高润霖院士谈：进一步加强阿司匹林在心脑血管疾病一级预防中的应用

            阜外心血管病医院 作者：高润霖　 2007-11-12

    防重于治：阿司匹林一级预防概述　　　
　　中国卫生事业发展情况统计公报，2006年我国城市居民的前3位死因分别为恶性肿瘤、脑血管病和心脏病，心脑血管疾病仍然是我国首要死亡原因。2005年中国心血管病报告显示，我国有高血压患者1.6亿，糖尿病患者2300多万，肥胖者6000万，烟民3.5亿，这些人群都是心血管疾病患者的巨大后备军。如此现状，不容乐观。
　　美国哈佛大学的一项研究显示，通过改善高危因素，可使全球卒中发生率减少85%，缺血性心脏病发生率减少75%，由此可见，一级预防是减少心脑血管事件负担的关键措施。

    阿司匹林一级预防荟萃与指南
　　血小板的激活是动脉粥样硬化性心血管事件的最终共同环节，“无血栓，无事件”。抗血小板药物中，阿司匹林不仅是心血管事件二级预防和急性期治疗的基本药物，同时是唯一被指南推荐用于一级预防的抗血小板药物。
　　阿司匹林作为一级预防用药，已被多项临床试验所证实。早期1988年的英国男性医师试验显示阿司匹林组总死亡率下降10%。而最有影响力的研究是1989年的内科医师健康研究（PHS），是阿司匹林一级预防的里程碑研究。该研究共纳入22071名美国健康男性医生，平均随访60.2个月。结果显示，阿司匹林组（325 mg，隔日1次）首次心肌梗死的发生下降44%，致死性心肌梗死的发生下降66%，糖尿病患者首次心肌梗死的发生下降61%。而且，阿司匹林组出血性卒中和胃肠道不良事件的发生率与安慰剂组无显著差异。

　　正是由于以上两项研究结果的公布，使阿司匹林这个已使用百年的解热镇痛药焕发了新的青春，作为抗血小板药物用于防治心脑血管事件。随后，糖尿病视网膜病变早期治疗研究（ETDRS）显示，阿司匹林使糖尿病伴眼底病变患者的心肌梗死发生率降低28%。高血压最佳治疗研究（HOT）显示，阿司匹林使高血压患者心血管事件的发生下降15%，心肌梗死的发生下降36%。血栓预防试验（TPT）显示，阿司匹林使缺血性心脏病发病率降低20%。一级预防方案（PPP）研究显示，阿司匹林使心血管死亡下降44%，使心血管事件降低23%。
　　上述研究主要是在男性中进行的，直至2005年女性健康研究（WHS）的公布，人们才对阿司匹林在女性一级预防作用有了明确认识。该研究也首次证实阿司匹林可降低健康女性人群的首次卒中危险。该研究纳入39876名年龄≥45岁的美国健康女性医务工作者，平均随访10.1年。结果显示，小剂量阿司匹林（100 mg，隔日1次）显著降低缺血性卒中发生危险（24%），还可降低65岁以上老年女性心肌梗死的发生。糖尿病亚组脑卒中的减少更为明显。同时，阿司匹林组出血性卒中和胃肠道不良事件发生率与安慰剂组无显著差异。
　　WHS研究公布后，2006年《美国心脏学会和美国卒中学会（AHA/ASA）卒中一级预防指南》指出：对于获益大于风险的女性，阿司匹林可以预防首次卒中的发生（Ⅱa级推荐，B级证据）。此外，2006年《AHA/ASA一级预防指南》指出：具有心脑血管事件中、高危风险患者（10年心血管事件风险≥6%～10%），推荐长期使用阿司匹林75～160 mg/d，预防心脑血管事件（包括，但不仅限于卒中）（Ⅰ类推荐，A级证据）。
　　临床判断患者10年心血管事件风险≥6%～10%的简异方法为：男性，40岁以上伴2项危险因素，50岁以上伴1项危险因素；女性，50岁以上伴2项危险因素，60岁以上伴1项危险因素。

    高血压患者一级预防证据与指南　
  　高血压患者如何正确使用阿司匹林后是人们一直非常关心的问题。HOT研究显示，对于血压控制良好的高血压患者，阿司匹林（75 mg/d）可使主要心血管事件降低15%，心肌梗死降低36%，均有统计学显著性。亚组分析显示，肌酐增高（>115 μmol/dl）、基线收缩压≥180 mmHg或舒张压≥107 mmHg的人群获益更大。同时，阿司匹林未导致严重出血或颅内出血增加。WHS研究也显示，阿司匹林使女性高血压人群卒中和脑梗死的下降比非高血压人群更明显。
　　多项指南和共识推荐阿司匹林用于高血压一级预防。《欧洲高血压学会指南》2007年版（ESH
2007）：高血压无心血管疾病患者，如大于50岁或肌酐中度增高，或心血管风险增加，则获益大于风险，应该考虑应用小剂量阿司匹林。《美国高血压防治指南》（JNC 7）：血压控制的高血压患者考虑使用阿司匹林。《中国高血压防治指南》2005年版：小剂量阿司匹林对50岁以上、血清肌酐中度升高或10年总心血管风险大于20%的高血压病人有益。2005年中国阿司匹林专家共识：高血压患者，血压控制稳定（＜150/90 mmHg），合并一项高危因素应该使用阿司匹林。

  房颤患者一级预防证据与指南
　　房颤是卒中的独立危险因素，单一房颤危险因素可使卒中发生率增高3～4倍。大量试验证实抗栓治疗可以有效降低房颤患者卒中发生，其中华法林可以使卒中发生率降低约６０%，阿司匹林使卒中发生率降低约22%。但是使用华法林需定期检测抗凝强度（INR），一些基层单位不能进行，那么对于一些卒中发生风险较低的患者，可否用阿司匹林可替代华法林呢？
　　《AHA/ASA卒中一级预防指南》指出：非瓣膜性房颤患者根据卒中风险评估，采用抗栓治疗（华法林或阿司匹林）预防卒中（Ⅰ级推荐，A级证据）。该指南采用CHADS2评分进行卒中风险评估（表1），低危患者使用阿司匹林进行预防，而中高危患者应使用华法林。AHA/ASA指南简易评估法指出，绝大部分75岁以下房颤患者应使用阿司匹林预防首次脑梗死。
      表1  CHADS２评分及抗栓药物选择
      CHADS２评分危险等级卒中发生率治疗推荐（依据危险分层）
      ０低１.0%/y阿司匹林（75-150mg/d）
      １低－中１.5%/y华法林INR2-3或阿司匹林（75-150mg/d）＊＊
      ２＊中2.5%/y华法林INR2-3＊＊
      ３高5.0%/y华法林INR2-3＊＊＊
      ≥４极高>7%/y
      CHADS２为心衰，高血压，年龄大于75yrs，糖尿病，既往卒中/TIA的缩写，前４个危险因素各１分，最后一个危险因素２分
      ＊所有具有既往卒中／TIA的非瓣膜性房颤患者均为高危患者并应给予抗凝治疗；CHADS２表用于一级预防。
      ＊＊综合患者意愿、出血风险和抗凝检测条件决定。对１分者，１年NNT为100，必需很好的检测INR才能获益。
      ＊＊＊如患者大于７５岁，部分专家推荐INR1.6-2.5。

    颈动脉狭窄一级预防证据与指南
　　颈动脉狭窄者卒中发生风险明显增高。在全球进行的颈动脉狭窄相关临床试验中，除一项研究外，其余均采用阿司匹林作为标准治疗。这项Mayo中心的研究——无症状颈动脉内膜切除术试验（MACE）因未使用阿司匹林，患者心肌梗死发生率显著增高，在试验未完成时就被伦理委员会提前终止。

　　据此《AHA/ASA卒中一级预防指南》建议：无症状颈动脉狭窄患者推荐阿司匹林预防首次卒中（除非有禁忌证）（Ⅰ级推荐，B级证据）。

    阿司匹林一级预防研究进展
　　目前全球仍有包括ARRIVE,SILENCE等7项阿司匹林一级预防研究正在进行，其中无症状糖尿病性动脉疾病进展预防（POPADAD）研究结果计划将于2007年下半年公布。这些研究将为阿司匹林一级预防提供更多的证据。
　　最后，阿司匹林的使用剂量是大家非常关心的一个问题。实验室研究表明，阿司匹林长期应用抑制血小板功能的最佳剂量为100
mg/d。2002年抗栓治疗协作组（ATC）荟萃分析显示75～150 mg/d是长期使用的最佳剂量。
　　综上所述，大量循证医学证据显示，对于心脑血管疾病中、高危人群(10年心脑血管事件风险≥6%～10%)、大部分血压控制稳定的高血压患者、非瓣膜性房颤患者以及颈动脉狭窄者，如果无禁忌证，都应考虑使用阿司匹林一级预防心脑血管疾病，长期使用的剂量为75~150 mg/d。
                                                                               
    （摘自第四届血栓会西部论坛）