抗剂加重充血性心力衰竭的作用机制是什么?目前认为[5]主要是由于钙拮抗剂的负性肌力作用。其长期使用抑制心肌，使本已降低的心脏收缩功能进一步下降，血液动力学恶化。另外钙拮抗剂可增加血浆去甲肾上腺素和肾素的活性，激活内源性神经激素系统，尤其是肾素¾血管紧张素系统，引起血管紧张素II水平升高，产生缩血管反应和水钠潴留。这亦是造成心衰加重的重要因素。确切机制目前有待于进一步研究。 临床研究已表明第一代短效钙拮抗剂在心衰病人中应用常引起心衰加重，预后不佳，建议临床治疗充血性心力衰竭病人时应慎用该类药物。 2.治疗心绞痛 钙拮抗剂能抑制心肌兴奋时Ca2+内流，降低心肌收缩力，提高心肌对缺血的耐受性，并扩张血管，增加冠脉血流量，降低动脉血压，减轻心脏后负荷，广泛用于抗心绞痛。但近年有研究表明，钙拮抗剂引起的冠脉扩张只对明显由冠脉痉挛所致心绞痛(如变异型心绞痛，非心率相关的隐匿性心绞痛以及过度通气和部份寒冷诱发的心绞痛)特别有效，若用于其他类型心绞痛治疗则无效甚至有害。 Egstrup[6]报道硝苯吡啶虽能增加正常心肌灌注区血供，但不能改变甚至减少冠脉侧支循环供给区血流，具潜在的促局部供血作用，在稳定型心绞痛病人中，凡冠状侧支循环血流较好的病人，此作用明显，常使心绞痛症状加重。 Muller[7]在一早期研究中就指出，硝苯吡啶在控制不稳定型心绞痛方面比长效硝酸酯及普萘洛尔疗效差。根据Hobland Interuiversity Nifedipine/Metoprolol Trial（HINT）研究，用硝苯吡啶或美托洛尔及合用两药或用安慰剂对不稳定型心绞痛进行心肌缺血试验，结果表明硝苯吡啶只对已接受b阻滞剂治疗的不稳定型心绞痛患者有效，对于未给b阻滞剂治疗患者，硝苯吡啶与美托洛尔联合用药不比美托洛尔单独治疗好。可见，b阻滞剂是治疗不稳定型心绞痛的首选方案。但对于不能耐受b阻滞剂患者（尤其是合并呼吸道哮喘患者）可选择使用钙拮抗剂。另外在b阻滞剂基础上联合运用钙拮抗剂可减少副作用发生，对单独使用b阻滞剂无效患者加用硝苯吡啶可能改善症状。目前在已使用b阻滞剂基础上联合使用钙拮抗剂或维拉帕米等非二氢吡啶类钙拮抗剂用于早期不稳定型心绞痛治疗乃为较佳选择。 3.治疗高血压 钙拮抗剂通过阻滞Ca2=进入平滑肌细胞,抑制血管平滑肌收缩,降低外周动脉阻力使血压下降, 适用于各型高血压.对不能耐受利尿剂及b阻滞剂患者亦有效. 但近年研究对钙拮抗剂治疗高血压患者安全性提出质疑.Furberge[8]等收集了16个硝苯吡啶用于冠心病的随机二级预防试验,拟评价硝苯吡啶对死亡率影响的量效关系,结果表明,短效硝苯吡啶使冠心病死亡率升高(呈剂量依赖性).对于每天使用30-50mg, 60mg及80mg患者,总体死亡率危险度分别为1.06 (95%可信限为0.81-1.27), 1.18 (95%可信限为0.93-1.50),及2.83 (95%可信限为1.35-5.93). Pahor[9]等研究结果也很相似.此项研究着重分析各种药治疗高血压的病人的死亡危险,结果维拉帕米在治疗未患充血性心力衰竭病人中, 各种原因引起的死亡率并不比b阻滞剂好,地尔硫卓危险性增高但不显,硝苯吡啶的危险性则明显增高.     硝苯吡啶引起死亡率增高的机制尚不完全清楚,可能与钙阻滞剂交感神经反射性刺激,增加心肌耗氧量,致心律失常;负性变力作用;钙阻滞剂扩张血管作用使严重冠心病患者的冠脉供血分流至较小的冠脉侧支循环血管,至使局部心肌缺血;抗血小板聚集,增加手术病人出血危险等有关. 短效硝苯吡啶的此类副作用能否推及其他类型钙拮抗剂成长效硝苯吡啶,只有大型,前瞻性研究才能证实.目前尚不能下定论.但它告诫临床医生,仍应将利尿剂和(或)b阻滞剂患者,有使用钙拮抗剂\ACEI等其它抗高血压药物指征时,应选择对病人个体最适宜的药物. 综上所述,目前已有临床提示在心血管疾病中使用短效,第一代钙拮抗剂对心血管疾病患者预后的不良影响.因此建议临床医生治疗心力衰竭\心绞痛及高血压患者时,应根据病情的个体差异,选择适宜药物,并避免长期使用短效,第一代钙拮抗剂.

钙拮抗剂分为几种，各有何特点？目前对钙拮抗剂的评价如何？
自1966年德国人提出选择性钙拮抗剂的药理学概念以来，3种化学结构完全不同的选择性钙拮抗剂二氢吡啶类（如硝苯地平或称心痛定），苯烷胺类（如维拉帕米或称异博定），苯噻氮唑类（如地尔硫 ）进入临床使用也已达20年。这三类药物基本作用均为抑制钙进入细胞内，仅作用部位有所侧重而不同。二氢吡啶类选择性作用于血管，抑制钙离子进入血管平滑肌细胞，间接舒张周围血管和降低外周阻力而发挥降压作用，是最常用的治疗高血压药物。苯烷胺类，苯噻氮唑类对血管选择性差，不引起显著的血压下降，对心脏的窦房结、房室结有抑制作用，易导致房室传导阻滞，并有负性肌力作用，适用于心率增快的高血压病人。
二氢吡啶类钙拮抗剂于1993年被世界卫生组织正式纳入一线降压药，其种类已由第一代（如心痛定）、第二代（如尼群地平、尼卡地平、尼莫地平和尼索地平）发展到目前的第三代。它们或为剂型更新（缓释与控释片，如硝苯地平、非洛地平缓释剂、硝苯地平控释片），或为结构改造（如不同于硝苯地平的其它二氢吡啶类制剂拉西地平、氨氯地平等）。
钙拮抗剂降压作用的特点为：①对高血压患者的降压幅度大，正常血压患者对钙拮抗剂的反应不明显。②药物起效迅速、降压平稳、副作用小，服药顺从性良好。③降压同时不降低脑、冠脉和肾的血流，突然停药不会引起血压反跳。④对高血压合并冠心病、心力衰竭、周围血管病的也有效。⑤短期和长期治疗均有效，且长期治疗可使左心室肥厚消退，并防止动脉粥样硬化发生。⑥新一代的长效钙括抗剂作用周期长，服药次数少，使用方便。⑦因不增加心率，故不增加心肌耗氧，不产生体位性低血压。⑧对代谢无影响：对血脂、血糖和电解质无不良影响。
由于上述特点，钙拮抗剂现已广泛应用于高血压的治疗。尤其适用下列高血压人群，如老年高血压；收缩期高血压；合并高脂血症、肥胖或是电解质紊乱的高血压；合并心、脑、肾血管并发症的高血压；与妊娠有关的高血压等。
目前常用于抗高血压的钙拮抗剂（参见下表）有：①硝苯地平，是二氢吡啶类钙拮抗剂的代表药，降压作用明显，但副作用也明显。由于其为短效制剂，尽管每日服用3次，每次10mg，仍使血压有较大的波动，不主张用于高血压病的长期治疗。②硝苯地平控释片（商品名拜新同），每片含心痛定30或60mg，可在24小时内恒速释放，适于每日服药一次（即30mg晨间顿服），但不能咬碎。③氨氯地平（商品名络活喜），为新一代二氢吡啶类药，是一种缓释剂，它对血管组织更具有选择性，几乎无负性肌力和负性频率作用，且不影响心肌传导系统，其半衰期为35～50小时，有吸收慢、持续作用时间长的特点，其血管扩张作用是逐渐产生的，故不易出现急性低血压。用量为5mg每日1次，视临床反应，最大剂量可增至每日1次10mg。④非洛地平（商品名波依定），是一种对血管有高度选择性、长效而少负性肌力作用且具轻微利尿排钠作用的钙拮抗剂，常用剂量为每日1次5～10mg。⑤拉西地平，有较强血管选择性，其作用于受体部位的浓度远高于血浆浓度，其半衰期为15小时，对轻、中、重度高血压的降压效果均佳。作用时间长，常用量为每日1次4~6 mg。⑥尼卡地平（商品名佩尔地平），有较强血管选择性，对以头昏为主要表现的椎—基底动脉系统缺血尤为有效。常用剂量为每日2次，每次40mg。⑦地尔硫 缓释片（商品名合贝爽），常用于伴冠心病心绞痛、或慢性心房颤动心室率快的高血压患者，每日1～2次，每次90mg。⑧维拉帕米缓释片，适宜心率偏快、肥胖超重伴糖代谢障碍的青壮年男性高血压患者，每日240mg。
钙拮抗剂治疗高血压的选用剂量
药物（化学名） 商品名 初始量（mg） 最大量（mg）
氨氯地平 络活喜 5mg qd 10mg qd
地尔硫 恬尔心 30mg qid 360mg tid
地尔硫 SR 恬尔心SR 60～120mg bid 360mg qd
非洛地平 波依定 5mg qd 10mg qd
依拉地平 达耐色克 2.5mg bid 20mg qd
米伯付地尔 波思克 50～100mg qd 100mg qd
尼卡地平 卡代耐 20mg tid 40mg tid
尼卡地平SR 卡代耐SR 30 bid 60mg bid
硝苯地平 心痛定 10mg tid 30mg tid
硝苯地平SR 拜新同 30mg qd 90mg qd
维拉帕米 异搏定 80mg tid 360mg qd
维拉帕米SR 异博定SR 180～240 qd 高达480mg qd
尼索地平 索拉 20mg qd 60mg qd
拉西地平 乐息平 2mg qd 4mg qd
不同个体可选用不同的钙拮抗剂。对心率偏慢的高血压可用二氢吡啶类；对心率快、有快速型心律失常的，如无心功能障碍和传导阻滞的高血压可用地尔硫 或维拉帕米；对合并脑血管病的高血压多用尼莫地平。
钙拮抗剂的副作用主要为面部潮红（尤见于短效二氢吡啶类）、头痛、头晕、心悸、便秘和踝部水肿，但这些副作用易被发现，而且是暂时性的，继续用药这些副作用可减轻或消失，使用时易从小剂量开始以减轻其不良反应。钙拮抗剂的动物实验可减少动脉粥样斑块的形成，但是短效二氢吡啶类对冠心病二级预防的效果不满意。地尔硫 和维拉帕米对心肌梗死后无左室功能不全者可减少发病率和死亡率。
钙拮抗剂因其具有明显的降压以及其抗心绞痛的作用，而又不妨碍糖及脂代谢，且服药顺从性良好等优点，已上升为治疗轻、中度高血压的首选用药之一。根据我国高血压联盟的资料，我国接受降压治疗的患者中，大约有一半高血压病人使用钙拮抗剂。但三年前国外有学者发现钙拮抗剂有增加心血管事件、癌症及出血的危险。在药物制造商界形成一片恐慌与混乱，在学术界掀起了激烈的争鸣。
他们认为钙拮抗剂引起心血管事件的可能机制是短效钙拮抗剂重复给药过程中药物浓度波动过大，激活了交感神经，导致反复发作的心率加速、心肌氧耗增加及血压增高或直接促发心肌缺血及心律失常，诱发心血管事件。增加致癌效应可能系抑制了细胞凋亡所致。钙拮抗剂增加出血危险性可能通过抑制血小板聚集及对出血应答的正常血管收缩反应减弱所致。
对此许多学者提出了质疑，经过三年的争论，目前已达成共识，关于钙拮抗剂的缺点方面过分夸大。中国二大临床试验都用中短效的钙括抗剂作为第一线降压药，结果都证明能降低心血管并发症尤其是脑卒中的发生率与死亡率，而对冠心病的发生无明显影响，并未发现心肌梗死、癌症或出血增加。而且中短效钙拮抗剂如心痛定、尼群地平降压疗效确切，价格低廉在我国仍是有较大临床应用价值，若与b受体阻滞剂合用疗效更好。
1999年WHO-ISH公布的高血压治疗指南指出对所有高血压各亚组病人，钙拮抗剂均能有效降压，且耐受性好，在老年高血压病患者中有预防脑卒中的益处。最好使用长效钙拮抗剂而避免使用短效制剂。

不管时代的潮流和社会的风尚怎样，人总可以凭着自己高贵的品质，超脱时代和社会，走自己正确的道路。

                      ——爱因斯坦

高血压治疗史上周期性的小风波能对各类降压药物的临床运用产生不同程度上的震撼，却也体现了人们在降压治疗过程中勇于质疑和严谨求实的科学态度。

第一场风波，一份病例对照的试验研究显示利血平能增加乳腺癌发生的危险性，……
第二场风波， MRFIT试验分析提示利尿剂降压不能获益，反而有害，……
第三场风波， 1995年，质疑短效钙拮抗剂增加心肌梗死甚至死亡的危险……
但是，随着各类长效钙拮抗剂的问世，以其为主体的大型临床试验和荟萃分析如火如荼的展开，钙通道阻滞剂（CCB）牢牢地确立了其在降压治疗中的地位。然而，在CCB的使用占有绝对优势的今日，我们是否也应当保持清醒的意识，客观地认清药物的特性，以求为高血压患者谋求更大的临床获益？

临床地位的奠定，循证提供凭据

蜂拥而起的大型临床试验和荟萃分析，证实长效CCB具有可靠的降压疗效和安全性，基于这些证据，其降压地位迅速得到各国高血压指南，如中国高血压指南、JNC7、欧洲高血压指南等的认同。

CCB类药物迅速广泛用于老年性高血压、单纯收缩期高血压、高血压合并心绞痛等疾病的临床治疗中，取得的疗效也是令人瞩目。
预防脑卒中，CCB首屈一指

脑卒中是高血压最常见最严重的后果，流行病学的资料证实，中国等亚洲国家高血压的并发症主要是脑卒中。为此，中国高血压指南中明确指出，心血管病防治的重点是脑卒中。作好脑卒中的一级预防，心血管医生责无旁贷。对于脑卒中的防治，各类降压药尤以长效CCB效果最突出，证据最为充分。

与β受体阻滞剂/利尿剂的比较：ASCOT-BPLA研究结果提示，在预防高血压脑卒中事件方面，以CCB氨氯地平为基础的降压方案较以β受体阻滞剂为基础的降压方案带来更为明显获益：使致死性或非致死性卒中的发生减少23%（327 vs. 422，危险比 [HR]=0.77，P=0.0003）（图1）。ASCOT研究也提示，氨氯地平在高血压脑卒中一级预防中的优势与其降压能力相关。氨氯地平为基础的治疗组治疗前后血压平均降低了 27.5/17.7 mm Hg，比阿替洛尔组平均多降了2.7/1.9 mm Hg。降低幅度明显超过以往多数降压试验中的其他降压药物的相应水平。
与血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的比较：极具说服力的BPLTC荟萃分析证实，在减少卒中事件方面，CCB具有明显优势，与ACE抑制剂相比 
较，CCB使卒中的危险性下降了12%，有显著意义。该结果与2006年最新发表的ALLHAT研究亚组研究结果一致。ALLHAT结果证实预防脑卒中事件的发生，CCB氨氯地平显著优于ACE抑制剂赖诺普利，氨氯地平使卒中危险降低23%（P=0.003）（图2）。渥太华心脏病学会大学的Frans Leenen博士评论这一差异时强调，血压的细微差异都有可能显著影响卒中事件的发生，氨氯地平与赖诺普利降压水平的不同是两组患者卒中事件发生率不同的主要原因。如在黑人降压治疗中，氨氯地平组平均血压要低于赖诺普利组，随访2年的平均血压差为4.3/1.8 mm Hg，随访4年的平均血压差为2.4/1.1 mm Hg。

与血管紧张素受体拮抗剂（ARB）的比较：尽管LIFE研究显示ARB类药物  氯沙坦可以较β受体阻滞剂阿替洛尔更有效降低脑卒中，但CCB与ARB相比在脑卒中的预防治中也具有一定优势。VALUE研究是目前ARB最大的高血压研究，是为了验证一种假说，即在血压控制水平相同的情况下，缬沙坦较氨氯地平能更有效地降低高血压伴心血管病高危险因素患者心血管事件发生率和心源性死亡率。但VALUE未能获得预期的有利于ARB的优势设计结果，在脑卒中终点事件上，氨氯地平较ARB可降低卒中危险15%（HR=1.15 [95% CI 0.98~1.35]，P=0.08）（图3）。氨氯地平在控制血压上较缬沙坦具有优势，尤其是清晨血压。2007年2月在《Journal of Hypertension 》杂志上刚刚发表的VALUE动态血压亚组研究给出了答案。659例患者参与了该亚组研究，尽管两组患者总体24小时动态血压没有显著差异，但氨氯地平组在给药后第20～24小时的收缩压控制明显优于对照组，两组差别达2.7 mm Hg（P=0.03）。由于VALUE研究患者均为早晨服  药，因此这个研究说明长半衰期的CCB氨氯地平控制清晨血压明显优于缬沙坦。现已明确高血压患者心肌梗死、脑卒中的危险性与清晨血压迅速升高明显相关，因此这可以部分解释VALUE研究氨氯地平组更多降低事件的原因。
荟萃回归分析结果： 2006年，Franz H. Messerli等开展了一项荟萃回归分析，纳入迄今为止的与氨氯地平相关的9项大型临床试验，涉及 82 674例患者，其目的就是为了跟踪评价氨氯地平降低血压与减少脑卒中相应危险程度之间的关系。荟萃分析结果有力地证实CCB预防脑卒中效果显著：与安慰剂相比较，氨氯地平使卒中危险降低40%，P=0.038；与ACE抑制剂相比较，氨氯地平使卒中危险降低18%，P=0.004；与利尿剂/β受体阻滞剂相比较，氨氯地平使卒中危险降低14%，P=0.002；与ARB相比较，氨氯地平使卒中危险降低16%，P=0.032（图4）。与各类降压药物比较，氨氯地平在减少脑卒中事件的危险性方面，效果更为显著。

虽然许多证据确凿的大型临床试验奠定了CCB在降压治疗预防脑卒中的坚实地位，但心肌梗死等冠心病事件也是高血压患者的常见并发症。二氢吡啶类CCB优势地位不是十分明显，尤其是短效CCB，如心痛定（硝苯地平）可能存在增加心肌梗死的风险。尽管ACTION研究证明硝苯地平控释片用于冠心病患者是安全的，但也发现其预防心肌梗死及全因死亡方面与安慰剂没有差别，而其他长效CCB，如尼索地平，非洛地平等能否在减少心肌梗死事件中获益，尚缺乏临床试验的证据。二氢吡啶类CCB在心血管临床事件预防方面的不同引起人们的反思：是否所有CCB都具有相同的临床效果？
CCB临床获益，不可一概而论

钙离子长、短效制剂临床获益的差异已是不言而喻：钙拮抗剂中短效制剂因其起效快，作用时间短，每天需多次给药，加之传导性减弱和负性肌力作用，而逐渐退出降压“主战场”。与此同时，长效CCB因其降压作用强，耐受性好，在临床上得到广泛运用。但不同的长效钙拮抗剂在药代动力学特性、交感神经兴奋程度、血管选择性、对心肌收缩力的影响以及副作用等方面也存在差异，这些差异带来患者的临床获益也是迥然不同。

预防冠心病事件，因药而异

CCB作为抗高血压治疗的一线药物已得到充分肯定，但是它在冠心病患者中的价值尚有争论。
因不同的CCB预防冠心病事件的结果不同，最近比利时著名学者Jan Staessen发表在《Hypert- ension Research》杂志上的一篇荟萃分析提示，不同的CCB防治心肌梗死的效果不同。该分析纳入2003年以来CCB与安慰剂在冠心病二级预防方面的5项研究。因有效降压治疗可以减少冠心病事件，根据不同研究中两组收缩压的差别可以推算应该获得的心肌梗死预防效果。如在氨氯地平为主体的3项试验中，实际减少心肌梗死的结果与预测结果相当一致。比如CAMELOT研究，收缩压降低4.8 mm Hg，预计心肌梗死应减少21%，而实际观察减少了27%，表明氨氯地平在冠心病的防治中具有积极的意义。但该荟萃分析也发现尼索地平、硝苯地平控释片等CCB实际减少心肌梗死的结果与预测结果并不一致，从而说明这些CCB在冠心病二级预防中的积极作用尚待定论（图5）

2006年《Circulation》杂志上刊登的一篇荟萃分析也证实并非所有CCB都能在降低冠心病事件危险率方面明显获益。该荟萃分析收集了27项试验涉及136 124例患者，结果提示某些长效CCB药物在降压治疗的同时并不能带来较显著的冠心病事件的获益（图6）。该分析标注了当前凡涉及CCB的相关研究中发生冠心病事件的风险比，在所有以氨氯地平为主体的研究中，无论血压是否较对照药物降低，其冠心病事件的发生危险均下降或不增加（所有研究均在95%的可信区间内）。而在另外一些长效CCB为主体的研究中未见明显的冠心病事件的获益。如在ACTION，INSIGHT等试验中，与对照药物相比较，无论血压是不变或降低，硝苯地平控释片组冠心病事件的发生危险均增加，并且ACTION，INSIGHT研究处于95%可信区间之外，与“降低血压减少冠心病事件”这一定律不能相符。也正是如此， 2006年欧洲心脏病学会《稳定性心绞痛诊治指南》中虽指出CCB抗心绞痛作用与β受体阻滞剂协同，但指南中同时也强调“部分CCB有增加心力衰竭的作用。ACTION研究结果虽证实了长效硝苯地平的安全性，但与安慰剂相比，其对硬终点如降低死亡和心肌梗死发生率方面无显著差异。亚组分析结果显示，基线血压高者可获益，而对基线血压低于140/90 mm Hg的患者则有不利趋势”，不言而喻地指出稳定性心绞痛患者使用CCB类药物时，应当慎重选择。

作用机制——临床获益的基石

长效CCB虽都具有较好的降压作用，但不同的药物带来患者主要心血管事件的获益不同，主要源于药物之间临床作用机制的差异。
长效稳定的降压机制和清晨血压

心脑血管事件多发生于清晨，因为这段时间容易出现血压高峰、血小板聚集、交感神经活性应激性改变。清晨高血压的控制在心脑血管事件的预防中举足轻重，而24小时平稳持久的降压是遏制清晨高血压，避免脑卒中、心肌梗死事件发生的关键。长效CCB 24小时稳定持久降压的能力决定其控制清晨血压的疗效。一项研究对多种长效CCB控制清晨血压的能力进行了对照。研究观察了硝苯地平控释片60 mg 每天1次（n=20）、氨氯地平10 mg 每天1次（n=20）用药4个月对于清晨血压上升速率的影响。所有患者在治疗前和治疗2个月和4个月后，接受24小时动态血压监测。结果表明，硝苯地平控释片治疗后，清晨收缩压的上升速度没有显著降低，而清晨舒张压的上升速度反而有所增加；而氨氯地平治疗后，清晨收缩压、舒张压的上升速度同时显著降低，也就是说氨氯地平控制清晨高血压优于硝苯地平控释片（图7）。这些差异与不同CCB发挥长效降压的途径不同相关，氨氯地平本身为分子长效制剂，半衰期长达35～50小时，即使偶尔漏服仍可控制第二天的血压，因此其可以有效控制清晨血压。而通过改良制剂成为人工修饰的长效CCB，药物释放、吸收过程中受胃肠道功能与人排泄功能的影响较大，难以24小时持久降压，特别是不能有效控制清晨高血压。
交感神经兴奋和临床不良事件

交感神经兴奋在高血压的发生、发展中，以及急性冠状动脉综合征和心室重构等临床不良事件中扮演了重要角色。降压治疗时应当尽量避免降压过快而引起交感神经兴奋和反射性心动过速。不同的CCB在大型临床试验中终点事件获益程度的不同，很可能与不同CCB激活交感神经兴奋程度密切相关。氨氯地平在临床试验中减少脑卒中及冠心病事件获益显著，证据一致，其不但可以和L型钙离子通道的α1亚型单位结合，而且可以和地尔硫受体相结合。所以它是CCB中对交感神经兴奋作用最小的药物，是目前FDA惟一批准可用于心力衰竭患者的高血压或心绞痛治疗的CCB。在一项氨氯地平与安慰剂对照的研究中，患者随机服用氨氯地平5mg，1次/天，4周后与治疗前相比较心率的变化，结果提示，氨氯地平治疗的患者，一天中大部分时间的心率均低于服用安慰剂时的心率。而ACTION试验中，硝苯地平控释片与安慰剂相比较，心率显著增加，P<0.0001，提示硝苯地平使心率增加引起交感神经兴奋，可能是其降低6 mm Hg收缩压，但心肌梗死及冠心病事件获益不明显的重要原因。

结论

总体说来，长效疗效卓越，安全可靠。但也不能不做具体分析，盲目地一概而论，针对个体患者，应当有的放矢，从临床需要出发，根据不同CCB类药物各自独特的作用机制和临床疗效，正确选择最佳药物，充分保证患者临床获益最大化。