血管紧张素转换酶抑制剂
  血管紧张素转换酶抑制剂（acei）是继钙拮抗剂之后又一类具有里程碑意义的心血管新药。它曾用于难治型高血压，特别是肾性高血压的治疗，并起到重要作用。acei降压效果显著，副作用小，量效曲线平稳，使用方便，禁忌症少，已成为第一线抗高压药物。
    大型临床试验有：AIPRI、et、cappp、protect等。
6.1      分类
    根据药代动力学特点，acei类药可分为三类：
    第一类：本身是活性形式，但须进一步代谢、转化。代谢产物急原形经肾脏排除，如卡托普利。
    卡托普利：是最早的acei制剂，它口服吸收率为70%，服用15分钟即可进入循环血液，峰值时间为1小时，半衰期为4-6小时，肾脏排泄。与血浆蛋白结合率为30%。用于高血压的治疗时，宜从小剂量开始，12.5mg，每日两次或三次。可增至25mg，每日三次。除干咳的副作用以外，因含有里琉基，还可引起细胞减少、皮疹和味觉异常。对于急性重症高血压，含服（已嚼碎的）卡托普利可迅速降压。
  第二类：本身为药物前体，必须经肝转变为活性形式起作用，由肾脏排泄。如：依那普利、苯那普利、福辛普利、西拉普利、培哚普利、奎那普利、雷米普利。
    依那普利：在体内转化为其活性形式依那普利拉后起作用。峰值时间为1小时，半衰期为11小时，食物不影响吸收率。与血浆蛋白结合率低于50%，主要与循环中ace结合由肾脏排泄。用于高血压的治疗时，开始的剂量为2.5mg,每日两次。用量逐增至20mg/d。
    苯那普利：在体内转化为其活性形式苯那普利拉后起作用，可高度抑制ace活性。峰值时间为1小时，口服30分钟即可见效。半衰期为11小时，与血浆蛋白结合率为95%，由肾脏和胆道双通道排泄，抑制肾脏活性大于60%，用于高血压的治疗时，首次用量为5mg/d，最大量为80mg/d。服用10mg，每日一次即有良好的降压效应。
    福辛普利：是唯一含有磷酸基的血管紧张素转换酶抑制剂。在胃肠黏膜和肝脏迅速并完全水解为活性成分福辛普利拉，峰值时间为3小时，由肾脏和胆道双通道排泄，减少了药物蓄积的危险。一般服用5-40mg，每日一次。正常初始剂量为10mg，每日一次。
    西拉普利：峰值时间为1-2小时，半衰期为6-8小时，由肾脏排泄。用于高血压的治疗时，首次用药量为12.5mg，一般持续用量为2.5-5mg/d。轻微损伤耐糖量。
    培哚普利：在体内转化为其活性形式培哚普利拉后起作用，口服吸收快，峰值时间为2-6小时，半衰期为27-33小时。口服2毫克后可抑制血浆ace活性80%，24小时后抑制60%，与血浆蛋白结合率20%，由肾脏排泄。用于高血压的治疗时，用量为4-8毫克，每日一次。
    奎那普利：在体内转化为其活性形式奎那普利拉后起作用，脂溶性高，与血浆蛋白结合率97%，通过肾脏排泄，峰值时间为1-2小时，半衰期为2小时，用于高血压的治疗时，用量为10-40 mg/d。
    雷米普利：峰值时间为2-5小时，半衰期为21-47小时，在acei类药物中最长。口服单剂后可抑制血浆ace活性60%，维持12小时，与血浆蛋白结合率56%，由肾脏排泄。用于高血压的治疗时，用量为5-10 mg/d。
    艾拉普利：活性形式为卡托普利，吸收快。代谢快。半衰期为8小时，最大浓度为30ug/l约等于卡托普梨150ug/l。用于高血压的治疗时，用量为12.5 mg，每日两次。
    地拉普利：在肝或血中转变为其活性形式地拉普利拉及其代谢产物5-羟地拉普利拉后起作用，峰值时间为1-2小时，半衰期为1-2小时，用于高血压的治疗时，用量为15 mg，口服降压可维持8小时。
第三类：原形通过肾脏排泄，如赖诺普利。
赖诺普利：是唯一的本身为水溶性，不用经肝代谢转换即有活性的acei类药物，其药代动力学最为简单。峰值时间为6小时，半衰期为12小时。本药不与血浆蛋白结合，全部溶于水中，口服10 mg后可抑制血浆ace活性大于80%，并可持续大于4小时，由肾脏排泄。用于高血压的治疗时，用量为10-40 mg/d。
acei这组药物尽管作用机制相同，但与酶结合的方式、强度、前体状态、作用时间及消除或排泄方式各异。其中卡托普利作用时间最短，需每日服用2-3次。其他acei可每日服用一次。
acei的代表性药物是硫甲丙脯酸，自1997年以来，世界各地使用人数已超过500万人，文献报告达3000篇以上，是 应用很广的新药之一，除有降压作用外，对慢性充血性心力衰竭等也有良好的效果。苯丁酯脯酸属于长效的acei。
1999年法国报道了肾功能受损时对于联用福辛普利和氢氯噻嗪的药代动力学和药效学的影响：结果显示肾功能受损时二者的联合应用不会增加福辛普利拉的浓度和显著增加药效。其原因可能在于：福辛普利的活性形式福辛普利拉除了与其他acei类药物一样可从肾脏代谢以外，还可以从肝脏代谢。
6.2    作用机制
  肾素—血管紧张素——醛固酮系统（raas）在高血压发生、发展中起重要作用，其中血管紧张素Ⅱ（angⅡ）是主要的效应肽。acei类药物正是通过抑制血管紧张素Ⅰ（angⅠ）转化为血管紧张素Ⅱ（angⅡ），不灭活缓激肽，从而扩张血管，减少水钠猪留，降低交感神经兴奋，产生降压效应。acei类药物对几乎所有的高血压类型均有一定的降压效果，而不是仅对治疗前有高浓度血浆pra或血管紧张素水平者有效。
    acei类药物可能的降压机制有：
  （1）抑制循环中的ras：acei类药物与循环血中ace结合，抑制其活性，减少angⅡ的生成，从而降压。
  （2）抑制组织中的ras：acei类药物长期治疗高血压的降压作用与抑制组织中的ras的关系比抑制循环中ras更重要。
  （3）减少神经末梢去甲肾上腺素（na）的释放：acei类药物减少angⅡ的生成，从而减少了angⅡ突触前angⅡ受体的刺激，减少神经末梢去甲肾上腺素（na）的释放.降压时没有心率增快，是因为acei类药物通过反射作用增强了迷走神经张力的缘故。
  （4）增加缓激肽和扩血管性前列腺素的形成：ace同时也是激肽酶，能够降解缓激肽、物质、神经激肽等。acei类药物抑制了与ace结构相同的激肽酶Ⅱ的活性，而后者是非特异性的酶，可促进缓激肽转变为无活性的肽类。因此使用acei类药物造成缓激肽积聚。因缓激肽能扩张血管，并促进前列环素pgl2和pge2及no生成，从而降压，同时也具有了扩张血管、内皮保护、预防及逆转左室肥厚、防止动脉粥样硬化等作用。
  （5）醛固酮分泌减少和/或肾血流量增加，以减少钠猪留：acei类药物可增加肾血流量，使醛固酮分泌减少，从而减少钠吸收。
    (6)减少内皮细胞形成内皮素：高血压的长期机械性张力刺激，可损血管内膜，破坏内皮细胞的正常功能，放内皮素，后者可增加外周血管阻力，加重高血压的发展。acei类药物减少内皮素的形成，从而利于降压。
    2000年日本报道的15名轻中度原发高血压患者随机分至贝尼地平和群多普利组治疗12周，13名血压正常者作对照。no和是no的稳定代谢物。在高血压患者水平明显低于血压正常者（分别是32.3±4.1比49.0±6.5和2.16±0.39比3.39±0.42）。两种降压药均可是降低的水平正常化，改善内皮功能，增加no释放。
6.3  特点
6.3.1    对于左室肥厚
    血管紧张素转换酶抑制剂对逆转左室肥厚的作用较其它降压药为强。在一项不同的高血压治疗方案的荟萃分析中，acei类药物减轻左室肥厚的作用，较其他抗高血压药物大2倍。卡托普利、培多普利、依那普利的长期应用均减少自发性高血压大鼠（shr）心肌的胶原组织，降低左室的质量指数和舒张早期充盈压。
  acei类药物减轻左室肥厚的机制可能是：降低血压，抑制angⅡ刺激生长的特性。
  另有报道认为：卡托普利可逆转二尖瓣返流引起的左室肥厚，但不能改善舒张功能；依年普利对二尖瓣血流速度没有影响。
  此种效应也对血管性肥厚有效。据报道：培哚普利可减轻shr血管中层厚度，增加弹性/胶原组织比例，增加大动脉顺应性；并可增加高血压患者颈动脉直径，降低脉波速率。依那普利可减少主动脉平滑肌细胞的多倍体。卡托普梨可降低shr血管内膜/管腔比率和血管中层/管腔比率，也可降低脉波速率和增加颈动脉直径。西拉普利可降低shr脑动脉中层厚度，抑制脑动脉重构。
6.3.2    对于动脉粥样硬化
    acei类药物因可降低血压、抑制钙离子释放、抑制缩血管物质对内哦细胞的损害，轻度改善血脂水平等，故有抗动脉粥样硬化的作用，而且对于动脉粥样硬化的不同阶段均有保护作用。对治疗伴有动脉病的患者有益。
6.3.3    对于冠心病、心肌梗死
    acei类药物除广泛应用于抗高血压、抗心肌缺血药物外，还能改善心肌梗死后心功能。对冠心病及血管性损害的危险因素的影响是中性或者有利的。也有研究认为：acei类药物对冠心病心绞痛没有明显的益处，但对mi后伴左心功能减低及恶性心率失常有益，可改善左室重构，提高生存率。对ami者有轻度作用。尤其对前壁mi、左心功能减低及恶性心率失常有益。  acei类药物虽不能直接缓解心绞痛，但可通过逆转左室肥厚与降压间接改善心肌供养。
    试验证实acei（依那普利）能有效地预防心血管并发症特别是心肌梗死的发生，效果好于钙拮抗剂（尼索地平）。
    1992年心室肥大和存活试验（save）报道acei对于改善心肌梗死后心功能、提高生存率均具有良好效果。
    1998年对于依那普利和尼索地平对于非胰岛素型糖尿病合并膏血啊患者心血管影响的试验报道，对伴发糖尿病的高血压患者，acei（依那普利）能有效预防心血管并发症特别是心肌梗死的发生，效果好于钙拮抗剂（尼索地平）。
    但目前仅有的一个评价acei治疗高血压的大规模试验已经结束，这就是1999年瑞典和芬兰报道的（cappp）研究，它比较了 acei和吹按同治疗对于心血管发病率和死亡率的影响。试验有10，985名患者参加，随机进入卡托普利治疗组和常规治疗组（利尿剂、β受体阻滞剂）。试验以各种致命性和非致命性心梗、中风和心血管死亡为终点。主要终点事件在卡托普利组为每1000名患者每年11.1，在常规治疗组每1000名患者每年10.2。心血管死亡率在卡托普利组低于常规治疗组（76比95，p=0.092），致命性与非致命性心梗发生率相似，但卡托普利组致命性与非致命性中风发生率高（189比148；p=0.044）。整个研究表明，卡托普利与常规治疗在防止心血管发病率和死亡率方面无明显差异，中风率的差别可能为试验中分至常规治疗组的患者的起始血压降低的缘故。
6.3.4      对于心功能不全
    在最初一项针对依那普利的研究中，acei使症状性充血性心力衰竭病人死亡率降低27%。在左室功能不全的研究中对轻度有症状的心衰病人，亦明显降低心血管病病死率及死亡率。因此，acei对轻度充血性心力衰竭病人也明显有益。在左室功能不全的研究及生存和心室扩大的研究中都证明在心肌梗死后，无症状而有lvef<40%的病人，用依那普利或卡托普利得益很大。这似与防止心肌扩张及进行心室重塑有关。
  1994年国际高血压教育计划工作组对老年高血压的报告，报道了acei能显著降低各型心衰病人的心衰发生率、残缺率、总死亡率和住院率。
    国内1998年报道的长期口服依那普利对高血压靶器官的影响试验一组Ⅱ期高血压患者进行了平均3.4年的临床观察。结果长期服用acei（卡托普利）不仅能使血压持续稳定在正常水平，而且能使左室肥厚逆转、心功能改善。
    对于伴有心力衰竭的高血压患者，acei合用，利尿剂是一线治疗方案。
6.3.5    对于脑血管病
    据上述国内1998年报道的长期口服依那普利对高血压靶器官的影响试验一组Ⅱ期高血压患者进行了平均3.4年的临床观察。结果长期服用acei（卡托普利）无脑卒中发生。
6.3.6    对于血脂代谢
    多数研究认为acei对血脂无明显影响，有少数报道认为甚至可减低血脂胆固醇水平。
    美国1999年报道了降压治疗对于血脂和脂蛋白长期影响的研究结果，这个试验有1292名患者参加，随机使用安慰剂和以下6中降压药物之一：氢氯噻嗪、可乐定、阿替洛尔、卡托普利、硫氮倬酮和哌唑嗪。治疗1年后，卡托普利组无明显对血脂和脂蛋白的不利改变。研究表明：6种降压药对于血脂和脂蛋白无长期的不利影响，可安全使用。
6.3.7  对于糖低写、糖尿病、胰岛素抵抗
    acei类药物可提高胰岛素敏感性。用于治疗胰岛素依赖或非依赖型糖尿病伴高血压病人时，不但可很好地控制血压，而且对糖代谢、肾血动力学、肾小球及肾小管均无害，并可改善胰岛素抵抗性，其对改善胰岛素抵抗的作用较其他降压药为强。acei类药物比利尿剂和β受体阻滞剂更好，因为它有助于阻止肾小球硬化的进展和不影响血糖调节。
  对比研究试验表明，acei类药物可扩张肾小球球后血管，减少肾小球滤过，为患者带来益处（而钙离子拮抗剂则扩张肾小球球后血管，增加肾小球内压，和尿白蛋白含量）。依那普利治疗糖尿病微蛋白尿病人时，其降低血压10mmhg即可引起肾小球内滤过压下降，从而减少尿蛋白。卡托普利已被证实可增加胰岛素敏感性，但其临床意义尚未确定。有几项研究证实卡托普利、赖诺普利、培多普利及雷米普利可降低高血压病人及正常血压而有糖尿病肾病病人的为量蛋白尿。acei能减缓此种病人肌酐清除率的下降。长期的临床试验亦显示可减缓糖尿病病人慢性肾功能衰竭的进展。
    日本2000报道了在39名高血压合并2型糖尿病患者中进行的马尼地平和地拉普利的长期治疗对比试验。两药有相同的降压效果，在12和24个月时马尼地平组的收缩压和平均血压略低于地拉普利组（但有显著差异，p=0.02）。整个治疗期间尿蛋白排出指数均有增加，但在两组见无显著差异。马尼地平组有4个患者的蛋白尿有所进展，地拉普利组则未出现。因而两组的蛋白尿进展的危险性有明显差异（p=0.011）。地拉普利组未见血肌酐增加。β2、α1微球蛋白和nag在马尼地平组高于地拉普利组。总之，地拉普利对于高血压合并2型糖尿病肾病患者抑制蛋白尿的进展作用优于马尼地平、原因是它们对于小管的作用不同。
    1993年报道的acei对于糖尿病肾病作用的试验证明，acei类药物对糖尿病肾病有很好的治疗作用。
    据国内1998年报道的长期口服依那普利对高血压靶器官的影响的试验，对一组期高血压患者进行了平均3.4年的临床观察，结果长期服用acei（依那普利）24h鸟蛋白排泄量下降，眼底病变好转。
6.3.8    对于肾功能
    acei特别适用于肾性血管性高血压，因为肾性血管性高血压的主要机制是患者血液循环中的肾素水平增高。acei类药物对于延缓胰岛素依赖型糖尿病患者肾损害的进展，尤其在有蛋白尿时特别有效。对2型糖尿病、糖尿病肾病、慢性肾功能不全均有良好效果，能有效延缓肾脏损害的进展。acei对肾小球滤过率减少的其他类型肾脏病人可减少蛋白尿。已有报道长期应用acei治疗可增加滤过率及肾血浆流量。使用标准剂量的卡托普利或依那普利后，肾小球滤过率迅速降低，因此对于单侧肾动脉狭窄、糖尿病肾病和运动性蛋白尿有益（但是尽管去除了血管紧张素Ⅱ的作用，病变肾脏血流仍可处于较低水平，肾脏可因缺血而逐渐萎缩）。对双侧肾动脉狭窄和严重肾功能衰竭病人应用应慎重或禁用acei。原因不明的肾功能衰竭病人使用acei要特别小心，因为若双侧肾动脉狭窄可促使急性肾功能衰竭。研究表明：苯那普利不仅能延缓糖尿病所致肾脏病变的进展，也能延缓非糖尿病性各种慢性肾小球疾病的进展，不仅能减少蛋白尿，还降低了患者血肌酐升高一倍或必须肾脏替代治疗的危险。其临床意义是使各种病因所致的轻中度肾功能不全患者发展至尿毒症期的人数减少了一半。对于无糖尿病但是存在微量白蛋白尿的患者，应用acei类药物降低肾内高血压也是有益的。对于高血压伴肾功能衰竭患者，acei类药物比β受体阻滞剂更能减慢肾功能发展至终末期的进程。
  在可能存在肾脏损害患者，舌下含服嚼碎的卡托普利迅速降压的作法是否安全，尚未得出结论。
  虽然acei可减少充血性心衰，但也可减低肾功能。1999年在左室功能障碍研究中定量地预测服用acei的充血性心衰患者的肾功能减低，结果依那普利增加充血性心衰患者减低的危险性33%，应用利尿剂和在老年人用药则增加这种危险。糖尿病增加所有心衰患者的肾脏法损害的危险，但这一危险在服用在依那普利组较安慰剂组减低。
    1996年报道的acei类药物苯那普利对慢性进展性肾功能不全影响的试验认为，acei对于慢性肾功能不全具有良好效果。
6.3.9      对于代谢及电解质
  acei对肾功能正常或轻中度损害的高血压患者的代谢无不良影响，血钾稳定；但acei有可能使重度肾功能损害的高血压患者的血钾升高，应寓意注意。同时由于acei可增加尿酸的分泌，故血浆尿酸下降。
6.3.10      对于凝血机制和血流变
    2000年新西兰报道了在29名肾实质性疾病和高血压患者进行的氯沙坦和依那普利对比试验。患者随机分为氯沙坦组（50-100mg/d）和依那普利组（2.5-10mg/d）。经治疗两组的血细胞变形能力增加。依那普利组则有轻微无统计学差异的全血黏度的降低（p=0.06）。
6.3.11      对于生活质量
  acei似乎对于生活质量无明显不利作用，也不影响认知功能和性功能，停药率也很低。
  已知acei对中枢神经和自主神经功能没有影响，亦不影响性功能。与其他血管扩张剂不同，acei产生降压效应并无反射性心动过速。acei能防止由利尿剂产生的继发性高醛固酮血症。acei无中枢及自主神经效应，而且对交感神经活性亦无影响，因此，acei对生活质量无不良影响。实际上，有报道应用acei治疗的患者可改善生活质量。
      我国1996年关于卡托普利、硝苯地平及氨酰心安对老年高血压患者脑血流量与生活质量的影响的报道表明，在改善老年高血压患者生活质量方面，acei（卡托普利）优于钙拮抗剂（硝苯地平）及β受体阻滞剂（阿替洛尔）。
    1999年澳大利亚一项用（cantab）法评价降压药对认知功能的研究表明，培哚普利和利尿剂对于认知功能的各个方面无不利影响。而且在培哚普利组对情绪还有改善，在筛查错误试验中的错误率有所下降。
    瑞典2000年报道了at1受体拮抗剂（8-16mg）、依那普利（10-20mg）和氢氯噻嗪（12.5-25mg）对于429名高血压女性患者的疗效、主观症状和生活质量的影响。疗效不佳可增加剂量。治疗12周，at1受体拮抗剂组疗效最好。at1受体拮抗剂组、依那普利组和氢氯噻嗪组舒张压达到目标者分别占605，51%和43%；at1受体拮抗剂组和氢氯噻嗪组的干咳发生率低于伊那普利组(p=0.001).三组的头晕和生活质量无明显差别。
    此外，acei类药物对于周围血管病也无不良影响。有报道用卡托普利、阿替洛尔和吲哚洛尔治疗高血压伴间歇性跛行。半年后发现，三者降压作用相似，卡托普利对行走距离和运动后小腿血流无不利影响，但阿替洛尔和吲哚洛尔有明显不利作用。
6.4      疗效
  对于轻中度高血压，acei可作为单一的药物治疗，也可与其它药物合用。
  acei能安全有效地降低血压，acei（特别是第2、3代）与其它类型抗高血压药物降压作用相当。
  acei在临床试验中作为单药治疗，其降低血压的效应相当于利尿剂或β受体阻断剂，单独使用acei治疗轻中度高血压，疗效差别很大，从50%-75%，疗效差别大的原因可能与钠摄入和人种不同有关。在大多患者，1小时内可出现降压效应，但可能需要几周才能达到最大降压效应。acei与其它降压药物联用，更可获得满意的疗效。
    单独使用acei时，湿度的限制钠的摄入非常必要。限盐或加入利尿剂可增加acei的降压效应。acei也可与钙拮抗剂及α1受体阻滞剂联合应用增加效应，但与β受体阻滞剂联合应用增加降压作用很少。
  过去许多研究证实acei对老年白种人患者确有疗效（尽管有时是加用了一种利尿剂）。但单用acei对于黑种人高血压阍者疗效不佳。甚至有基于老年黑种人的研究认为卡托普利并不比安慰剂更有效，原因在于老年人和黑种人均是低肾素水平的。在黑种人高血压患者中，高血压肾素性高血压仅占12%。
6.5      用量
卡托普利12.5-25mg，每日2-3次。对于急性重症高血压可舌下含服或嚼服卡托普利。
依那普利10-20mg，每日1-2次；
培哆普利4-8mg，每日1次；
西拉普利2.5-5mg，每日1次；
苯那普利10-20mg，每日1次；
雷米普利2.5-5mg，每日1次；
赖诺普利20-40mg，每日1次；
  福辛普利5-40mg，每日1次。
  各种acei的等效剂量如下：依那普利10mg，西拉普利2.5mg，喹那普利15mg，雷米普利2.5mg，苯那普利10mg，培哆普利4mg，螺普利6mg，福辛普利10mg均相于卡托普利50mg。
6.6    适应症
    acei可用于轻中度及严重的高血压病人，尤其适用于轻型高血压的治疗，对老年性膏血啊也有效，特别适用于肾性血管性高血压，对于治疗严重或急进性高血压，acei与钙拮抗剂联用特别有效。
    acei的适应症为：①高血压伴有左室肥厚；②左室功能不全或心力衰竭；③心计梗死后及心室重构；④糖尿病伴有为量蛋白尿；⑤高血压病人伴有周围血管病或雷诺现象，慢性阻塞性呼吸道几、抑郁；⑥硬皮病高血压危象、⑦透惜抵抗肾性高血压。
    血管紧张素转换酶抑制剂被推荐为高血压合并糖尿病或有糖尿病家族史、糖尿病肾病、糖耐量轻微损害、高脂血症、左心室功能衰竭、痛风或有痛风家族史、周围血管病、高肾素性高血压、收缩期高血压、动脉顺应性差、左室肥厚、mi后防止左室重构、为维持正常代谢状态及为改善病人生活质量（智力、性功能、运动耐力等）、低钠摄入或低肾素性高血压伴低钠饮食时的首选用药。
  acei治疗老年高血压是合适的，研究表明应用卡托普利治疗老年高血压（包括单纯收缩期高血压）疗效良好。对老年性高血压患者，应用  acei治疗无体位性低血压。可能由于这类药物不损害自主神经系统，并且尽管血压下降，由于重新恢复了脑血流的自动调节而能保持脑血流的原因。
6.7    副作用
    acei 的副作用发生率较低，在大规模临床研究中，不良反应发生率低于10%。大量研究证实，acei（特别是第2、3代）与其他类型抗高血压药物降压作品用相当，其特点是作用平稳，副作用少，易为老年人耐受。
  acei 的副作用主要有：
  （1）干咳： acei类制剂的副作用主要是另人烦恼的干咳，尤其多见于妇女和老人。根据national high blood pressure education program working group 的研究结果，干咳发生率约10%，常在用药早期（几天至几周），也可能有蓄积作用。通常停药数天后消失。据报道：咳嗽的发生率在依那普利为29%，卡托普利为12%，西拉普利为13%，培哆普利为3%，咳嗽可能与前列环素增加和缓激胎聚集而作用于呼吸道有关。
  （2）血管神经性水肿： 常发生于首剂及用药后的48小时内（偶有最严重而罕见的致命性血管性水肿）。这种副作用在各种acei都可发生，故认为与缓激肽聚集有关。
  （3）首剂低血压：acei治疗高肾素性高血压可因“首剂效应”发生低血压，尤易发生于已应用利尿剂的严重心衰、重度高血压患者。据报道：卡托普利，依那普利，培哆普利的最大降压作用时间分别是在服药后的：1.5小时、4-5小时和10小时；最大降压幅度分别为：2.9kpa（22mmhg）、3.5kpa（26mmhg）和2.0kpa（15mmhg）。nyhaⅡ,Ⅲ级患者服用依那普利2.5mg，可在服药4-5小时出现最大的降压作用，但仅有0.5%的患发生严重低血压。
  (4)肾功能损害： 服用acei可有肌酐、尿素氮暂时性增高。肾功能损害的可能机制是：扩张出球小动脉作用较强，使得肾小球滤过率减低。而在治疗心衰时发生肾功能损害的可能是因低血压引起的肾小球滤过压下降，造成了血肌酐和血尿酸聚集。
  （5）高血钾症： 高血钾症的发生是由于acei抑制醛固酮释放所致，合用氢氯噻嗪可减少此副作用。
  （6）味觉障碍： 据报道这一副作用在卡托普利发生率为2%-7%，服用小剂量可减少其发生率。
  （7）粒细胞减少： 是罕见但严重的副作用。
  （8）： 皮疹。
    服用acei类药物虽然咳嗽发生率较高，但可改善某些慢性肺病患者的肺功能。
    1999年意大利驳倒了莫西普利和尼群地平用于93名绝经后轻中度高血压妇女的对比研究。患者随机分至莫西普利组（15，每天一次）和你群地平组（20，每天一次）。治疗8周后，莫西普利组和尼群地平组血压分别降低-21.2/-15.2和-18.2/-13.6，两组治疗有效率分别是82.2%和80.9%，尼群地平组的不良反应明显多于莫西普利组。尼群地平组的常见不良反应是：头痛（23.4%）面红（21.3%），踝部水肿（14.9）。莫西普利组常见的不良反应是：咳嗽（8.9%）。研究认为对于绝经后轻中度高血压妇女两种药同样有效，莫西普里耐受性更好。
6.8      禁忌症
    高血钾症、主动脉狭窄、肾性高血压（双肾动脉狭窄、单肾动脉狭窄伴另一侧肾切除）、肾功能衰竭（血肌酐＞256Umoi/l或3m/dl）、严重阻塞性心肌病、妊娠患者禁用。妊娠高血压绝对禁用acei，因可影响胚胎发育，使胎儿宫内生长迟缓、羊水过少、新生儿肾衰竭及胎儿畸形。
  acei在下列的情况下慎用：重度血容量减少、重度主动脉、二尖瓣狭窄、限制性心包炎、心绞痛、重度充血性心衰（nyhaⅣ级）、有血管杂音的老年吸烟者、服用非脑体抗炎药的肾功不全者、慢性咳嗽、育龄妇女。原因不名的肾功能衰竭病人使用acei要特别小心，因为若双侧肾动脉狭窄应用acei可促使急性肾功能衰竭。此外，黑种人不宜使用acei。
    注意：对严重血容量下降或低盐及血浆肾素水平很高的病人（利尿过度），首次服用acei时常发生血压下降。此种病人使用acei应注意提前1-2天停用利尿剂。同样，心博出量固定的严重主动脉瓣或二尖瓣狭窄患者使用acei可发生血压显著下降，这是由于acei产生的周围阻力下降不能被心博出量增加所代偿。
6.9    药物相互作用
    老年病人常有肾功能损害并可因伴随关节炎而应用非脑体抗炎药。这些药若与acei联用可发生高血钾症。同时，acei与非脑体抗炎药联用常加剧肾功能衰竭。acei一般不与保钾利尿剂合用以免发生高血钾症的危险。
6.10    联合用药
    推荐acei与利尿剂、钙拮抗剂联用。加用利尿剂可增加acei的降压效应，且acei可拮抗利尿剂增加肾素水平的效应，却不增加副作用。对于伴有心力衰竭的高血压患者，acei合用利尿剂更是一线治疗方案。但合用保钾利尿剂，特别是螺内酯时，则有发生高血钾的危险，因为acei减少醛固酮的分泌也有保跽啊作用。acei合用利尿剂已有一些复合制剂。其理想的利尿剂的剂量是不超过12.5mg氢氯噻嗪。acei合用钙拮抗剂或α1受体阻滞剂也可增加降压效应。acei合用钙拮抗剂的组合既抑制了肾素——血管紧张素系统，又降低了外走血管阻力，可能会给肾脏带来特殊益处，而且两种药物均无代谢和中枢神经系统副作用。理论上acei与β受体阻滞剂联合应用增加降压作用较少，因为二者最终都是拮抗肾素的作用，但是一些现代研究仍显示二者合用叫强了降压效果。据大多数报道，acei与β受体阻滞剂联合，其效应不很满意，可能由于这两类药物在降血压机制上有共同之处，既均作用与肾素——血管紧张素系统。
    2000年西班牙报道了在伴有或不伴有蛋白尿和高血压的慢性进展性肾功能衰竭的话者联用受体拮抗剂缬沙坦和acei贝那普利以加强对肾素——血管紧张素系统抑制，控制肾衰的进展的安全性的研究。患者随机分为3个组，1组：缬沙坦160mg，每日依次；2组：缬沙坦80mg加贝那普利5或10mg，每日一次；3组：缬沙坦160mg加贝那普利5或10mg，每日一次。结果血肌酐在3组均有所增加（1组：11mmol/l，p=0.045；2组：9mmol/l，=0.030；3组：15mmol/l，p=0.0006）。3个组的血压升高（1组：0.28mmol/l，p=0.28；2组：0.48mmol/l，=0.0008；3组：0.36mmol/l，p=0.02）。治疗5周后第3组血压下降最大。3个组均有尿蛋白的减少。3个组的不良反映发生率分别是45.5%，33.3%和25%，总共5.6%的患者因不良反映退出。每组因高血压退出者少于4.5%，无人因血肌酐而退出。研究表明，在中度慢性肾衰竭短期联用AT1受体拮抗剂和ACEI是安全的、耐受性好。
    1999年美国报道了83名接受长期治疗acei治疗的症状稳定的慢性心衰患者联用AT1受体拮抗剂缬沙坦的研究，患者继续原acei治疗同时随机分至缬沙坦80MG每日2次组，缬沙坦160MG每日2次组和安慰剂组。结果缬沙坦160MG每日2次组明显减少了肺毛心血管楔压，而缬沙坦80MG每日2次组未能达到统计学意义。治疗4周，缬沙坦160MG每日2次组净降低肺毛心血管楔压（-6.8MMHG；P=0.016），肺动脉舒张压（-4.7MMHG；P=0.013），和收缩压（-6.8MMHG；P=0.013）。与安慰剂相比，缬沙坦80MG每日2次组和缬沙坦160MG每日2次组血浆醛固酮分别减少-52.1PG/ML；（P=0.001）和-47.8PG/ML；（P=0.001），后一组甲肾上腺素也有减少的趋势（-97PG/ML；P=0.10）。结论：标准长期ACEI治疗时ANGⅡ活性持续较高水平，这不利于心衰，加用AT1受体拮抗剂缬沙坦十分有效。
  2000年法国报道了在446名高血压患者中进行的小剂量联合剂型（培哚普利2mg/吲达帕胺0.625mg）与50mg阿替洛尔的对比研究。治疗12周，两组分别降低收缩压20.5mmhg和20.1mmhg；舒张压分别降低15.1mmhg和16.2mmhg，因而良种疗法降压疗效相当。对大雨65岁患者的收缩压的降低培哚普利2mg/吲达帕胺0.625mmhg组疗效优于阿替洛尔（p＜0.05），且耐受性良好。
  2000年澳大利亚报道了关于1/2常规剂量的培哚普利和1/4常规剂量的吲达帕胺的合剂在老年中轻度原发性或单纯收缩期高血压的治疗。试验分为培哚普利2mg/吲达帕胺0.625mg组 和安慰剂组，每日一次服药，治疗60周。结果96.2%的培哚普利/吲达帕胺组患者可达到初始血压正常化，并且79.8%的患者在一年后仍能保持正常血压。治疗组与安慰剂组不良事件发生率类似。且对75岁以上者的安全性和有性低于75岁者相同。

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）在心血管病中应用中国专家共识



中华医学会血管病学分会 中华血管病杂志编辑委员会




引言


过去10年中获得的大量循证医学证据充分证明了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗心管病的价值。ACEI已被推荐用于高血压、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治疗及高危人群的二级预防，并写人国内外指南之中。但是，在临床实践与指南之间仍存在不小的差距。在指南明确列为I类适应证的情况下，ACEI在日常临床实践中应用仍远远不够，且剂量不足。本专家共识的编写目的，在于将ACEI用于心血管疾病的理念以及在不同临床情况下应用的证据和使用方法等归纳为一个共识性文件，供临床医师决策时参考，以进一步改善我国广大临床工作者临床应用ACEI的状况，使患者得到更好的治疗。
本专家共识文件是由中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会组织的专家组，在认真分析ACEI临床应用循证医学证据的基础上，结合我国具体情况，并参考欧洲心脏病学会关于ACEI在心血管病应用的专家共识，经充分讨论，达成共识后编写的。
为了使读者清晰地了解某一诊疗措施的价值或意义，本共识文件采用国际通用的方式，对有关适应证作了推荐分类和证据水平的分级。
推荐内容的分类:I类:己证实和(或)一致认为某诊疗措施有益、有用和有效。II类:关于某诊疗措施有用性和有效性的证据尚不一致或存在不同观点。其中IIa类指有关证据和(或)观点倾向于有用和(或)有效，IIb类指有关证据和(或)观点尚不能充分说明有用和有效。III类:已证实或一致认为某诊疗措施无用和无效，在有些病例中可能有害，不推荐使用。
证据水平的分级:A级为证据来自多项随机临床试验或多项汇总分析，B级为证据来自单项随机临床试验或非随机研究，C级为专家共识和(或)证据来自小型研究。

药理学


一、定义
ACEI是通过竞争性地抑制血管紧张素转换酶(ACE)而发挥作用的一类药物。ACE是一种非特异的酶，除可使血管紧张素I(AngI)转换成血管紧张素II(AngII)外，还催化缓激肽等肽类扩血管物质的降解。因此，在ACE的作用下，循环和组织中的AngII浓度增高、缓激肽水平降低。
AngII的作用非常广泛，包括收缩血管，刺激去甲肾上腺素、肾上腺素、醛固酮、加压素、内皮素-1和促肾上腺皮质激素等的释放，增加交感神经活性，刺激血小板黏附和聚集，增加黏附分子(如P-选择素)、趋化蛋白、细胞因子(如白细胞介素－6)和纤溶酶原激活剂抑制物-l(PAI-1)的表达，抑制内皮细胞的一氧化氮合酶，促进心肌细胞肥大，刺激血管平滑肌细胞移行和增生，增加细胞外基质蛋白及金属蛋白酶的合成，增加多种生长因子的生成，加速动脉粥样硬化等。
二、分类
ACET可根据其与ACE分子表面锌原子相结合的活性基团而分成巯基类、羧基类和膦酸基类等三类(表1)。
三、药代动力学特点
各种ACEI的吸收率变化很大(25％－75％)，食物不影响吸收，或可减慢吸收速率、但不影响吸收；口服后血药浓度达峰时间为1－lOh。大多数ACEI及其代谢产物主要经肾排泄，故肾功能异常时(肌酐清除率≤3Oml/min)需要调小剂量；福辛普利、佐芬普利和螺普利平衡地经肝和肾排泄，肾功能异常时一般无需调整剂量。表1中的半衰期数据仅供参考，因为文献中有不同报道，且ACEI吸收后与组织ACE结合，以后又可逐渐脱离出来，形成较长的终末相半衰期。
四、作用机制
ACEI能竞争性地阻断AneI转化为AngII，从而降低循环和局部的AngII水平。ACEI可增高缓激肽的水平，增加一氧化氮和有血管活性的前列腺素(前列环素和前列腺素E，)的释放。APET还能阻断血管紧张素1-7的降解，使其水平增加，从而通过加强刺激血管紧张素1-7受体，迸一步起到扩张血管及抗增生作用。
各种ACEI制剂的作用机制相同，故在总体上可能具有类效应。但是各种制剂与组织中ACE结合的亲和力不同、药代动力学特性也有差别，因此有人认为会导致组织浓度的明显差异和不同的临床效果。但是，这些差异的临床相关性还没有得到证实，对ACEI制剂的选择和剂量应当以临床试验结果为基础。

表1 常用ACEI的药理学特性

药物
半衰期
(h)
经肾排泄
（％）
剂量及标准给药方法
肾功能衰竭时的
剂量及标准给药方法a

巯基类

卡托普利

佐芬普利
羧基类
贝那普利
西拉普利
依那普利
咪达普利
赖诺普利
培垛普利
喹那普利
雷米普利
螺普利
群多普利
膦酸基类

福辛普利

2
4.5

11
10
11
8
12
3-10
2-4
13-17
1.6
16-24

12

95
60

88
80
88

70
75
75
60
50
33

50

12.5－100mg，3次/日
7.5-30 mg，2次/日

5-40 mg，1次/日b
1.25-5 mg，1次/日
5-40 mg，1次/日b
2.5-10 mg，1次/日
5-40 mg，1次/日
4-8 mg，1次/日
10-40 mg，1次/日b
2.5-10 mg，1次/日b
3-6 mg，1次/日
1-4 mg，1次/日b

10-40 mg，1次/日

6.25－12.5 mg，3次/日
7.5-30 mg，2次/日

2.5-20 mg，1次/日b
0.5-2.5 mg，1次/日
2.5-20 mg，1次/日b
1.25-5 mg，1次/日
2.5-20 mg，1次/日
1-2 mg，1次/日
2.5-5 mg，1次/日b
1.25-5 mg，1次/日b
3-6 mg，1次/日
0.5-1 mg，1次/日b

10-40mg，1次/日

注: a肌酐清除率(CrCl)＝10-30ml/min时；b也可将每日剂量等分成2次服用

五、ACET的作用
1.血液动力学作用:ACEI降低总体外周血管阻力，促进尿钠排泄，但是对心率几乎无影响。在血压正常人群和无慢性心力衰竭的高血压患者中，ACEI对心排血量或肺毛细血管楔压几乎没有影响。ACEI能逆转高血压患者的心脏肥厚，改善血压正常的冠心病患者、高血压、2型糖尿病和心力衰竭患者的内皮功能异常。
在慢性心力衰竭患者中，ACEI可诱导静脉和动脉的血管舒张。静脉舒张可增加外周静脉容量，降低右心房压力、肺动脉压力、毛细血管楔压、以及左心室充盈容量和压力，从而迅速减轻肺充血;动脉舒张则减少外周血管阻力，并增加心排血量。
2.神经激素作用:短期应用ACEI治疗会伴随AngII和醛固酮水平的下降，降低血浆肾上腺素、去甲肾上腺素和垂体后叶加压素的水平。长期应用ACEI时，由于通过非血管紧张素介导的替代途径(例如糜酶)被激活，AngII和醛固酮水平有恢复至治疗前的趋势(醛固酮"逃逸"现象)。另一方面，ACEI能增加缓激肤、血管紧张素1-7、前列环素和一氧化氮的水平，这可部分解释其扩张血管、抗血栓以及抗增生作用的持续存在。
3.抗增生作用:ACEI有抗增生作用(减轻血管和心脏的肥厚以及细胞外基质的增生)，还可以减轻心肌梗死后的心室重构。ACEI逆转心室重构主要通过以下机制:降低心室前、后负荷，抑制AngII的增生作用和交感神经活性，抑制醛固酮诱导的心脏肥厚、间质和血管周围纤维化。对肥厚的心脏，ACEI可以减轻肥厚程度，并改善舒张功能。ACEI还能够预防压力负荷过重心脏的心肌细胞凋亡。
4.对肾脏的作用:ACEI能降低肾血管阻力，增加肾脏血流，促进钠和水的排泄。其扩张肾小球出球小动脉的作用超过扩张入球小动脉的作用，因此肾小球滤过率保持不变或者轻度下降。ACEI能够预防糖尿病患者微量白蛋白尿进展成为大量蛋白尿并延缓肾功能损害的进展，对各种非糖尿病肾病患者也有类似作用。
5.对纤维蛋白溶解平衡的影响:ACET能降低PAI－l的浓度以及PAI-1与组织纤溶酶原激活剂的摩尔比值，增加一氧化氮和前列环素的生成，拮抗AngII诱导的血小板凝集。
6.其他作用:在动物模型中，ACEI能延缓动脉粥样硬化的进展、使血管平滑肌细胞的迁移与增生下降、炎症细胞的积聚与活性下降、氧化应激减轻、内皮功能改善。
随机临床试验显示，ACEI能降低左心室功能异常或慢性心力衰竭患者的病死率和复发性心肌梗死危险。在心脏后果预防评估研究(HOPE)中，雷米普利能够降低心血管病高危患者的死亡率和病残率。HOPE和抗高血压及降脂治疗预防心肌梗死试验(ALLHAT)等研究还显示，ACEI可减少研究人群的新发糖尿病。近年来有专家对一些随机临床试验的患者在试验结束后继续进行随访，发现ACEI减少临床终点事件的效益可以维持多年，绝对效益还有增大的趋势。
六、不良反应
大多数患者对ACEI耐受良好，但也可发生几种不良反应。
1.咳嗽:最常见，国外临床试验中约5－10％的患者发生干咳，国内患者咳嗽的发生率可能更高一些，但常与肺部充血或伴随的疾病如呼吸道疾病难以区别。咳嗽并非剂量依赖性，通常发生在用药1周至数月之内，程度不一，夜间更为多见。咳嗽较重的患者有时需要停药，停药后干咳一般在1周内基本消失。
2.低血压:低血压常见，多数无症状。少数患者发生有症状的低血压，特别是在首剂给药或加量之后。低血压最常见于使用大剂量利尿剂后、低钠状态、慢性心力衰竭等高血浆肾素活性的患者。
3.高钾血症:ACEI抑制醛固酮分泌，可使血钾浓度升高，较常见于慢性心力衰竭、老年、肾功能受损、糖尿病、补充钾盐或合用保钾利尿剂、肝素或非甾体类抗炎药物的患者。
4.急性肾功能衰竭:ACEI用药最初2个月可增加血尿素氮或肌酐水平，升幅＜30％为预期反应，可继续治疗；肌酐上升过高(升幅＞30-50％)为异常反应，提示肾缺血，应停药，寻找缺血病因并设法排除，待肌酐正常后再用。肾功能异常患者使用ACEI，以选择经肝肾双通道排泄的ACEI为好。肌酐＞265umol/L(3mg/dl)的患者宜慎用ACEI。
急性肾功能衰竭多发生于心力衰竭患者过度利尿、血容量低下、低钠血症、双侧肾动脉狭窄、孤立肾而肾动脉狭窄以及移植肾。老年心力衰竭患者以及原有肾脏损害的患者特别需要加强监测。
5.蛋白尿:ACEI对肾脏病伴有蛋白尿、例如糖尿病性肾病具有明显的肾脏保护作用，可改善肾小球内高压、高灌注和高滤过，可减少蛋白尿；但ACEI也可引起蛋白尿。
6.血管性水肿:罕见，但有致命危险。症状不一，从轻度胃肠功能紊乱(恶心、呕吐、腹泻、肠绞痛)到发生喉头水肿而呼吸困难及死亡，多发生在治疗第1个月内。停用ACEI
后几小时内消失。
7.胎儿畸形:妊娠中晚期孕妇服用ACEI可引起胎儿畸形，包括羊水过少、肺发育不良、胎儿生长延缓、肾脏发育障碍、新生儿无尿及新生儿死亡等。新近报道提示，妊娠初3个月中服用ACEI也有可能引起胎儿畸形。
七、禁忌证
血管性水肿、ACEl过敏、妊娠和双侧肾动脉狭窄为ACEI绝对禁忌证。育龄妇女可以使用ACEI，但一且怀疑妊娠或诊断妊娠即应停用。ACEI治疗期间发生低血压(收缩压＜9OmmHg，lmmHg＝O.133kPa)时，若患者无症状仍可使用。血钾升高到＞6.Om mol/L或者血肌酐增加＞50％或高于265umol/L(3mg/dl)时应停用ACEI。轻度肾功能不全(肌酐＜265umol/L、轻度高钾血症(≤6.Ommol/L)或相对低血压(收缩压低至9OmmHg)不是ACEI治疗的禁忌证，但应注意监测肾功能。左室流出道梗阻的患者(如主动脉瓣狭窄及梗阻型肥厚性心肌病)不宜使用ACEI。
八、药物相互作用
1.不利的药物相互作用:抗酸药物可降低ACEI生物利用度，非甾体类抗炎药物可减少ACEI的血管扩张效应。保钾利尿剂、钾盐或含高钾的低盐替代品可加重ACEI起的高钾血症，故应避免此类组合。但ACEI与螺内酯合用对严重心力衰竭治疗有益，需临床紧密监测。ACEI可增加血浆地高辛浓度或血锂水平；与促红细胞生成素并用时，可能影响促红细胞生成疗效。
有研究显示，心力衰竭患者同时服用水杨酸盐会降低ACEI的有效性，但也有汇总分析表明阿司匹林并不减少ACEI效益。大多数专家认为，在急性心肌梗死(AMI)、慢性冠心病和缺血性心肌病所致心力衰竭等患者中，联合使用ACEI和阿司匹林的总的获益远远超过单独使用其中一种药物。
2.有利的药物相互作用:ACEI常与其他降压药物联用治疗高血压，尤其是与噻嗪类利尿剂联用，除增强降压效果外，还可减少利尿剂引起的高肾素血症以及对血尿酸及血糖的不良影响，而排钾利尿剂则可拮抗ACEI的高钾倾向。ACEI与二氢吡啶类钙拮抗剂联用治疗高血压，可加强降压作用并增加抗动脉粥样硬化和靶器官保护作用。治疗慢性心力衰竭时，ACEI和β受体阻滞剂有协同作用。

临床疗效与实际应用


ACEI在多种心血管疾病中的效益和临床适应证己经明确，包括慢性心力衰竭、无症状的左室功能异常、AMI、高血压和心血管病事件的高危患者。上述疾病的患者如合并糖尿病，则得益将更多。关于使用ACEI的一般建议为注意监测血压、肾功能和血清肌酐，从小剂量开始、逐渐上调剂量，血压较低或心力衰竭的患者须尤其注意。
一、慢性收缩性心力衰竭
心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤(如心肌梗死、炎症或血液动力学负荷过重)，引起心肌结构和功能的变化以及心肌重构，最后导致心室射血和(或)充盈功能低下，在临床上表现为收缩性和(或)舒张性心力衰竭。实验研究表明，慢性收缩性心力衰竭(以下简称心力衰竭)时，肾素-血管紧张素系统的各个组分在心肌的表达均有增加，在心肌重构中起重要作用。ACEI是第一类证实能降低心力衰竭患者死亡率的药物，是治疗心力衰竭的基石。美国心脏病学院和心脏协会(ACC/AHA)的新版指南，根据疾病的发生和发展过程(从有心力衰竭高危因素、有器质性心脏病、出现心力衰竭症状到难治性心力衰竭)，将心力衰竭分成A、B、C、D四个阶段，ACEI是惟一的在每个阶段都推荐应用的药物。
(一)循证医学证据
ACEI治疗慢性心力衰竭至少有30多项以安慰剂为对照的随机临床试验，结果几乎完全一致。例如北斯堪地那维亚依那普利生存协作研究(CONSENSUS)观察253例心功能IV级的严重心力衰竭患者，依那普利治疗使6个月时的总死亡率下降40％，1年死亡率下降31％。左室功能异常治疗研究(SOLVD-T)、急性心肌梗死雷米普利效益研究(AIRE)和第二次血管扩张剂心力衰竭试验(VheFT II)等也显示ACEI治疗能显著降低总死亡率。Garg等汇总分析132项临床试验共7105例心力衰竭患者，ACEI治疗使总死亡率降低23％，死亡或心力衰竭恶化住院的合计发生率降低35％。进一步分析显示，ACEI短期治疗即有效、长期治疗仍然有效，且效益不依赖患者的年龄、性别、是否使用利尿剂或?受体阻滞剂。
无症状的左室收缩功能异常患者同样获益于ACEI治疗。左室功能异常预防研究(SOLVD-P)观察4228例LVEF≤35％的无症状左室功能异常患者，平均随访37个月，依那普利组死亡和发生心力衰竭的危险降低29％。生存与心室扩大试验(SAVE)入选2231例AMI后无症状的左室功能异常患者，平均随访47个月，卡托普利组的总死亡率降低19％。SOLVD，试验的随访结果显示，心力衰竭患者在ACEI治疗期间(3-4年)所得到的降低死亡率的效益，在长达12年的随访期间继续存在；其中无症状左室功能异常患者的死亡率还有进一步降低。
因此，所有LVEF＜45％的左室收缩功能异常患者(不论有或无心力衰竭症状)，都有可能通过ACEI长期治疗得到降低死亡率、减少再住院率和减慢心力衰竭进展的临床效益。
(二)临床应用
l.ACEI用于心力衰竭患者的建议。
I类适应证:
(1)所有左室收缩功能异常的有症状心力衰竭患者(证据水平A)。
(2)心肌梗死后左室收缩功能异常的患者(证据水平A)。
(3)其他左室收缩功能异常的患者(证据水平A)。
IIa类适应证:
(1)有心力衰竭高发危险的患者(证据水平A)。
(2)舒张性心力衰竭(证据水平C)。
说明:①所有慢性收缩性心力衰竭患者，包括无症状的左室收缩功能异常患者，都必须使用ACEI，而且需要无限期地终生使用，除非有禁忌证或不能耐受。②对目前尚无心脏结构和(或)功能异常、但有心力衰竭高发危险的患者，如动脉粥样硬化性血管疾病、糖尿病或伴有其他心血管病危险因素的高血压患者，可考虑用ACEI来预防心力衰竭。③应该告知患者，应用ACEI的主要目的是减少死亡和住院；ACEI不能明显改善症状，或在治疗数周或数月后才出现症状改善。
2．禁忌证。
(1)使用ACEI后曾发生血管性水肿或无尿性肾衰竭的患者、双侧肾动脉狭窄患者以及妊娠妇女，绝对禁用ACEI。
(2)以下情况须慎用:①血肌酐显著升高(＞3mg/dl)；②高钾血症(＞5.5mmol/L)；③有症状性低血压(收缩压＜9OmmHg)。这些患者应先接受其他抗心力衰竭药物治疗，待上述指标改善后再决定是否应用ACEI。
3.制剂和剂量。
(1)制剂:ACEI可能有类效应。然而，仍应尽量选用临床试验中证实有效的制剂。
(2)剂量:根据临床试验的结果，高剂量虽可进一步降低心力衰竭住院率，但对症状与死亡率的益处则与低、中等剂量相似。因此在临床实践中，可根据患者的具体情况，采用临床试验中所规定的目标剂量(例如卡托普利为5Omg，3次/d)或能够耐受的最大剂量。
4.给药方法。
(l)ACEI应尽早开始使用。一旦诊断明确、确定无禁忌证后，即应给药。
(2)从小剂量开始，逐步上调剂量，每1-2周将剂量加倍。无症状左室功能异常、轻度心力衰竭、高血压患者、以及住院患者，可较快上调剂量。
(3)目前或以往有液体潴留的患者，ACEI必须与利尿剂合用，且ACEI起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合适剂量。如无液体潴留时亦可单独应用。
(4)ACEI一般与?受体阻滞剂合用，因二者有协同作用。

(5)起始治疗后1-2周内应监测肾功能和血钾，以后定期复查。并告知患者报告可能的不良事件如咳嗽和体位性低血压症状如视力模糊、眩晕等。
5.常见不良反应的处理。
(1)有症状的低血压:①调整其他有降压作用的药物，如硝酸盐、钙拮抗剂和其他扩血管药物；②如无液体潴留，考虑利尿剂减量或暂时停用。严重低钠血症(血钠＜130mmol/L)患者可酌情增加食盐摄人；③减小ACEI剂量。
(2)咳嗽:①必须排除其他原因引起的咳嗽，特别是肺淤血；②如咳嗽不严重，一般可继续应用ACEI；③如咳嗽持续且困扰患者，则停用ACEI，可代之以AngII受体拮抗剂(ARB)。
(3)肾功能恶化：①ACEI治疗初期肌酐或血钾可有一定程度增高。如果肌酐＜265umol/L(3mg/dl)和血钾＜6.Ommol/L，且患者没有症状，不需特殊处理，但应加强监测；②考虑停用某些肾毒性药物如非甾体类抗炎药物，钾盐和保钾利尿剂。无充血征象的患者，可减少利尿剂用量；③如果肌酐或血钾水平持续增高，ACEI剂量减半，必要时停用或请专家会诊。
(4)血管性水肿:虽然发生率较低，但可能致死，因此一旦疑为血管性水肿后，应立即停药，并告知患者终生避免应用所有的ACEI。
(三)ACEI与ARB的比较及合用问题
心力衰竭的实验研究表明，ACEI改善心肌重构的效益优于ARB，可能与缓激肽水平增高有关。一些临床研究试验比较了ACEI与ARB的效益。以总死亡率作为主要终点的氯沙坦心力衰竭生存研究(ELITE-2)和氯沙坦心肌梗死最佳治疗试验(0PTIMAAL)显示，氯沙坦均未能证明其不次于卡托普利。在坎地沙坦心力衰竭降低死亡率和病残率试验的替代部分(CHARM-altemative)中，对不能耐受ACEI的心力衰竭患者采用坎地沙坦治疗，使心血管病死亡或心力衰竭恶化住院率降低73％。在AMI后心力衰竭患者中迸行的缬沙坦试验(VALIANT)显示，缬沙坦与卡托普利有相同的降低死亡率的效益。总之，现有临床试验表明ARB不优于ACEI。因此，ACEI仍是治疗心力衰竭的首选药物。当患者不能耐受ACEI时，可用ARR代替(Ｉ类推荐，A级证据)。ARB作为轻、中度心力衰竭患者的一线药物也是合理的(IIa类推荐，A级证据)。
关于ACEI加用ARB的问题，现有临床试验的结论并不一致。在缬沙坦心力衰竭试验(Val-HeFT)中，缬沙坦和ACEI合用不能降低死亡率，但使死亡和病残联合终点事件的发生率降低13％。在坎地沙坦心力衰竭试验的相加部分(CHARM-added)中，坎地沙坦与ACEI合用使心血管病死亡或心力衰竭恶化住院率降低15％。在VALIANT试验中，缬沙坦与卡托普利合用的效益并不优于单用其中一种药物，而不良反应却增加。因此，ARB是否能与ACEI合用以治疗心力衰竭，目前仍有争论(IIb类推荐，B级证据)。AMI后并发心力衰竭的患者，不宜联合使用这两类药物。
关于ACEI、ARB与β受体阻滞剂三类药物的合用问题，FTITE-2和Val-HeFT试验曾经发现，在己经使用ACEI和β受体阻滞剂的患者中，加用ARB反而增高死亡率。但是VALIANT和CHARM试验均末重复上述发现。因此，这三类药物的合用问题有待进一步研究。
ACEI、ARB与醛固酮拮抗剂三药合用会进一步增加肾功能异常和高钾血症的危险，故不推荐合用。
(四)关于ACEI和β受体阻滞剂的使用顺序
目前心力衰竭的治疗，一般是在ACEI的基础上加用β受体阻滞剂，这是由于:①ACEI是最早被证明能降低心力衰竭病死率的药物，此后的心力衰竭临床试验，均以ACEI作为基础治疗；②ACEI既是神经内分泌抑制剂，又是血管扩张药，易于使血液动力学稳定，而能加用β受体阻滞剂。但有学者认为应该首先使用β受体阻滞剂。理由是:①心力衰竭时交感神经的激活早于肾素-血管紧张素系统；②轻、中度心力衰竭患者的主要死亡原因是猝死，而β受体阻滞剂预防猝死的作用最强。第三次心功能不全比索洛尔研究(CIBIS III)探讨了两类药物中何者先用效益更好的问题，对1010例老年慢性心力衰竭患者随机分组，先接受比索洛尔或依那普利单药治疗6个月，然后合用这两种药物治疗，平均随访1.22年。结果显示，两组的疗效或安全性均相似。
事实上，ACEI与β受体阻滞剂孰先孰后并不重要，两类药物联合使用才能得到最大效益。因此，在大多数心力衰竭患者中，没有必要改变目前先用ACEI、后用β受体阻滞剂的顺序，但是β受体阻滞剂不一定要等到ACEI剂量"达标"之后才开始使用。应用低、中等剂量ACEI，及早加用β受体阻滞剂，既易于使患者病情稳定，又能早期发挥β受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。在选择性的患者中，可以首先使用β受体阻滞剂。
二、无症状左室收缩功能异常
如前所述，SOLVD-P和SAVE试验表明，无症状的左室收缩功能异常患者能够在ACEI长期治疗中得到降低病残率和死亡率的效益。因此只要没有禁忌证，就应使用ACEI。
三、舒张性心力衰竭
采用ACEI治疗舒张性心力衰竭的随机临床研究迄今只有一项，即老年心力衰竭患者培哚普利研究(PEP-CHF)。该研究入选850例≥70岁的舒张性心力衰竭患者，随机分组接受培哚普利或安慰剂治疗平均2.1年，培哚普利未能显著减少主要终点事件(死亡或心力衰竭住院)，但仍有某些益处，包括显著改善心功能、增加6min步行距离、减少最初1年治疗期间的主要终点事件。ACEI可减轻心室肥厚、改善心室顺应性，同时有利于调节、逆转心力衰竭过程中神经内分泌活性的过度激活。因此，可推荐用于心室收缩功能无明显异常而有心力衰竭症状的患者。
四、瓣膜性心脏病心力衰竭
瓣膜性心脏病患者，主要问题是瓣膜本身有机械性损害，任何内科治疗或药物均不能使其消除或缓解。因而治疗瓣膜性心脏病的关键是修复瓣膜损害。
国际上较一致的意见是，有症状的瓣膜性心脏病心力衰竭(心功能II级及以上)、以及重度主动脉瓣病变伴有晕厥或心绞痛的患者，均必须进行手术或介人治疗，因为有充分证据表明手术或介入治疗是有效和有益的，可提高长期生存率。
迄今为止，应用神经内分泌拮抗剂如ACEI、β受体阻滞剂或醛固酮受体拮抗剂治疗心力衰竭的长期临床试验，均未将瓣膜性心脏病心力衰竭患者纳人研究。因此，没有证据表明，上述治疗可以改变瓣膜性心脏病心力衰竭患者的自然病史或提高生存率，更不能用来替代已有肯定疗效的手术或介入治疗。ACET有血管扩张作用，应慎用于瓣膜狭窄的患者，以免引起低血压、晕颇等。
血管扩张剂包括ACEI主要适用于慢性主动脉瓣关闭不全患者，目的是减轻后负荷、增加前向心排血量而减少瓣膜反流，可应用于:①因其他因素而不能手术的有症状的重度主动脉瓣关闭不全患者；②重度心力衰竭患者，在换瓣手术前短期治疗以改善血液动力学异常；③无症状重度主动脉瓣关闭不全患者，已有左室扩大，而收缩功能正常，可长期应用，以延长其代偿期；④己经手术置换瓣膜，但仍有持续左室收缩功能异常。
LVEF正常的无症状慢性二尖瓣关闭不全患者，通常并无后负荷增加，应用降低后负荷的药物使患者长期处于低后负荷状态是否有利目前尚不清楚，因此扩血管药物仅适用于伴有高血压的患者。此外，在左室收缩功能异常的功能性或缺血性二尖瓣关闭不全患者中，ACEI有助于减轻反流程度。
五、AMI
现有ACEI用于AMI的临床试验，主要人选了ST段抬高的AMI(STEMI)患者。因此，本节内容主要适用于STEMI。
(一)循证医学证据
在AMI患者中曾迸行过两类ACEI的大型临床研究，即早期和晚期干预试验。早期干预试验多为短期研究，包括第二次新斯堪地那维亚依那普利生存协作研究(CONSENSUS-2)、第四次心肌梗死生存率国际研究(ISIS－4)、第三次意大利急性心肌梗死研究(GISSI-3)、心肌梗死后生存率长期评价(SMILE)和第一次中国心脏研究(CCS-l)。晚期干预试验包括SAVE、急性梗死雷米普利研究(AIRE)和群多普利心脏评价研究(TRACE)。这两类临床研究结果均显示ACEI可降低心肌梗死后患者的死亡率。
1.早期干预试验(＜24-36h＝:研究显示死亡率降低程度较小，可能是因为入选的是非选择性的患者，而且治疗时间较短。ISIS-4试验入选58050例发病后24h内(平均8h)的AMI患者，随机分组接受卡托普利或安慰剂治疗，5周后卡托普利组死亡率降低7％，高危患者亚组如既往有心肌梗死病史的患者和心力衰竭患者获益较大，且治疗效益至少持续1年。GISSI-3试验入选19394例发病后24h内AMI患者，赖诺普利组治疗6周后死亡率降低12％，治疗效益至少维持6个月。SMILE试验入选1556例发病后24h内的前壁AMI患者，佐芬普利治疗6周使主要终点事件(死亡或严重心力衰竭)的发生率降低34％，1年后随访时的死亡率仍显著低于安慰剂组。
CCS-l试验入选我国的13634例发病后36h内的AMI患者，随机分组接受卡托普利或安慰剂治疗4周。两组的死亡率分别为9.05％和9.59％，相当于用卡托普利治疗1000例患者1个月，可避免5.3人死亡。CCS-1试验结束后，研究者对其中6749例患者随访平均23.4个月。结果发现，与安慰剂组相比，卡托普利组的总死亡率、心血管病死亡率和心力衰竭致死率均显著降低，提示AMI急性期用卡托普利治疗4周，能显著降低长期死亡率。
CONSENSUS-2试验入选6090例发病后24h内的前壁AMI患者，随机分组接受依那普利或安慰剂治疗。依那普利组患者先静脉滴注依那普利拉，随后口服依那普利。依那普利组有较多患者发生低血压，1个月及6个月的死亡率均略高于安慰剂组，但差异无统计学意义。
心肌梗死协作组汇总分析98496例患者的资料，显示ACEI组和安慰剂组的30天死亡率分别为7.1％和7.6％，相当于用ACEI治疗1000例患者4-6周，可以减少4.8例死亡。心力衰竭或前壁梗死等高危患者得益更大，而低危患者(如不伴有心力衰竭的下壁梗死)末能显著获益。
2.后期干预试验:这些试验入选AMI后有心力衰竭或左室收缩功能异常证据的高危患者，ACEI治疗开始较晚(发病后＞48h)、但持续时间较长，患者获得较大的益处。
SAVE试验入选2231例LVEF＜40％的患者，在AMI发病后3－16天分组接受卡托普利或安慰剂治疗，平均随访42个月，卡托普利组的死亡率降低19％。TRACE试验入选1749例LVEF＜35％的患者，在AMI发病后3－7天分组接受治疗，随访24－50个月，群多普利组的死亡率降低22％o。AIRE试验入选2006例有心力衰竭症状的AMI后患者，平均治疗15个月，雷米普利组死亡率降低27％。
Flather等汇总分析上述三项临床试验的资料，共5966例患者，平均治疗31个月。ACEI治疗使心肌梗死后患者的总死亡率降低26％，相当于每1000例患者治疗30个月可避免大约60例死亡。此外，再发心肌梗死减少20％、心力衰竭再住院减少27％。
(二)临床应用
l.ACEI用于AMI患者的建议。
I类适应证:
(l)AMI最初24h内的高危患者(心力衰竭、左室功能异常、无再灌注、大面积心肌梗死)(证据水平A)。
(2)AMI超过24h的心力衰竭或无症状左室功能异常患者（证据水平A）。
(3)AMI超过24h的糖尿病或其他高危患者（证据水平A)。
(4)所有心肌梗死后患者带药出院并长期使用（证据水平A）。
IIa类适应证:
AMI最初24h内的所有患者(证据水平A)。
2.临床应用中的儿个问题。
(1)尽早口服使用:临床研究表明，AMI早期口服ACEI可降低死亡率，这种效益在AMI发生后最初7天内特别明显。因此，ACEI应在发病24h内开始应用。在无禁忌证的情况下，溶栓治疗后病情稳定即可开始使用ACEI。合并心力衰竭、左室功能异常、心动过速或前壁心肌梗死等高危患者得益最大。
CONSENSUS-2试验在发病第1天即采用静脉注射依那普利的方案，未能显示效益。因此，AMI早期24h内不应静脉注射ACEI。
(2)是否长期用药:AMI后ACEI长期治疗的临床试验，入选的是合并有心力衰竭或左室收缩功能异常的患者。关于ACEI长期治疗对非选择性心肌梗死后患者的确切效益，目前还缺乏研究，曾经认为只有合并心力衰竭等高危患者才需长期用药。但是在HOPE试验结果发表之后，大多数专家认为，所有AMI后的患者都需要长期使用ACEI。AMl早期因各种原因而未使用ACEI的患者，应该带药出院并长期使用。
(3)给药方法:ACEI治疗应从小剂量开始，逐渐增加剂量。早期干预方案通常在24－48h内用到足量。例如在ISIS－4中，卡托普利的用法为首剂6.25mg，能耐受者2h后给12.5mg,l0－l2h后25mg,然后5Omg,2次/d，治疗28天。在GISSI-3中，赖诺普利首剂5mg,24h后再给5mg,如能耐受，以后lOmg，1次/d治疗6周。血压偏低者最初几天的剂量为2.5mg/d，维持量可用5mg/d。
后期干预方案同样采用剂量逐渐递增的方法。例如在SAVE中，卡托普利的起始剂量为6.25－12.5mg，住院期间上调到25mg，3次/d，出院后再逐渐增加到目标剂量5Omg,3次/d。在AIRE中，雷米普利起始剂量为2.5mg，2次/d,能耐受者2天后改为5mg，2次/d，不能耐受者用2.5mg,2次/d维持。不能耐受初始剂量2.5mg者先予1.25mg,2次/d，2天后改为2.5mg，2次/d，最后酌情增加到5mg,2次/d。
六、非ST段抬高的急性心肌梗死(NSTEMI)
在NSTEMI患者中缺乏评价ACEI的随机临床试验。但是大多数AMI试验入选了部分NSTEMI患者，对冠心病高危患者的二级预防研究也证实了ACEI的效益。因此，ACEI适用于AMI最初24h内的患者。ACEI可在急诊室内开始使用，也可稍后开始使用。
ISIS－4的亚组分析资料显示，NSTEMI患者未得益于短期ACEI治疗。但是最近Borghi等对SMILE试验中的526例前壁NSTEMI患者进行了事后分析，佐芬普利组治疗6周使主要终点事件发生率降低65％，1年死亡率降低43％，提示NSTEMI患者早期使用ACEI是有益的。
ACEI用于NSTEMI患者的建议。
I类适应证:
(1) 伴有左室收缩功能异常或慢性心力衰竭、使用硝酸甘油和ß受体阻滞剂后仍有高血压的NSTEMI患者(证据水平B)。
(2) 伴有糖尿病的NSTEMI患者(证据水平B)。
(3) 伴心力衰竭、左室收缩功能异常、高血压或糖尿病的NSTEMI患者出院时带药及出院后长期使用(证据水平A)。
IIa类适应证:
（1）所有NSTEMI患者(证据水平B)。
（2）所有NSTEMI患者出院时带药及出院后长期使用(证据水平B)。
七、二级预防及心血管疾病高危患者
ACEI能显著降低左室收缩功能异常、慢性心力衰竭和心肌梗死后患者的病残率和死亡率，也是高血压和糖尿病患者的一线治疗用药。合并有这些疾病或危险因素的高危慢性冠心病患者，应该长期采用ACEI进行二级预防。
几项大规模临床试验在不合并心力衰竭的冠心病或其他血管疾病患者中评价了ACEI的效益。HOPE试验入选9297例伴有至少1项其他危险因素的慢性冠心病、脑卒中、周围血管疾病或糖尿病患者，雷米普利治疗4.5年使主要终点事件减少22％、总死亡率降低16％。培哚普利降低稳定性冠心病患者心脏事件欧洲试验(EUROPA)入选12218例慢性冠心病患者，培哚普利治疗4.2年便主要终点事件减少20％。
根据上述试验，一些指南推荐所有有症状的慢性稳定性心绞痛患者均应使用ACEI。然而更新的研究提示，低危的慢性心血管疾病患者并非都能得到同样显著的效益。血管紧张素转换酶抑制剂预防事件试验(PEACE)入选8290例患者，随机分组接受安慰剂或群多普利治疗平均4.8年。群多普利治疗未能显著减少主要终点事件或总死亡率。这一结果与该试验入选低危患者人群有关，也由于入选患者己经接受了相对完善的二级预防治疗。
但是，ACEI治疗对于低危患者仍有一定的效益。在PEACE试验中，群多普利显著降低了新发糖尿病和严重心力衰竭的危险，降低了肾功能异常亚组患者的总死亡率。在老年急性心肌梗死培哚普利与左室重构试验(PREAMI)中，培哚普利治疗减少了主要终点事件，显著降低了左室重构的发生率。因此，绝大多数慢性冠心病和其他心血管疾病患者都能够得益于ACEI长期治疗，但得益程度与患者的危险程度有关。
冠状动脉搭桥术后喹那普利缺血处理试验(IMAGINE)入选2553例左室功能正常的患者，在冠状动脉搭桥术后7－10天内随机分入喹那普利或安慰剂治疗组，平均随访43个月。结果显示，喹那普利治疗不能降低各种心血管病事件，主要联合终点事件的发生率还略有增高(+15％，P=O.21)。大多数专家认为，IMAGINE试验评价的是一个特殊的患者人群，其结果不应该影响ACEI在慢性稳定性冠心病患者中的使用。
ACEI用于慢性冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病患者的建议。
I类适应证:
伴有左室收缩功能异常或有使用ACEI的其他适应证，如高血压、心肌梗死病史、糖尿病或慢性肾病的患者(证据水平A)。
IIa类适应证:
(1)所有确诊的冠心病或其他动脉粥样硬化性血管疾病患者(证据水平B)。
(2)LVEF正常的低危患者，若其各种心血管疾病危险因素得到良好控制、接受了当前最佳的治疗包括适当的血管重建治疗，使用ACEI可作为一种选择（证据水平B）。
III类适应证:
左室功能正常患者冠状动脉搭桥术后7天内（证据水平B）。
八、高血压
治疗高血压可采用利尿剂、ß受体阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI或ARB，长期使用这些药物治疗能减少心血管病事件。许多临床试验显示，血压降低的水平可能比采用哪一类特定药物更为重要，许多患者需要联合用药才能控制血压。
根据高血压、心力衰竭、心肌梗死等领域中的临床研究结果，高血压患者可以根据各自的临床特点来选择降压药物。在美国的高血压指南(JNC7)中，提出了考虑优先使用某些类别降压药物的六种强适应证，包括心力衰竭、心肌梗死后、高危冠心病、糖尿病、慢性肾病和预防脑卒中再发；ACEI是适用于全部六种强适应证的惟一的降压药物。
(一)循证医学证据
第二次瑞典老年高血压试验(STOP-2)平均随访5年。结果显示，与传统药物组相比，ACEI组各项终点事件的发生率差异均无统计学意义。与钙拮抗剂组相比，ACEI组的主要终点事件和主要心血管病事件发生率相似，但心肌梗死及心力衰竭发生率显著降低。卡托普利预防研究(CAPPP)和ALLHAT试验也显示，ACEI、利尿剂或钙拮抗剂长期治疗能同等程度地降低主要终点事件和死亡率。
第二次澳大利亚血压研究(ANBP-2)入选6083例老年高血压患者，依那普利治疗平均4.1年后死亡或心血管病终点事件的发生率比利尿剂组降低11％。培哚普利预防脑卒中复发研究(PROGRESS)入选6105例有脑卒中或者短暂性脑缺血发作病史的高血压和非高血压患者，结果显示培哚普利和吲达帕胺的联合治疗能显著降低脑卒中发生率。
降压治疗试验协作组的汇总分析共列入29项试验162341例患者的资料，比较了不同类别降压药物对主要心血管病事件的影响。与安慰剂组相比，ACEI治疗使高血压患者的脑卒中发生率降低28％、冠心病事件减少20％、心力衰竭减少18％、主要心血管病事件减少22％、心血管病死亡率降低70％、总死亡率降低18％，差别均非常显著。以ACEI、钙拮抗剂或利尿剂、ß受体阻滞剂为基础的治疗方案，在降低主要心血管病事件方面差异无统计学意义。
最近发表的一项汇总分析提示，ACEI预防脑卒中的效益不如利尿剂/ß受体阻滞剂，相对危险增加10%。另有作者汇总分析78项试验179112例患者的资料，发现ACEI预防冠心病事件的效益优于钙拮抗剂，而钙拮抗剂预防脑卒中优于ACEI。但是，降低血压仍然是减少冠心病事件和脑卒中的关键。
(二)ACEI与钙拮抗剂合用问题
大多数高血压患者可能需要至少两种降压药物的联合治疗，因此，选择疗效好而不良反应少的降压药物组合具有临床意义。盎格鲁-斯堪地那维亚心脏结果试验的降压部分研究(ASCOT-BPLA)显示，与阿替洛尔-苄氟噻嗪组合相比，氨氯地平-培哚普利组合虽然末能显著减少主要终点事件(冠心病死亡或非致死性心肌梗死)，但可使总死亡率降低11％，心血管病死亡率降低24％，脑卒中减少23％，新发糖尿病减少30％。在国际维拉帕米-群多普利研究
(INVEST)中，与单用阿替洛尔相比，单用维拉帕米、加用群多普利2mg/d和4mg/d的患者新发生糖尿病的危险比分别为0.95、0.86和0.77，表明维拉帕米-群多普利组合能减少新发糖尿病。这些研究提示，ACEI和钙拮抗剂合用可能是一种较好的降压药物联用方案。
ACEI用于高血压患者的建议:
I类适应证:
(1)控制血压(证据水平A)。
(2)伴有心力衰竭、左室收缩功能异常、糖尿病、慢性肾病、心肌梗死或脑卒中病史、或冠心病高危患者(证据水平A)。
顾问:方 祈 诸骏仁
撰写组成员(按姓氏笔画排序): 马 虹 刘国仗 刘国树 朱文玲 林善炎 施仲伟 胡大一
高润霖 徐成斌 黄德嘉 戚文航 潘长玉 戴闺柱
专家组成员(按姓氏笔画排序): 马长生 马 虹 马爱群 方 全 宁田海 刘国仗 刘国树朱文玲 张 运 沈卫峰 林善炎 林曙光 施仲伟 柯元南 胡大一 徐成斌 高润霖 戚文航 黄从新 黄 岚 黄
峻 黄德嘉 葛均波 韩雅玲 潘长玉 霍 勇 戴闺柱
利益冲突声明:本共识的制定过程中，百时美施贵宝公司赞助了会议
参考文献（略）

全文刊登于中华心血管病杂志2007年2月35卷2期97－106页

从2008年ACC公布的三大临床试验看ACEI对高危患者的核心保护作用
高润霖 中国医学科学院阜外心血管病医院
作者:高润霖 日 期:10/15/2008 1:34:45 PM 点击：3225

　
    高血压是当今世界最主要的致病和死亡原因之一，只有少部分高血压患者“单纯”高血压而不伴有其他危险因素，绝大部分患者合并其他危险因素、靶器官损害或相关疾病。降压达标是高血压治疗的核心，而多种危险因素综合防治是提高降压达标率并最大限度降低心血管危险的重要保证。第57届美国心脏病学学会科学年会（ACC 2008）公布了多项大型研究的结果，其中ONTARGET、HYVET及ACCOMPLISH三大临床研究结果的公布引起心血管领域的密切关注，引发了人们对心血管高危患者高血压治疗方案的深入思考和讨论。而正是这三大临床研究，再次提升了ACEI药物的核心地位。

ACC三大临床试验 夯实ACEI核心作用

ONTARGET研究——ARB的疗效不优于ACEI

    ONTARGET评估了25 620例合并心血管疾病（冠脉疾病、脑血管或外周血管疾病）或非心力衰竭糖尿病的高危高血压患者。入选患者被随机分配接受ACEI雷米普利（n=8576）、ARB替米沙坦（n=8542）或二者联合（n=8502）治疗。主要终点为心血管原因的死亡、心肌梗死、卒中或因心衰住院。

对心血管事件的影响ARB并不优于ACEI

    与ACEI组相比，ARB组（降低0.9/0.6 mm Hg）和联合治疗组（降低2.4/1.4 mm Hg）平均血压更低，但ARB在主要终点上并未优于ACEI。ACEI组1412例患者发生主要终点事件（16.5%），而ARB组1423例患者发生主要终点事件（16.7%；RR=1.01；95%CI：0.94~1.09）。联合治疗组尽管收缩压进一步降低，主要终点事件发生率（1386例，16.3%）并未见额外的明显获益（图1）。

图1. ONTARGET研究主要终点结果
图中文字：
横坐标：随访时间（年）
纵坐标：累计风险比
图中上方及下方分组：
替米沙坦  雷米普利  替米沙坦+雷米普利

安全性方面ARB并不优于ACEI

    虽然ARB组患者咳嗽（1.1% vs. 4.2%; P<0.001）和血管性水肿（0.1% vs. 0.3%； P=0.01）发生率较低，但这种获益部分被较高的低血压症状发生率（2.6% vs. 1.7%；P<0.001）所抵消（图2）。而低血压症状与咳嗽相比更具危险性，影响疾病转归。

图2. ONTARGET研究停药原因分析
图中文字：
雷米普利 n=8576  替米沙坦n=8542  组间比较 RR  P
低血压  149  229  1.54  0.0001
晕厥    15  19  1.27  0.4850
咳嗽    360  93  0.26  <0.0001
腹泻    12  19  1.59  0.20
血管神经性水肿 25  10  0.40  0.0115
肾损伤  60  68  1.14  0.46
其他  2099  1962  0.94  0.02

    Dr. John McMurray（University of Glasgow，Scotland）在对该研究的述评中指出，ONTARGET研究确证了ARB在降低致死与非致死性心血管事件方面并不优于ACEI；且由于ARB较ACEI价格昂贵，总体耐受性不优于ACEI，因此ARB的主要应用是作为因咳嗽无法耐受ACEI的患者的替代治疗。

HYVET研究——ACEI±利尿剂使高龄高血压人群显著获益

    HYVET研究入选3845例患者，平均年龄83.5岁，入组时基线血压（坐位）平均为173/90.8 mm Hg。患者随机分配接受利尿剂吲达帕胺必要时加血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）培哚普利治疗或安慰剂，降压目标为150/80 mm Hg。
HYVET研究在第二次中期分析时因治疗组显著获益而提前结束。随访至第2年时，治疗组仅有25.8%的患者仍单用吲达帕胺，高达73.4%的患者接受ACEI+利尿剂联合治疗。治疗组全因死亡率（21%，P=0.02）、致死性卒中（39%，P=0.05）、心力衰竭（64%，P<0.001）、全部心血管事件（34%，P<0.001）均显著降低。

图3. HYVET研究主要终点结果
图中文字：
横坐标：随访时间（年）
纵坐标：每100例患者事件数
图中上方及下方分组：
患者例数  安慰剂组 治疗组 

    治疗组降压幅度优于安慰剂组15/6.1 mm Hg，血压达标率显著升高（48% vs. 19.9%，P<0.001）。两组血钾、血糖、肌酐和尿酸等代谢性指标无显著性差异，治疗组严重不良事件（358例）显著低于安慰剂组（448例）（P=0.001）。

HYVET研究为80岁以上高龄高血压患者的治疗提供了证据，选择优化降压策略（如ACEI+利尿剂）能显著减少该人群心脑血管事件，降低死亡率。该研究为治疗高龄高血压患者提供了有力证据。

ACCOMPLISH研究——ACEI为核心药物的初始联合治疗

    ACCOMPLISH研究首次比较了ACEI（洛汀新）+氢氯噻嗪组或ACEI（洛汀新）+氨氯地平组的两种初始联合治疗方案对高危高血压患者心血管事件和死亡的影响，共入选患者11 462例，97%的患者入选时服用降压药物，74%的患者使用2个或2个以上降压治疗药物，但仅有37.5%的患者在入选前血压控制在140/90 mm Hg以下。

以贝那普利为核心的初始联合治疗显著提高血压达标率

    在第30个月随访时，高血压控制率（血压<140/90 mm Hg）分别从基线的37.2%、37.9%升至78.5%和81.7%（图4）。血压得到控制的患者增加了1倍以上，平均血压控制率达80%，是目前为止所有多中心临床试验中最高的血压控制率，且6个月时低血压发生率仅为1.8%。这表明初始采用以ACEI贝那普利为基础的联合治疗，无论与HCTZ还是CCB联合均可获得很高的血压达标率，且耐受性良好，是提高血压达标率的一种安全有效的方法。

图4. ACCOMPLISH研究血压控制率达80%

    ACCOMPLISH研究显示贝那普利+氨氯地平联合治疗获得了更好的心血管保护——心血管事件发病率和病死率降低20%（P=0.0002），心血管硬终点（心血管死亡、非致死性卒中和非致死性心肌梗死）危险降低20%（P=0.007），且患者因不稳定心绞痛住院和冠状动脉血运重建等情况减少。该研究进一步丰富了贝那普利降压治疗预防心脑血管疾病的临床试验证据，证实对高心血管风险的高血压患者，贝那普利与氨氯地平联合使用更具优势。


从JNC 7到2007 ESH/ESC指南——彰显ACEI在高血压及心血管疾病治疗中的重要性

ACEI一线用药地位稳固 适应证进一步扩展

    2003年的JNC 7指南及2007年ESH/ESC高血压诊疗指南均推荐ACEI作为降压治疗的一线药物。且由于ACEI对高血压患者具有多重保护作用，JNC 7指南中ACEI的应用指征囊括了所有六大类强适应证（心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病及预防卒中复发）。2007年ESH/ESC指南中ACEI适应证进一步扩展，增加了左室肥厚、微量白蛋白尿、颈动脉粥样硬化、再发房颤和代谢综合征等，且作为首选抗高血压药物拥有最多的适应证（图5）。

图5. 2007 ESH/ESC指南推荐首选ACEI抗高血压治疗的适应证
图中文字：
心力衰竭
左室功能障碍
心肌梗死后
糖尿病肾病
非糖尿病肾病
颈动脉粥样硬化
蛋白尿/微量白蛋白尿
心房颤动
代谢综合征
抗高血压治疗首选ACEI

结语

    对高血压患者而言，血压降低是获益的根本。但全球高血压控制现状堪忧，即使在发达国家，血压达标率也仅在30%左右（JNC 7），而我国的血压达标率仅为6.1％（2005年中国高血压防治指南）。以ACEI(如贝那普利)为基础的初始联合治疗可大幅提高血压达标率的研究结果为改善目前高血压治疗现状带来了希望。且在有效降压的同时，ACEI在减少高血压患者心源性死亡、心肌梗死、卒中及心力衰竭等并发症方面的作用已获得医学界的广泛认可，得到多个高血压诊疗指南的肯定和推荐。

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