长效钙拮抗剂在高血压治疗中的利与弊
来源：中国医学论坛报
利尿剂、钙拮抗剂、ACE抑制剂、复方降压制剂……面对种类繁多的降血压制剂，面对众多的高血压病、心脑血管病，如何进行选择、制定更加有效的治疗方案，是临床医师关注的问题。为促进心血管疾病治疗领域的学术交流，中美上海施贵宝制药有限公司召开了多学科专家参加的学术研讨会。来自全国各地的著名心血管、肾病及内分泌专家就ACEI、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和钙离子拮抗剂等药物在心血管疾病、糖尿病和肾脏疾病中的应用进行了讨论，并对长效钙拮抗剂的临床应用问题进行辩论，受到与会者的欢迎。此次辩论的正方是北京大学人民医院孙宁玲教授，反方是上海瑞金医院张维忠教授。
正方要点：
长效钙拮抗剂降压稳定，可遏制凌晨高血压，有利于减少脑血管事件的发生；
长效钙拮抗剂有效控制血压而不对代谢产生不良影响，是高血压合并糖尿病患者的理想选择。
长效钙拮抗剂有效控制血压，逆转颈动脉内膜-中层增厚(IMT)，减少心脑血管事件的发生率。
长效钙拮抗剂可以减少糖尿病患者的白蛋白尿和改善肾功能，与ACEI联合具有更好的肾脏保护作用。
心(肾)血管疾病的发展包括不同阶段：第一阶段为危险因素阶段，包括高血压、血脂紊乱、糖尿病、吸烟。第二阶段为靶器官损害阶段(也称中间终点)，包括左室肥厚、颈动脉内膜增厚、微量白蛋白尿、血管斑块形成、血管适应性及弹性降低。第三阶段为临床疾病阶段，包括冠心病、肾脏损害、卒中。第四阶段为终末疾病阶段，包括心力衰竭、肾功能衰竭、卒中后完全性功能障碍。
钙拮抗剂(CCB)作为抗高血压药物家族的重要一员，已经在临床上应用了许多年，在这漫长的历史中，人们对此类药褒贬不一。正确认识长效CCB的降压效果及其降压之外的心脑血管保护作用，对于临床高血压治疗至关重要。
持续平稳降压，减少心脑血管事件发生
1987～1992年国外研究报道，许多心脑血管事件发生于睡眠之后的清醒早期，因为这段时间可以出现血压高峰、血小板聚集、交感神经活性应激性改变。所以，平稳控制血压，遏制凌晨高血压，对于预防脑血管事件来说非常重要。一些药理实验及临床研究证实，长效CCB氨氯地平半衰期长、释放缓慢，可平稳控制血压。漏服试验结果表明，氨氯地平漏服后的48小时，其降压效果与正常服用者相似。长效CCB降压的谷峰比值(T/P)平均达70%以上，硝苯地平控释片T/P可达90%。因此，长效CCB均可达到平稳持续的降压效果，这对降低凌晨高血压及为重要。
INSIGHT研究和HOT研究结果分别显示，硝苯地平控释片(30～60 mg)和非洛地平(在增加剂量5～10 mg)单药有效率可达70%左右。国外研究结果提示，长效CCB和利尿剂均能有效降低收缩压，老年单纯收缩期高血压患者首选长效CCB或利尿剂，无效者可将两者联合应用。
高血压合并糖尿病患者的理想选择
高血压、糖尿病、高脂血症并存时可称代谢综合征，是心脑血管事件的重要危险因素。长效CCB用于高血压合并糖尿病患者，是否会对血糖、血脂等代谢指标产生不利影响？
INSIGHT试验结果表明，硝苯地平控释片与利尿剂都可以使血压降到WHO/ISH推荐的标准，但是两者对代谢的影响却存在显著性差异，利尿剂增加了代谢的异常指标，而长效CCB对代谢不产生不良影响。如果病人合并糖尿病和高血压，可以首选ACEI及ARB，在未达到目标值时，应加用CCB，长期应用CCB治疗高血压伴糖尿病，能给患者带来更大的益处。
逆转IMT和左室肥厚，减少心脑血管事件发生
颈动脉病变作为系统性动脉粥样硬化的一部分，是心血管病预后的指标。INSIGHT试验显示，长效CCB不会增加颈动脉内膜增厚进展的速度，而利尿剂却相反。PREVENT研究显示，长效CCB与安慰剂对比，可以逆转IMT。
早期临床试验结果表明，ACEI在降低左室肥厚程度上优于长效CCB、利尿剂和β受体阻滞剂。近期临床试验结果显示，在逆转左室肥厚方面，长效CCB与ACEI作用相似。硝苯地平控释片和依那普利对左心室重量指数和左室舒张直径的影响没有明显差别。氨氯地平与赖诺普利对老年高血压患者的左室肥厚逆转作用无显著差异。
BPLT研究显示，与安慰剂相比， ACEI、CCB、利尿剂及β受体阻滞剂治疗组均能降低心血管病病死率、心血管病事件、卒中、冠心病、心衰发生的危险。PREVENT试验结果表明，长期使用氨氯地平可以使不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭的发生率下降35%，所有血运重建率下降43%，主要事件的发生率下降31%。PRAISE1研究中，CCB治疗显著降低非缺血性心力衰竭患者的病死率和心血管事件发生率。PRAISE2试验用氨氯地平在Ⅲ-Ⅳ级心力衰竭患者中使用，并没有增加病死率，有较好的安全性。
改善肾功能，联用ACEI更好地保护肾脏
CCB、ACEI、β受体阻滞剂与安慰剂相比，均具有减少糖尿病患者白蛋白尿和改善肾功能的作用，其作用以 ACEI更为明显。
双氢吡啶类CCB的肾脏保护作用不一定弱于ACEI，硝苯地平控释片与依那普利相比，对减轻蛋白尿疗效相当。在J-MIND试验中，硝苯地平控释片可降低血肌酐，依那普利升高血肌酐，两者具有显著差异。在高血压合并2型糖尿病患者，CCB与ACEI相比，对肾功能指标(蛋白排出量、肌酐清除率)的影响无显著差异，但两者联合使用益处可能更大。这提示，在治疗有肾脏损害的高血压时，双氢吡啶类CCB与ACEI配伍使用，可能是更值得推荐的治疗方案。
总 结
CCB降压有效、稳定，能达到靶目标值，并明显降低卒中的发生，是最常用、最基本的一线降压药物，尤其适用于老年收缩期高血压。
CCB具有降压以外的器官保护作用，即阻断颈动脉内膜的增厚过程，减轻冠状动脉的钙化，减少心绞痛患者的住院率。
对糖代谢异常的高血压患者，长效CCB持续治疗可带来更大的益处。
对糖尿病肾病患者，长效CCB与ACEI联合应用具有更好的肾脏保护作用。
长效CCB可以减少心脑血管病的中间终点及终末终点事件的发生率。
反方要点：
多项研究结果提示，在降低冠心病、心力衰竭等心血管事件方面，CCB较ACEI、β受体阻滞剂、利尿剂等抗高血压药的效果差。
降压之外的不利作用及其在预防卒中与心血管事件效果上的不平衡，限制了长效CCB在临床上的应用。
在延缓糖尿病肾病患者肾功能进一步恶化、降低心血管事件方面，ACEI明显优于CCB。
20世纪90年代起，许多临床试验奠定了CCB治疗高血压的地位，同时也发现了一些不容忽视的问题，这些问题虽然不是存在于主要终点，而是存在于次要终点，但是这些治疗终点的差异不约而同地出现在许多临床试验，所以不得不引起人们的重视和思考。
CCB在降低冠心病心力衰竭方面的局限
Syst-Eur研究结果显示，CCB与对照药相比，能显著降低致死性和非致死性卒中的发生率，但是在降低致死性或非致死性心肌梗死方面却无显著差异。在INSIGHT研究中，硝苯地平控释片组在卒中、突发性心源性死亡等终点事件的发生率低于利尿剂组，但是心肌梗死和心力衰竭的发生率却显著高于利尿剂组。
STOP-2研究观察了老年2型糖尿病高血压病人，发现ACEI治疗组心肌梗死的相对危险显著低于CCB治疗组，这说明ACEI在降低心肌梗死发生率方面明显优于CCB。
虽然多数研究结果提示CCB在降低卒中发生率方面优于β受体阻滞剂和利尿剂类抗高血压药，但在降低冠心病、心力衰竭等心血管事件方面，CCB却比ACEI、β受体阻滞剂、利尿剂差。
预防卒中与心脏病事件效果不平衡
CCB降压以外的不利作用主要有：激活交感活性、刺激肾素-血管紧张素-固酮系统、心肌盗血和缺血再灌注损伤、促进心律失常及降低纤溶活性。这些作用限制了长效CCB在临床上的应用。
CCB治疗高血压在预防卒中与心脏病事件效果上出现不平衡现象，对临床有何警示意义？
最近，Jackson等研究后指出，在冠心病及卒中比例为3∶1或1∶1人群中，CCB在降低心血管事件发生率上并不优于非CCB类药物，只有当冠心病与卒中比例为1∶3时，CCB才达到与非CCB类药物相似的预防作用。作为一个群体来说，中国人群冠心病与卒中的比值可达1∶8，使用CCB似乎应该能达到其他降压药物类似的降低心血管事件发生率的作用，然而，在日常诊疗中， 如果面对的是高血压合并冠心病患者，那么CCB治疗的预防心脑血管病作用可能会受到很大影响。
延缓肾功能恶化，ACEI明显优于CCB
AASK(美国黑人肾病和高血压)研究发现， CCB实际上并没有明显的肾脏保护作用。研究者认为，对于高血压性肾硬化导致的轻中度慢性肾功能不全患者而言，ACEI较CCB更有助于延缓肾功能恶化的进展。
在ESPIRAL研究中，福辛普利能显著减少肌酐增倍或需要透析的危险(危险下降44%)，福辛普利治疗组肾性生存率明显优于硝苯地平控释片治疗组。该研究结果提示，在非糖尿病慢性肾衰合并高血压患者中，ACEI延缓肾功能进一步恶化显著优于二氢吡啶类CCB。
总 结
长效CCB治疗高血压在预防卒中与心脏病事件效果上不平衡。
CCB在降低卒中发生率方面优于β受体阻滞剂、利尿剂，但是在降低冠心病、心力衰竭等心脏病事件却较ACEI、β受体阻滞剂、利尿剂等非CCB类抗高血压药差。
CCB存在降压以外的不利作用，如激活交感活性、导致心肌盗血和缺血再灌注损伤、降低纤溶活性等。
ACEI在延缓肾功能进一步恶化方面，优于长效CCB，更适合于高血压合并肾脏疾病或糖尿病的患者。
