非洛地平片
英文名：Felodipine Tablets
汉语拼音：Feiluodiping Pian
本品主要成分为非洛地平，其化学名称为4-(2,3二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3
吡啶二羧酸乙酯甲酯。
其结构式为：
　　【性状】
白色或类白色片。
　　【药理毒理】
本品为选择性钙离子拮抗药，主要抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流，选择
性扩张小动脉，对静脉无此作用，不引起体位性低血压；对心肌亦无明显抑制作
用。本品在降低肾血管阻力的同时，不影响肾小球滤过率和肌酐廓清率，肾血流
量无变化甚至稍有增加，有促尿钠排泄和利尿作用。本品可增加输出量和心脏指
数，显著降低后负荷，而对心脏收缩功能、前负荷及心率无明显影响。
　　【药代动力学】
10名健康成年人口服本品10mg后，达峰时间(tmax)为2.01±0.63小时，峰
浓度(Cmax)为4.78±0.89ng/ml，消除相半衰期(t1/2β)为16.09±6.07小时。据资料
文献报道，本品主要由肝脏代谢、消除、约70%非洛地平以代谢产物形式从尿排
出，10%左右药物由粪便排出。老年人半衰期长约36小时。
　　【适应症】
用于轻、中度原发性高血压的治疗。
　　【用法用量】
口服：起始剂量2.5mg，一日2次，或遵医嘱。常用维持剂量每日为5mg
或10mg，必要时剂量可进一步增加，或加用其它降压药。
　　【不良反应】
1.本品和其它钙拮抗药相同，在某些病人身上会导致面色潮红、头痛、头晕、
心悸和疲劳，这些反应大部分具有剂量依赖性，而且是在剂量增加后开始的短时
间内出现，是暂时的，应用时间延长后消失。
2.本品与其它二氢吡啶类药物相同，可引起与剂量有关的踝肿、牙龈或牙周
炎患者用药后可能会引起轻微的牙龈肿大。
3.另也可见皮疹、瘙痒。
4.在极少数病人中可能会引起显著的低血压伴心动过速，这在易感个体可能
会引起心肌缺氧。
　　【禁忌症】
对本品过敏者禁用。
　　【注意事项】

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇禁用。
　　【儿童用药】

　　【老年患者用药】

　　【药物相互作用】
1.服用本品时，同时加服影响细胞色素P450类药物可影响非洛地平的血药浓
度。
2.酶诱导药(如苯妥英、酰胺咪嗪、巴比妥)能引起非洛地平血药浓度的降低。
3.酶抑制药(西咪替丁)可引起非洛地平血药浓度升高。虽非洛地平具有较高
程度血浆蛋白结合力，但不影响其它血浆蛋白结合药物(如法华令)的结合程度。
　　【药物过量】
药物过量可引起外周血管过度扩张，伴有显著的低血压，有时还可能出现心
动过缓。如出现严重低血压应给予对症处理，如病人平卧，抬高下肢。如伴有心
动过缓时，应静脉滴注阿托品0.5～1.0mg，如效果不明显，应输注葡萄糖、盐水
和右旋糖酐扩充血容量。如上述措施仍不见效时，可给予α1-肾上腺素受体作用
为主的拟交感胺类药。
　　【规格】
(1)5mg (2)10mg
　　【贮藏】
遮光，密封保存。

非洛地平缓释片说明书
【药品名称】
通用名:非洛地平缓释片
英文名:Felodipine Sustaind-release Tablets
汉语拼音:Feiluodipinɡ huɑnshipiɑn
本品主要成份为:非洛地平.其化学名称为:4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧基乙基甲基酯
结构式:

分子式:C18H19Cl2NO4
分子量:384.25
【性状】
本品为薄膜衣片,除去膜衣显白色
【药理毒理】
药理作用
本品为二氢吡啶类钙通道拮抗剂(钙通道阻滞剂),其作用是可逆性竞争二氢吡啶结合位点,阻断血管平滑肌和人工培养的兔心房细胞的电压依赖性Ca2+电流,并阻断K+诱导的鼠门静脉挛缩
体外研究表明,本品对血管平滑肌选择性抑制作用强于对心肌作用；在体外可检测到负性肌力作用,但是在整体动物中未观察到此作用
本品可使外周血管阻力下降而致血压降低,该药理作用与用药剂量相关,并有伴随反射性心率增加.在动物和人体内观察到本品对外周血管阻力的降低作用而致轻度利尿作用
本品的降压作用呈剂量依赖性,与血药浓度呈正相关.在第一周用药时可有反射性心率增加,但该作用随时间而减少.长期给药心率可能增加5～10次/分钟,b-阻滞剂可对抗此作用.本品单用或与b-阻滞剂合用时不影响心电图的P-R间期.临床研究和电生理研究显示,本品单用或与b-阻滞剂合用对心脏传导(P-R、P-Q和H-V间期)没有显著影响
在对没有左心室功能不全的高血压患者的临床试验中,未发现明确的负性肌力作用
本品可减低肾血管阻力而不影响肾小球滤过.在第一周用药时可见轻度利尿、尿钠增多和尿钾增多作用,短期和长期治疗不影响电解质
在对高血压患者的临床试验中发现本品可增加血浆去甲肾上腺素水平
毒理作用
致癌实验
在为期两年的致癌实验研究中,雄性大鼠分别每日给药非洛地平7.7、23.1或69.3mg/kg,观察到良性间质细胞瘤(Leydig细胞瘤)的发生率随剂量增加而增加,但是在小鼠给药(138.6mg/kg)day(最大建议人用剂量的28倍)的类似研究中未发现此现象.在前面对大鼠两年研究所使用的剂量下,非洛地平降低大鼠睾酮水平,同时相应增加血清黄体化激素.Leydig细胞瘤的形成可能是这些激素的继发性作用,但是在人体内尚未发现
在相同的大鼠研究中,与对照组相比,在所有剂量组的雄性和雌性大鼠的食道凹槽中均发现病灶鳞状细胞增生的发生率随剂量增加而增加.在大鼠未发现其他药物相关的食道或胃肠道病理变化
小鼠给药非洛地平138.6mg/kg/day(最大建议人用剂量的28倍),雄性小鼠80周后和雌性小鼠99周后均未发现致癌作用
致突变实验
非洛地平在体外Ames微生物致突变试验和小鼠的淋巴瘤正向突变检测中未显示任何致突变活性.口服剂量2500mg/kg(最大建议人用剂量的506倍)的体内小鼠微核试验或体外人淋巴细胞染色体畸变试验中未发现致畸变作用
生殖毒性实验
在雄性大鼠和雌性大鼠给药非洛地平3.8、9.6或26.9mg/kg/day的生殖试验中未见该药对生殖能力有明显作用
怀孕家兔给药非洛地平0.46、1.2、2.3和4.6mg/kg/day(最大建议人用剂量的0.4-4倍)的畸形影响研究显示,在胎儿中发现指(趾)异常现象,包括末端指(趾)骨的骨化大小和程度减少.这些改变的发生频率和严重性与给药剂量相关,甚至在最低剂量下也有发生.在给药大鼠中未发现类似的胎儿异常现象
在对恒河猴的畸胎学研究中未发现末端指(趾)骨的大小减少,但是约有40%的胎儿出现末端指(趾)骨异位
大鼠给药非洛地平9.6mg/kg/day(最大建议人用剂量的4倍)以上的研究发现,难产的产程延长,胎儿和新生儿死亡的频率增加
在怀孕家兔给药非洛地平大于或等于1.2mg/kg/day(相当于最大建议人用剂量)的试验中发现,家兔乳腺显著增大,超过正常怀孕家兔的乳腺增大
毒性实验
雄性和雌性小鼠分别口服240mg/kg和264mg/kg本品,雄性和雌性大鼠分别口服2390mg/kg和2250mg/kg本品,都可引起死亡
【药代动力学】
本品口服吸收完全并经历广泛首过代谢,生物利用度约为20%.血药浓度达峰时间出现在服药后2.5～5小时.血药浓度峰值和药时曲线下面积(AUC)在20mg范围内随剂量线性增加.本品的血浆蛋白结合率＞99%
年轻、健康受试者口服10mg本品后,平均峰谷稳态血药浓度分别为7nmol/L和2nmol/L.高血压患者(平均年龄64岁)口服20mg本品后的平均峰谷稳态血药浓度分别为23nmol/L和7nmol/L.由于本品的半数有效浓度为4～6nmol/L,所以根据不同患者,口服5～10mg本品或口服20mg本品,均可期望达到24小时降压效应.本品在年轻、健康受试者体内的全身血浆清除率约为0.8L/min,表观分布容积约为10L/kg
本品的血药浓度随年龄增加,老年高血压患者(平均年龄74岁)的平均清除率仅为年轻人(平均年龄26岁)的45%,稳态时年轻患者的AUC只为老年人的39%
本品的生物利用度受饮食影响.当给予高脂餐或碳水化物饮食时,Cmax增加60%,AUC未见改变.少量清淡饮食(桔子汁、烤面包和谷类食物)不影响本品的药动学特征.在饮用葡萄柚果汁时,本品的生物利用度大约增加2倍.未见桔子汁改变本品的动力学行为
高血压患者服用本品后,稳态时的平均血药浓度峰值比单剂量给药高20%.降压作用与非洛地平的血药浓度相关
本品在肝功能不全患者体内的清除率为正常年轻受试者的60%.肾功能不全不改变本品的血药浓度曲线,但是由于尿排泄量下降,所以血浆中的代谢物(无活性)浓度增高
动物试验表明本品可透过血-脑脊液屏障和胎盘
【适应症】
高血压(可单独使用或与其他抗高血压药物合并使用)
【用法用量】
口服,最初剂量一次5mg,一日1次,可根据患者反应将剂量减少至每日2.5mg或增加至每日10mg.剂量调整间隔一般不少于2周.建议剂量范围为每日2.5～10mg
【不良反应】
(1)服用本品后常见的不良反应是外周水肿(多发生在用药后2～3周,发生率与年龄和用药剂量有关)、头痛和面部潮红.外周水肿通常程度较轻,与年龄和给药剂量有关.还可见乏力、热感、心悸、恶心、消化不良、便秘、眩晕、感觉异常、上呼吸道感染、咳嗽、流鼻涕、喷嚏、皮疹、牙龈增生
(2)发生率较低或与本品关系不确定的不良反应有:
全身 胸痛、面部水肿、流感样症状；
心血管 心肌梗塞、低血压、晕厥、心绞痛、心律失常、心动过速、早搏；
胃肠道 腹痛、腹泻、呕吐、口干、胀气、反酸；
内分泌 男性乳腺发育；
血液 贫血；
代谢 ALT (SGPT)升高；
骨骼肌 关节痛、背痛、腿痛、足痛、肌肉痛性痉挛、肌痛、臂痛、膝痛、髋痛；
精神神经系统 失眠、抑郁、焦虑障碍、烦躁、神经过敏、嗜睡、性欲减退；
呼吸系统 呼吸困难、咽炎、支气管炎、流行性感冒、鼻窦炎、鼻出血、呼吸道感染；
皮肤 挫伤、红斑、风疹；
特殊感觉 视力障碍；
泌尿生殖系统 阳痿、尿频、尿急、排尿困难、多尿
(3)临床试验室检查 短期和长期治疗对血电解质和血糖未见显著影响
【禁忌】
对非洛地平过敏者、严重低血压者、主动脉狭窄者禁用
【注意事项】
(1)本品可引发严重低血压和晕厥,产生反射性心动过速,在敏感人群中可能引发心绞痛,低血压患者慎用
(2)本品慎用于心力衰竭和心功能不全患者,须注意本品的负性肌力作用,特别是在与b-阻滞剂合用时
(3)本品慎用于孕妇、哺乳期妇女和儿童.老年人(65岁以上)或肝功能不全患者宜从低剂量(一次2.5mg,一日1次)开始治疗,并在调整剂量过程中密切监测血压
(4)临床试验表明,剂量超过每日10mg可增加降压作用,但同时增加周围性水肿和其他血管扩张不良事件的发生率.肾功能不全患者一般不需要调整建议剂量
(5)本品应空腹口服或食用少量清淡饮食,应整片吞服勿咬碎或咀嚼.保持良好的口腔卫生可减少牙龈增生的发生率和严重性
【孕妇及哺乳期妇女用药】
本品在孕妇中的应用尚缺乏良好的对照研究,但鉴于动物实验中有不利影响,故应告知育龄妇女本品有使胎儿致畸、影响分娩和乳腺过分增大的危险
尚不清楚本品是否排入乳汁,但鉴于本品对婴儿可能产生的严重不良反应,故建议哺乳期妇女在用此药时应权衡利弊
【儿童用药】
尚不明确
【老年患者用药】
本品的血药浓度随年龄增加,故建议老年患者(65岁以上)的初始剂量为每日2.5mg,并据个体反应调整剂量
【药物相互作用】
(1)本品与b-阻滞剂合用时耐受性良好,但有报道本品与美托洛尔合用时可使美托洛尔的药时曲线下面积AUC和峰浓度Cmax分别增加31%和38%
(2)与西咪替丁合用可使本品的药时曲线下面积AUC和峰浓度Cmax增加50%,故与西咪替丁合用时应调整本品剂量
(3)本品与地高辛合用未见到心衰病人的地高辛药动学行为发生显著改变
(4)抗癫痫药物苯妥因、卡马西平或苯巴比妥可使本品在癫痫患者体内的血药峰浓度降低,药时曲线下面积AUC降低6%,因此应调整在这些患者中的治疗方案
(5)其他药物如吲哚美辛或螺内酯与本品无明显相互作用
【药物过量】
本品过量可引起外周血管过度扩张,伴随外周性水肿、严重低血压和可能的心动过缓
如果发生严重低血压,应该建立症状疗法.将患者置于仰卧位并抬高下肢,静脉输液.伴随心动过缓时可用阿托品(0.5-1mg,缓慢静脉滴注)治疗.如需要还可使用拟交感神经药物
尚不明确能否通过血液透析从血液循环中除去本品
【规格】
(1)2.5mg (2)5mg (3)10mg
【贮藏】
遮光、密闭保存

对钙离子拮抗剂血管选择性的再思考 —从药理学角度深刻认识CCB的临床疗效
在诸多常用降压药中，钙离子拮抗剂（CCBs）因降压效果明显，显著降低心脑血管事件的发生，自问世30余年来，发展十分迅速，已在高血压病及其他心脑肾血管病变防治中占据重要地位，成为治疗心脑血管疾病药的一大家族。按化学结构分类，CCB分为二氢吡啶类（Dihydropyridine，1，4 DHP）和非二氢吡啶类。尽管结构上有显著差异，但都是在血管平滑肌及心肌组织中细胞膜上特异L型钙通道水平选择性阻滞Ca2+内流而产生其药理作用及治疗效应，只是结合位点不同，对不同组织的亲和力不同。那么，这种药理学特性的差异如何影响临床疗效？面对临床实践中具有不同疾病特征的个体，临床决策时应该如何考虑？
    二氢吡啶类主要作用于L型钙通道，在细胞外阻塞钙通道，比其他钙拮抗剂对血管选择性高，对心脏的自律组织（如窦房结，房室结）无明显作用，近年来其优势已得到大量循证证据证实。那么，二氢吡啶类药物之间药理学上存在哪些差异？这种药理学差异是否预示着一定的临床意义？临床上对此颇有争议。我们有必要从药理学特性去深刻认识不同CCB的临床疗效及不同之处，以指导临床实践更科学、更规范。
    血管选择性的差异：
    DHP  vs 非DHP
    钙离子拮抗剂可与血管平滑肌、心脏平滑肌、骨骼肌以及腺体等多处钙通道结合，但对靶组织并不一定能反映出药理活性或治疗作用。人体心血管系统主要存在T型与L型钙通道，T型钙通道分布范围小，主要位于心房，L型钙通道主要位于血管平滑肌。CCB对特定组织的作用，可能受受体所在部位、通道活动频率的影响。不同类型的钙离子拮抗剂对不同组织如血管平滑肌、心脏平滑肌、窦房结和房室结等阻滞程度不同。
    心血管系统由心脏、动脉（阻力血管）和静脉（容量血管）三个部分组成。非二氢吡啶类的普通钙离子拮抗剂，如维拉帕米、地尔硫卓，属于非血管选择性CCB，对心脏、动脉和静脉都有作用，可增加冠状血流但对心肌收缩力和心脏传导有不利的影响，对心脏产生负性肌力作用，即引起心肌收缩力下降，心脏传导下降。扩张静脉可以引起容量血管（大静脉）的血管平滑肌扩张，引起体位性低血压。如果只对阻力血管起作用，那就可以做到既降低血压，又无心血管系统不良作用。
    二氢吡啶类CCB并不与T型钙通道作用，主要作用于L型钙通道，其结合点位于钙通道的外部并延伸入钙通道孔的S6侧，与非二氢吡啶类相比，具有较高的血管选择性。1985年发表的一项大鼠体外模型研究，比较了不同CCB在血管及心肌的选择性。该模型用大鼠门静脉作为血管标本，因为其纵层肌浆蛋白活性和动脉阻力血管平滑肌活性类似。心肌标本则采用了大鼠左室乳头肌。研究连续记录了大鼠门静脉的自发收缩和乳头肌肉收缩的步调。再把不同CCB加入器官池，提高其浓度，来评估血管和心肌组织被抑制的效应。该研究证实，非二氢吡啶类维拉帕米没有血管选择性，硫氮卓酮对血管的选择性比对心脏的选择性略有增高；二氢吡啶类非洛地平缓释片（波依定）和尼非地平的血管选择性均高于非二氢吡啶类。
    非洛地平高度血管选择性，
    奠定有效降压的坚实基础
    不同二氢吡啶类药物血管选择性差别极大。非洛地平属于与依拉地平和氨氯地平一类的二氢吡啶类钙离子拮抗剂，与普通的钙离子拮抗剂一样，是高脂溶性药物，有一个不对称的碳离子和被联接上去的外消旋复合结构。与其他很多二氢吡啶类比较，非洛地平的结构具有高血管选择性的特征。1985年的动物研究显示，非洛地平是唯一一个对血管选择性比对心脏选择性高100倍的钙离子拮抗剂，而其他二氢吡啶类如尼非地平对血管的选择性比对心脏的选择性仅略有增高。
    10年后，也就是1995年，另一项大鼠体内研究也比较了非洛地平、尼非地平和氨氯地平在血管选择性方面的不同。考虑到动物体内监测心肌收缩性的问题，药物对心肌的作用以该药物使得动物心率减少25%的剂量来衡量；药物对血管的作用以该药物使得血压下降25%的剂量来衡量。为避免神经反射导致的心率影响，该试验是在被麻醉的自发性高血压大鼠中进行的。血管/心肌变时性高就意味着外周血管选择性高。该研究显示，非洛地平的血管/心肌变时性为121，而尼非地平和氨氯地平分别只有47和15（图1 不同CCB血管选择性的比较）。其他多个体内血流动力学试验均证实了非洛地平的高血管选择性，非洛地平通过降低外周血管阻力而有效降低血压。
    非洛地平心脏保护作用明确
    —无负性肌力作用，不影响心肌收缩与传导
    不同血管选择性的钙离子拮抗剂对心脏的影响不同。对于非血管选择性CCB，如维拉帕米，地尔硫卓,可增加冠状血流但对心肌收缩力和心脏传导有不利的影响；对于中度血管选择性的钙离子拮抗剂如氨氯地平和尼非地平,可增加冠状血流但对心肌收缩有不利的影响；而高度血管选择性的钙离子拮抗剂如非洛地平，同样可增加冠状血流但对心肌收缩力和心脏导无不利的影响。
    非洛地平血管选择性极高，而对心肌收缩具有负性作用的药物浓度比舒张血管平滑肌所需浓度高100倍。临床应用的非洛地平浓度14 nmol/L舒张冠脉而无负性肌力作用。通过压力－容量分析法进行换算，非洛地平用于狗的血浆浓度为16 nmol/L，结果表明非洛地平可以降低血压25 mm Hg，降低外周血管阻力10%，而且没有负性心肌收缩性。另外，这些结果不被肾上腺素受体阻滞剂所阻断。一项有关钙离子拮抗剂对心肌收缩力影响的研究亦表明，非洛地平和咪拉地尔在治疗剂量，即低浓度（10-10M，10-11M）时，无论对犬心肌细胞还是大鼠心肌细胞，均具有正性心肌收缩作用而无负性作用；而尼非地平低浓度时对大鼠心肌细胞具有正性变力作用，而对犬心肌细胞则表现负性变力作用；氨氯地平和维拉帕米在治疗剂量时对犬和大鼠心肌细胞均表现负性肌力作用。只有非洛地平可改善左室舒张功能及舒张早期充盈速率，表明非洛地平比氨氯地平和尼非地平具有更高的心脏保护作用。一项研究证明，高血压、冠脉综合征和充血性心衰患者应用非洛地平可以显著扩张动脉，而对左室收缩没有负性影响。更重要的是，非洛地平单独或与β－受体阻滞剂合用时均不影响心脏传导。初步研究表明心衰患者应用非洛地平可改善血液动力学，减少神经激素的活化，并可增加运动耐量。
    非洛地平的高度血管选择性不仅可维持正常的心肌收缩，对心脏电脉冲也没有影响。正常状态下，PR间期随心率的增快而缩短，心率减慢时PR间期延长。给予10名健康成年人（21－34岁）口服非洛地平10mg/d，观察其在仰卧位（休息10分钟后）、站立位（2分钟后）以及锻炼时（完全运动10秒中内）的血压，心率及PR间期。发现无论在静息还是运动状态下，非洛地平与安慰剂相似，对患者的房室传导（PR间期）均无影响。2003年发表的一项从氨氯地平转换为非洛地平的疗效评价试验亦发现，换用非洛地平后血压无明显波动，而心率显著降低4.2次/分（P=0.008），提示对于其他降压药存在的血管扩张导致的反射性心率增快问题，使用非洛地平时不用担心。
    非洛地平缓释片
    —高血压合并心脏病的首选
   
    ACTION研究证明，长效CCB可预防新发心衰达29%，表明CCB类药物对心衰有预防作用。而非洛地平因具有高度血管选择性，对心脏无负性作用，并可增加心输出量，扩张冠脉，增加冠脉血流灌注，降低心肌耗氧，减少心肌肥厚及其不良结局，其对心脏的保护作用应优于其他CCB。V-HeFTⅢ超声心动亚组研究中，450名轻中度心功能衰竭（纽约心脏协会II~III级心衰）的男性患者，在以依那普利和利尿剂（用或不用地高辛）基础上随机分为非洛地平组与安慰剂组，经12周的双盲期治疗调整剂量后再观察到最长39个月（平均18个月）发现，非洛地平对运动耐量和总死亡率无不良影响。非洛地平组患者心脏射血分数增加，左心室舒张末期长度缩短，心搏指数增加，使用安全治疗。正是由于非洛地平高度血管选择性的特点，以及V-HeFT III研究的验证，2002年发表的中国《慢性收缩性心力衰竭治疗建议》指出，临床上在心衰患者应用ACEI及β受体阻滞剂的心衰常规治疗基础上，如果仍有心绞痛或高血压，可以考虑使用的无负性肌力作用的CCB有两个，其中之一为非洛地平。
    非洛地平缓释片是二氢吡啶类长效钙离子拮抗剂，凭借产品本身的优异特性以及著名的HOT（高血压最佳治疗）研究和瑞典老年高血压研究（STOP-2）研究等，已经在国际上得到广泛应用。2004年2月，HOT－China研究在《中华心血管病杂志》正式发表，为非洛地平缓释片在中国高血压治疗的应用提供了有力的循证依据。
    因此，我们说非洛地平缓释片安全达标，是适合中国人的高血压基础用药。对于高血压合并心脏病的患者，可考虑使用非洛地平缓释片治疗，安全护心！