摘要 随着现代医药的发展及治疗的需要，使绝大多数患者几乎都存在多药并用状况，从而药物相互作用所致的不良反应也日趋严重，已成为处方医师和服药患者必须认真考虑的一个重要又现实的问题。其中，以前知之甚少的药物代谢性相互作用更是人们关注的热点。本文旨在对此问题的研究进展作一概要介绍，以期引起有关方面和医务人员的重视，及早采取措施，将药物因代谢性相互作用引致的不良反应减少到最低限度。

关键词 药物；代谢性相互作用

现代医学和药学的发展，大大促进了患者的多药并用，尤其是老年人，每天同时服用4~5种药物的情况极为普遍，随之而来的药物相互作用所致的不良反应也日趋严重，这已成为处方医师和患者必须认真考虑的一个重要而又现实的问题。其中，以前知之甚少的药物代谢性相互作用是人们关注的热点。

1． 问题的提出

近几年，致死性药物相互作用时有报道[1]，如三唑仑与阿米替林，氟西汀与氯氮平，喷司他丁与环磷酰胺等。据美国估计[2]，从1966~1996年的30年中共39个前瞻性研究统计表明，住院患者的严重不良反应发生率为6.7%，致死性不良反应发生率为0.32%，仅1994年因此而死亡者为106000例。因药物相互作用的致死率，占住院患者致死原因的第4~6位。问题的严重性，还可以从最近美国FDA的几位官员发表的一篇令人深思的重要文章中得到反映[3]。这篇报告犹如“一石激千层浪”引起有关各界人士的巨大震动，因为它集中讨论了新批准药物的安全性，在1980~1998年的近20年里，FDA先后将其批准问世的13种新药从市场上撤出。其中非甾体抗炎药4个，抗高血压药和减肥药各2个，利尿药、抗心律失常药、抗抑郁药、抗组织药、以及抗菌药各1个。更为严重的是，有5种新药是在1997年11月至1998年12月一年中撤出的。对上述13种新药的审评同样是非常严格的，审评时间最长的是75个月，但它们上市后寿命最短的只有4个月，分别是苯恶洛芬、替马沙星和氟司喹南。最长的是芬氟拉明，为290个月。其它如特非那定为152个月，右芬氟拉明为16个月，美贝拉地尔和溴芬酸分别为11个月，这些药物II期临床观察的病例最少的是芬氟拉明，为340例；最多的是特非那定，为5000例。它们上市后患者应用人数最少的是60万为美贝拉地尔，最多的是750万，为特非那定。是什么原因使这些药物被撤出市场呢？就是因为陆续发现了未预料的严重不良反应。如2个减服药可致心瓣膜缺损。另一个重要原因就是与其它药物合用后，发生发严重的代谢性相到作用，特非那定和美贝拉地尔即属此例。

2．P450酶及其分类

药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互作用两大类。药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄4个阶段，其中代谢性相互作用发生率最高，约占药动学相互作用的40%[4]，临床意义也最为重要。

药物代谢的主要场所是肝脏。肝脏进行生物转化则依赖于微粒体中的多种酶系，其中最重要的是细胞色素P450混合功能氧化酶系统。由于该酶系广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道及胎盘等组织器官，因此由P450酶系催化的氧化还原反应可发生在体内许多部位，但仍然以肝脏为主。肝P450酶系由3部分组成；血红素蛋白（即P450），黄素蛋白（NADPH-细胞色素C还原酶），以及磷酯（磷脂酰胆碱），相对分子量约45000~55000道尔顿。代谢性相互作用的96%是由P450酶系介导[4，5]。
P450酶系一般简称药酶，是1958年由Klingberf 和Gorfinle鉴定出它在原状态下可与CO结合，并在波长为450nm处有一最大吸收峰，故名之。此酶除使少数前体药物(prodrug)代谢后生成活性代谢物起作用外，可使绝大多数药物的作用减弱或消失，这就是肝脏的灭活解毒功能。
P450酶系组成复杂，由基因多样性控制，称为P450基因超家族。目前已知至少有12个亚族。许多P450具有遗传多态性，这是引起个体间及种族间对同底物代谢能力不同的原因之一。1993年Nelson等制定了根据P450基因超家族内的进化关系的统一命名法[5]：凡P450基因表达P450酶系氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（family），以CYP(cytochrome P450之缩写)后标一阿拉拍数字表示，如CYP2。氨基酸同源性大于55%者为同一亚族(subfamily)，在家族的表达后面加一大写字母，如CYP2D。每一亚族中的单个P450酶，则是在表达式后再加上一个阿拉拍数字，如CYP2D6。涉及大多数药物代谢的酶系主要有CYP1，CYP2 CYP3三大家族（见表1）[4]。

表1 人体P450家族及其亚族
家族 亚族 分子种类
CYP1 1A 1A11A2
CYP2 2A 2A12B 2B12B62C 2C82C92C182C192D 2D62E 2E1
CYP3 3A 3A43A53A7
CYP4 4B 4B1

CYP3基因位于人的第7号染色体，根据核苷酸序列的不同，CYP3A有3，4，5，7共4种亚型，但CYP3A3可以认为是CYP3A的1种等位基因突变型，在人体中无活性表达，故实际上只有3种（表1）[6]。
在代谢药物中，最重要的是CYP3A4亚族，约占全部药物的50%；CYP2D6约为30%，CYP2C9约占10%；CYP1A2约占4%，CYP2A6（见表3）和CYP2C19分别占2%。

3．P450酶与药物代谢

对药物的代谢十分复杂，迄今已明确的药物可归纳如表2[4，7，8]。

4．P450酶的诱导与抑制

肝微粒体细胞色素P450混合功能酶系统，可受遗传、年龄、机体状态、营养、疾病、吸烟、饮酒等多种因素影响，尤其是药物，能够显著影响药酶的活性。诱导药酶活性增强（酶促作用），使其他药物或本身代谢加速，导致药效减弱的药物，称为药酶诱导剂，抑制或减弱药酶活性（酶抑作用），减慢其他药物代谢，导致药效增强的药物，称为药酶抑制剂。涉及人体肝脏P450酶三大家族的诱导和抑制剂，列于表3[4，5，7，8，9]。

一般而言，酶抑制作用所致代谢性药物相互作用的临床意义，远大于酶促作用，约占全部相互作用的70%；酶促作用占23%，其他为7%[7]。目前，大多数严重相互作用，不仅给患者造成人身危险和死亡，也使一些新药因此而迅速退出历史舞台。

在药物相互作用中，促使其他药物代谢改变的药物，称为促变药（precipitant drug），而被改变的药物称为受变药（object drug）。如新近报道依曲康唑每日200mg与非洛地平（络活喜）每日 5mg并用4日后，因依曲康唑（促变药）抑制CYP3A4（酶抑作用），使非洛地平（主要被CYP3A4代谢，受变药）的血药浓度增高约8倍，消除半衰期延长约2倍，结果引致血压过度降低和心动过速[4]。又如依曲康唑（促变药）使洛伐他汀（受变药）的AUC比安慰剂增加20倍以上，其活性代谢物——洛伐他汀酸的AUC增加约13倍，结果引发骨骼肌溶解等不良反应[4]。类似作用还发生在环孢素或红霉素（均为促变药），而导致肌痛或肌溶解危险性增加。反之，利福平（促变药）可使咪达唑仑或三唑仑的血药浓度减少90%以上（酶促反应），导致药效显著减弱[4]。

由于P450的遗传多态性（genetic poly morphism），使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19 和CYP2D6。一般分为两种表型，即快代谢型（extensive metablizer ，EM）和慢代谢型（poor metabolizer,PM）。表型分型可采用药酶的特定底物作为探针药或工具药，如异
表2 CYP与被代谢药物

1．主要被CYP1A2代谢的药物（底物）
黄嘌呤类 咖啡因（~90%，N-去甲基） 抗精神病药 氯氮平（N-去甲基）
茶碱（≥70%，N-去甲基） 抗心律失常药 普罗帕酮维拉帕米
抗炎镇痛药 非那西汀(O-去甲基) 萘普生(O-去甲基) 华法林(6,7-氧化)
对乙基氨基酚 罗哌卡因(3-氧化)
抗抑郁药 氯米帕明(N-去甲基) 美西律(2’-P-氧化)
丙米嗪 肌松剂 氯唑沙宗
氟夫沙明 其它 乙醇
唑吡坦半酒石酸盐 昂丹司琼
胆碱酯酶抑制剂 他克林(1，2，4，7-氧化)

2．主要被CYP2C9代谢的药物（底物）
抗炎镇痛药
双氯芬酸（4-氧化） 替罗昔康（5-氧化）
布洛芬（2-氧化） 萘普生（O-去甲基，15%）
吡罗昔康（5-氧化，~60%） 甲芬那酸（3-氧化）
氟比洛芬（4-氧化，40%~60%） 吲哚美辛（≥50%）
抗癫痫药 苯妥英（4-氧化，70%） 卡马西平（4-氧化，微量）
抗凝血药 华法林（6，7-氧化）
降血糖药 甲苯磺丁脲（甲基氧化） 格列吡嗪（甲基氧化）
格列苯脲（甲基氧化） 格列美脲（甲基氧化）
其他 氯沙坦，托拉塞米，他莫昔芬（4-氧化），
屈大麻酚（dronabinol），阿米替林（N-去甲基）

3．主要被CYP2C19代谢的药物（底物）
抗疟药 氯胍（5-氧化）
抗抑郁药 阿米替林（N-去甲基） 氯米帕明（N-去甲基）
丙米嗪（N-去甲基） 西肽普生（citalopram，N-去甲基）
抗惊厥药 美芬妥英（4-氧化） 苯妥英（4-氧化，微量）
乙苯妥因（4-氧化） 地西泮（N-去甲基）
苯巴比妥（3-氧化） 海索比妥（3-氧化）
甲苯比妥（3-氧化）
抗溃疡药 奥美拉唑（5-氧化，>80%） 兰索拉唑（5-氧化）
其他 普萘洛尔 卡立普多（carisoprodol）
硫利哒嗪 华法林

4．主要被CYP2D6代谢的药物（底物）
镇痛药 羟考酮（oxycodone，10%） 双氢可待因（~40%）
可待因（O-去甲基，10%） 曲马多
抗精神病药 利培酮（≥80%），硫利哒嗪（≥75%），奋乃静（60%-70%）
氯氮平，三氟哌多（trifluperidol），氟奋乃静
氯丙嗪，氟哌啶醇（2-氧化）
抗抑郁药 氯米帕明（8-氧化，85%~90%） 去甲替林（a-氧化，≥50%）
阿米替林（N-去甲基） 丙米嗪（2-氧化）
曲米帕明 去甲丙米嗪
唑吡坦（zolpiden） 阿米夫胺（amiflamine）
氯西汀（N-去甲基，~60%） 帕罗西汀（N-去甲基，≥80%）
马普西林（~60%） 氟伐沙明
托莫西汀（tomoxetine） 曲唑酮（trazodone）
文拉法辛（venlafaxine，55%~60%）
抗心律失常药 普罗帕酮（5-氧化，~75%） 美西律（a，p，m-氧化，~50%）
氟卡尼（O-去烷基，~60%） 恩尼卡（O-去甲基，~90%）
司巴丁（氧化） 阿义马林（Ajmaline）
安搏律定
β受体阻滞剂 美托洛尔（2-氧化，70%~80%） 吲哚洛尔
噻吗洛尔（O-去烷基，≥50%） 卡维地洛
普萘洛尔（芳香环氧化，20%~40%）
布非洛尔（bufetolol） 波吲洛尔（bopindolol）
阿普洛尔（alprenolol）
抗高血压药 异喹胍，吲哚拉明，胍生（guanoxan），
乌拉地尔，尼麦角林（nicergolin）
其他 右美沙芬（O-去甲基） 乙基吗啡（O-去甲基）
吲哚普利（弱），他克林（弱），哌克西林（perhexilline）
苯乙双胍，氯雷他定（弱），右芬氟拉明（~50%，已被淘汰）
昂丹司琼，异丙嗪

5．主要被CYP2E1代谢的药物（底物）
黄嘌呤类 咖啡因 茶碱
抗惊厥药 三甲双酮
全身麻醉药 恩氟烷（<5%） 氟烷（<5%） 异氟烷（<5%）
七氟烷（<5%） 乙醇
肌松药 氯唑沙宗
其他 对乙酰胺基酚 氨苯砜

6．主要被CYP3A4代谢的药物（底物）
抗生素 红霉素（N-去甲基） 克拉霉素（氧化，去甲基）
醋竹桃霉素 阿奇霉素（30%~35%） 利福平
抗真菌药 依曲康唑（>80%） 酮康唑（>80%）
抗病毒药 茚地那韦（indinavir）利托那韦（ritonavir）
沙奎那韦（sequinavir）齐多夫定（zidovudine）
镇痛药 阿芬太尼 芬太尼（N-去烷基） 可待因
可卡因（5%~10%） 双氢可待因 羟考酮
美散痛 对乙酰氨基酚 曲马多
抗精神病药 氟哌啶醇 匹莫齐特（pimozide） 氯氮平
抗抑郁药 阿米替林（N-去甲基） 丙米嗪 氯米帕明（去甲基）
奈法唑酮（nefazodone） 舍曲林（sertraline）
曲唑酮（trazodone） 西酞普生（citalopram）
环苯扎林（cyclobenzaprine）
抗惊厥药 卡马西平（环氧化） 乙琥胺（~40%） 三甲双酮
非尔氨酯（felbamate）
镇静催眠药 咪哒唑仑（1，4-氧化） 三唑仑（2，4-氧化，≥90%）
地西泮（3-氧化） 唑吡坦
抗心律失常药 胺碘酮（N-去乙基） 丙吡胺（N-去异丙基） 利多卡因（N-去乙基）
奎尼丁（3-氧化，N-氧化） 普罗帕酮（N-去烷基）
钙拮抗剂 非洛地平 硝苯地平 尼群地平
氨氯地平 尼卡地平 伊拉地平
维拉帕米（氧化） 地尔硫（氧化） 美贝拉地尔
调血脂药 辛伐他汀 洛伐他汀 氟伐他汀
西立伐他汀（去甲基，甲基氧化） （普伐他汀不被CYP3A4代谢）
苯扎贝特 非诺贝特 吉非贝齐
抗组胺药 阿司咪唑 特非那定 氯雷他定
依巴斯汀 氮斯汀
激素类 睾酮（6-β-氧化） 雄酮（6-β-氧化）
可的松（氧化） 孕二烯酮 雄二醇
地塞米松（6-β-氧化） 米非司酮 甲泼尼龙
黄体酮（6-β-氧化） 泼尼松龙
抗肿瘤药 环磷酰胺（氧化） 异环磷酰胺（去氯乙基，4-氧化）
长春碱 他莫昔芬（N-去甲基，4-氧化）
长春新碱 紫杉醇
免疫抑制剂 环孢素 他克莫司
其他 氯胍 秋水仙碱 葡萄柚汁
西地那非（sildenadil，伟哥） 格列本脲 R-华法林
齐留通（zileuton） 昂丹司琼 西沙比利
非那雄胺（finasteride） 对乙酰氨基酚（弱）
氟他胺（flutamide） 硫喷妥钠（N-去乙基）
沙托司琼（satosetron） 氯沙坦（氧化） 奎宁（3-氧化）
罗哌卡因（N-去烷基） 奥美拉唑（S-氧化） 氨茶砜（氧化）
右美沙芬（N-去甲基） 乙基吗啡（N-去甲基）
表3 P450酶的诱导和抑制剂

分类 诱导剂 抑制剂
CYP1A1 β萘黄酮3-甲基胆蒽 α萘黄酮
CYP1A2 多环芳烃奥美拉唑吸烟 α萘黄酮氟夫沙明喹诺酮类
CYP2A6 巴比妥地塞米松
CYP2B1 苯巴比妥 司可巴比妥
CYP2B4 苯巴比妥 1（N-苄氨基）苯并三唑
CYP2C5 苯巴比妥 22-氨-23，24联去甲5-胆烯-3β醇
CYP2C6 苯巴比妥
CYP2C9 利福平抗惊厥药巴比妥乙醇 甲氧苄啶 ，氟康唑磺胺类，磺吡酮氯霉素，氟伐他汀西咪替丁，氟美拉唑
CYP2C19 利福平 苯环丙胺，奥美拉唑泮托拉唑，地西泮，胺碘酮
CYP2D6 乙醇 奎尼丁，奎宁，氟西汀帕罗西汀，氟哌啶醇普罗帕酮，氟哌啶醇
CYP2E1 异烟肼，孕酮 奎尼丁
CYP3A1 苯巴比妥 红霉素
CYP3A4 苯妥英 17α炔雌二醇，胺碘酮槲皮素
利福平 葡萄柚汁，溴隐亭唑类抗真菌药
地塞米松 大环内酯类抗生素，司帕沙星
卡马西平 蛋白酶抑制剂，地尔硫，孕烯酮，氟西汀，西咪替丁，甲硝唑，舍曲林，抗病毒药物，美贝拉地尔喹胍、右美沙芬等、判定人群中的EM和PM。也可用DNA作等位基因进行基因分型。这对合理用药和预防不良反应，有着重要意义。因PM可使药物在体内蓄积而致不良反应率增高，而白种人仅有20%为CYP2C19的PM者，而白种人仅有3%。反之，对CYP2D6的PM者，日本人仅有约0.7%，而白种人则约有7%。如质子泵抑制剂奥美拉唑为什么在日本人群中不良反应较多？现已知此药的PM和EM者血药峰浓度相差约7倍，它是被CYP2C19代谢，而日本人中五分之一为PM者[4，5]。

5．典型事例

5．1特非那定[11]为第二代非镇静性抗组胺药物，1972年研制，1983年申报，经过26个月的审评，FDA于是985年批准问世，迅速成为最受临床欢迎的抗过敏反应药。但在1986~1996年间，WHO国际药物监测合作中心共收到17个国家976例抗组胺药的不良反应报告，几乎全部为第二代抗组胺药物所致。其中发生心脏毒性反应最多的就是特非那定，因发生严重心律失常而致死者达98例。其次是阿司咪唑（息斯敏）为25例，氯雷他定（克敏能）１３例，西替利嗪２例。发生的机制就是代谢性相互作用。特非那定为前体药物，主要由CYP3A4代谢为特非那定酸又称非索非那定（fexofenadine），此活性代谢物既发挥抗组胺作用，且心脏毒性比原型药物显著为低。当并用抑制CYP3A4药物（如大环内酯类抗生素，唑类抗真菌药物，H2受体阻滞剂，皮质激素以及口服避孕药等）时，可使特非那定代谢受阻，血药浓度明显升高而影响心肌细胞的钾通道电流和静息电位的稳定性，致使复极离散，Q-Tc延长，最终发生TdP（尖端扭转型）室性心动过速而致死。为此，FDA于1998年2月将其停止使用并撤出市场，其他国家不是停止使用，就是又改为处方药限制使用。美国强生公司也已决定停止生产阿司咪唑（息斯敏），我国西安杨森制药公司也将阿司咪唑由原来每片25 mg改为