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治疗高血压，早期、全面干预心血管事件链——最新ACC/AHA《成人慢性心衰诊治指南》带来的思考

治疗高血压，早期、全面干预心血管事件链——最新ACC/AHA《成人慢性心衰诊治指南》带来的思考
复旦大学附属华山医院心脏科 李 勇　教授

　
心力衰竭是各种心血管疾病进展的终末阶段（图1 心衰-心血管事件链的最后阶段），随着对心血管疾病（如心肌梗死）干预措施的成功改进和人口寿命的延长，心力衰竭的发生率和患病率逐年增加。近年来心力衰竭的治疗模式已从过去的“改善血液动力学”逐步转变为“阻断神经内分泌的过度激活、抑制或逆转心脏重构、提高生活质量和延长寿命”。尽管心力衰竭的治疗手段不断更新，心衰患者的死亡人数仍在继续上升。2005年ACC/AHA发表的最新《成人慢性心力衰竭诊断与治疗指南》1 （以下简称新指南）基于近年来大量的循证医学证据，总结了在心衰诊断、评估和治疗的最新进展，因此将对心力衰竭诊治的临床实践具有重大的指导意义。 新指南更加重视对心衰危险因素的控制和预防，进一步强调对糖尿病、高血压、冠心病以及其他心血管危险因素的预防和治疗。并突出了血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）在心力衰竭和心血管疾病患者治疗中的重要地位。而且，新指南中ARB治疗心血管疾病的广度和深度都在不断扩展，ARB治疗已覆盖了从心血管高危因素到心力衰竭进程的各个阶段，这一变化并非主观臆测，而是基于近年来诸多的大型临床试验，并受到了临床实践的检验和验证。 导航：从危险因子开始，早期干预心衰 心肌梗死后的心脏保护作用 预防和逆转心室重构 有效改善心衰预后 心血管事件链中心力衰竭的发病机制 抑制RAS，全面阻断心血管事件链

从危险因子开始，早期干预心衰 新指南强调了ARB有效预防患有冠心病、糖尿病、高血压等相关心血管危险因素患者进展为心功能衰竭的作用，并明确指出，ARB可广泛用于高血压、糖尿病、糖尿病肾病、心衰以及心肌梗死后患者的治疗并可有效减少心血管事件的发生。新指南将“有动脉粥样硬化性血管疾病史、糖尿病或高血压合并心血管病危险因素的患者应使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)”列为Ⅱa类建议。 1.减少高血压患者心血管事件发生率 高血压在心力衰竭的发生发展过程中是一个非常重要的危险因素。在心力衰竭的一级预防中，降压成为一项关键性治疗手段。已有流行病学和临床试验的长期随访观察证实，降低血压是预防高血压患者发生各种心血管临床转归终点事件的主要手段。LIFE研究结果表明：在两组血压控制程度无差别情况下，氯沙坦使心血管发病率和死亡率降低13%，卒中发生率降低25%。 而VALUE 研究在高危高血压患者中的研究结果显示：尽管氨氯地平组的血压控制程度优于缬沙坦组，但两组患者心血管终点的发生率没有差别。因此，服用缬沙坦的高危高血压患者能从药物中获得降压之外的益处。同时，缬沙坦组因心衰住院治疗率或死亡率、心衰的发生率较低，并且这种差别随治疗时间延长而有进一步增大的趋势。这种趋势提示长期应用缬沙坦可更好地降低心血管疾病危险性。进一步对VALUE试验中亚洲人群结果的初步分析显示：缬沙坦对亚洲患者降压疗效优于非亚洲人群；与全球结果相比，亚洲人群可以从以缬沙坦为基础的治疗方案中获益更多。 2．预防新发糖尿病的发生 糖尿病与高血压常常同时并存，高血压患者中每年约有2%罹患新发糖尿病。糖代谢异常将明显增加心血管事件及死亡，Alderman等的研究显示，合并糖尿病的高血压患者心血管风险加倍。意大利的Verdecchia教授专门研究了高血压新发糖尿病患者的心血管风险，结果发现：对795例未经治疗的高血压患者随访16年，新发糖尿病和既往已患糖尿病患者心血管事件发生率相近，均为非糖尿病患者的3倍。交感神经紧张和RAS系统的激活在糖尿病与高血压发病中的重要作用得到了广大医学学者的共识。高血压和胰岛素抵抗还与血脂代谢障碍和内皮功能紊乱的发生密切相关。所有这些危险因素都是心血管事件的发病和死亡的催化剂。因此，单纯降低血压远非高血压治疗的目的。为提高心血管疾病远期疗效，必须兼顾糖代谢、脂代谢异常的控制。而荟萃分析显示，虽然现有的各类抗高血压药物在剂量相当的情况下降压效果相似的，但不同药物对糖代谢的影响差异较大，因此，各药物对心血管事件发生率的影响也不尽相同。LIFE研究表明，与β阻滞剂阿替洛尔相比，氯沙坦不仅对糖尿病患者有心血管保护作用，并使新发糖尿病发生率降低达25%。 VALUE试验另一个重要贡献是解答了ARB对糖代谢的影响的问题。在众多的降压药物中，钙拮抗剂是公认的对代谢无不良影响的药物，VALUE NOD研究（缬沙坦降低新发糖尿病危险亚组分析）通过对9995例入组时无糖尿病的高危高血压病例的研究发现：缬沙坦预防新发2型糖尿病的效果明显优于氨氯地平，降低新发糖尿病达23%（P<0.0001）2。因此VALUE NOD研究结果凸显了缬沙坦预防新发糖尿病的保护作用。新发糖尿病的减少最终将体现为远期心血管事件的减少，VALUE研究中缬沙坦组的心血管事件较氨氯地平组未见明显减少只是由于随访时间过短的缘故。这与缬沙坦组心衰发生率和死亡率减少程度随时间延长而逐渐增大的趋势相符。 3. 强大的肾脏保护功能 ARB的肾脏保护功能也不容忽视。IRMA-2, MARVAL, RENAAL以及IDNT等试验针对ARB对不同阶段肾脏损伤的影响进行了研究。MARVAL（缬沙坦降低微量白蛋白尿试验）试验3不仅再次证实ARB(缬沙坦)与氨氯地平的降压疗效相同，更为重要的是证实缬沙坦对尿白蛋白排泄率（AER）的降低作用明显优于氨氯地平（44% vs. 8%），说明在获得相同降压幅度时，缬沙坦的肾保护作用优于氨氯地平，且这种益处独立于降压作用之外。RENAAL试验及PRIME（包括IDNT和IRMA-2）试验也同样证明了ARB的肾脏保护作用。 基于以上证据，新指南推荐应用ARB早期干预心血管事件。缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦可以用于高血压、糖尿病肾病患者，对心衰发挥有效的一级预防作用。其他ARB仅被推荐用于高血压的治疗。 Top 心肌梗死后的心脏保护作用 新指南将“心肌梗死后射血分数降低，且不能耐受ACEI的患者应推荐使用ARB”增加为Ⅰ类建议；将“不能耐受ACEI的患者使用ARB”由Ⅱa类建议上升为Ⅰ类建议。与2003年美国JNC 74相比较，新指南中ARB治疗的重要地位有了显著提高。在JNC 7中，ARB治疗的适应证仅限于心力衰竭、糖尿病和慢性肾病的治疗，并且仅作为二线用药，及仅对ACEI不能耐受的患者推荐临床应用。而心肌梗死后患者的治疗和冠脉疾病高危因素的控制并未列入ARB治疗适应证。新指南则建议，心梗后LVEF降低以及心功能不全的患者使用ARB治疗。 VALIANT ——迄今最大规模的心肌梗死患者生存研究5，首次证实ARB(缬沙坦160mg,bid)和ACEI(卡托普利)在降低心梗后高危患者的死亡率方面作用基本相似，缬沙坦能够同样幅度地减少心梗后患者心血管死亡及心梗的发生（危险比：0.96，P=0.198），且缬沙坦的副作用显著低于卡托普利。VALIANT试验的归因分析显示缬沙坦可降低心梗后高危患者死亡率达25%。 2005年8月，缬沙坦因VALIANT研究结果获得FDA批准用于治疗心梗后高危患者。根据上述证据，新指南中推荐缬沙坦适用于心衰B期心肌梗死后患者。其他ARB目前尚无此类证据。 Top 预防和逆转心室重构 在过去的40年中，中国因心衰所致的死亡增加6倍，成为主要心血管疾病中发病率显著增加的唯一病症。按0.9%的患病率计算，我国目前35～74岁成年人中仍约有400万的心衰患者。在整个心衰的病理生理学过程中，心室重构发生和进展起到了关键性的作用。心室重构是心脏的基因表达、分子、细胞以及间质发生了明显变化，在临床上表现为心脏大小以及功能的改变。 在心血管事件链中，心室重构是一个重要的环节，心室重构不仅增加了心血管事件的发生率，而且也增加了死亡率，因此有效预防和逆转心室重构至关重要。新指南指出“ARB可用于合并高血压和LVH的患者”。LIFE研究（氯沙坦高血压患者生存研究）6 表明：ARB氯沙坦和阿替洛尔在血压控制程度无差别情况下，氯沙坦更大幅度逆转左室肥厚，使心血管发病率和死亡率降低13%，脑卒中发生率降低25%，新发糖尿病发生率亦降低达25%。 Top 有效改善心衰预后 新指南建议肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）阻滞剂应用于所有左室射血分数降低的患者和具有心功能衰竭症状的患者；还推荐“射血分数降低而不能耐受ACEI的患者使用ARB有益（Ia）”，并将“ARB可替代ACEI用于轻中度心衰和LVEF降低患者的一线治疗”升格为Ⅱa类建议。 ELITE II研究7中普通剂量的氯沙坦（50mg）和卡托普利（150mg）在降低总死亡率、心源性猝死及心衰死亡和急性心梗等方面的疗效基本相似。目前启动了HEAAL研究，来分析大剂量氯沙坦（150mg）对心衰患者的益处。 心衰治疗的里程碑性研究Val-HeFT研究表明，缬沙坦治疗使心力衰竭患者所有原因病死率与病残率联合终点危险下降13.2%（P=0.009）8，心力衰竭住院率危险下降27.5%（P<0.00001）。在未应用ACEI的患者中，缬沙坦使所有原因病死率和病残率联合终点危险下降 44 %（P<0.00002），所有原因死亡率危险下降 33 %（P= 0.017）。由此可以看出，尽管ARB和ACEI同属RAS系统阻滞剂，在使用ACEI的基础上联合应用缬沙坦可加强对患者的保护作用。由于Val-HeFT研究的成功结果，2002年FDA正式批准缬沙坦用于心力衰竭患者的治疗。2005年8月4日，FDA进一步扩大了缬沙坦治疗心衰的适应证：可用于广泛的心力衰竭患者，而不仅限于不能耐受ACEI的患者。 CHARM试验（坎地沙坦治疗心衰降低病死率和病残率的研究）结果表明，与安慰剂相比，无论在联合用药（CHARM-added）组还是在替代治疗(CHARM-alternated) 组，坎地沙坦都可明显减少心血管转归事件的发生率，显著改善患者预后。再次证实了ARB对心衰患者的保护作用。 Top 心血管事件链中心力衰竭的发病机制 有很多因素可以加速左室重构的进程，但有确实的证据证实内源性神经内分泌系统的激活在左室重构及随之而来的心力衰竭进展过程中起了非常重要的作用。心衰病人的去甲肾上腺素、血管紧张素II、醛固酮、内皮素、血管加压素在循环及组织中的升高对心脏的结构和功能产生有害作用。神经内分泌因素一方面引起水钠潴留、外周血管收缩进而导致心室血流动力学压力增加，还会直接对心脏细胞产生毒性作用、刺激心肌间质纤维化，进一步改变心脏结构，损害已经衰竭的心脏。神经内分泌的激活还可以直接损害心肌细胞及间质组织，改变其功能和表型。神经内分泌细胞因子系统的激活与心肌重构之间形成恶性循环。故阻断神经内分泌细胞因子系统的激活从而阻断恶性循环是治疗心力衰竭的关键，血管紧张素II被认为是介导神经体液毒性作用的中心环节（图2 血管紧张素的有害作用），因而，抑制血管紧张素II的生成和阻断AT1受体已经成为临床治疗的重要策略。 正是由于对于神经内分泌细胞因子系统的认识不断提高，治疗理念由“治标”到“标本兼治”。传统的心衰常规治疗（强心、利尿、扩血管）而今已经被以神经内分泌拮抗剂为主的新的“常规治疗”或“标准治疗”所取代，即ACEI/ARB、b受体阻滞剂、利尿剂，有时也加用地高辛。其中ACEI/ARB是临床上阻断RAS的两大类药物，主要是针对阻断Ang II的效应而发挥作用。长期使用ACE抑制剂（ACEIs）可以改善慢性心衰患者的血液动力学、症状、体征和运动能力，这些在CONSENSUS 9，SOLVD10试验中都得到了印证。同时SOLVD试验还发现依那普利可以延缓心室重构（与安慰剂组对照）11。ACEI与b受体阻滞剂联合可以显著降低心衰患者的AngII水平，而且比单独的ACEI更有效12。 虽然ACEI的临床应用取得了较大进展，但也有其局限性，特别是长期使用ACEI可能会出现AngII逃逸现象13。特别是在人的心脏中，90%的AngII来源于非ACE依赖途径来源14。因此在ACEI抑制RAS存在一定的局限性。而选择性阻断AT1受体就成为了重要的治疗靶点（图3 AT1受体阻滞剂与ACE抑制的潜在药理学益处）。 ARB在AT1受体水平阻断RAS（尤其是局部RAS），且增高的AngII可能作用于AT2，协同舒张血管，因此具有重要的临床意义。随着循证医学证据的不断完善，ARB对心血管事件链各阶段的干预作用也得到了充分证实，逐渐摆脱了ACEI的从属地位，显示出卓越的保护心血管的品质。 那么是否所有的ARB效果都相同，使用时无需选择呢？其实不然！同类药物虽然作用机制或软终点相似，但是其对安全性和硬终点的影响通常有明显差异。经过大规模严格随机双盲终点事件临床试验评价，具有了临床治疗的有效性和安全性全面评估的循证医学证据的药物，才能成为临床用药的首选考虑。 Top 抑制RAS，全面阻断心血管事件链 心衰患者死亡率高、平均寿命短，甚至超过了多种常见类型肿瘤。25%的新发心衰患者在1年内死亡，中位生存时间仅1.7～3.2年。在2003年的ACC中哈佛大学医学院内科教授Braunwald曾说过，“心力衰竭是心脏病最后的大战场”。 基本上，心脏疾病是一系列疾病沿时间发展而成的统一体。它以危险因子为开端，中间经过诸如急性心梗等独立的危险事件，这些事件或者引发猝死或者促进心功能衰竭，我认为我们必须停止将不同心血管疾病割裂开来对待。心衰是心血管事件链中的终末阶段，如何在早期、全面干预心血管事件的发生，并提高已发生心衰患者的生存率，对于心脏病患者来讲至关重要，这也正是我们降压治疗的最终目标。由于ARB特殊的作用机制及其在各种试验中突出的表现，最终决定了ARB在新指南中的地位显著提高，其中以缬沙坦的循证医学证据最多，可用于心衰各期患者的治疗。并且缬沙坦是迄今为止同时拥有FDA批准的治疗高血压、心力衰竭、心肌梗死后高危患者治疗适应证的惟一的ARB。随着基础和临床研究的进一步深入，循证医学证据的不断完善，ARB将获得更广泛的应用，在早期、全面干预心血管事件链，提高心衰患者的生存率方面发挥应有的作用。 参考文献 1 Abraham WT, Chin MH, Anderson JL et al. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult. 2 Julius S, Kjeldsen SE, Weber, M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363: 2022-2031. 3 Viterti G, Wheeldon NM, The MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators. Microalbuminuria Reduction With Valsartan in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: A Blood Pressure-Independent Effect .Circulation 2002 106: 672-678. 4 Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA.2003;289:2560-72. 5 Pfeffer MA et al. Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunctionmm, or Both. N Engl J Med 2003;349:1893-1906 6 Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;359:995-1003. 7 Pitt B,Poole-Wilson PA,Segal R,et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial--the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II.Lancet. 2000;355:1582-1587. 8 Cohn JN, Tognoni G, for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heat failure. N Engl Med.2001;345:1667-1675. 9 CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study. N Engl J Med. 1987;316(23):1429-1435. 10 The SOLVD Investigators. 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