《β肾上腺素能受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识》答疑        
                              北京大学人民医院 作者：徐成斌　
    关键词：β受体阻滞剂  指南共识  徐成斌  高血压
    编者按：2006年《英国成人高血压指南》指出“β阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物”，国内众多专家对此给予了高度关注，鉴于β阻滞剂目前在高血压以及冠心病、心力衰竭等治疗中的重要地位，中国医师协会心血管内科医师分会组织国内心血管领域知名专家达成了《β肾上腺素能受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识》。自心血管网征求临床医师意见以来，共识得到了全国各级医院医生的关注。我们深感欣慰和责任重大，再次感谢各位医生的积极参与。同时，因共识中的内容为大规模临床实验证实和多数专家统一的意见和建议，所以某些未明确和个体化的问题暂不宜在该共识中出现，希望大家谅解。为此，心血管网特邀徐成斌教授就前段时间网友针对《β-受体阻滞剂治疗高血压中国专家共识》提出的问题进行统一解答。
    1、对于慢性阻塞性肺病（COPD）并发心绞痛急性心肌梗死时如何使用β-受体阻滞剂？
    答：阻塞性支气管及肺部疾患的病人并发心绞痛，原则上β-受体阻滞剂属于绝对或相对禁用的，因为当β-受体阻滞剂用到能有效控制心绞痛剂量时，即使高度选择性β1-受体阻滞的，在剂量大时必有一定的β2-受体阻滞剂作用亦可以诱发支气管哮喘。患者为COPD并心绞痛或急性心肌梗死（AMI）时β-受体阻滞剂的应用确有一定难度和风险。亦缺乏有规模的经验。
　　已是COPD的患者为严重的阻塞性肺疾患的病人合并心绞痛，首先为了缓解心绞痛不首选β-受体阻滞剂，应首选硝酸酯类药物或者钙通道阻滞剂。如果患者心率偏快可选非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，如心率偏慢则也可以选二氢吡啶类钙拮抗剂。如果这位病人非用β-受体阻滞剂不可，当然不能选有拟交感神经活性的β-受体阻滞剂，应选β1-受体高度选择性阻滞剂的药物，如选清除半衰期短的药物较好，例如口服美托洛尔清除半衰期约3—4小时，或者β-受体阻滞剂联用硝酸酯类药物来控制这种病人的心绞痛。
　　若非COPD并发心绞痛，而是冠心病心绞痛，β-受体阻滞剂是唯一的既能缓解症状又能改善预后的产品。应该长期使用，这一点也是被指南指出的。在维持期治疗时，推荐选用长效、高选的β-受体阻滞剂，例如比索洛尔（康忻）。     
    已是COPD患者又合并急性心肌梗死，这种病人临床少见但偶尔也有。心肌梗死急性期为减少心肌梗死后总死亡率，β-受体阻滞剂与安慰剂对比的随机临床试验已证实一些β-受体阻滞剂可降低心肌梗死后死亡率，心血管病死亡率包括猝死和非猝死的心血管死亡，和非致命性再梗的发生。β-受体阻滞剂这些有益的作用来自抗缺血和抗心律失常的作用外，还可能与降低动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成的危险有关。但COPD患者发生AMI尚未见大规模临床β-受体阻滞剂研究。在首选使用硝酸酯类药物基础上可以选用口服选择性β1-受体阻滞剂（如美托洛尔已被美国批准的适应症：可用于预防心肌梗死后病人死亡）。若必须静脉应用β-受体阻滞剂可选超短效高度选择性β-受体阻滞剂艾司洛尔（ESMOLOL），静脉分布半衰期约2分钟，清除半衰期约9分钟。在急性期过后，用β-受体阻滞剂亦可选半衰期较长的高选择性β1-受体阻滞剂的药物如比索洛尔，剂量以小剂量开始，如1.25mg开始，观察变化。
    2、对于有慢性心衰病人使用β-受体阻滞剂的时候，怎么把握一个度？
    答：对于有慢性心力衰竭病人使用β-受体阻滞剂时怎么把握一个度呢？首先复习一下β-受体阻滞剂对心力衰竭患者的明显益处，衰竭心肌，心肌β1-受体下调，β2-受体上调，用某些β-受体阻滞剂可使衰竭心肌β1-受体上调，纠正交感兴奋支配不均匀引起的室壁局部运动异常，恢复心肌舒缩协调，改善心肌迟缓，充盈与顺应性；抑制交感神经介导的血管收缩RAA释放及其继发效应；降低血中儿茶酚胺（CA）而改善CA长期升高所致的代谢和心血管损害；降低心肌耗氧，乳酸释放及心脏做功及纠正衰竭心肌中Ca++异常的作用；抗氧化抗凋亡，抑制炎性细胞因子生成及增强钠利尿肽等有利作用。因此国际几项大规模随机临床试验证实，对轻中度心力衰竭患者β-受体阻滞剂与安慰剂比较，MERIT-HF
3991例中,总死亡下降34%，CIBISII中2647例，相对死亡率下降34%，US卡维地洛1094例中总死亡下降65%，三项研究中P值均有统计学意义。严重心衰COPERNICUS可使患者病死率降低35%，并有显著统计学差异。因此国际及国内慢性收缩性心力衰竭的指南中明确指出，只要无禁忌症，所有患者都应在利尿剂，强心剂或ACEI制剂应用的基础上加用β-受体阻滞剂，其益处已无可争议，再有国际国内指南均作为I类推荐A级证据。但这些益处的获得需要一定的剂量及一定的时间。据临床试验表明应用β-受体阻滞剂防止，延缓和逆转心肌重塑，至少需要4—12个月后才能降低心肌重量，容量，改善心室形状，而降低死亡率需几年时间。需要的剂量为临床试验中β-受体阻滞剂降低死亡率的靶剂量。由小剂量开始滴注增到靶剂量。
　　这些临床试验都是欧美国家在白种人群中所进行的。在我国缺乏对慢性心力衰竭患者大规模双盲临床试验。但对于高血压病及AMI患者（第二次中国急性心肌梗死研究CCS-2），曾有β-受体阻滞剂死亡研究，即CMMIT/CCS2与欧美MIAMI结论一致,其结论是与欧美国家的白种人并无种族差异。但临验及临床实践中证明β-受体阻滞剂个体差异性很大。因此对于慢性心力衰竭患者使用β-受体阻滞剂的“度”在哪里？我认为从2个方面把握这个度，（1）药物方面，并非所有β-受体阻滞剂都可用于心力衰竭治疗，目前临床能使用的并得到临床实验证实的有效药物，如比索洛尔，美托洛尔及卡维地洛。临床试验所达到的靶剂量，比索洛尔为10mg/d,美托洛尔为150mg/d缓释美托洛尔为200mg/d，卡维地洛为50mg/d.（2）病人方面，慢性心力衰竭患者病情有轻中重之别，个体能耐受β-受体剂量差异很大，从临床判定以静息时心率控制在55-60次/分。在患者达不到临床试验靶剂量前提下也以尽量到达患者能耐受的最大剂量。只要患者血压保持正常，安静心率55-60次/分，可不依患者其他心衰症状变化为依据。“度”掌握在医生手中，在于爱心与谨慎。
    最新的CIBIS III的研究证明，先于ACEI使用β-受体阻滞剂也是治疗心衰的一种可行性的方法，治疗12个月，先使用比索洛尔组比先使用依那普利组更多减少猝死，具有显著差异。
    3、共识非常具有指导作用，请问就国人而言大剂量一般为多少？
    答：β-受体阻滞剂大剂量一般指为临床试验中所达到的靶剂量，各种不同病种的靶剂量不同，如慢性心力衰竭患者从小剂量开始滴注能达到的靶剂量最大，临床试验中靶剂量已在第二个问题中说过。也由于病种不同及个体差异性大，达不到靶剂量的人以最大能耐受的剂量为止。这点属于个体差异，无“一般性”可说。
　　使用β-受体阻滞剂应尽量达到被临床试验证实的靶剂量，以降低心血管死亡率、总死亡率和猝死率。
　　
    4、在我国阿替洛尔与倍他洛克（美托洛尔）相比暴露了哪些不同的问题？
    答：我国只有美托洛尔（倍他洛克）的大规模临床试验，未见阿替洛尔的临床随机试验报导。更没有阿替洛尔与美托洛尔头对头的临床试验，所以从全国范围来说，彻底暴露了哪些不同的问题，本人应当说无可奉告。倒确实很需要全国的同道来反映在临床实践中所碰到的这二种β-受体阻滞剂在作用副作用或某些疾病治疗中有何不同，集中起来也许能“为我们奉告”一些问题。
　　在高血压病人治疗中尽管脂溶性美托洛尔在脑组织中含量较高，但是否直接有降压效应还不确定，因为在脑组织中含量较低的水溶性阿替洛尔也可取得与美托洛尔一样的降压效应。对于从事特殊职业的人如航空飞行员，若脑组织含量多，易于出现一过性意识障碍，幻觉等导致机毁人亡严重事故，在过去的美国航空医学中规定不宜采用，只选水溶性阿替洛尔，现在已有改变。关于减慢心率的幅度阿替洛尔强于等剂量的美托洛尔，据临床实践，阿替洛尔12.5mg/d相当于美托洛尔25mg/d的降心率幅度。在副作用方面对脂代谢糖代谢无明显差异，对中年男性性生活影响，据反映美托洛尔似乎多些，但都无对比研究。只作参考。
　　具有水脂双溶特性的比索洛尔（康忻）既有水溶性β阻滞剂首关效应低、半衰期长的优势，又有脂溶性β受体阻滞剂口服吸收率高的优势。同时，水脂双溶特性的比索洛尔（康忻）中度透过血脑屏障，既发挥了阻断部分β1受体的作用，又不会引起过多中枢神经系统由于阻断β2受体带来的副作用。
    5、应用β-受体阻滞剂时应注意哪些问题？出现副作用时应如何解决？特别是静脉使用时，哪些人容易出现低血压或心跳慢等副作用？
    答：应用β-受体阻滞剂时应注意3方面的问题，（1）与β-受体阻滞剂相关的心血管不良反应，如心功能有心脏扩大心功能受损时，若β-受体阻滞剂使用不当促进心衰，血压下降；注意心率，有窦房结功能障碍或老年人心率慢及胃肠道疾病患迷走神经功能亢进患者注意用β-受体阻滞剂后加重心动过缓或出现房室传导阻滞；长期应用β-受体阻滞剂切勿突然撤药，可恶化心绞痛甚至引发心肌梗死及死亡，尤其用于冠心病心绞痛患者时应更重视。（2）与β-受体阻滞剂相关的非心血管不良反应，非选择性β-受体阻滞剂或选择性β1-受体阻滞剂剂量大，或个体敏感，可抑制β2-受体介导的支气管舒张效应，诱发哮喘，尤其曾经有哮喘病史病人或新近支气管疾患尚未痊愈病人；外周血管四肢冰冷和无脉等雷诺现象，以非选择性多于选择性β-受体阻滞剂，近年已经少见，偶尔还有；对代谢不良作用，主要是对血糖，β-受体阻滞剂对糖尿病病人研究证明有益处。非选择性及剂量大时即使β1-选择性高的药物亦可加重糖尿病，亦可掩盖糖尿病患者的低血糖反应；对血脂可以升高甘油三酯和降低高密度脂蛋白胆固醇水平，临床观察，反映与个体情况及敏感性有关。其他，如疲乏，乏力，胃肠不适，据报导少数青壮年男性病人约0.4%可发生性功能障碍，临床上可见少数男性对这问题敏感。
　　哪些病人容易出现低血压及心跳慢？常见易出现低血压病人见于患者血容量不足，服药以前血压偏低，有下壁心肌梗死患者，心脏功能有损害初始β-受体阻滞剂剂量偏大，及老年人等。心跳慢多见于老年人，有潜在窦房结功能障碍或者轻度房室传导阻滞，胃肠道疾患，迷走神经功能亢进，血管迷走性晕厥患者，以及同时合用其他减慢心率药物的病人等。
　　静脉用药时出现副作用如何解决？首先出现什么副作用，若仅指出现低血压，应立即停止点滴或静脉推注。可以选用血管加压剂，如去甲肾上腺素，间羥胺（阿拉明）等药物，适当剂量及速度点滴视病人情况而定。
　　对于慢性心力衰竭的治疗，使用?阻滞剂应当有耐心，谨慎调节剂量，不应单纯以症状的改变为转移，更不应当因为难以掌握使用而放弃使用。β受体阻滞剂为临床医生和患者带来的利益是其它药物不可替代的。
　　
    6、专家共识中第4条与第7条是否存在一些矛盾？
    答：共识中第4条与第7条没有矛盾，但你提的问题让我们看到第7条的阐述还有修改之处，第7条我个人认为就是指单纯高血压患者没有心力衰竭或心肌梗死。这种单纯高血压病人，目前的观点为避免大剂量β-受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂的联合以减少引起糖脂代谢紊乱的可能性。所以第7条“在无心力衰竭、心肌梗死的高血压患者”应改为“在无心力衰竭、心肌梗死的单纯高血压患者”，这样或许不易引起误解。