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从最新指南看新一代长效CCB的降压临床应用——由6个病例引发的思考

从最新指南看新一代长效CCB的降压临床应用——由6个病例引发的思考

作者:国际循环 日 期:2007-10-17 11:27:09 点击：265
　
作为严重影响国民健康的疾病，高血压在我国的防治形势极为严峻。而2007年6月公布的最新版欧洲ESH/ESC高血压治疗指南（以下简称新版指南），无疑给处于困境中的高血压防治注入了新鲜血液。作为目前世界上两个最权威的高血压防治指南之一，其颁布之后立即引起包括中国在内的各方广泛关注。新版指南在2003版的基础上对部分内容进行了更新，主要特点见下表。

表1.2007版ESH/ESC欧洲高血压指南区别于2003版的特点


危险分层评估指标 加强了对高危和极高危患者的发现与检测，增加了对心血管危险有重要预测意义的危险因素和靶器官损伤，
例如脉压增大、空腹血糖受损、代谢综合征、颈-股动脉脉搏波速度、踝-肱指数等评估指标。

降压强度 后续证据支持强化，强调患者获益与血压降低程度密切相关。

降压目标 除了维持原来高血压患者<140/90 mm Hg和糖尿病患者<130/80 mm Hg，新提出了心血管高危或极高危患者
<130/80 mm Hg，例如卒中、冠心病、肾功能不全或临床蛋白尿患者。

优化联合降压方案 对于显著血压升高和较严格目标血压的高危和极高危患者，主张采用两种不同机制的降压药物低剂量联合开始治疗。

推荐6种已证实有效且耐受良好的联合方案见图1。在代谢综合征（MS）或有糖尿病发生危险的患者中不使用β受体
阻滞剂或与噻嗪类利尿剂联合。

简化治疗药物和方案 尽可能应用长效药物或制剂，积极推广使用剂量组合与经优化了的固定剂量联合制剂。

新版指南的出台有大量循证医学证据的支持，是医生可信赖的临床诊疗依据。但在临床实践中，患者的情况千变万化，指南推荐的方案适用对象也各有不同，如何合理应用指南，实现优化降压，做到个体化治疗，让每位患者服上真正的 “黄金搭档”，是急需解决的现实问题，这不仅对降压药提出了更高的要求，也是对医生诊疗水平的考验。下面我们就针对临床上各种高血压患者的个体特点，结合最新指南，围绕新一代长效钙离子拮抗剂（CCB）——乐卡地平（再宁平，全新的第三代二氢吡啶类CCB）的临床疗效进行探讨，以期同道们作为经验进行参考和交流。

一、 沧海横流方显英雄本色—多种疾病共存之优化降压

病例一

主诉：
65岁女性，因“口渴、多饮、多尿2年，加重半月”来院。

既往史：
既往有高血压病史4年。最高血压180/100 mm Hg，间断服用依那普利、厄贝沙坦等药治疗，血压控制在140~160/80~90 mm Hg。

查体：
血压150/90 mm Hg，心界不大，各瓣膜听诊区未闻及杂音，肝、脾未触及，双下肢无浮肿。

实验室检查：
甘油三酯: 2.29 mmol/L；
空腹血糖(FPG)：8.1 mmol/L ；
餐后血糖(PPG)：12.3 mmol/L ；
血Cr：151.2 mmol/L ；BUN：9.5 mmol/L ；
尿微量白蛋白：152.7 mg/L；
心电图：正常。

诊断：
1. 2型糖尿病  糖尿病肾病
2. 高血压病(极高危)
3. 慢性肾功能不全(氮质血症期)
4. 高脂血症

治疗：
人胰岛素控制血糖；肠溶阿斯匹林 100 mg，qd；非诺贝特胶囊200 mg，qn；
乐卡地平 10 mg，qd；雷米普利 5 mg，qd

转归：
1周后血压120~130/70~80 mmHg。
3月后来院复查：血Cr：132.5 mmol/L；
BUN：8.5 mmol/L；尿微量白蛋白：12.3 mg/L。

讨论：
近年来高血压合并糖尿病等疾病逐渐增多，此病例很具代表性。患者除高血压、2型糖尿病外，已出现肾功能不全，并伴有脂代谢紊乱，最初间断服用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等药物，血压控制不理想，后改用乐卡地平 (长效CCB)+雷米普利(ACEI)，配合降糖、调脂、抗血小板药治疗后血压达标，相关实验室指标得到改善，尤其是尿微量白蛋白明显下降，肾功能明显改善。提示对伴有多重危险因素的高危患者采用单兵作战力量有限，必须强强联手，印证了指南所建议的高危患者起始就应联合用药的治疗策略。

新版指南中明确指出由于β受体阻滞剂和利尿剂存在增加胰岛素抵抗作用，故两类药物不应用于糖尿病和代谢综合征患者。而该患者确诊高血压合并糖尿病、糖尿病肾病、高脂血症等疾病，因此β受体阻滞剂和利尿剂可不做考虑。选用ACEI（或ARB）牵手长效CCB是适于该患者的优化治疗方案，其优势在于：（1）二者降压机制不同，具有协同降压作用。CCB有直接扩张动脉的作用，可反射性激活交感神经；而ACEI（或ARB）可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，降低交感活性，扩张动静脉，降低外周阻力，因此ACEI（或ARB）与CCB联用有协同降压作用。该患者换用乐卡地平+雷米普利治疗1周，血压降至正常范围，疗效显著。（2）二者联用不影响糖代谢和脂代谢。众所周知ACEI(或ARB)可改善胰岛素抵抗、对糖、脂肪等代谢无不良作用；近来也有试验证实长效CCB用于糖尿病患者降压治疗，不影响糖代谢，并且可以降低其心血管风险。尤其是全新的第三代长效CCB——乐卡地平，研究发现它可改善2 型糖尿病患者的糖耐量，减轻LDL氧化(致动脉粥样硬化的主要促进因素)，不影响患者的脂质代谢。（3）二者具有明确的肾保护作用。该患者高血压合并糖尿病肾病，而ACEI(或ARB)有明确的肾保护作用，是高血压伴肾损伤的首选。此外，研究发现长效CCB有非血流动力学的肾脏保护作用，可直接作用于肾小球基底膜，降低尿蛋白的排出，并有直接的抗系膜细胞增殖和细胞保护作用，从而可减缓肾脏病变的进展。而乐卡地平又是惟一对小动脉(10~25 mm) 有效的药物，可以同时舒张肾小球的入球和出球小动脉，降低囊内压，减少尿蛋白的排出；在众多的CCB中，乐卡地平扩张肾脏动脉网的末端、改善肾血流量作用最强，可对抗高血压所致的血管重塑和肾小球形态改变。在本病例中，患者此前已服用ACEI，但肾功能未见好转，加用乐卡地平后，尿微量白蛋白明显减少，由此一斑可窥其肾保护作用之强大。这些特点使我们在优化糖尿病肾病高血压治疗方案时，将乐卡地平列为CCB类首选药物。

病例2

病史：58岁女性，发现高血压20余年，最高达190/110 mm Hg，有肥胖史10年。长期间断服降压药，使用过复降片、珍菊降压片、硝苯地平普通片和控释片、培哚普利、倍他乐克、寿比山和氨氯地平等。近期服倍他乐克和氨氯地平，血压下降不理想，下肢浮肿、头痛、乏力。否认肾病史、糖尿病史、痛风史；有高血压家族史。

查体：BP 180/100 mm Hg；H 1.6 m，Wt 76 kg，BMI=29 kg/m2；横位心，HR=60次/min，律齐，A2亢进；双下肢浮肿++。
实验室检查（见表2）。

ECG：窦性心律、左室肥厚。

诊断：
1.原发性高血压3级（极高危）
2.代谢综合征（中心性肥胖、糖调节受损、高脂血症、高尿酸血症、微白蛋白尿）
治疗：改变生活方式，氯沙坦 50 mg/d，乐卡地平 10 mg/d，辛伐他汀 20 mg/d。
疗效：2周后复查：BP 148/92 mmHg，浮肿消退，维持原治疗。4周后复查：BP 140/88 mmHg，无浮肿和头痛。6周后情况见下表，继续按原治疗方案治疗，糖尿病专家门诊建议加用降糖药。至今在门诊随访，BP稳定、尿蛋白降至正常。


讨论：
1．本病例为高血压3级（极高危），既往使用了除ARB外的各类降压药，且有长效CCB(氨氯地平)+β受体阻滞剂联手出击，但血压未曾低头。而且本病例在MS患者中使用β受体阻滞剂，这是指南所不推荐的。

2. 由于MS伴有高血压、异常脂血症、高血糖、微白蛋白尿、高尿酸血症等多种危险因素，发生糖尿病、高血压、心血管器质性病变的危险显著增加，因此在新指南中将这类患者视为高危/极高危状态，旨在提高人们的重视程度与干预力度。指南建议高血压前期合并MS应在生活方式干预基础上，积极启动降压治疗；作为高血压治疗特殊人群，推荐起始降压治疗首选ARB或ACEI，血压控制不理想时，可加用CCB类药物（和/或少量利尿剂），达到有效降压并保护器官功能。该患者入院后给予ARB（氯沙坦）+长效CCB（乐卡地平），配合生活方式的干预及他汀降脂等治疗后，血压基本达标，各项指标明显改善，以往使用其他CCB引起的不良反应消失，取得满意疗效。其中乐卡地平功不可没，不仅做到强有力的降压，改善糖耐量，对脂质代谢无负面影响，而且其具有抗动脉硬化，保护心、脑、肾等重要靶器官的作用，对于存在多种危险因素的MS患者非常有利。此外，研究发现乐卡地平在所有的CCB中致下肢水肿的作用最小，究其原因可能是乐卡地平反射性的激活交感活性的作用最弱，故而在扩张动脉血管的同时不会引起静脉血管反射性的收缩，这样的毛细血管前-后血液动力学的改变，使乐卡地平的水肿发生率在CCB类药物中最低，且乐卡地平是现有的CCB类药物中惟一具有此特点的药物。因此，该患者换用乐卡地平后血压得到了良好的控制，下肢水肿也逐渐消失，可谓一举两得。

二、出人头地之根本——良好的依从性



讨论：
1．上述4例患者（表3）在血压得到控制后，均不同程度地表现出了降压药常见的不良反应，如氨氯地平和非洛地平都导致了明显的下肢水肿，硝苯地平控释片则诱发皮疹，ACEI单药较大剂量引发咳嗽，寿比山等利尿剂发生电解质紊乱等，均严重影响患者对药物治疗的耐受性和依从性。此外，几例患者虽都采用了联合用药的治疗方案，但仍未避免不良反应的发生，尤其病例3、4在调整用药前后联合方案一致，都使用ACEI+长效CCB，由于贝那普利的扩张静脉作用与氨氯地平或非洛地平的反射性交感活性增加致静脉收缩的作用不能相互抵消，导致患者出现了严重的下肢水肿，但是换用乐卡地平后下肢水肿消失，无不良反应发生，这也充分证明了乐卡地平引起下肢水肿的作用明显低于其他二氢吡啶类CCB；病例5、6也采用联合用药，但是由于不同药物作用于个体时的反应程度不同，最终因患者不能耐受各种不良反应而换药，这些鲜活的病例使我们更深刻地体会到作为临床医生治疗高血压时选药的难度以及新版指南所倡导的优化治疗的重要意义，而且更重要的是我们可以领略到当各类降压药物都具有相似的降压疗效时，不良反应和依从性变得愈发重要。乐卡地平之所以能在众多抗高血压药物中脱颖而出，不仅是它强效的降压作用，更重要的是其良好的安全性和耐受性。

2．全新第三代长效CCB——乐卡地平通过对分子结构的修饰优化，使乐卡地平成为至今所应用的膜结合系数最高的CCB之一，其组织半衰期较长而血浆半衰期较短，因此起效平缓，作用持久，血管选择性最高，副作用最少。Challenge 研究有力证明了乐卡地平和传统CCB药物一样能有效地降低血压，同时其引起踝部水肿、潮红、皮疹、头痛和眩晕等不良反应发生率均显著低于其他二氢吡啶类CCB（见图2），其良好耐受性不以降低疗效为代价。乐卡地平与ACEI类药物联合治疗高血压伴其他并发症患者，在协同降压同时，也不增加不良反应的发生。在药代动力学方面，乐卡地平肝肾双通道代谢（各占50%），当任何一个系统发生功能损伤时，另一个系统可起到代偿的作用；且对各年龄人群代谢动力学一致。这种特性使乐卡地平更适宜于老年患者或有轻度肝肾损伤的患者的治疗，仅在肌酐清除率<10 ml/min的严重肾功能不全时才需调整用量。上述特点正是乐卡地平抗高血压制胜的重要秘笈所在。



三、除却巫山不是云—乐卡地平之魅力所在

凭借技术上的革命，乐卡地平以令人赞叹的特性，加入到CCB家族，不仅代表了抗高血压领域的进步，也成为高血压患者（尤其合并多重危险因素者）的理想之选。在以上6例高血压患者的联合治疗中均使用了乐卡地平，其中4例患者在此前已使用其他长效CCB，但血压控制不佳或不能耐受，改用乐卡地平后，局面则大为改观，这些典型的病例使我们深刻地体会到乐卡地平的过人之处。可以说在新一代长效CCB类药物中，乐卡地平几乎满足了理想降压药必须具有的可降低血压至目标值、起效平缓而持久、服用方便、耐受性好、量效关系明确及副作用发生少等所有要求。凭借其突出的强效降压作用及优秀的耐受性，乐卡地平可广泛用于各种类型的高血压，在高血压联合治疗中也独具优势，对于其他降压药不能耐受者，可显著提高依从性。总之，乐卡地平不愧为现阶段疗效最好的CCB类药物之一，其成为全球销量第二的CCB即是明证。

四、结语

目前高血压在我国的发病率上升较快，高危人群占很大比例，2007 ESH/ESC高血压指南被誉为一部循证、务实、灵活、平衡的指南文件，兼具先进性与实用性特点，其中许多观点与诊疗建议都适用于我国，具有重要的指导意义，尤其是其所倡导的联合用药，优化治疗，使血压尽快达标的理念必将深入人心。CCB的广泛适用性也在新指南中再次得到肯定，中国高血压指南更把CCB列为药物降压的基石，而全新的长效CCB乐卡地平以其卓越的降压品质及优秀的耐受性赢得了广阔的应用空间，以指南为舵，以实际的临床获益为航标，必将朝着有效降压的方向越驶越远。
附：病例来源
病例1来自西安解放军第451医院内分泌科吴大方医生
病例2来自上海市东医院许其医生
病例3来自西安323医院心内科李红梅医生
病例4来自复旦大学附属中山医院心血管病研究所李清医生
病例5来自河南省人民医院心内科张静医生
病例6来自西安市第一医院心内科程曼丽医生
 
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