新型他汀类药物能够减轻冠状动脉斑块
一项研究显示使用他汀类药物降低升高的胆固醇，能够部分逆转冠状动脉斑块的形成。

这项研究在美国、加拿大、欧洲和澳洲的53个社区和III期护理中心进行。总计507例患者接受了基线血管内超声检查(IVUS)，该技术将一个微小超声探头插入冠状动脉中测量斑块。在基线和治疗24小时后测量了动脉粥样硬化的进展。所有患者每日使用40 mg瑞舒伐他汀，该药上市的商品名叫做Crestor。

研究结果显示3种检测方法都发现病变出现了减轻。平均基线低密度脂蛋白(LDL)胆固醇下降了53.2%，平均高密度脂蛋白(HDL)升高了14.7%。根据不同的指标总体判断，动脉斑块减少了6.8-9.1%。这种最大程度的胆固醇降低，曾经在一项大型他汀类药物试验中曾经观察到。这些结果在2006年3月Atlanta (GA, USA)举行的美国心脏病学年度科学会议上进行了报道。

他汀类药物抑制血管炎症反应、改善血管内皮功能机制研究进展

　　张 弢，胡蕴刚，陈伟成，顾正平，赵才兴 中华现代中西医杂志

关键词：他汀类

    【摘要】  他汀类药物除具有调节血脂作用外，还具有稳定斑块、延缓动脉粥样硬化程度、抗感染等作用。笔者主要对他汀类药物抑制血管炎症反应、改善血管内皮功能机制研究中的最新进展做一综述。


    【关键词】  他汀类药物；血管内皮炎症反应；血管内皮功能


    【Abstract】  Statins have pleiotropic effects in lowering the lipid，stabilizing plaque，antiinflammation，the author highlights the latest progress of choloesterol-independent effects of statins on inhibiting the inflammatory reaction and improve endothelial function.


    【Key words】  statins；inflammatory reaction；atherosclerotic plaque


    他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化（AS）程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。我们将对他汀类药物抑制血管炎症反应、保护血管内皮功能机制研究最新进展做如下综述。


    1  改善血管内皮功能


    1.1  浓度依赖性地使一氧化氮合成酶(NOS)表达上调  临床研究发现辛伐他汀可明显改善血脂正常者和高胆固醇血症患者血管内皮功能。短期辛伐他汀降脂治疗对急性心肌梗死患者受损血管内皮功能有改善作用。血管内皮功能的改善并非血浆胆固醇浓度降低所致，可能与他汀类对血管的直接作用有关。辛伐他汀剂量依赖性的抑制平滑肌细胞迁移和增殖以及血小板性血栓形成，可浓度依赖性地使一氧化氮合成酶（nitricoxide  synthase，NOS）表达上调。Kaesemeyer等［1］进一步证明他汀类药不是依靠降血脂作用，而是通过激活内皮NOS改善内皮功能。该研究用培养的牛主动脉内皮细胞测定普伐他汀及辛伐他汀对主动脉血管舒张及内皮细胞产生一氧化氮作用。结果用乙酰胆碱引起最大内皮依赖性血管扩张达100%，普伐他汀及辛伐他汀分别达62%和37%。经直接测定一氧化氮证明血管舒张是由释放一氧化氮引起，并显示普伐他汀及乙酰胆碱对生成一氧化氮的剂量依赖性相似，而辛伐他汀的作用为25%。经检验高铁血红蛋白证实上述结果，并显示其对NOS活性具有特异性。因此普伐他汀及辛伐他汀均可激活NOS，两药的临床作用为通过激活NOS产生。高胆固醇血症患者存在明显的血管内皮细胞依赖性舒张功能减退。他汀类药物如氟他汀类药物、辛伐他汀均可通过减低TC，逆转高血脂血症内皮细胞功能混乱［2］。Romano等［3］应用氟伐他汀(80mg/d)治疗高胆固醇血症患者12周，结果发现，氟伐他汀在降低黏附分子的同时，伴有一氧化氮(NO)合成增加。但是他汀类药物对内皮细胞功能的影响并不完全依赖于降脂作用［4］。Tsunekawa等［5］应用西伐他汀治疗老年糖病患者仅3天，患者血脂无明显变化，但血浆硝酸盐、cGMP水平显著升高，氧化应激产物8-isoprostane降低，血管内皮依赖性舒张功能明显改善。


    1.2  减少内皮细胞摄取氧化低密度脂蛋白（oxLDL）  源于巨噬细胞的泡沫细胞在动脉内皮下聚积是动脉粥样硬化（AS）形成的一个基本特征。这些泡沫细胞中的胆固醇和胆固醇脂主要来源与oxLDL。oxLDL可损伤血管内皮细胞，抑制内源性一氧化氮合成酶(eNOS)。他汀类药物（阿伐他汀和辛伐他汀）通过抑制内皮细胞上血凝素样的氧化低密度脂蛋白受体(LOX-1)表达，减少内皮细胞摄取oxLDL。而LOX-1可以识别摄取oxLDL，介导了oxLDL对内皮细胞的伤害，造成内皮依赖性舒张因子NO产生障碍，甚至影响内皮细胞凋亡［6］。体外试验已证实，辛伐他汀可明显抑制oxLDL诱导巨噬细胞的生长，减少动脉粥样硬化（AS）早期来源与血单核/巨噬细胞的泡沫细胞的数量。Inoue［7］报道，一组高脂血症患者经过4个月的治疗，氟伐他汀组抗oxLDL抗体显著降低，血管内皮功能得到改善。另外，他汀类药物可以上调eNOS的表达，增加eNOS mRNA的稳定性，减少oxLDL对eNOS的负向调节［8］。


    2  减少或消除血管炎症反应


    2.1  抑制黏附分子表达  黏附分子在动物和人血管缺血再灌注时会上调，促进缺血后白细胞浸润至血管实质。他汀类药物通过减少血管内皮细胞表达的P-选择素、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、巨噬细胞黏附分子-1（Mac-1）、单核细胞表达的CD11b/CD18和CD40增加，抑制单核细胞与内皮细胞的黏附，从而减少血管实质的损伤，其作用可能是通过抑制白细胞G蛋白的异戊二烯化或异戊二烯化依赖的黏附分子，如CD11b/CD18锚定至单核细胞，上述作用与一氧化氮（NO）的合成有关。在增加内皮细胞释放黏附分子和加剧血管炎症反应方面，CD40-CD40L(CD40配体)信号途径激活所发挥的作用尤为重要［9］。CD40L与CD40结合产生一系列炎症反应［10］。Schonbeck等［11］发现，oxLDL可以增加CD40L和CD40的水平，给予他汀类药物（西伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀）可以降低血浆可溶性CD40L的血浆水平。


    2.2  抑制巨噬细胞生成细胞因子  动脉粥样硬化患者血清中炎症因子白细胞介素-6（IL-6）明显升高。Massy等［12］认为，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）可通过刺激肾小球膜细胞产生炎症反应，引起肾小球动脉硬化症。白细胞介素-6（IL-6）是活性炎症及肾小球损害进展的标志物。洛伐他汀可显著抑制肾小球细胞IL-6及mRNA表达并减少IL-6分泌。洛伐他汀的抑制作用至少可部分地被羟甲戊酸消除。因此，LDL-C，尤其是氧化LDL-C可通过调节肾小球膜细胞炎症反应引起肾小球发病，洛伐他汀可防止上述炎症反应发生，并提供一种直接抗炎作用机制。动脉粥样硬化是冠心病的病理基础，有实验证实在粥样硬化斑块中有大量炎性细胞分布。在人动脉粥样硬化斑块内亦有白细胞介素6（IL-6）基因转录产物及细胞黏附分子（ICAM-1）的表达［13，14］。


    2.3  降低C反应蛋白（CRP）  C反应蛋白（CRP）作为炎症标记物，CRP对动脉粥样硬化斑块的形成具有重要作用，预测脑卒中和冠状动脉缺血事件病死率。CRP是炎症急性期的反应产物，在早期动脉粥样硬化斑块中有C反应蛋白（CRP）沉积，其水平可反映与缺血性病理相关的炎症程度。他汀类能减少动脉粥样硬化斑块中炎症细胞的数量，因而认为他汀类具有抗炎作用。Musial等在对33例高脂血症和25例血脂为临界状态患者的研究显示，在接受辛伐他汀治疗3个月后CRP、肿瘤坏死因子明显下降，IL-6在高脂血症组也有所下降［15］。Ridker认为［16］，心肌梗死后的炎症与增加心肌梗死复发的危险相关，普伐他汀可降低心肌梗死后炎症反应引起冠状动脉事件复发的危险。在CARE试验中，通过研究发现，普伐他汀治疗组能降低脑和冠状动脉缺血事件的发生，并认为其作用与降低CRP有关。


    2.4  下调单核细胞表面黏附分子(CDII-b)的表达  虽然他汀类抗炎的机制尚未完全明了，但依据单核细胞与血管内皮细胞相互作用的分子基础主要与细胞表面的P-选择素和I-CAM-1等黏附分子的表达及其调节有关，进一步的研究证明他汀类药物不仅能抑制氧化性低密度脂蛋白诱导人冠状动脉内皮细胞I-CAM-1的表达［17］，还能降低高脂血症患者血浆中可溶性P-选择素的水平［18］，下调单核细胞表面黏附分子CDII-b的表达，从而抑制单核巨噬细胞黏附、浸润血管壁，阻止动脉粥样硬化的发生、发展。研究还表明，给心血管病患者使用他汀类药物治疗可明显降低血中炎症标志物-CRP的水平，减少心血管急性事件的发生率［19］。提示，他汀类药物可抑制炎症反应。


    3  稳定或消退动脉硬化斑块，防止新的动脉硬化斑块形成


    3.1  降低脉管腔内中膜厚度及钙斑形成  研究发现，冠心病患者颈动脉中普遍存在着粥样硬化斑块，其发生率明显高于非冠心病患者，多数患者表现为颈动脉管腔内中膜增厚及钙斑形成。因此，应用超声测定颈动脉内中膜的厚度是为观察颈动脉斑块变化的一个很重要的指标。尸检发现，颈动脉内中膜厚度每增加0.1mm，急性心肌梗死的危险就增加11%。动物模型发现，普伐他汀可使动脉粥样硬化斑块体积降低78%，同时还可以减少巨噬细胞源泡沫细胞大小和脂纹面积达21%和31%［20］。研究发现，冠心病患者的内中膜厚度明显大于非冠心病患者，而在冠心病患者中，经普伐他汀治疗6个月后，其内中膜厚度有所减少，与对照组相比有显著意义，推测其原因为普伐他汀对粥样斑块有一定消退作用，从而降低了颈动脉的内中膜厚度。


    3.2  减少巨噬细胞分泌金属蛋白酶  脂质的沉积，巨噬细胞、淋巴细胞浸润增多，胶原纤维和平滑肌细胞减少，基质金属蛋白酶（MMPS）增加是动脉粥样硬化斑块不稳定的内在特征。给高胆固醇血症的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者和心肌梗死后的患者长期使用他汀类药物，可明显降低主要冠脉事件的发生率。他汀类药物可减少巨噬泡沫细胞的大小和脂纹面积，减少炎症细胞，抑制泡沫细胞和平滑肌细胞产生的MMPS，稳定动脉粥样硬化斑块。Wong等发现，辛伐他汀可减少巨噬细胞分泌金属蛋白酶-9（MMP9），保护斑块的稳定性，防止斑块破裂［21］。Crisdy等通过对颈动脉狭窄的患者进行普伐他汀疗法发现，普伐他汀可促进粥样硬化斑块内组织型金属蛋白酶抑制剂-1的产生，增加胶原物质的形成，同时氧化的脂质、MMP-2均显著减少，从而稳定动脉粥样硬化斑块［22］。


    3.3  控制斑块的易损性  Rossas提出动脉粥样硬化(AS)是一种炎症疾病，炎症反应不仅是斑块破裂的促发因素，亦是斑块破裂后的继发性改变，他汀类药物控制C反应蛋白（CRP）沉积减少易损性斑块破裂［23］。氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和氧化应激对血管内皮细胞的损伤是AS主要的致病因素之一，斑块破裂后，oxLDL水平明显升高。辛伐他汀可明显抑制oxLDL，控制斑块的易损性［24］。综上所述，他汀类药物抑制血管炎症反应改善血管内皮功能用于心血管疾病的治疗及脑卒中的防治，其非调脂机制起重要的作用。将为心脑血管疾病的急性期治疗和预防性治疗提供美好的前景。

他汀类药物治疗骨质疏松症的研究现状 

　 李伟民，刁路民 2006-5-22 16:27:26 《 咸宁学院学报（医学版）》 2005 年 6 月 第 18 卷 第 3 期 

关键词：骨质疏松症 

    Mundy等人［1］提出，广泛应用于防治心血管疾病的药物—他汀类降血脂药同时具有预防骨质疏松症（osteoporosis,OP）及骨折发生的作用，从而成为近期骨修复研究的热点。


　　1  他汀类药物体内外促进成骨的实验研究


　　Mundy等人在寻找可促进成骨细胞分化和骨形成因子的研究中，从可激活骨形成蛋白2基因（BMP2）启动因子的小分子药物入手，发现他汀类是唯一的能有效启动BMP2mRNA基因表达增加的物质。


　　他们首先在实验中将他汀药物加入小鼠（2T3）和人（MG63）成骨细胞培养液中，采用Northern（印迹）杂交分析，显示出BMP2 mRNA表达水平提高；并通过对比实验证实这种刺激成骨作用具有特异性。因为他汀类药物并不增加BMP4的表达，也不增加IL6、甲状旁腺激素（PTH）相关多肽或SV40和细胞巨病毒启动因子的活性。采用夹心酶联免疫方法检测显示，用2.5μM Simvastatin处理的MG63细胞株的BMP2产量增加了2.7倍［1］。


　　为检测他汀类药物对生物体的活性，他们在新生小白鼠颅盖骨的培养中加入他汀类药物。方法是将4日龄的Swiss小鼠颅盖骨剪切下来，分离结缔组织，放入含有0.1%胎牛血清的组织培养液中与被检测的化合物一起孵育3~7d，新骨形成的量用组织形态计量学方法统计［2］。在分别测定的Simvastatin、Pravstatin Na、Fluvastatin、Lovastatin中，除Pravstatin Na外，都能增加2~3倍的新骨形成量，这些检测都是在用BMP2和FGF1作为阳性对照下进行的。


　　第二步工作，在体内实验中，为了使颅骨的成骨细胞对骨吸收因子和成骨细胞刺激因子有反应，需把Lovastatin和Simvastatin经皮多点注入小鼠颅骨骨膜。他们采用4~5周雄性Swiss小鼠右侧颅骨，检测试剂和空白溶剂均每天注射3次，共5d。将他汀类药物溶于2%“二甲亚砜”（CH3）2SO2 0.1%BSA的PBS溶液中注射。注射后分批处死动物，取下颅骨做组织形态计量学分析。结果发现，注射5d后，50%的样品都有新骨形成增加。这组实验也同样是在用BMP2和FGF1作为阳性对照物注射。不同之处是FGF1可增加骨膜表面的皮下组织细胞的增生，而在BMP2和他汀组则没有。


　　第三步工作，给实验去势大鼠模型服用他汀类药物观察整体药效。在4个月龄去势大鼠模型上，观察口服他汀类药物的骨组织形态计量学指标。实验中采用活体四环素15mg/kg和钙黄绿素20mg/kg，间隔10d。测量指标包括骨体积、类骨质体积、成骨细胞表面、破骨细胞表面等指标。同时进行阳性对照组即重组人的FGF1和合成的PTH（氨基端1~34个氨基酸），结果他汀类药物可使骨小梁体积增加39%~94%。他们认为这是由于合成代谢（骨形成）增加所致，因为骨组织形态计量学的动力学参数都有相应增加［1］。


　　2  他汀类药物相关的临床回顾性研究


　　美国Boston大学Chan等人［3］回顾性调查了1994~1996年间，年龄大于60岁的妇女群中，为降血脂而服用他汀类药物的928例，与同期未服用此类药物的2 747例对比研究发现：前者非暴力性骨折的发生率显著下降（概率为0.48，95%的可信区间为0.27~0.83）。将就诊年龄、就诊次数、慢性病史等因素校正后差异性更加明显。


　　Wang等人［4］调查了美国医疗保险方案（Medicare）与美国医疗补助方案（Medicaid）登记的1994年以来,New Jersey（新泽西州）因髋部骨折而经历外科手术治疗的病例1 222例，与同期对照病例4 888 例研究发现，在180d前和3年前服用过他汀类药物患者，髋关节骨折校正后的概率指数（使用病人服药时间长短与年龄、性别、临床症状等参数校正）无论是前180d期间（校正概率0.50,95%的可信区间为0.33~0.76）还是前3年间（校正概率0.57,95%的可信区间为0.40~0.82）均与髋部骨折的发生率具有显著性相关。同时发现，服用他汀类降脂药物患者与未服用的患者，在髋部骨折发生率上存在着显著性差异。而在近3年期间他汀药使用时间长短、现在是否还在使用与相关骨折发生率呈正相关作用。


　　Edwards等人［5］研究了北爱尔兰生活的绝经期妇女为降血脂而服用他汀类药物1 003例骨密度的变化。他们使用美国HologicQDR2000型DXA测试，服用他汀类药物组41例，对照组100例,两组间经t检验,结果发现，服用他汀类药物组与对照组的腰椎与髋部骨含量与骨密度间均有显著性差异（P<0.05）。同时比较发现，除骨密度的差异与体重相关外，与其他如是否使用激素替代疗法、吸烟、绝经年限、慢性病史等均无相关性。


　　3  他汀类药物刺激骨形成作用的机理研究


　　他汀类药物可刺激成骨细胞增加特异性荧光素酶的活性，这种荧光素酶活性增加可被羟基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶的下游代谢产物—甲羟戊酸所阻断，提示对骨形成的作用与此酶的抑制有关。


　　他汀类药物与二磷酸盐是通过抑制从乙酰辅酶A到合成胆固醇途径中的不同步骤来起效的；通过补充甲羟戊酸即这一代谢的下一个代谢产物，就能阻止他汀类药物对骨的作用。这不同于含氮二磷酸盐（如阿伦磷酸钠）它是阻止牻牛儿基焦磷酸（GeranylPP）和焦磷酸法呢酯（FarnesylPP）的形成而抑制了小谷氨酰转肽酶的活性，如Ras、Rho、Rac、Rab，在蛋白质的异戊烯化作用（Prenylation）下加上一条脂肪酸链，就能将这些谷氨酰转肽酶定位在破骨细胞的细胞膜上。这一步在破骨细胞形成有皱褶边缘的过程中是非常必要的，这样才能封闭骨表面的一个部位，并使蛋白水解酶的酶体和酸性物质得到释放，继而在细胞下面以理化过程溶解骨的基质蛋白，形成骨吸收陷窝。二磷酸盐药物通过阻碍这一过程而引发破骨细胞的凋亡，从而减少骨组织的破坏吸收，而他汀类药是否也有相似的抑制作用尚存争论［6］。


　　Sugiyama等人［7］建立含5’人的BMP2启动因子基因部分，并将其转入人的骨肉瘤细胞经克隆培养，向培养液中加入simvastatin，利用虫荧光素酶显示作媒介体检测发现，simvastatin可以明显增加BMP2启动因子数量，从而认为其对骨组织的作用是通过BMP2介导的促进骨生成。这在Mundy等人［1］的实验研究中再次得到证实。他们将他汀药加入小鼠（2T3）和人（MG63）成骨细胞培养液中，经印迹杂交分析显示BMP2 mRNA的表达水平明显提高，同期阳性对照的rhFGF2、rhBMP2也证实对BMP2的表达呈特异性，他汀类药物并不能增加BMP4、IL6、PTH及相关多肽的表达。另一实验显示，经2.5μ simvastatin处理的人类MG63成骨细胞株培养上清液中，BMP2的产量增加了2.7倍［1］。BMP2为公认的成骨细胞转化促进因子［8］，他汀类药物的作用与直接加入BMP2的结果相似，故促进BMP2的生成是目前较为公认的他汀类药物刺激骨形成的理论。他汀类药物能促进新生小鼠颅盖骨培养的成骨细胞数量与新骨生成量，而在活体也证实了这一结果。可见他汀类药物作用机理不等同于二磷酸盐类，也与rhPTH134有着相当大的差别［9］。


　　4  结论


　　他汀类药物被称为最具潜力的促进骨形成的药物［6］。但就目前临床研究来看，尚缺乏系统、标准的药物疗效分析报告，也就不能确定药效与药代动力学的作用与副作用。该药用于骨疾病时的另一大缺陷是在药物代谢动力学上，经口服后对肝脏具有高度的选择性。大部分血药浓度被肝组织所吸收，在肝脏发挥作用，随后从胆汁中排泄，只有低于5%口服剂量的药物能在外周血中被发现。可见如何改进其化学结构性质，使药物的靶组织分布更广泛才更有利于该药物的广泛使用。

他汀类药可预防老年性黄斑变性


　　发表在《英国眼科学杂志》第9期的一篇文章称，他汀类降血脂药可能有助于防止老年性黄斑变性(AMD)的发展。研究发现，使用他汀类药的AMD患者比健康对照组少50%。伯明翰大学的研究人员称，将考虑启动一项随机临床试验以评估他汀类药对AMD的进展率及风险的影响。他汀类药可用于降低血脂水平，但一些研究提示，这类药还有许多其他的益处，包括对骨质疏松、精神健康和房颤都有正性作用，甚至可作为器官移植患者的免疫调节剂和用于多发性硬化症。

请问HDL--C和LDL--C的含义何在？
高密度脂蛋白胆固醇,英文缩写名HDL-C
低密度脂蛋白胆固醇，英文缩写名LDL--C

HDL-C值低对身体有哪些危害
HDL-C可将胆固醇从肝外组织转运到肝脏进行代谢，从而使外周组织中衰老的细胞膜中的胆固醇转运至肝脏代谢并以胆汁形式排出体外。因此被称为抗动脉粥样硬化的保护因子。
目前认为，HDL-C与心血管疾病的发病率和病变程度呈负相关。
HDL-C低，胆固醇高，是冠心病，心肌梗塞，动脉粥样硬化的危险因素之一。
此外，慢性肝病，肝硬化，慢性肾功能不全，糖尿病等亦可引起HDL-C降低。

ldl-c是低密度脂蛋白胆固醇 ,它的含量可以反映ldl的水平, ldl是致动脉粥样硬化的因子. ldl升高可使冠心病发生的危险性升高 .
而ldl减低可见于 脂蛋白血症、 甲亢 、吸收不良、 肝硬化、 以及低脂饮食和运动。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）

【正 常 值】：<3.12 mmol/L （120 mg/dl）

【临床意义】：由于LDL－C是冠心病的危险因素，所以常用于判断是否存在患冠心病的危险性指标。LDL－C升高可见于家族性高胆固醇血症、家族性apoB缺陷症、混合性高脂血症、糖尿病、甲状腺机能低下、肾病综合征、梗阻性黄疸、慢性肾功能衰竭、妊娠、多发性肌瘤、某些药物的使用等。LDL－C降低可见于家族性无β和低β－脂蛋白血症、营养不良、甲状腺机能亢进、消化吸收不良、肝硬化、慢性消耗性疾病、恶性肿瘤、apoB合成减少等。

哪些因素可引起血浆HDL－C低下

　　引起血浆HDL－C低下的因素较多，主要有遗传、药物和生活方式
等因素。
　　（1）遗传：家族性低α－脂蛋白血症是常染色体显性遗传。
　　（2）药物：目前所知道的可降低血浆HDL－C浓度的药物有雄性
激素、β受体阻滞剂、甲基多巴和丙丁酚等。
　　（3）体重：肥胖常伴有血浆HDL－C水平降低，体重每增加2.25k
g，血浆HDL－C水平即下降5％。
　　（4）饮食：低脂饮食在降低血浆LDL－C水平的同时，亦使血浆H
DL－C水平下降。
　　（5）吸烟。

升高HDL-C联合降低LDL-C使调脂疗效更佳首次泛欧洲HDL-C调查研…

    一项由欧洲11个国家共同参与的有关高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的大型调查研究表明,血脂异常患者尽管已接受他汀类药物降脂治疗,低HDL-C和高甘油三酯血症仍很常见。这一研究结果是今年3月30日在法国巴黎公布的。研究者希望临床医师对低HDL-C这一冠心病重要危险因素给予更多关注,并采取充分治疗。

    英国格拉斯哥皇家医学院Shepherd教授主持本次发布会并指出,目前已被广泛接受的观点是,他汀类药物通过降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平从而降低冠脉事件的发生危险。但即使采用大剂量他汀类药物强化治疗,近70%的患者仍有冠脉事件发生危险,提示需要对其他血脂成分进行干预治疗。

    法国卫生与医学研究院Chapman教授认为,大量研究有力证实,HDL-C水平低是冠心病的强独立预测因素。共纳入52个国家3万人的INTERHEART研究表明,载脂蛋白B(循环中致动脉粥样硬化颗粒的衡量指标)与载脂蛋白A1(HDL的主要成分)的比值升高同低HDL-C相一致,是心肌梗死的最重要预测因素。

    HDL 通过作用于血管壁和外周组织,发挥广泛的抗动脉粥样硬化作用。HDL的主要作用是参与胆固醇逆转录,将外周组织的胆固醇转运给肝脏进行分解代谢,此外HDL还有抗炎、抗氧化、抗血栓形成和稳定内皮功能作用。

    目前有直接证据显示,给不稳定冠脉综合征患者输注含载脂蛋白A和磷脂的合成的HDL分子,能迅速而显著降低冠状动脉粥样斑块体积,这一结果提示升高HDL能显著改善患者长期临床转归。因此认为,HDL是治疗血脂异常的重要靶点。目前降低LDL-C联合升高HDL-C的疗效越来越受到关注,研究人员希望藉此最大限度地降低冠心病发生危险。

    本项调查研究的主要负责人Bruckert教授公布了调查结果。本项研究共纳入欧洲11个国家的8545例患者,这些患者接受调整生活方式(饮食和运动)和药物调脂治疗3个月以上,其中85%的患者接受他汀类药物降脂治疗。男性低HDL-C定义为<40 mg/dl,女性<50 mg/dl。结果显示,尽管接受了调脂治疗,仍有40%的女性和33%的男性HDL-C水平低,其中HDL-C极低者(<35 mg/dl)占治疗人群的14%,与未接受调脂治疗人群的极低HDL-C发生率类似。大约1/4的患者具有致动脉粥样硬化特征的血脂异常,即低HDL-C和高甘油三酯,特别是合并2型糖尿病和代谢综合征患者。

    德国Hamburg大学医院Windler教授在评论中认为,在临床实践中,由于缺乏升高HDL-C的有效药物,故HDL-C降低心血管危险的重要性被低估了。随着一种新的烟酸剂型(Niaspan)的问世,临床医师应对低HDL-C这一常见冠心病危险因素有了有效手段。

    烟酸是目前升高HDL-C最有效的药物,但由于易引起潮红,其临床应用受到限制。Niaspan是一种缓释烟酸,低肝毒性,潮红发生危险显著降低,只有速释烟酸的四分之一。而且由于只在睡前服用1次,潮红只在睡眠中发生,其不良影响也有所减轻。

    ARBITER 2研究比较了Niaspan与他汀类药物联用与单用他汀类药物对冠心病患者颈动脉内膜中层厚度(CIMT)的影响。治疗12个月后,联合用药组HDL-C升高21%,甘油三酯降低13%,CIMT进展减少68%;而单用他汀类药物组HDL-C没有变化,甘油三酯降低5%,CIMT显著进展。ARBITER 2研究之后,患者继续服用Niaspan联合他汀类药物或由单用他汀类药物转为联合Niaspan治疗1年。该研究进一步证实,Nispan联合他汀类药物能逆转动脉粥样硬化。这一结果与先前FATS、HATS等研究结果相一致,即他汀类药物联合烟酸可使调脂治疗获得最佳效果。

    由美国国立卫生研究院(NIH)启动的AIM-HIGH研究将纳入3300例具有低HDL-C、高甘油三酯血症的心血管疾病患者,比较Niaspan联合辛伐他汀与单用辛伐他汀的疗效。该研究希望明确,随访6年后,Niaspan与辛伐他汀联用可使心脑血管事件发生危险降低50%以上。

HDL-C

    美国医学杂志(JAMA)1993年总结报道了19个前瞻性研究的资料, 其中15个研究的结果均表明, 血浆HDL-C水平与冠心病的发生率呈显著的负相关, 另3个研究也观察到了这种负相关关系, 但不具有统计学意义, 仅1个研究结果认为两者不相关。其中Framingham心脏研究(FHS)、脂质与临床死亡率追踪研究(LRCF)、冠状动脉一级预防试验(CTTP)和多危险因素干预试验(MRFIT)这四个规模较大的研究结果一致表明, 不论是在男性或是女性人群中, 血浆HDL-C水平每升高0.03mmol/L(1mg/dL), 患冠心病的危险性即降低2-3%。即使是在校正了其他的冠心病危险因素后也是如此。FHS对1007例50-79岁原无冠心病临床表现的男性人群追踪12年后发现, 血浆HDL-C < 0.9mmo/L(35mg/dL)者的冠心病死亡率为血浆HDL-C > 1.42mmol/L(55mg/dl)者的4.1倍。

    愈来愈多的临床研究资料显示, 血浆HDL-C水平低下与过早发生的冠心病(年龄≤55岁)之间有明显的相关性, 即使无其他危险因素并存时亦然。有人对男性冠心病患者的血浆脂质紊乱表型的频率分布进行分析, 发现75%的冠心病患者有血浆脂质的异常, 其中血浆HDL-C水平低下(<.09mmol/L)者占36%。采用病例对照研究方法, 对另一组年龄<60岁的人群进行分析, 发现无冠心病组中仅9%表现为血浆HDL-C水平低下; 而冠心病组则36%有HDL-C水平低下异常。其中一半表现为单纯性HDL-C水平低。这些研究提示, 在冠心病人群中, 血浆HDL-C水平低下的发生率明显高于普通人群。国内有人进行600例临床病例对照研究的结果表明,冠心病患者(n=318)的血浆HDL-C水平均低于1.01mmol/L(39mg/dL), 且明显低于282例同期住院的非冠心病患者的血浆HDL-C水平。另有研究报道, 过早发生的冠心病患者的血浆脂质异常的发生频率明显高于对照者(73.5%对38.2%), 其中低HDL-C血症者占39.2%。这些患者中54%有血脂异常的家族史, 其中低α-脂蛋白血症--孤立性或伴有高甘油三酯血症/混合性高脂血症者占30.4%。最近日本有一前瞻性研究表明, 即使在总胆固醇水平正常的人群中, 血浆HDL-C水平也与冠心病的发生呈负相关。他们观察到血浆HDL-C水平<1.24 mmol/L者患冠心病的危险性较血浆HDL-C水平≥1.66mmol/L者高3-4倍。亦有人对无任何公认的动脉粥样硬化危险因素(诸如吸烟、高血压、糖尿病和肥胖等)且血脂基本正常的心肌梗塞进行研究, 发现急性心肌梗塞90天后稳定期的血浆HDL-C水平比正常对照者低18.2%, 提示血浆HDL-C水平降低可以是唯一的危险因素。

    对1799例60岁以下的芬兰男性急性心肌梗塞患者进行研究, 分析其与血浆HDL-C及其亚类的关系。在校正了年龄及其他影响血浆HDL-C水平的因素后, 采用Cox多元生存模式进行统计学分析, 结果发现血心HDL-C<1.07mmol/L(<41mg/dL)者患急性心肌梗塞的危险性较血浆HDL-C>1.47mmol/L(>57mg/dL)者高3.3倍; 血浆HDL2-C<0.65mmol/L(25mg/dL)者患冠心病的危险性是血浆HDL2-C>1.01mmol/L(39mg/dL)的4 倍。Shah等对68名已成功接受经皮冠状动脉成形术(PTCA)者追踪观察平均9月(7-11月), 发现冠状动脉再狭窄组血浆HDL-C水平明显低于无冠状动脉再狭者(分别为1.17±0.31mmol/L和0.85±0.29mmol/L)。并观察到低血浆HDL-C水平与PTCA术后冠状动脉再狭窄的危险性以及再狭窄出现的时间均明显相关。还有研究者观察到, 血浆HDL-C水平与血浆LDL-apo B水平一样, 均是颈动脉内膜剥离术后内膜增生(复发性狭窄)危险性的独立预测因子。此外, 有文献报道短暂性脑缺血发作和脑血栓形成患者血浆HDL-C低下; 血心HDL-C水平降低被认为是周围血管病的危险因素。

    研究血浆脂蛋白 水平与心血管疾病的关系多是在男性人群中进行, 有关女性人群的研究报道不多。然而即使在已报道的少数研究中, 均观察到血浆HDL-C水平与心血管疾病呈负相关。有人对1405名50-69岁女性进行长达14年的追踪观察, 试图探讨女性心血管疾病死亡率与血浆脂质水平的关系, 结果显示, 在调整了其他的心血管疾病的危险因素后, 血浆甘油三酯和HDL-C水平是女性心血管疾病死亡的独立危险因素。所以, 该作者建议美国胆固醇教育计划委员会在制定指南时, 应重新评价血浆HDL-C和甘油三酯水平在确定女性心血管疾病患病危险中的重要作用。

    血浆HDL是一类颗粒大小不均一的脂蛋白, 可分为两个大的亚群(或亚组分), 即HDL2和HDL3。这两个亚群与心血管疾病患病危险性的关系可能不尽相同。早期的研究多提示血浆HDL2具有明显地抗动脉粥样硬化作用, 而HDL3的作用未得到肯定。但是, 近年来已有较多研究报道认为, HDL3和HDL2对冠心病具有同样的保护作用, 甚至有人认为HDL3的保护作用明显大于HDL2。Kempen等对43名经冠状动脉造影证实有明显冠脉狭窄者进行分析发现, 在经多种危险因素校正后血浆HDL3-C水平仍与冠状动脉的狭窄程度呈明显负相关。Stampfer等的研究发现, 血浆HDL3-C水平是心肌梗塞患者最大的危险因素。新近有人观察到, 血浆HDL3-C水平下降是外周动脉粥样硬化的独立危险因素。

    近年来有人采用免疫技术将HDL颗粒按载脂蛋白类型分为LpAI和LpAI:AII两种亚型。1987年最先由Puchois等提出LpAI抗动脉粥样硬化的理论假设, 他们分析了50例经冠状动脉造影证实的冠心病患者, 并与50例冠状动脉正常的对照者比较, 发现冠心病者的血浆HDL-C和LpAI水平明显低于对照者, 血浆总Apo AI浓度和LpAI:AII水平无差别。该作者认为, 即使血浆Apo AI水平在正常范围, 冠心病患者亦可表现为LpAI和LpAI:AII之间的Apo AI分布异常, 即选择性的血浆LpAI颗粒下降。但是, 以后的研究结果并不支持这一理论。多数作者认为, 冠心病患者血浆LpAI和LpAI:AII水平普遍降低。但有一篇文献报道, 冠心病患者血浆LpAI:AII水平明显低于对照者, 而血浆LpAI浓度在两组间无差异。另有个别研究提示, 冠心病患者血浆中这两种HDL颗粒与正常人无差异。

    有人比较了北爱尔兰的Belfast、法国的Strasbaurg和Toulous这三个人群的冠心病患病危险性, 并分析了三个人群中血浆含Apo AI的HDL颗粒分布情况。在这三个人群中, 标化的冠心病死亡率分别为348/10万、102/10万和78/10万。结果发现, 在冠心病人群中, 血浆LpAI和LpAI:AII水平均低于对照组; 在北爱尔兰的人群中, 血浆LpAI和LpAI::AII水平均明显低于法国两个研究群体。另外有人观察到, 父母患有早发性冠心病的子代血浆LpAI水平低于对照者。总之, 目前倾向认为这两种含Apo AI的颗粒皆具有抗动脉粥样硬化的作用。

高密度脂蛋白胆固醇测定的临床意义是什么？


　　高密度脂蛋白胆固醇，英文缩写为hdl－c，参考范围：男性1.16－1.42mmol/l；女性1.29－1.55mmol/l。hdl－c降低是临床冠心病的先兆，并能促进动脉样硬化的发展。血清中hdl－c水平与冠心病发病率呈负相关，hdl－c或hdl－c/tc比值能更好地预测心脑动脉粥样硬化的危险性。

　　hdl－c降低见于以下疾病：

　　（1）脑血管粥样硬化，冠心病。

　　（2）急、慢性肝病，心肌梗死、外科手术、损伤等应激反应，糖尿病，甲状腺功能亢进或甲低，慢性贫血。