W-ICC17]高危患者强调强化降脂——陆国平教授访谈实录
   
《国际循环》：从4S到IDEAL，研究者公布的结果都证实了强化降脂能明显减少冠心病极高危患者的临床终点事件，那么什么是高危人群？

陆国平教授：冠心病高危人群包括冠心病、糖尿病、症状性颈动脉病、腹主动脉瘤、周围动脉疾病或具有≥2个危险因素(Framingham 10年冠心病危险评分>20%)的患者。而其中对极高危患者的界定，美国NCEP ATPⅢ指南认为包括了4类人群，分别为急性冠状动脉综合征、已明确诊断冠心病又同时合并存在任何以下的一种情况：① 多种主要危险因素（尤其是糖尿病） ② 严重并且未良好控制的危险因素（如吸烟）③ 代谢综合征的多种危险因素的患者。新出台的《中国成人血脂异常指南》对于极高危患者具有严格的定义，仅急性冠脉综合征或缺血性心血管病合并糖尿病者纳入极高危范畴。防止了极高危概念的滥用。

《国际循环》：你是怎样理解高危患者中的强化降脂治疗的作用？

陆国平教授：有一点很清楚，并非所有胆固醇升高的患者都要接受强化降脂治疗。强化降脂治疗主要是针对高危患者。NCEP ATP-Ⅲ强调应将高危患者的LDL-C降至<100 mg/dl，同时建议医师应考虑把极高危患者LDL-C降至<70mg/dl。《中国成人血脂异常指南》将高危患者的LDL-C目标值定为<100mg/dl，极高危患者的LDL-C目标值定为<80 mg/dl，其中极高危患者LDL-C目标值与NCEP ATPⅢ指南建议的LDL-C目标值稍微有差异。

HPS研究揭示高危患者服用大剂量他汀类药物，能明显减少冠心病事件，卒中的发生率以及总死亡率都能明显降低。REVERSAL研究显示强化降脂治疗还可以延缓动脉粥样硬化病灶的进展，虽然目前临床研究包括HTL尚未提供相关数据，揭示斑块逆转与临床相关事件发生之间的关系。从理论上分析，如果病变出现消退或者逆转，应该能减少临床事件的发生。

强化降脂的“1+1”= ？

编者按：
回顾强化降脂历程，从研究之始就担负了主角地位的LDL-C，最终凭借丰富的循证证据促进了指南对强化降脂策略的肯定，对降LDL-C的重视。
然而，仍有部分高胆固醇患者即使采用强化他汀药物治疗后依然无法阻止冠状动脉疾病的发生。此外，高脂血症患者的血脂异常往往表现为：“坏”胆固醇LDL-C增高、甘油三酯增高、“好”胆固醇HDL-C降低。于是一个新的研究思路被提出：升高HDL-C能否与他汀降LDL-C的益处相辅相成，为临床强化降脂治疗添加“乘风之翼”。
美国心脏病学学会（ACC）2007年会公布的最新临床研究结果中：升高HDL-C药物有效升高了HDL-C水平，但未能实现令患者进一步获益的梦想，让人不禁迷惑：升高HDL-C之路还应走下去吗？
在本期的争鸣焦点栏目中，针对“升HDL-C和降LDL-C”两大降脂热点，以国内外心血管领域名家的精彩点评为指导，依据最新循证医学证据，评价强化降LDL-C治疗对卒中/心血管疾病患者的有益证据，思索升HDL-C之路未来的方向……

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导航：降LDL-C：风积厚而可负大翼
      SPARCL研究后分析：阿托伐他汀带给卒中和小卒中发作患者的获益     
      强化降脂预防卒中——出血性疑云消散
      升HDL-C：“待展之翼”的理论和尝试
      HDL抑制动脉粥样硬化——质比量更重要
      初步尝试——获益初露端倪
      “降LDL”＆“升HDL”：从梦想走入现实
      “2007试验公布——引发新学术争鸣
      来自专家的回答
      结语


● 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）：是冠心病的强有力的独立危险因素；研究证实LDL-C每升高1 mmol/L，冠心病（CHD）的危险升高1.57倍；降低LDL-C可使冠心病危险显著下降。

● 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）：具有抗氧化、抗炎以及促进胆固醇逆向转运等作用，可抑制动脉粥样硬化进程；流行病学研究证实HDL-C浓度与动脉粥样硬化的发展呈负相关；HDL-C每增加1 mmol/L，心血管风险下降15%。

● 那么，强化降LDL-C+升高HDL-C=……

  强化降脂的“1+1”=？
 

                                  ——降LDL-C联合升高HDL-C带来的思考
降LDL-C：风积厚而可负大翼
回顾强化降脂历程，不难发现，降低LDL-C是强化降脂研究的核心所在，也是患者获益与否的关键所在：从1994年的4S到促进美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组（ATP）III修订的TNT、IDEAL等大型临床研究均证实降低LDL-C能带来显著的心血管获益。而从强化降脂研究之始就担负了主角地位的LDL-C，最终凭借丰富的循证证据促进了指南对强化降脂策略的肯定和对降LDL-C的重视： NCEP ATP III指南和中国血脂异常防治指南均将降低LDL-C视为降脂的首要目标，对于糖尿病、急性冠脉综合征或合并其他血管病变的高危/极高危患者有效降低LDL-C 30%～40%势在必行。

2007年3月美国心脏病学学会（ACC）2007年科学年会上公布了阿托伐他汀几项最新研究，获益人群包括了糖尿病、代谢综合征等高危/极高危人群。研究结果毫无悬念地再次证明了他汀类药物降低LDL-C所带来的心血管获益，尤其是阿托伐他汀降低卒中发生风险的疗效让人印象深刻。”



SPARCL研究后分析：阿托伐他汀带给卒中和小卒中发作患者的获益

2007年ACC上公布的SPARCL研究的一项后分析再次力证了阿托伐他汀80 mg的疗效：850例在研究中出现卒中和小卒中再发的患者，接受阿托伐他汀80 mg治疗可使主要冠状动脉事件（心源性死亡、心肌梗死或心脏骤停复苏）危险降低53%（图1）。这一后分析中阿托伐他汀带给卒中和小卒中发作患者的获益与SPARCL研究的主要结果一致：阿托伐他汀80 mg可显著降低该研究人群（n=4731例）卒中和冠状动脉事件发生危险。
他汀药物预防卒中是近期心脑血管疾病防治研究的焦点：美国心脏病协会（AHA）2006年评出十大研究进展，第一位就是SPARCL研究带来的强化他汀治疗预防卒中再发的研究热点；2007国际卒中大会（ISC）专门就“卒中与他汀——从预防到急性治疗”的专题展开了讨论。而中国作为卒中大国，如何积极预防卒中有着重要意义。因此， SPARCL这一结果的公布引起了广泛的关注，正如丹麦哥本哈根大学外科主任Henrik Sillesen教授所给予的评价：“这是第一项显示他汀类药物可以使近期有卒中和小卒中发作患者冠状动脉获益的研究，而阿托伐他汀使这类高危人群获益的程度尤其令人印象深刻。”

CARDS—2型糖尿病/代谢综合征亚组分析：阿托伐他汀为心血管高危患者提供显著的心血管保护
该亚组分析中纳入了2200例符合代谢综合征标准的2型糖尿病患者。研究显示：与安慰剂组相比，阿托伐他汀10 mg使主要心血管事件（冠心病死亡、心脏事件、特定类型心脏手术和胸痛）风险下降41%；与安慰剂组相比，阿托伐他汀10 mg使卒中风险下降61%（图2）。对于这些结果，CARDS研究负责人John Betteridge教授用一句话进行了总结“阿托伐他汀为心血管高危患者所提供的显著的心血管保护令人振奋。”




强化降脂预防卒中——出血性疑云消散
芝加哥的Robert教授对于脑卒中与降脂治疗相关的临床试验进行了回顾，从HPS试验到ASCOT和SPARCL试验，均强调了他汀对卒中一级预防和二级预防的意义，但SPARCL试验显示强化降脂有增加出血性卒中的潜在危险。为了解答这一问题，Duke大学的Larry B Goldstein对SPARCL数据进行了后分析，SPARCL试验的确显示强化降脂组出血（55例出血）较对照组（33例出血）在数量上偏多，但亚组分析表明，出血性卒中较多出现于基线状况下就以出血性卒中入选的患者，而强化治疗前后该类患者的危险因素并未增加，证明了阿托伐他汀强化降脂无安全之虑。

2007年ACC会议上Michael Berelowitz博士对于阿托伐他汀研究进行了总结性评论：“这些研究结果为阿托伐他汀显著降低心脏事件和卒中风险提供了强有力而独特的证据，阿托伐他汀降低LDL-C的幅度可达39%～60%，并且在广泛的患者群中的安全性也得到了验证。”



升HDL-C：“待展之翼”的理论和尝试
他汀类药物有效降低LDL-C，稳定和逆转斑块，改善斑块炎症反应等作用已毋庸置疑，而强化降脂历经获益与否、安全性争论最终也确立了其在高危患者干预策略中的地位，但是在临床应用中，仍有部分高胆固醇患者即使采用强化他汀药物治疗后仍然无法阻止冠状动脉疾病的发生。此外，高脂血症患者的血脂异常往往表现为：LDL-C增高、甘油三酯增高和HDL-C降低。于是一个新的研究思路被提出：HDL-C作为血脂谱中重要一员，作为CHD发病的重要负相关因子，其血清水平的升高能否与他汀降LDL-C的益处相辅相成，为临床强化降脂治疗添加“乘风之翼”。



HDL抑制动脉粥样硬化——质比量更重要

HDLs是血脂谱中重要一员，具有抑制动脉粥样硬化的作用，目前了解得最清楚的HDLs的保护作用即HDLs能促进胆固醇从动脉壁的细胞中流出，因此能预防泡沫细胞的形成。此外，HDLs还能够阻断由LDLs启动的炎症循环，从而对动脉粥样硬化的发展起到对抗的作用。
HDLs另一已被肯定的保护性作用与其抗炎特性有关，天然的HDLs和重组HDLs在离体实验中均显示出对被肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素（IL）-1激活的内皮细胞的血管细胞黏附分子（VCAM）-1、细胞间黏附分子（ICAM）-1和E-选择素的表达抑制作用。同时HDLs也抑制被C反应蛋白（CRP）激活的内皮细胞表达黏附蛋白。这些抗炎特性具有阻断由致动脉粥样硬化性脂蛋白启动的炎症循环的潜力。而HDL的“质”——酶学和蛋白成分更是决定其抗炎特性的关键所在（图3）。
然而，要发展以HDL为目标的治疗方法，仅局限于细胞胆固醇对脂质外流和逆向胆固醇转运(RCT)/逆向脂质转运(RLT)的促进作用并不够，费城宾夕法尼亚大学预防心血管病学和脂质代谢障碍门诊主任的Daniel Rader博士强调还应特别关注ATP结合盒转运体A1和G1（ABCA1和ABCG1）胆固醇转运通路（图4）。
初步尝试——获益初露端倪
在升高HDL-C的早期研究中取得了令人鼓舞的结果：Badimon等、Miyazaki等以及Ameli等在动物模型中直接静脉注射含HDL的血浆成分或纯化的apoA-I显著改善动脉粥样硬化的程度。而Nissen所进行的一项类似的人体研究发现，经数周注射重组apoA-I Milano后，利用血管内超声检测发现冠状动脉粥样硬化斑块体积显著缩小，并有统计学意义。而针对胆固醇酯转运蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）抑制剂对HDL代谢的调节研究发现，在动脉粥样硬化的动物模型中，利用单克隆抗体的CETP抑制剂、疫苗诱导抗体、小化学物或反义寡核苷酸对脂肪（HDL-C、VLDL-C和LDL-C）有积极影响，并可延缓动脉粥样硬化的进展。
基于这些理论基础和动物实验，确认了低HDL-C是心血管疾病的独立危险因素，NCEP ATPIII中特别指出HDL-C应当作为一个干预目标；针对低HDL-C水平的高风险人群应使用降低LDL-C药物并联合贝特类药物或缓释烟酸。由此，强化降脂策略演变为：“好”“坏”胆固醇，齐头并进。同时，开发HDL对血管保护作用的新研究思路也引起了越来越多的关注，研究者开始尝试将升高HDL-C这一疗法从梦想变为现实。




“降LDL”＆“升HDL”：从梦想走入现实

Torcetrapib是CETP抑制剂，它在载脂蛋白B中抑制HDL-C同甘油三酯的交换，从而使血循环中高密度酯蛋白升高。



2007试验公布——引发新学术争鸣


2007年3月26日ACC会议上公布了升高HDL-C药物torcetrapib与阿托伐他汀联用的ILLUSTRATE(Investigation of Lipid Level management using coronary UltraSound To assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation)临床研究。研究共入选了1188例冠心病患者，所有患者入选后均需接受血管内超声（IVUS）检查以了解冠状动脉病变的基本状况，并预先接受2～10周的阿托伐他汀治疗，直至LDL-C水平达到正常标准，随后患者被随机分为两组：分别接受接受torcetrapib（60 mg/d）+阿托伐他汀治疗，或安慰剂+阿托伐他汀治疗，用药时间均为2年，之后再次行IVUS检查观察患者冠状动脉斑块的进展情况。随访2年的结果显示：与对照组相比，torcetrapib组患者的HDL-C水平升高了61%，LDL-C水平降低了20%。而IVUS检查的结果却发现：与对照组相比，torcetrapib治疗并不能明显降低冠状动脉斑块的容积；安慰剂＋阿托伐他汀治疗组患者斑块容积与基线比无显著变化（0.19%），同时在冠状动脉病变最严重节段出现了显著的斑块逆转（-3.3 mm3），torcetrapib＋阿托伐他汀治疗组患者斑块容积增加了0.12%。

Dr. John Kastelein在ACC 2007会议上报告了另一项研究——RADIANCE研究（Rating Atherosclerotic Disease Change by Imaging with A New CETP Inhibitor），该研究也探讨了降低LDL-C与升高HDL-C药物同用的可能性。研究药物依然是降LDL-C用阿托伐他汀，升高HDL-C用torcetrapib。RADIANCE 1试验入选907例杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH），RADIANCE 2入选758例混合性高脂血症患者。试验中所有患者初始仅接受阿托伐他汀治疗，直至LDL-C水平达到指南标准。然后患者随机被分为torcetrapib联合阿托伐他汀治疗组及阿托伐他汀单独治疗组。服药1周和6个月后应用超声评价动脉粥样硬化进程。通过检查CIMT——12个预定颈动脉节段内膜变化来评估联合用药的效果。超声评价方面包括测量颈总动脉、颈动脉分叉、颈内动脉血管壁厚度。结果显示RADIANCE 1中427例LDL-C水平极高的遗传性家族性高胆固醇血症患者接受阿托伐他汀治疗，动脉粥样硬化的进展被阻断，无论是12个颈动脉节段的IMT（0.0053 mm3/年），还是颈总动脉的IMT（-0.0014 mm3/年），而联用torcetrapib可以有效升高HDL-C、降低LDL-C，但是动脉粥样硬化进程并不能因此变化而获益。
两项试验的公布进一步用影像学技术证实了阿托伐他汀的疗效，John Kastelein教授对于阿托伐他汀的疗效也给予了高度肯定：“从临床角度来看，这些研究引人瞩目之处是阿托伐他汀能阻断动脉粥样硬化的进展，即使对RADIANCE 1研究中最难治疗的家族性高胆固醇血症患者也是如此”。胡大一教授也肯定了阿托伐他汀这两项研究的意义：“在阿托伐他汀既往充足的以临床事件为终点的研究证据之上，其替代终点的影像学证据才更凸显了其价值。这些循证医学影响和推动了血脂指南的修订，同时也指引着医生的临床决策。”然而，升高HDL-C药物升高了HDL-C水平但并未能实现令患者进一步获益的梦想，让人不禁感到迷惑：升高HDL-C之路还应走下去吗？
来自专家的回答

Dr. Kastelein总结：“根据本研究表明torcetrapib和他汀类药物联用不能改善动脉粥样硬化进程，但究竟是torcetrapib分子结构原因还是CETP抑制剂设计概念的不足，仍待进一步研究。今年ILLUMINATE另外一些数据将令人期待。”

Dr. Steven Nissen：“升高HDL-C治疗策略问题不在于是否升高了HDL，而是如何升高HDL。关于升高HDL的原理，我们研究的还远远不够，HDL-C远比LDL-C复杂，而且升高HDL中的哪一成分也十分重要。不过每一次失败，我们都能学到一些东西。所以我希望我们能够从失败中学到经验教训，并且总结出如何才能够成功。而这些工作非常重要，因为在美国以及中国，较低的HDL水平是亟待解决的问题。”

胡大一教授：“HDL最终使患者获益的不是单纯的“量”，而是它的“质”和功能是否能对抗动脉粥样硬化。关注到这一点，才会有进一步开发新治疗药物的成功可能。……他汀药物中仍有不同的亮点涌现，一些他汀在坚实的证据之路上又添新笔。而进军HDL领域留给我们的是暂停下来的冷静思考，以便继续前行。”

Dr. Kieth C. Ferdinand：“这是很有意义的发现，关于升高HDL是否对减少急性心肌梗死、卒中以及总死亡有益处的证据，我们已经等待了很久。这些新的数据表明这种益处很可能不存在。但是这些研究的设计是为了验证这些新药物对心肌梗死、卒中以及死亡的作用，还有许多重要的事情并未能得到验证。”

Dr. Deepak L Bhatt：“提高HDL会成为一个非常有价值的治疗方法，但是随之而来的问题是我们如何能够找到安全、有效的方法去实现目标。torcetrapib研究，由于试验药物能够引起血压升高，故不能应用。但torcetrapib研究的失败并不等于提高HDL的概念因此而消失。将来，或许有一些升HDL药物可以使患者在LDL水平较低的情况下仍能获益，但尚需要研究去证实，并去发现是哪种成分有相关作用。因为我认为并不是所有的HDL成分都是相等的。”




结语
正如泰戈尔所言“错误经不起失败，但是真理却不怕失败”，升高HDL的研究思路所带来的降脂治疗的革新只是刚拉开序幕，如同强化降脂策略曾经经历的漫长历程一样，打开一个个待解的疑团，经历过起起伏伏，最终会带来降脂治疗另一方新天地。