替米沙坦替米沙坦是一种高选择性的血管紧张素II 1型受体（AT1）拮抗剂，已经被批准用于治疗高血压，可以单独使用，也可以与其他降压药组成复方制剂使用。因为替米沙坦的半衰期很长，使得在24小时的用药间歇期间，药物都能有效地降低血压。大量的设计完善的临床实验和临床实践表明，无论是单独使用还是与其他的药物合用，替米沙坦都能提供长时间的降压作用，并在各类高血压患者中具有良好的耐受性，包括老年患者，合并2型糖尿病的患者，合并代谢综合征和/或肾功能不全的患者。值得注意的是在24小时的用药间期，替米沙坦都能有效地控制血压，即使在此期间的最后6个小时也是如此。除了能控制血压外，替米沙坦还有助于改善胰岛素抵抗，血脂水平，左心室功能和肾脏功能。由于替米沙坦在用药间期降压效果持续存在，患者的耐受性良好，所以替米沙坦可以作为原发性高血压患者一线治疗药物。高血压之友俱乐部精心编制《高血压药物手册》为您提供临床常用高血压药物介绍，详细分类为您解决安全合理用药的疑难问题，方便查阅[url]http://www.80120.com.cn/showtopic-2831.aspx[/url]

替米沙坦--肥胖高血压患者的临床治疗选择

    在前不久召开的中华医学会第九届全国心血管病学术会议上,德国勃林格殷格翰公司召开卫星会,邀请华中科技大学同济医学院协和医院戴闺柱教授就“肥胖高血压患者的临床治疗选择:ARB+ PPARγ激动剂美卡素的优势”进行专题演讲。此次卫星会的主席是北京大学人民医院胡大一教授。本版就会议内容摘要报道。

    肥胖与高血压

    高血压是否为独立的疾病,一直存在争议。2005年美国高血压学会的高血压新定义是:高血压是一种进行性的心血管病系统综合征,是由复杂病因引起并造成心血管结构和功能的改变。其强调的是心血管危险因素,而这些危险因素的出现可早于血压升高,如血脂紊乱等。高血压的定义和分期至今仍不统一,但目前中外学者达成的共识是,在治疗高血压时,必须同时评估其他的心血管危险因素。在美国JNC 7中指出,高血压患者最重要的危险因素是年龄、超重和肥胖。

    国际糖尿病学会最新的对代谢综合征的定义中,中心性(腹型)肥胖是必备条件,其次还要求包括其他四项指标中的两项(甘油三酯高、高密度脂蛋白胆固醇低、高血压、空腹血糖大于100 mg/dl)。在代谢综合征中胰岛素抵抗是核心。它使胰岛素不能有效地促进葡萄糖进入肌肉、脂肪组织等,从而引起高血糖。近20年来,学术界对代谢综合征发生机制的认识,强调肥胖是胰岛素抵抗主要的驱动力,脂肪组织是胰岛素抵抗的决定因素。这是因为脂肪组织释放游离脂肪酸(FFA),FFA在引发胰岛素抵抗中起重要作用。另外,脂肪组织是内分泌器官,分泌许多脂肪因子或脂肪细胞因子,如肿瘤坏死因子等。这些因子在胰岛素抵抗,糖、脂代谢紊乱,动脉粥样硬化发生中起重要作用。脂肪细胞还分泌肾素血管紧张素系统(RAS)的所有组分如血管紧张素Ⅰ和Ⅱ等,这也可能是肥胖与高血压发生相关的机制。已有的流行病学研究证实,目前,肥胖已成为全球的流行病,而肥胖伴高血压将是21世纪我们面临的最大的挑战。

    替米沙坦:一箭双雕

    目前上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)较多,如氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等。其中替米沙坦(美卡素)在结构上有改进,使其亲脂性更强,容易进入组织。因此替米沙坦在体内分布的容量在所有ARB内是最高的。替米沙坦除了是ARB外,还是过氧化体增殖剂活化受体γ(PPARγ)激动剂。PPARγ属于核受体超家族,调控许多基因(包括糖代谢和脂代谢的基因)的表达。PPARγ是核受体,一定要进入到细胞核内才能发挥作用。PPARγ主要在脂肪细胞表达,在血管壁细胞中也有。PPARγ激动剂被认为是胰岛素增敏剂,促进胰岛素介导的骨骼肌摄取葡萄糖;使皮下脂肪细胞FFA转化为甘油三酯,可降低血浆FFA,降低血压、改善脂质代谢,使甘油三酯水平下降、高密度脂蛋白胆固醇水平上升、大而轻的低密度脂蛋白增加;减轻炎症,抑制脂肪细胞分泌TNFα,增强脂联素分泌;在血管壁细胞有抗炎作用,能减轻动脉硬化病变。

    替米沙坦是唯一在常规治疗剂量下即具有PPARγ作用的药物,而其他ARB虽然也有PPARγ激动剂的作用,但均需要在超过治疗剂量许多倍的情况下才能显示出这一作用(如图)。

    另外,替米沙坦与传统的PPARγ激动剂不同,它仅具有部分PPARγ激动剂的作用,是选择性的PPARγ调节剂。与传统的PPARγ激动剂(如吡格列酮等)相比,二者均可以改善葡萄糖、脂肪代谢,但传统PPARγ可增加体重,并有液体潴留;而替米沙坦则不增加体重,是由于其对受体激动和基因表达的不同效果,另外可阻断反射性激活RAS引起的钠水潴留。

    替米沙坦,独特的ARB

    替米沙坦(美卡素)是ARB但同时是选择性PPARγ激动剂,对代谢的益处超越了对RAS的阻滞。在JNC7、ESC/ESH和中国高血压指南中,均将ARB确定为一线降压药。鉴于替米沙坦的药理学特点,ARB中替米沙坦的降压优势是:①具有ARB和PPARγ激动剂的双重机制。②24小时强效、持久、平稳降压,即使在用药末期血压也能得到控制。③有效控制血压晨峰。一些流行病学资料显示,心梗、心源性猝死、卒中发生率均以清晨最高。因此控制晨峰血压非常重要。④替米沙坦因为半衰期长,所以谷峰比值相对较高。有研究显示,用替米沙坦治疗12周后,与安慰剂相比,前者收缩压谷峰比值为92%,舒张压谷峰比值为100%。⑤替米沙坦的平滑指数(SI)高。SI可反映24小时血压变化的情况及药物降压的平稳性。2003年J Clin Hyperten报道,研究者荟萃分析了近1500例患者的血压情况,在四种ARB中替米沙坦的SI最高。

    总之,替米沙坦降压的达峰时间为用药后0.5~1.0小时,因而起效快,降压迅速;谷峰比值高,接近100%,所以每日1次即可有效降压;半衰期接近24小时,可以平稳控制用药末6小时血压,可以显著降低清晨心脑血管事件发生的危险。此外,替米沙坦是唯一不经肾脏排泄的ARB,肾脏安全性高。患者对替米沙坦的耐受性好,不良反应发生率与安慰剂类似,使用安全可靠。

    替米沙坦降压作用外的其他作用,如对左室肥厚的作用,服用40~80 mg替米沙坦后在3个月时可使左室重量指数(LVMI)进行性下降。用药12个月时,LVMI下降与基线相比有显著差异。在肾脏保护方面,用药3个月,可显著降低高血压患者微量白蛋白尿52%,用药12个月可降低69%。改善胆固醇和脂质水平,与依普罗沙坦相比,替米沙坦用药12个月可使总胆固醇、LDL-C、甘油三酯均显著下降。对高血压合并代谢综合征患者,在用替米沙坦治疗12周时,血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数变化均有下降。

    替米沙坦,肥胖高血压患者的合理选择

    肥胖在代谢综合征的发生机制中起驱动作用。脂肪细胞通过释放FFA及细胞因子引起代谢综合征(包括高血压、高血糖、血脂紊乱)。因此在治疗肥胖者的高血压时,不能只考虑阻断RAS,还要考虑降低FFA对代谢的影响。

    替米沙坦(美卡素)是具有ARB和选择性PPARγ调节剂双重作用的降血压药。替米沙坦具备降压的双重机制和药理学特点,因而具有强效、长效、平稳降压的优势,半衰期达24小时,谷峰比为100%,特别有利于控制晨峰血压。因此替米沙坦是治疗肥胖高血压患者更为理想的药物。

    正在进行的替米沙坦临床试验

    ①正在进行的替米沙坦临床试验计划将纳入54000例以上的患者;

    ②PROTECTION计划包括10项临床试验,比较替米沙坦与ARB、ACEI及钙拮抗剂对具有靶器官损害危险或肾病患者的作用;

    ③PRoFESS比较替米沙坦与安慰剂(包括非ARB/ACEI降压药)对正接受抗血小板治疗的卒中患者的影响;

    ④ONTARGET/TRANSCEND比较替米沙坦、雷米普利及其联合用药对具有心血管事件高危因素的高血压和非高血压患者的影响;

    上述试验的结果将为替米沙坦在防治心血管事件链中的作用描绘一幅清晰的蓝图。

来源:中国医学论坛报

替米沙坦  telmisartan

　　

　　【分子式成分】4′-[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]联苯基-2-羧酸

　　【制剂规格】片剂：20mg、40mg、80mg。

　　【药理毒理】用于原发性高血压的治疗。

　　本品为选择性血管紧张素II（AngII） AT1受体拮抗剂，可竞争性抑制125I-Ang II与Ang II受体的结合，作用较氯沙坦强6倍，但对其它受体尤其是心血管受体无抑制作用。本品对AT1比对AT2受体的亲和力高约3000倍，且不抑制ACE活性，也不与其它受体或离子通道结合或产生阻断作用。

　　【药 动 学】片剂替米沙坦吸收迅速，食物不影响吸收。替米沙坦的绝对生物利用度平均值约为50%。替米沙坦大部分与血浆蛋白结合(>99.5%)。平均稳态表观分布容积 (Vss) 约为500 L。替米沙坦通过母体化合物与葡糖苷酸结合代谢。结合产物无药理学活性。替米沙坦最终清除半衰期为20小时以上。临床未见相关的替米沙坦蓄积作用。口服时 替米沙坦几乎完全随粪便排泄，完全以未改变的化合物形式排出。

　　胶囊：本品口服后吸收迅速，在给药剂量范围内血浆药物浓度与AUC值与给药剂量呈线性增加的关系，给药后 1 h内达到血浆峰值，男性健康志愿者单剂量口服本品40 mg，Tmax为1 h，Cmax为44.7 μg/ml，约7天后可达稳态血药浓度，其绝对生物利用度为43%，蛋白结合率>99%，本品主要分布在肝脏，其次为血液。替米沙坦呈双相消除，消除半衰期T1/2为24 h，84%以原型和代谢物形式从粪便和尿液排出。主要代谢产物为1-邻酰基葡萄糖酸苷。

　　【适 应 证】原发性高血压的治疗。

　　【不良反应】腹泻和血管性水肿。背部疼痛、上呼吸道感染、头痛和头晕等。胃肠道副作用腹泻等。

　　【相互作用】药代动力学试验已经研究了本品与地高辛、华法林、氢氯噻嗪、格列苯脲、布洛芬、扑热息痛、氨氯地平等药物的相互作用。如可升高地高辛平均波谷血药浓度20%(个别病例升高39%)，因此须监测地高辛血浆浓度。
　　锂剂与血管紧张素转换酶抑制剂合用，可引起可逆性的血锂水平升高和毒性反应。尽管未见与替米沙坦合用的相关报道，但不能排除这种可能性，因此，合用时应小心监测血锂水平。

　　【用法用量】片剂：成人 每日1次，40--80 mg / 次。轻或中度肾功能不良的病人，以及老人服用本品不需调整剂量。轻或中度肝功能不全的病人，本品用量每日不应超过40 mg。对于儿童，本品的安全性及有效性数据尚未建立。

　　胶囊：成人 推荐剂量为40 mg，一日1次，部分病人也可服用一日20 mg，若未达到降压效果可增加至最大剂量为一日80 mg。通常治疗4-8周后可达到最大降压效果，本品可与噻嗪类利尿药合用。

　　用药过量
　　尚无人过量使用方面的资料，一旦出现症状性低血压，应当采取相应的支持治疗。替米沙坦不能通过血液透析清除。

　　【注意事项】对本品活性成分及任一种赋形剂成分过敏者 ；妊娠及哺乳者 ；胆道阻塞性疾病患者 ；严重肝功能不全患者 ；严重肾功能不良患者禁用。

　　（1） 本品使用过量时若发生症状性低血压应进行支持性治疗，本品不能通过血液透析清除。
　　（2） 本品可能会增加抗高血压药物的降压作用。
　　（3） 与某些药物合用时应监测血清锂水平。
　　（4） 轻至中度肾功能损伤患者不需调整本品剂量，轻至中度肝功能损伤患者剂量不应超过每日40 mg。
　　（5） 孕妇及哺辱期妇女禁用本品。
　　（6） 儿童患者使用本品的安全性尚未确立，儿童慎用。

　　[老年患者用药] 药代动力学研究表明肝肾功能不全的老年患者血浆最大药物浓度较正常人略高，但其使用时无需调整本品的剂量。

高血压之友俱乐部精心编制《高血压药物手册》
为您提供临床常用高血压药物介绍，详细分类
为您解决安全合理用药的疑难问题，方便查阅
http://www.80120.com.cn/showtopic-2831.aspx

替米沙坦的剂量反应和安全性


David H. G. Smith
Kandace M, Matzed
Joan Kempthorne－Rawson


  血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）作用于肾素－血管紧张素－醛固酮系统，通过抑制激肽酶II来减少血管紧张素I向血管紧张素II转化，但激肽酶II还参与其他一些生理活性物质如P物质和缓激肽灭活，故抑制激肽酶II可引起体内P物质和缓激肽代谢的延缓，从而对人体产生副作用，这将导致约6％～14％服用ACEI的患者出现持续性干咳等症状。此外，糜蛋白酶亦参与血管紧张素I向血管紧张素II转化过程，所以单纯抑制激肽酶II并不能完全阻断血管紧张素II的产生。

    近年来，血管紧张素II受体拮抗剂陆续面市，这类物质作用于血压调节的末端共同通路——血管紧张素II受体，且无抑制激肽酶II作用，因此，不影响P物质和缓激肽等活性肽类物质的代谢，也不会产生刺激性干咳等副作用。这类药物对肾素－血管紧张素途径和局部其他替代途径产生的血管紧张素II，均有良好的拮抗作用。

    替米沙坦是一种新型口服强效的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，它可以选择性的、不可逆的抑制血管紧张素II受体，但对心血管其他调节受体无作用。大量的临床资料显示，替米沙坦在1～300 mg剂量范围内均可被良好耐受，且对心电图等其他一些临床指标无明显影响。临床试验显示，替米沙坦对轻、中度高血压病的治疗效果至少与其他一些效果肯定的降压药物相当，如依钠普利、赖星普利、氨氯地平、阿替洛尔、氯沙坦。并且替米沙坦耐受良好，副作用与安慰剂类似，不具有ACEI制剂所引起的干咳等副作用。

    本研究旨在通过对比依纳普利和安慰剂探讨替米沙坦40～120 mg的安全性。

    患者和方法

    入选患者男女不限,为年龄16～60岁的轻、中度高血压患者。

    排除标准为在安慰剂使用期随访，收缩压≥200 mmHg者或舒张压>115mmHg者，静息时心率< 50次／分者；肝功能不全以及肾功能不全者；胰岛素依赖型糖尿病患者；严重的胃肠疾病患者；酒精或药物依赖者；继发性高血压；心功能II～IV级；近6个月有过心肌梗死；严重吸烟者；低盐或高盐饮食患者；最近服用地高辛、抗酸药、H2受体拮抗剂、阿司匹林以及其他非甾体抗炎药、抑制胃肠动力以及引起胃肠激惹的制剂、系统性应用皮质激素者、硝酸酯类药物及其他抗心绞痛药物、抗凝药、消胆胺、考来替泊、其他影响血压的药物者；近3个月服用利尿剂者；妊娠妇女、哺乳期及待产孕妇。

    采用随机、安慰剂对照、平行组研究。分为4个时期：洗脱期、安慰剂使用期、双盲治疗期、安全随访期。

    血压测量装置为标准的水银袖代血压计，精确度为2 mmHg。

    替米沙坦血浓度采用高效液相色谱方法测量。

    采用市售的免检测试试剂盒检测血浆肾素活性和血管紧张素II。

    安全性的评估，包括体表心电图、生命体征、严重事件等。

    统计分析首要指标是，双盲治疗终止时谷舒张压和谷收缩压较基线状态时的下降量，次要指标是达到有效血压控制患者的比例。药代动力学指标有，最大血浆浓度、最小血浆浓度、最大有效值以及24小时生物分布体积。药物与血浆肾素或血管紧张素II的剂量反应关系，采用Jibckheere检验，药物对血浆肾素或血管紧张素II的影响采用Kruskal－Willis检验。

    结　果

    共有207例患者符合标准并参加了研究。分为4组，在洗脱期结束后，分别接受安慰剂(两期共4周)，然后分别接受替米沙坦每日40 mg、80 mg、120 mg以及依钠普利每日20 mg的治疗。人工测定第1剂药给药后12小时血压,以及在双盲治疗的第0、1、28天 24小时的血压。同安慰剂相比，接受替米沙坦和依钠普利治疗患者的血压较安慰剂组显著降低（P≤0.01），在4周治疗结束后，替米沙坦组平卧时测量舒张压下降范围在(7.9±1.3) mmHg至(9.8±1.3) mmHg之间，依钠普利为(9.6±1.3) mmHg，安慰剂为(1.5±1.3) mmHg；替米沙坦组收缩压下降范围在(10.0±2.2) mmHg至(15.5±2.2) mmHg之间，依钠普利为(10.2±2.1) mmHg，安慰剂则增加(3.5±2.1) mmHg。在4周治疗结束后，替米沙坦组血压下降值与依钠普利组差异无显著性。血压下降值同替米沙坦剂量无显著的线性趋势。在治疗第28天的24小时，收缩压和舒张压仍显著降低，且替米沙坦不改变平卧时心率。在所有替米沙坦组中舒张压降压谷／峰比≥85％，在依钠普利组中为≥65％。在替米沙坦组，血浆的替米沙坦浓度个体差异较大。血药浓度效应分析显示，替米沙坦40、80、120 mg时降压效应已达浓度反应曲线的平台期。替米沙坦各剂量均被良好耐受，不良反应与安慰剂类似。

    讨　论

    研究显示，替米沙坦的降压效应与依钠普利差异无显著性，与其他的报道类似,替米沙坦的降压谷／峰比要大于依钠普利，且依钠普利在24小时投药间歇内舒张压会略有波动，替米沙坦较高的降压谷／峰比对预防清晨血压的急速蹿升有利，从而降低心血管事件的发生。尽管替米沙坦血药浓度个体差异较大，但并未发现与此相关的血压波动，显示替米沙坦的降压效果是平缓的。在替米沙坦治疗组，没有患者出现干咳的不良反应，而以往报道ACEI干咳的发生率在6％～14％之间。

    总之，替米沙坦能够持久平稳降压，使用安全，干咳等不良反应发生率低于ACEI制剂。

　　(译自J Clini Pharmacol )

替米沙坦能够有效降低慢性肾病 


　　发表于《临床肾脏学》的ESPRIT研究结果

　　2005年4月1日，殷格翰与伦敦——发表在《临床肾脏学》中的替米沙坦治疗肾损伤患者的有效性和安全性（ESPRIT）研究结果表明，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）替米沙坦对患有慢性肾病（慢性肾病）的高血压患者颇为有效，且耐受性良好。
新的研究证实，替米沙坦对于治疗患轻度/中度乃至重度慢性肾病的高血压患者而言均是卓有成效的治疗手段。

　　在多中心开放的ESPRIT研究中，82名轻中度高血压（舒张压90-109mmHg）以及慢性肾病例（轻度/中度、重度或血液透析患者）患者接受了每天一次替米沙坦40-80mg的治疗，以评价药物对血压和肾功能的影响，并评估替米沙坦的耐受性。

　　12周后，替米沙坦被证实对舒张压（DBP）及收缩压（SBP）有作用。超过四分之三的患者（76.8%）达到研究设定的终点，即DBP低至90mmHg以下或DBP降低超过10mmHg（含10mmHg）。相对于基线，DBP总下降量为12.3 ± 9.4 mmHg。

　　此外，在ESPRIT研究中，有76.8%的患者，其SBP降至140mmHg以下或SBP降低超过10mmHg（含10mmHg）。不良反应出现率较低，没有因缺乏疗效而退出的病人。替米沙坦表现出良好的耐受性，研究中，治疗依从性超过97%。以上结果证实对于治疗慢性肾病患者的高血压，替米沙坦是一种行之有效、耐受性良好的药物。

　　此项研究的主要研究人员，加拿大安大略省麦克马斯特大学的医学教授Arya Sharma博士指出：“高血压既是慢性肾病的一个常见致病原因，同时也是慢性肾病的继发疾病。使用诸如替米沙坦等有效的抗高血压药物严格控制血压，是降低心血管疾病发生率的关键所在，而心血管疾病又是慢性肾病患者最常见的死因之一。”

　　慢性肾病是一种全球性疾病，而对该疾病的诊断和治疗目前均尚不充分。目前在美国，约有560万成人的血清肌酐过高，而这正是慢性肾病的标志之一。其中又约有70%的患者伴有高血压。

　　目前，美国和欧洲的指南倡导优先使用ARB或ACE抑制剂来降低慢性肾病患者的血压。诸多研究证实，使用一种ARB或ACE抑制剂的抗高血压疗法在延缓慢性肾病病情发展方面，比其他抗高血压疗法更为有效。ESPRIT研究结果与另一项试验的发现一致。此项试验始于2001年，采用双盲随机法，试验发现：对于在中度慢性肾病患者中舒张压降压达标而言，替米沙坦与依那普利同样有效。更新的一项糖尿病患者使用替米沙坦和依那普利（DETAIL）研究表明，在保护患有2型糖尿病的高血压患者使其不发生糖尿病肾病方面，替米沙坦和依那普利同样有效。该研究于2004年11月发表于《新英格兰医学杂志》中。

　　Sharma博士总结道：“在慢性肾病患者中，降低血压以防止慢性肾病病情发展、降低心血管病变风险的益处已被普遍接受。ESPRIT结果表明，替米沙坦兼具降低血压之功能及良好的耐受性，这一优点使其成为肾病患者（适用于慢性肾病严重程度不同的患者）抗高血压的首选理想药物。”

　　

　　c) 慢性肾病根据肾损伤指标的存在（如蛋白尿或肾小球滤过率(GFR)降低超过3个月或3个月以上）加以定义。心血管疾病是导致慢性肾病患者死亡的最常见死因。3此外，慢性肾病也是心血管疾病的一项独立危险因素。

　　d) ESPRIT是使用替米沙坦治疗肾损伤患者的一系列研究项目之一，已初见成效，成绩喜人。替米沙坦对于此类患者的功效目前继续作为正在进行中的PROTECTION（显示替米沙坦靶器官保护性的研究项目）研究项目（由勃林格殷格翰与葛兰素史克共同赞助，涉及来自全球32个国家的5,500名患者）的一部分进行研究。

替米沙坦对老年高血压不稳定性心绞痛患者脂联素及C反应蛋白的影响
为了探讨过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)激动剂替米沙坦对伴有高血压的老年不稳定性心绞痛患者血清脂联素及C反应蛋白的影响，研究者用随机方法(分层抽样法)将120例伴有高血压的老年不稳定性心绞痛患者分为替米沙坦组(60例)和培垛普利组(60例)，分别用酶联免疫吸附法及酶标多克隆抗体夹心法测定患者在治疗前和治疗后6个月的血清脂联素、高敏C反应蛋白(hs-CRP)浓度，并观察血糖、胰岛素敏感性指数(ISI)及血脂水平的改变。结果用培垛普利及替米沙坦治疗6个月后，平均血压显著下降[(126±16)至(104±11)mm Hg及(125±14)至(103±12)mm Hg]，血清脂联素浓度及ISI明显升高[(5.8±2.7)至(6.3±2.5)mg/L，(5.9±2.9)至(8.4±3.1)mg/L及0.0075±0.0015至0.0088±0.0019，0.0069±0.0013至0.0137±0.0037]，而hs-CRP明显下降[(0.79±0.13)至(0.54±0.09)mg/L及(0.80±0.12)至(0.38±0.06)mg/L]，尤以替米沙坦组较甚。替米沙坦组治疗6个月后，心血管事件发生率显著下降(P＜0.01＝。可见与培垛普利相比，替米沙坦能够明显升高伴有高血压的老年不稳定性心绞痛患者血清脂联素浓度及显著降低其血浆hs-CRP水平和心血管事件发生率。

降低左室重量替米沙坦比卡维地洛更显著

                      张海勇
    意大利研究者发现，尽管替米沙坦和卡维地洛两者均能有效降低血压，但是前者可以引起更加明显的左室肥厚消退。
    San Gennaro 医院的Galzerano博士的研究报告发表在《美国高血压杂志》11月刊，试验纳入82名轻-中度高血压病人，随机接受替米沙坦80 mg qd 或卡维地洛25 mg qd 治疗44周。             
    研究期间，有6名口服卡维地洛和4名口服替米沙坦患者，由于舒张压仍然高于90mm Hg，而退出试验。
    两组剩下的患者，经过24小时动态血压监测显示，收缩压和舒张压有相似的降低。替米沙坦组平均血压由基线值159.6/97.8mm Hg下降到研究结束时的128.6/78.2 mm Hg ；卡维地洛组相应的数值由157.8/95.7mm Hg下降到128.2/78.7mm Hg。替米沙坦组夜间血压下降较卡维地洛组明显，但是没有统计学意义。.
  三维超声心动图检查显示替米沙坦组左室重量指数减少21.97 g/m²，卡维地洛组减少12.31 g/m² 。换言之，替米沙坦组左室重量指数下降15%，卡维地洛组左室重量指数下降9.1%。核磁共振检查有相似的发现，替米沙坦组左室重量指数下降15.5% ，卡维地洛组左室重量指数下降9.6% 。尽管没有统计学重要意义，研究者认为，替米沙坦治疗导致夜间血压较大程度的降低，可能对左室肥厚消退起重要作用。
    研究者强调，血管紧张素受体阻滞剂类药物抗高血压作用有区别：替米沙坦能够比洛沙坦提供更好的24小时血压控制，动态血压监测比诊所血压测量更准确。

替米沙坦与高血压的时间治疗学

　　高血压的基础治疗很重要。正确评价血压是进行合理治疗的前提。患者通常白天到诊室测血压，但这不能反映血压的全貌。而且患者就诊前的服药状况不同，所以除了做诊室血压监测外，国际上推荐对每例患者进行２４小时动态血压监测（ＡＢＰＭ）。

　　昼夜、季节、情绪等均可引起血压波动。经ＡＢＰＭ测定，血压波动分为３种类型：勺型（夜间血压下降１０％～２０％）、非勺型＜１０％、超勺型（＞２０％）。研究显示，非勺型高血压患者心血管事件发生率明显高于正常人及勺型高血压患者。高血压时间治疗学是指，根据人体的时间生物学特点，使药物作用符合疾病的发生节律，从而优化治疗、减少不良事件的发生。高血压的时间生物学特点有血压的变异性大和清晨危险。时间治疗的目的就是恢复血压正常节律、降低血压变异性和安度清晨危险期。优化治疗就是服用谷/峰比值（Ｔ／Ｐ比值）高（谷是指服药间期末的血压下降值，峰是指最大的血压下降值。谷峰比被认为是评价降压作用持续时间和作用平稳的有效指标。适于每天一次服用的降压药的谷/峰比值应≥50％。但必须在降压有效的前提下计算才有临床意义，谷/峰比值越大则降压作用越平稳持久）的长效降压药，一天一次用药，２４小时安全平稳降压。这尤其对经常漏服的高血压患者有重要保护作用。目前常用的ＡＲＢ中，替米沙坦的２４小时平均舒张压Ｔ／Ｐ比值最高，可达９２％～１００％。

　　血压变异与靶器官损害密切相关。平滑指数（ＳＩ）是指降压药物治疗后２４小时每小时血压下降的均值与其标准差的比值。ＳＩ可反映降压的平稳性，ＳＩ越大，血压波动性越小，降压就越平稳；ＳＩ还可评价药物对靶器官的保护作用，如用药后左室肥厚的改善程度、颈动脉内膜中层厚度（ＩＭＴ）的变化等。有研究荟萃分析了１５００例使用不同ＡＲＢ的患者，结果显示，替米沙坦的收缩压及舒张压ＳＩ最高，分别为１．０５和０．８７。

　　替米沙坦在治疗４周时即出现明显的降压疗效，而且疗效超过２４小时，可明显降低清晨血压。服药６周后，每小时血压均显著下降。其中勺型高血压患者的夜间血压无过度下降，而非勺型高血压患者可通过服用替米沙坦而转变为勺型血压。

　　总之，替米沙坦符合长效、平稳降压和强效的时间治疗学原则，是高品质的降压药物。

　　近年来，ＡＲＢ降压同时在改善靶器官损害方面有许多进展。研究证实，ＡＲＢ可增强动脉弹性、减少蛋白尿、延缓肾功能衰竭、治疗心肌梗死和心衰、预防卒中、逆转左室肥厚、预防心房颤动和２型糖尿病，其中后三项是最近研究的热点。

　　替米沙坦药理
1、 特异性血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗作用，抑制血管紧张素Ⅱ引起的血压升高。
2、 保护靶器官：
　　减轻左室心肌肥厚
　　降低肾血流量，减少蛋白尿
3、 胰岛素增敏作用，减少新发糖尿病。
4、 对血管紧张素转换酶无影响，避免了因抑制缓激肽降解而导致的持续性干咳和血管性水肿等不良反应。
5、 不经细胞色素P450酶代谢，与其他药物相互作用少。

替米沙坦特点
1、 作用迅速
　　组织渗透力高且本身具有活性，在体内不需转化即能发挥作用，服药后半小时血药浓度即达峰。
2、 强效、持久
　　受体亲和力高，半衰期长达24小时，全程平稳控制血压，尤其是清晨6小时血压，有效减少清晨心脑血管事件的发生。降压疗效优于氯沙坦。
3、 降压作用平稳
　　24小时内血压波动小，组织亲和力高，有效保护心脑肾等靶器官。
4、 安全性高、耐受性好
　　不良反应轻微，无干咳、水肿，长期服用耐受性好，停药后无反跳。
5、 服用方便
　　一天一片，进食不影响药物吸收。
　　综上所述，替米沙坦是拥有独特化学结构的药物，可有效控制２４小时血压，尤其可良好控制清晨高血压，副作用少，耐受性好，在治疗高血压的同时还可保护靶器官并防治相关的伴发疾病，是高血压患者的理想选择。

替米沙坦的特点

“替米沙坦”系德国Boehringer Ingelheim公司原创，1999年2月首次在美国上市，2000年2月在英国上市。剂型为片剂、胶囊和复方。80年代以来，心血管疾病正成为人类的头号疾病，药品销售额在世界范围内一直遥居榜首，而高血压病及由其引起的一系列心血管疾病是主要的根据，由于降压药市场潜力巨大，开发、研制各种新型降压药已成为国内外许多机构的主要课题。治疗高血压药物分六大类：以往以血管紧张素转化酸抑制剂（ACEI）和钙拮抗剂二大类占领大部分市场，“替米沙坦”属于选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。
　 近年来高血压已成为危害人类健康的主要杀手。据统计，美国有4300万人患高血压，我国约有1.2亿人患高血压。治疗高血压的药物已先后开发了噻嗪类利尿剂、p-受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、a-受体阻滞剂等，而选择性血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)自1994年DuPount/Merck公司研发的第一个产品洛沙坦钾在瑞典上市以来，犹如一匹“黑马”，到目前为止相继有缬沙坦、坎地沙坦酯、依贝沙坦，依普沙星、他索他坦、替米沙坦等8个单方制剂和3个复方制剂批准上市。

　　替米沙坦是最新上市的血管紧张素受体拮抗剂类抗高血压药。研究表明，替米沙坦对其他激素受体或离子通道没有作用，由此减少了对循环系统的副作用。高血压患者服用替米沙坦后，没有发现电解质的改变或代谢功能的改变，也不影响肾血流、肾小球滤过率、肾血管抗性或肌酐清除率。

　　替米沙坦半衰期长，是该类药物中第一个真正的“一日一次”治疗药。这与一些心脏病学家观点—致，他们认为许多一日一次的抗高血压药物实际上并不能在24小时内完全控制血压。替米沙坦为口服剂，口服半小时后达到血药浓度峰值，单剂量给药3小时后生抗高血压活性。

　　初次给药可产生降压效果，在用药1周后便可产生最大的降压效果。随着替米沙坦的停用，几天到一周后血压会逐渐恢复基线水平。在长达一年的用药研究中，替米沙坦的抗高血压效果并未受患者的年龄、性别、体重或体重指数的影响，并且替米沙坦不改变患者的心率。

　　在与依那普利的对照实验中，替米沙坦对63％的患者有效应(即仰位舒张压＜90mmHg)，而依那普利组为62％。两治疗组均耐受性良好，但依那普利组所引起的咳嗽患者数是替米沙坦组的两倍以上。结果表明：替米沙坦耐受性好，在治疗老年轻、中度高血压患者和依那普利同样有效。该药的不良反应总发生率与安慰剂相当。

　　ＡＲＢ对ＡＴ１受体的作用特点分不可超越型和可超越型。前者指在使用某种ＡＲＢ后，即使增加血管紧张素Ⅱ至最大浓度也不能达到用药前的血管收缩高峰，这种药物与ＡＴ１受体的非竞争性结合力度很强。替米沙坦就属于这种类型的药物，因此降压疗效更好。图１显示，到１４００分钟时（约２４小时），在活性药物中替米沙坦组对血管紧张素Ⅱ的反应率与３０分钟时的变化相比，变化幅度最小，仍能保持很低的反应率，这充分表明了替米沙坦高效、紧密、持续的拮抗ＡＴ１受体作用。

　　替米沙坦的半衰期为１８～２４个小时，用药后１～４小时即可起效，药效作用时间可达３５小时，谷峰比值（Ｔ／Ｐ）高，尤其对控制清晨血压效果突出。因此，该药可有效控制２４小时血压，符合一天一次的用药标准（４０～８０ ｍｇ，ｑｄ）。

　　对２９项研究的荟萃分析结果显示，从清晨６时至中午１２时是心肌梗死的高发期，这与此时神经体液因素的激活从而引起心血管状态不稳定有关。卒中也在这一时间段的发病率最高。恒雪素（替米沙坦）以其特有的长效性而起到良好的保持２４小时平稳降压的作用。因此，可有效预防心血管事件的发生。

[药理毒理]
药理作用
　　替米沙坦是一种口服起效的，特异性血管紧张素Ⅱ受体（AT1型）拮抗剂，与血管紧张素Ⅱ受体AT1亚型（已知的血管紧张素Ⅱ作用位点）呈高亲和性结合，该结合作用持久，但无任何部分激动剂效应。由于替米沙坦导致血管紧张素Ⅱ水平增高，从而可能引起的受体过度刺激效应亦不可知。替米沙坦可致血醛固酮水平下降。替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道。血管紧张素转换酶（即激肽酶Ⅱ）亦可降解缓激肽，由于替米沙坦不抑制血管紧张素转换酶，故不会出现缓激肽作用增强导致的不良反应。替米沙坦对其他受体（包括AT2受体和其它特征更少的AT受体，功能尚不清楚）无亲和力。
在人体，给予80mg替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素Ⅱ引起的血压升高，抑制效应持续24小时，在48小时仍可测到。
　　首剂替米沙坦后3小时内降压效应逐渐明显。在治疗开始后4周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。
　　动态血压监测显示，服药后降压效果持续超过24小时，包括下次给药前的4小时。这一结果在安慰剂对照的临床实验研究中得到证实：服用替米沙坦40mg和80mg后波谷与波峰的比值持续地在80%以上。
　　恢复到基线SBP有明显的剂量-时间依赖关系。此方面关于DBP的数据不一致。
　　对于高血压患者，替米沙坦可降低收缩压及舒张压而不影响心率。替米沙坦的抗高血压效果与其它类型的抗高血压代表药物具有可比性。（临床实验研究进行了替米沙坦与氨氯地平，阿替洛尔，依那普利，双氢氯噻嗪，氯沙坦和赖诺普利的比较。）
　　替米沙坦治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，不出现反跳性高血压。
　　在直接比较两种抗高血压药物的临床实验研究中，替米沙坦治疗组的患者干咳发生率显著低于血管紧张素转换酶抑制剂治疗组。
　　替米沙坦对于改善死亡率和心血管疾病患病率的作用目前尚未可知。

毒理学
　　在临床前安全性研究中所用的剂量，与临床治疗剂量相当，能引起红细胞指数(红细胞，血红蛋白，红细胞压积)降低和肾脏血液动力学改变(血尿素氮与肌酐增加)以及血压正常的动物血钾升高。在狗可见肾小管扩张及萎缩。大鼠和狗也可见消化道粘膜损伤(糜烂，溃疡或炎症)。这些药理学不良反应，从临床前研究得知是血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂共有的反应，可以使用口服盐类补充剂预防。
　　在上述两个种属都可见血浆肾素活性增高与肾小球近球细胞肥厚／增生。上述变化，亦是血管紧张素转换酶抑制剂和其它血管紧张素Ⅱ拮抗剂共有的反应，无临床特异性。
　　动物实验显示，替米沙坦对于胎仔产后发育有些潜在的不良影响，包括体重减轻，睁眼延迟，死亡率增高。
　　体外实验未发现致突变性和相关的诱变活性，在小鼠和大鼠实验中未发现致癌性。