单纯收缩期高血压的现代认识
作者:wangli
历史上曾认为高血压患者心脑血管事件危险主要与舒张压升高相关，舒张压是比收缩压更重要的脑血管病和冠心病的预测因子，而忽视了收缩压增高的风险，甚至导致一种误解，认为老年人收缩压增高是随年龄增高的一种生理性改变。20世纪90年代以前的大多数随机对照高血压临床试验的设计方案充分反映了这一点，当时的方案普遍采用舒张压水平作为研究的纳入标准，而单纯收缩期高血压患者由于不符合入选条件常被排除在研究之外。但在20世纪90年代前后，大量研究资料证实收缩压和舒张压均与脑卒中与冠心病的危险独立相关，老年人单纯收缩期高血压不是高龄者的生理状态，而是引发心脑血管事件的危险状态。
一、从指南来看对收缩压的逐渐重视

    回顾JNC指南，我们可以发现对收缩压的认识是一个逐渐重视的过程（见表16－1）。JNC I以舒张压为高血压的主要诊断依据；JNC III指出舒张压依然比收缩压重要；JNC V提出收缩压与舒张压同样重要；JNC VII强调50岁以上高血压患者SBP≥140mmHg是比舒张压更重要的心血管疾病危险因素，血压从115/75mmHg起，每增加20／10mmHg，心血管疾病危险就增加一倍。2003年欧洲高血压新指南也强调收缩压升高是比舒张压升高更重要的心血管危险因素，收缩压升高，脉压升高，与心、脑血管危险呈明显相关，是重要的危险因子，收缩压与脑卒中、左室肥厚、心力衰竭的相关性尤其明显，比舒张压的作用更强。我国高血压防治指南也逐渐体现对收缩期高血压的重视，见表16－2。中国高血压指南及欧洲高血压新指南将单纯收缩期高血压（ISH）定义为SBP≥l40mmHg，且DBP＜90mmHg。

表16－1 不同年代JNC指南对收缩期高血压的重视（血压单位：mmHg）

JNCI（1976）    ≥160/95
JNC II（1980）  ≥160/95  ≥150/95（年龄＜35）
JNC III（1984） 正常血压＜140/85  正常高限KBP85—89  临界单纯收缩期高血压SBP
JNC IV（1988）  同JNC III
JNC V（1993）  正常血压＜130/85  正常高限130—139/85—89  高血压≥140/90
JNC VI（1997）  理想血压＜120/80  其他同JNC V
JNC VII（2003） 正常血压＜120/80  高血压前期SBP120—139DBP80—89  高血压≥140/90

续表

JNCI（1976） 以DBP为主要诊断依据
JNC II（1980）以DBP为主要诊断依据
JNC III（1984） 140-159DBP＜90  高血压SBP≥160且DBP＜90 高血压≥140/90  不再强调DBP为 主要依据，但DBP依然较SBP重要
JNC IV（1988）
JNC V（1993） 单纯收缩期高血压SBP≥160且DBP＜90 单纯收缩期
JNC VI（1997）  SBP和DBP同样重要
JNC VII（2003）  提出SBP较DBP重要
   

表 中国高血压指南对收缩期高血压的重视（血压单位：mmHg）

1959年  SBP≥170（2次） DBP≥90（2次），＞100（1次）
1979年  正常：＜140/90 临界：140—159/90—94 高血压：≥160/95
1999年  理想血压：＜120/80 正常血压：＜130/85 正常高限：130—139/85—89  高血压：≥140/90  单纯收缩期高血压：SBP≥140且DBP＜90



二、单纯收缩期高血压的患病率

    我国1991年高血压抽样普查950356人，若以 DBP＜90mmHg为标准，ISH有11839人，患病率为1.25％，在性别分布上也存在差别，据Syst-China研究资料统计，70～79岁女性老年收缩期高血压（SHE）患病率达15.64％，高于同年龄组男性约5％，80岁以后这种差异减少。60岁及60岁以上的SHE患者占ISH总数的86.6％，说明ISH在SHE中占绝大多数。美国的研究表明若以DBP＜90mmHg为标准，60～69岁SHE的患病率7％，70～79岁为13％，80岁以上为20％。

三、单纯收缩期高血压及脉压增大的危害

    国际及中国高血压指南之所以越来越重视单纯收缩期高血压，是因为较多的证据表明收缩压是较舒张压为更显著的心血管事件预测指标。随着年龄的增长，收缩压持续升高，而舒张压有降低的趋势；收缩压的升高呈线性，舒张压较平缓地升高，在70岁左右缓慢下降。近期研究显示，年龄小于50岁者，舒张压仍是心血管事件危险的最强预测因素；年龄小于60岁者，收缩压和舒张压对心血管事件的预测价值相同；但60岁及60岁以上者，收缩压和脉压是心血管病病死率和并发症发生率的最重要的预测因素，在此年龄组，脉压增大是评估危险的最重要因素，几乎总伴有收缩期高血压。现有研究表明，舒张压不再是血压状况的主要决定因素，收缩压和脉压已经取代舒张压成为血压状况的主要决定因素。60岁以上的病人，，收缩压和心血管危险呈正相关，舒张压和心血管危险呈负相关。在某一特定收缩压值，舒张压越低，心血管病危险越大。

    近年来的许多大规模临床试验和流行病学研究证实，收缩压的增高是与预后发生心脑血管事件关系更为密切的因素。老年高血压患者中有更多的单纯收缩期高血压现象同时脉压增大，发生心脑血管事件率较高。美国曾作过共有347978名男性的多重危险因素干预试验，结果表明，收缩压升高时冠心病死亡率和脑卒中的危险性较舒张压升高时增加，即使收缩压处于正常高限139mmHg时，收缩压每升高10mmHg，可使校正后的所有原因引起的死亡率明显增加。美国Framingham队列研究在调查冠心病、脑血管事件与血压的关系中发现，在老年人中，脉压已成为心脑血管事件的主要危险因素。EWPHE、Syst-Eur、Syst-China三个临床试验提示当收缩压恒定在160mmHg时，舒张压越低（＜75mmHg）比舒张压高的（＞95mmHg）患者两年间的心血管事件发生率增高12％。这说明脉压越大的高血压患者死亡率越高。

    另有研究表明，随着收缩压的升高，冠心病死亡率增加，与正常血压组、单纯舒张期高血压、舒张期收缩期血压均增高组相比。单纯收缩期高血压组发生脑卒中的风险较大。美国Framingham研究结果表明单纯收缩期高血压患者SBP＞160mmHg时，可使动脉硬化性脑梗死的发病率显著增加。65岁以上的男性单纯收缩期高血压患者比正常血压者脑梗死的发病率约高2倍。

    总之，单纯收缩期高血压增加了左室后负荷，导致左室肥厚，增加了心肌的氧耗量，改变冠状动脉灌注及血流分布，降低了应急状态冠状动脉储备，收缩压及脉压增大，加速血管内皮功能紊乱及动脉壁的损害，易造成脑卒中的发生。

四、单纯收缩期高血压发生机制

    目前认为ISH发生机制主要是由于主动脉结构改变（如钙化、弹力纤维变性断裂、胶原增加），或长期的高血压使应切力增加，一些相关的神经-体液因子如血管紧张素II等激活，导致主动脉僵硬度增加，内皮功能紊乱，减弱了一氧化氮的抗增殖作用，血管平滑肌细胞表型改变、增殖，直接导致血管结构改变。这样大动脉缓冲左心室射血产生的流量波动和压力波动的能力下降，导致收缩压水平升高，舒张压水平降低，脉压差增大。

五、单纯收缩期高血压的治疗

（一）治疗现状

    目前老年人ISH控制率很不理想，美国的数据显示，在所有达标的高血压患者中，舒张压达标者占73％，而收缩压达标者不足40％。老年人群占全部未控制血压人群的68%，绝大多数为ISH。因此，对收缩期高血压的控制与达标是目前面临的巨大挑战。目前，血压控制模式已从对舒张压治疗的重视逐渐转变为对收缩压及脉压控制的重视。

（二）治疗目标

对所有患者降压治疗的目的是最大限度地降低远期心血管死亡率及罹患率的总危险。新指南建议将所有高血压患者的血压应降至＜140／90mmHg，糖尿病患者及慢性肾病患者应降至＜130／80mmHg。欧洲指南提出许多患者需要两种或更多药物控制血压，而且老年人的收缩压降至140mmHg以下较为艰难，理想的舒张压水平目前还不明确，SHEP研究者进行了一项重要的post-hoc分析以评估ISH患者舒张压降低的作用，认为降至70mmHg以下尤其是60mmHg以下是预后不佳的高危因素。目前主张一般不低于65mmHg，这样就增加了降压达标的难度。

（三）单纯收缩期高血压大型临床试验

    有效治疗单纯收缩期高血压可显著改善高血压患者的预后，目前已完成的影响较大的单纯收缩期高血压临床试验有SHEP、Syst-Eur、Syst-China。SHEP为多中心随机、双盲、安慰剂对照试验，入选患者4736名，平均年龄72岁，SBP≥160mmHg，DBP＜90mmHg，给予氯噻酮12.5～25mp／d，必要时加阿替洛尔，平均随访4.5年，血压下降12／5mmHg。结果与安慰剂比较，致命性与非致命性脑卒中减少36％，非致命性心衰和心肌梗死分别为54％、33％。对60岁以上的老年患者应用氢氯噻嗪降低收缩压治疗五年可获得类似的临床益处，收缩压平均降低26mmHg内可使脑卒中减少36％，非致死性心梗和冠心病死亡减少27％，主要心血管事件减少32％。SHEP研究是第一个有关药物对ISH预后影响的大规模临床研究，所得到的结果比其他非ISH中的研究更显著，证明了老年人ISH积极药物治疗安全、必要、可行。

    Syst-Eur试验入选了4695名60岁以上的单纯收缩期高血压患者，应用二氢吡啶类钙拮抗剂尼群地平治疗，治疗组收缩压平均降低23mmHg，脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、所有心脏终点、所有致死性和非致死性心血管终点事件显著降低。总的脑卒中发生率下降42％，非致死性脑卒中下降44％，心血管事件下降31％。

    我国于1993年完成的中国老年收缩期高血压临床试验（Syst-China）入选了2394名患者，SBP≥160mmHg，DBP＜95mmHg，尼群地平10～40mg／d，必要时加卡托普利12.5～50mg／d，氢氯噻嗪12.5～50mg／d，平均随访4.5年。致死性脑卒中降低了58％，心血管死亡率降低了39％。

    多项大规模的老年人收缩期高血压试验，包括SHEP、Syst-Eur、Syst-China三个临床试验的荟萃分析结果表明收缩期高血压的治疗可使脑卒中事件下降33％，冠心病事件下降23％，降压治疗可以降低各种死亡事件。结果证实用噻嗪类利尿剂或二氢吡啶类钙拮抗剂为主的降压治疗，与安慰剂组比较，可减少患者心、脑血管病复合终点，尤其是显著减少脑卒中发生率，绝对益处甚至超过非ISH患者，这为ISH患者降压治疗提供了有效性和安全性证据。INSIGHT临床试验亦证实钙拮抗剂是降低收缩压的有效药物。2003年欧洲高血压治疗指南建议老人、ISH患者选择噻嗪类利尿剂、二氢吡啶类钙拮抗剂。

    最近有关血管紧张素受体拮抗剂（ARB）氯沙坦治疗ISH的研究，试验中单纯收缩期高血压患者应用氯沙坦和氨氯地平为基础的降压比较疗效和耐受性研究，结果显示两组血压控制有效率相当。但在不良事件的发生率方面，氯沙坦组显著低于氨氯地平组。

    氯沙坦高血压患者生存研究（LIFE研究）的亚组分析——氯沙坦治疗伴有左室肥厚的单纯性收缩期高血压患者的心血管事件发生率和死亡率（LIFE-ISH研究），对LIFE研究中收缩压160～200mmHg，且舒张压＜90mmHg，并且经心电图诊断为左室肥厚患者进行分析。共有1326例患者随机分至以氯沙坦为基础和以阿替洛尔为基础的治疗组中，两个治疗组的药物平均剂量和联合用药的比例没有差别，经过平均4.7年降压治疗，氯沙坦组与阿替洛尔组血压下降幅度相似。但氯沙坦组的主要复合终点事件数低于阿替洛尔组。除此之外，与非ISH组患者相比，ISH患者应用氯沙坦减少了新发糖尿病，降低了心血管死亡、所有原因死亡以及脑卒中的危险性。LIFE-ISH研究为老年收缩期高血压的降压治疗提供了一个可以选择的方案，成为继利尿剂和钙拮抗剂之后又一个有循证医学证据的治疗ISH的药物。

（四）联合治疗

    目前达到目标血压的高血压患者中单剂治疗占30％，两种药物联合应用40％，三种或三种以上药物联用30％。从多项临床试验结果来看，大多数患者需要二种或二种以上的抗高血压药物联合治疗才能使血压达标。老年单纯收缩期高血压控制比较困难，收缩压容易大幅度波动，常常需要二种或多种不同类型的抗高血压药物的联合使用。根据已有的循证医学证据，可首选利尿剂或长效钙拮抗剂，必要时可联合使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂。研究表明血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦与利尿剂合用对ISH控制效果较好，比以β-受体阻滞剂为主线的治疗更能显著减少脑卒中。提高患者坚持长期服药的依从性可显著提高降压效果，有关血管紧张素受体拮抗剂与小剂量利尿剂的固定复方制剂治疗ISH的临床试验结果显示这一复方制剂耐受性较好。

    收缩期高血压占高血压人群中很大一部分，积极防治ISH，已成为提高我国高血压控制率和降低人群心血管事件发生率和死亡率的重要任务。治疗时应注意干预危险因素，并积极治疗并存疾病。老年人由于各脏器功能减退，内环境稳定性差，对药物耐受性、敏感性下降，以及经济原因使得ISH患者在抗高血压药物选择方面受到很多限制，我们在选择药物时充分考虑到这一点，选用具有更高的安全性和耐受性的降压药物，注意降压过程要求平稳，应尽量选择能降低收缩压的同时又可改善动脉弹性和顺应性的药物。

降低收缩压——高血压治疗的终极挑战 上海交通大学医学院附属仁济医院老年病科 陆惠华 教授

走完高血压患者获益途径的探寻之旅（见2006年第1期“争鸣焦点”），血压降低给高血压患者带来的获益不容置疑，尤其是收缩压降低带来的获益更是鼓舞人心。2003年5月公布的JNC7指出：积极控制收缩压的意义重大，并指明了老年人积极治疗收缩期高血压可能的获益。但临床实践中降低收缩压的难度却是不容小觑，在临床中仅60%左右患者的收缩压能控制在140mmHg以下；此外，血压控制达标需要耗费巨大的医疗卫生资源，更为收缩压的降低设置了重大障碍。本期我们荣幸地邀请到上海交通大学医学院附属仁济医院的陆惠华教授引领我们审视“高血压治疗的终极挑战—降低收缩压”。 [全文] 血压降低给高血压患者带来的获益不容置疑，降低收缩压带给高血压患者的获益也得到循证医学的支持。 2003年5月公布的JNC7指出：积极控制收缩压的意义重大。并列出了老年人积极治疗收缩期高血压，可以降低的脑卒中、冠心病危险、心衰、总心血管病危险的百分比。 面对这些鼓舞人心的结论，在临床实践中却应验了一句老话“看着容易，做着难”，高血压患者对收缩压增高危害的认识尽管也在不断提高，但仍存不足，此外，降低收缩压的难度也不容小觑，HOT、ALLHAT等重要临床试验和众多观察性资料都显示，降压药物联合治疗能使90%的患者舒张压控制在90mmHg以下，但只有60%左右的患者收缩压能控制在140mmHg以下；此外，血压控制达标所需要耗费巨大的医疗卫生资源，更为收缩压的降低设置了重大障碍。 收缩压是指心脏在收缩时血液对血管壁的侧压力，但收缩压增高却不等于单纯的血液对血管壁侧压力的增高，其真正涵盖的是冠心病、全因死亡、卒中以及终末期肾病等疾病发生危险的增高，为患者的健康拉响警报。 收缩压增高＝生存危机警钟的敲响 近年来，越来越多的证据表明，收缩压是冠心病、全因死亡、卒中或终末期肾病一个重要的危险因素。而流行病学调查的结果证实：高血压患者特别是中国的高血压患者中，老年人占的比例很高，约1/3~2/3的患者超过60岁，且多为单纯收缩期高血压（ISH）。对于步入高血压患者行列的老年人群，尤其是高龄人群，对其收缩压增高更应给予高度的重视。此外，对于高血压的诊断、分级、危险度分层，以及药物降压疗效评定等方面收缩压也较舒张压更具有特异性。 收缩压增高——高龄患者灵敏的危险预警器 收缩压、脉压和舒张压都是患者血压特点的一部分，而患者的年龄决定了这三个测定值的相对重要性。年龄小于50岁的人，舒张压仍是心血管事件危险的最强预测因素；年龄小于60岁的人，收缩压和舒张压对心血管事件的预测价值相同；但≥60岁的人，收缩压和脉压是心血管病病死率和并发症发生率的最重要的预测因素，在此年龄组，脉压增大是评估危险度的最重要因素，但它几乎总伴有收缩期高血压。≥60岁的病人，收缩压和危险度呈正相关，舒张压和危险度呈负相关。在某一特定收缩压值，舒张压越低，心血管病危险性越大。舒张压与心血管病危险度之所以呈负相关，是由于在年龄增长过程中，心血管系统的生理学发生相应的老化改变。从中年开始，大动脉逐渐变僵硬，收缩压增高，舒张压下降。而收缩压和舒张压平行增高，可反映外周血管阻力增加。 收缩压增高——血压分级特异的标志 Lloyd-Jones等对Framingham研究队列人群及其子代人群共3656例观察对象，分别以收缩压和舒张压进行高血压分级，结果发现：尽管收缩压和舒张压都是高血压分级时很有价值的分级标准，但以收缩压为标准所得的分级（高血压、高血压前期、正常血压）更为准确，与预后的相关性更一致。 降低收缩压——危险警报得以缓解 《Circulation》上的一篇报道，老年患者中，有心血管疾病及有心血管疾病危险的患者从单纯收缩期高血压治疗中获益最大。意大利研究人员收集了4 189位没有心血管疾病和264位有心血管疾病患者的资料，这些患者的年龄为60岁或60岁以上，他们参与了收缩期高血压老年计划。该研究中的患者根据总心血管危险因素分数被分为：积极的单纯收缩期高血压治疗组或安慰剂组。经过4.5年的随访，安慰剂组中，较高危险总分的四分之一的患者具有一致的统计学显著性差别的心血管疾病、卒中及慢性充血性心衰发病率增加；而治疗可以降低所有四分之一的危险。该研究的结果提供了目前可以获得的最好证据，即在具有患心血管疾病绝对高危险因素的老年患者中，单纯收缩期高血压治疗获益尤为显著，凡具有多种心血管危险因素或合并心血管疾病的高血压患者，应是治疗的主要候选者。 发病高认知少＋达标难＋脏器损害＝抗高血压治疗的终极挑战 收缩压增高——发病高而认知少 公众对于高血压的认知极为有限，而对于收缩压的认知不仅存在不足，而且还有误区。过去误将老年人收缩压升高的标准定为年龄加上90mmHg，直到上个世纪90年代中期，个别教材中仍有“舒张压增高危险性较大，收缩压升高危险性较小”的观点。因此在JNC7中对于收缩压≥140mmHg，舒张压≥90mmHg者均定义为高血压，并将＞120/80mmHg定为高血压前期，从而提高了高血压的“警戒线”。在美国58%的老年高血压患者血压未获控制，其中3/4是单纯收缩期高血压。而中国的情况更不容乐观，中国医学科学院阜外心血管病医院采用多阶段抽样方法，选择15 540名35～74岁成年人为代表性样本，分析单纯性收缩期和其他亚型高血压的患病率。结果显示，15 540人中，7.６%（1181例）患有单纯性收缩期高血压（收缩压≥140mmHg），7.4%（1 150例）患有收缩期和舒张期联合性高血压，而4.4%（683例）患有单纯性舒张期高血压。收缩期高血压的患病率随着年龄的增长而升高，且老年女性比老年男性更为常见；农村单纯性收缩期高血压患病率高于城市。更有甚者，基层医务人员对收缩压的认识也存在不足，中国协和医科大学心血管病研究所于1998年按国家级专科、省部、地县、乡村四个级别选取医疗卫生人员共1609人，采用自填封闭式问卷进行集中调查辅以个案访问，结果只有55.2%的医疗卫生人员认知单纯收缩期高血压是心脑血管的独立危险因素，仅25.4%的医疗卫生人员自述对所有患者测量血压，只有30.8%的医疗卫生人员选择≥140/90mmHg为高血压诊断标准，几乎所有的医疗卫生人员没有危险度分层的概念。 收缩压控制达标困难 JNC7指南仍以<140/90mmHg为降压治疗的血压控制目标值，糖尿病或慢性肾脏病合并高血压患者改为<130/80mmHg。尽管如此，患者治疗后能达到此目标的比例却并不高。在美国，约2/3的高血压患者未达标，主要是收缩压未获得控制。患者随年龄增长，治疗率有所提高，但血压控制率反而下降，收缩压控制率明显低于舒张压控制率。HOT、ALLHAT等重要临床试验和众多观察性资料都显示，降压药物联合治疗能使90%的患者舒张压控制在90mmHg以下，但只有60%左右的患者收缩压能控制在140mmHg以下，更值得注意的是，即使舒张压降至≤80mmHg，也不能进一步降低心血管事件的危险。此外，血压控制达标需要耗费巨大的医疗卫生资源，也是发展中国家患者望药却步的部分原因。 收缩压增高——脏器损害的主要凶手 收缩压增高带来高血压患者生存危机的关键在于，它对人体重要脏器心、脑和肾等的损害，也正因为心脑肾重要脏器的损害的存在，增加了治疗时的难度。 左心室肥大的主要病因 左心室肥大的主要病因是收缩压而非舒张压。孤立的收缩期高血压对左心室结构和功能的影响与收缩期伴有舒张期高血压相似。美国研究人员报道了对143位ISH患者和808位收缩期合并舒张期高血压（CSDH）患者超声心动图的比较。研究人员发现，ISH患者的左心室肥大发生率同CSDH患者一样。事实上，ISH患者的动脉顺应性和外周阻力更差，因此总体而言这些患者比CSDH患者更差。这些发现为高血压中收缩压是比舒张压更强的心脏靶器官损害因素提供了更多的证据。 脑卒中的重要危险因素 长期的收缩压升高可使动脉内膜损伤，促进血栓和动脉硬化的形成，从而加速脑损害。因此，单纯收缩期高血压对机体的危害很大，单纯收缩期高血压患者更易发生动脉硬化和脑卒中。研究发现：单纯收缩期高血压患者脑梗塞发生率比收缩期和舒张期血压都增高的患者高1.8倍。我国人群血压水平与脑卒中关系更为密切，血压从115/75mmHg开始，血压越高，脑卒中发生率越高。有高血压史者脑卒中的危险增高13~24倍。在控制了其他危险因素后，收缩压（高压）每升高10mmHg，脑卒中发病的相对危险增加49%，舒张压（低压）每增加5mmHg，脑卒中发病的相对危险增加46%。 阿尔茨海默氏病的危险信号 芬兰国家公共卫生学院的miia kivipelto博士发现，在阿尔茨海默氏病发展过程中，两种能够治疗的危险因素——胆固醇和收缩压增高可能比载脂蛋白eε4（apoe ε4）等位基因更为重要。科研人员对1449例患者进行了平均为期21年的随访，检查内容包括apoeε4等位基因、血压和胆固醇的测定。结果发现：携带apoeε4等位基因人群如果同时存在高血压，那么发生该病的可能性就增加5倍。但阿尔茨海默氏病和高血压之间的关系仅仅与收缩压有关。kivipelto博士说：“我们没有发现与舒张压存在任何关系。” 终极挑战，众雄逐鹿谁能问鼎？ 尽管降低收缩压困难重重，但医学界一直以来就没停止过对它进行挑战，各种新药、大型临床试验不断为之做出尝试，也为高血压患者，特别是收缩压增高的患者带来了希望。近年来，钙通道拮抗剂（CCB）凭借其在几项大型研究中的令人满意的结果，而紧紧吸引了公众的目光。2004年的HOT-CHINA研究，针对老年ISH亚组（5003例）进行了分析，这也是目前国内最大的样本分析。结果发现，经过非洛地平十周治疗，使收缩压降低20mmHg以上，甚至达30mmHg，远远超过舒张压的降低（降低4mmHg），在意向治疗人群中老年ISH患者达标率高达91.2%。随后进行的FEVER研究中，小剂量的非洛地平联合小剂量的利尿剂，有效提高了收缩压达标率，经治疗患者SBP<140mmHg占55.4%，而安慰剂组为43.8%（P<0.001）。 尽管血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）在降压方面也是功勋卓著，但CCB在对阵增高的SBP中所取得的战绩，使得部分人开始质疑ARB药物的降压作用。时光倒流十二年，我们可以发现1994年才在瑞典获准上市了第一个ARB药物——氯沙坦，现如今ARB药物已在高血压治疗中扮演了重要角色，除了ARB药物所拥有的卓越的抗高血压效能之外，其所拥有的保护靶器官及改善糖代谢等多项优势也是原因所在。最新荟萃分析和大量临床试验进一步证实：在剂量相当的情况下，ARB药物的降压作用并不逊色于CCB类。此外，面对抗高血压治疗的终极挑战——降低收缩压，循证医学同样为ARB药物降低SBP的效能提供了有力的证明，如LIFE研究、ARAMIS研究、Val-Syst研究和ACTION研究等。 鉴于ARB的药物优势和大量的循证医学证据，以及当今高血压治疗趋势，美国JNC7指南、欧洲高血压指南及《中国高血压防治指南》（2005年修订版）均肯定了ARB在高血压治疗中的重要地位，尤其对于那些合并心力衰竭、心肌梗死、冠心病、脑卒中、糖尿病、慢性肾病等并发症及具有高危因素的高血压患者ARB药物更是不可或缺。 氯沙坦是第一个ARB药物，不仅首先针对ISH进行了临床试验，还在降低SBP方面带给了人们惊喜。 锋芒毕露，氯沙坦单骑出征 2002年Cushman等进行第一个专门针对ISH的前瞻性、安慰剂对照临床试验，目的是为了评估氯沙坦为基础的治疗方案的抗高血压作用和耐受性。研究纳入了308名ISH患者，经12周治疗追踪，氯沙坦组患者坐位SBP谷值均值下降了11.6mmHg。Farsang等进行了另一项双盲、随机、多中心临床试验，试验纳入273名坐位收缩压在160~205mmHg（DBP<90mmHg）的高血压患者，氯沙坦和阿替洛尔均显著降低了患者的SBP，但氯沙坦组中断治疗的患者比例更低（1.5%vs.7.2%，P＝0.035），与药物相关的不良反应也更少（10.4vs.20.3，P＝0.029）。 在ASCOT研究中大获成功的氨氯地平，与氯沙坦相比也未能占据上风。Volpe等进行了一项多中心、双盲、前瞻性、随机化平行研究，二者在降低患者坐位收缩压方面并没有差异。Oparil 等进行了一项多中心、双盲、前瞻性、随机化、平行对照研究，对比氯沙坦50mg加双氢克尿噻剂量递增方案与氨氯地平递增加双氢克尿噻方案的疗效，结果发现4周、8周和12周时，氯沙坦组的血压分别降低了7.3 ± 9.0mmHg、10.4±8.0mmHg和11.1±7.9mmHg，而氨氯地平组分别是7.9±7.6mmHg、11.2±8.0mmHg 和11.8±8.9mmHg，两组的降压作用无统计学意义。最为引人注目的就是2002年《Lancet》杂志报告的具里程碑意义的LIFE研究的结果，这项双盲、随机、平行对照的研究，针对ISH合并左心室肥大患者进行了亚组分析，这是第一个报道ISH心血管预后作用的临床药物试验。结果显示：氯沙坦和阿替洛尔均使血压降低了28/9mmHg，但在降压相同的情况下，与阿替洛尔相比，氯沙坦进一步降低心血管死亡率（8.7/1000人·年vs.16.9/1000人·年，RR，0.71，95%CI，0.53~0.95，P＝0.01）、非致死性及致死性卒中（10.6/1000人·年vs.18.9/1000人·年，RR，0.60，95%CI，0.38~0.92，P＝0.02）、新发糖尿病（12.6/1000人·年vs.20.1/1000人·年，RR，0.62，95%CI，0.40~0.97，P＝0.04）及总死亡率（21.2/1000人·年vs.30.2/1000人·年，RR，0.72，95%CI，0.53~1.00，P＝0.046）。 这些大型临床试验不仅让人们看到了氯沙坦的良好的降压作用和耐受性，更使人们正视了降压药物降压外器官保护作用带给患者的更大获益。 强强联手，患者获益更多 根据JNC7指南噻嗪类利尿剂应作为多数患者的初始用药，利尿剂可以减少血浆容量，造成体内钠负平衡尤其是血管平滑肌细胞内的钠负平衡使外周阻力下降，从而降低了血压，但是血浆容量降低会激活RAS系统，由此导致的血管收缩和醛固酮分泌增加会部分抵消利尿剂的降压作用，而ARB药物却可以抑制RAS系统，从而与利尿剂产生降压的协同作用；同时，RAS系统阻滞剂还可抵消利尿剂因醛固酮增加引起的不良反应，如低血钾等。因此两者合用可对高血压RAS机制与容量机制进行双重阻断，既加强了降压作用又减少不良反应。在国内外的高血压治疗指南中已肯定了采用小剂量固定配方复方制剂治疗高血压这一疗法。而凭借ARB药物对靶器官的全面保护、对糖代谢的改善及不良反应罕见等一系列独特优势，使ARB＋利尿剂的组合在众药逐鹿的混乱局面中初显霸主端倪。 Colin等荟萃分析43项已出版的随机化、对照试验，证实ARB药加小剂量利尿剂能更好的降低SBP，临床疗效远远超过单一抗高血压药的降压疗效（包括ARB药）。临床试验的证据和临床实践的需要，促使了ARB与利尿剂的固定配方复合制剂——氯沙坦／氢氯噻嗪的诞生。这一复方制剂历经诸多临床试验考证，其所拥有的强大的降低SBP功效已不容置疑。据目前已经获得的临床资料证实，氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg的降压效果优于氯沙坦剂量加倍 (100mg)，但不增加不良反应。而且，加入价格低廉的利尿剂并未给患者带来额外的经济负担。再者由于每天只需1片单药，患者的依从性明显优于同时服用ARB与氢氯噻嗪两种药物。2000年7月到2002年2月，一项包括中国在内的共18个国家参与的多中心、大样本双盲随机对照研究结果初步显示，氯沙坦／氢氯噻嗪复方制剂的降压效果与氨氯地平加利尿剂相似（图1 氯沙坦/HCTZ降压效果与氨氯地平/HCTZ相当），但不良反应发生率却远低于氨氯地平（图2 氯沙坦/HCTZ复方制剂不良反应极少）。 最终胜利——溯洄从之，道阻且长 2003年5月公布的JNC7指出：积极控制收缩压的意义重大：(1)单纯收缩期高血压可增加心血管病事件发生危险的2~4倍，收缩压对心血管病人转归的预测作用比舒张压更强；(2)老年人积极治疗收缩期高血压，可降低脑卒中危险25%~44%，降低冠心病危险至少27%，降低心衰22%~55%，降低总心血管病危险17%~40%。面对这鼓舞人心的结论，如何使ISH患者最大获益，如何能达到这一目标，获得降SBP的最终胜利，仍任重而道远。虽然以上所提及的临床试验，带给了我们惊喜，但降低SBP仍是困难重重，而且我国医疗卫生资源并不丰富，降低SBP不仅是找出疗效好的药物，更重要的是要寻找到治疗剂量相对比较小，联合治疗副作用相对比较低，使用更方便而价格又便宜的药物。