什么是CRP

作者：戴慧龙

什么是CRP (C-reactive protein)呢？它属于一群独特的血清蛋白家族，为 pentraxin 蛋白家族的一员，它会结合许多受伤的组织，发挥初步的保护功能。它发现于1930年代，有个环状 pentameric 结构与放射对称状的特征，由五个 24-kDa protomers ( 含206 氨基酸 )以非共价连结在一起。它是由肝脏分泌，在外伤、局部缺血、烧伤、各种发炎与感染时会迅速上升，在有状况时很快可上升1,000倍以上，状况缓解后也会很快下降。所以检验 CRP 可用来监测各种发炎状况，血清 CRP传统上可说是个急性期的蛋白质。它在健康人身上存在量非常少， 平均浓度大约 1 mg/l，在疾病急性反应期超过 400 mg/l，一般成人检查可测量值约在 5-10 mg/l。

虽然它长久以来一直认为是只是个疾病急性时期才有的蛋白质，可早期侦测发炎与感染，但随着临床医学的进展，它的使用渐渐增加。目前已知 CRP 经由钙离子的帮忙也会结合许多分子如 phosphocholine、 histones等等，以及受伤组织、细胞核内的抗原与病原体。 它也与白血球吞噬作用、免疫系统的启动有关。 它会活化补体系统，与 Fc 受体间的作用则导致许多发炎相关细胞激素的生产，继而引发连串免疫发炎。CRP 也能辨识出自身上变化的分子，或者是外来分子，这辨识能力提供了身体内防御的早期作用，因此在发炎与癌症病变的研究都有其价值。举例说来，可检视身体是否有感染现象。CRP 亦能调控内毒素引起的休克，并抑制化学趋化作用( chemotaxis)，也会影响细胞呼吸链的作用，在对不同的白血球也有不一样的作用。

CRP本身其实不只是一个指标, 他们根本就直接参与血管内皮细胞的数种附着蛋白质的基因表现过程, CRP会影响到这些血管内皮细胞的特性, 更明确地说, 它会直接引起动脉硬化,根据研究, CRP蛋白会增加三种血管内皮细胞分子的基因 表现, 分别是 vascular cell adhesion molecule (VCAM-1), intercellular adhesion molecule (ICAM-1), 和 E-selectin 三种不同的蛋白质

愈来愈多的研究指出 CRP 对心血管疾病是个独立的风险因子，血清 CRP 浓度若高个四分之一则增加1.5至 7 倍的风险。在肾衰竭若 CRP升高心血管疾病增加 5.5倍，死亡率增加 4.6 倍。CRP的上升用来预测冠心病发作非常有价值，也可评估血管摄影与治疗后的效果。甚至在健康无症状的大众，其值在正常范围的上限者也有两倍的机会发生冠心病、中风、周边血管病变(2.4 mg/l比上 1.0 mg/l)。正常人身上，CRP会因抽烟上升，与BMI(body mass index)呈现正相关， 在加以校正后对于预测心血管疾病还是一样有用。这样的结果，观察其它发炎相关的标记，也有类似的结果，指出发炎与动脉硬化间有某种关连存在。发炎是硬化过程的主要变化，尤其是 plaque 的破裂，导致血栓形成。然而，尚未知晓i它的上升到底是映现动脉的发炎或身体其它地方有发炎。慢性轻微感染或许也是冠心症的危险因子。也有不少证据显示它因会心肌缺氧而增加，所以CRP在所有急性心肌梗塞的病人身上都会出现，最高值出现在发病后五十小时，其高低与急性期的风险与日后预后都有关系，也经实验证实急性梗塞区含有的 CRP 会活化补体，引起连串反应，CRP高低更反应出了梗塞大小。它或许不只是急症时的一个标记，也可能是心血管疾病的线索。

但必须谨慎小心的是，CRP 的反应并无专一性，临床上对它的判读须了解其上升背景，用它单独来作为鉴别疾病诊断的工具可是毫无价值，所以有学者认为它在急诊的使用相当有限，需配合其它检查检查，只有当其它检查资料都齐全后，才能显示其意义。换句或说，CRP的升高只是提醒有了问题，却无法告诉你，到底何处有了问题，究竟是什么疾病。

CRP对传统心血管危险评价
作者：佚名

    美国的研究人员已经发现另外有数据提示了，C反应蛋白（CRP）水平对预测冠心病和卒中的传统心血管疾病危险评价没有多少附加价值。

    发表在《内科学文献》（Archives of Internal Medicine）杂志上的这些研究结果肯定了上个月由Miller等发表在同一杂志上的研究。上期的研究结果显示了，这种炎症标记物水平升高大多可归因为传统的冠心病危险因素。

    在这项最新的研究中，Peter Wilson（美国南卡罗来那医科大学）及其同事应用Framingham心脏研究的数据在社区环境中调查了CRP在评价心血管疾病危险中的价值。

    在1949例男性和2497例女性受试者中，发生了283次主要的心血管事件，包括了心肌梗死、冠心病死亡、卒中和卒中死亡，认为其中的160例事件是主要的冠心病事件，定义为心肌梗死和冠心病死亡。

    传统的危险因素和CRP水平升高提示了危险升高。在校正了年龄和性别后，CRP水平超过3 mg/L与主要心血管事件的危险升高有相关性（相对危险＝1.60）。但是在校正了其它的危险因素后，这种相关性失去了显著性意义。

    应用C统计学方法分析了各种危险因素在预测主要心血管事件方面的能力差异，结果发现，年龄和CRP水平的预测值是0.74，而传统危险因素的值为0.78，在增加了CRP指标后，传统危险因素的预测值保持不变。

    研究人员指出，在主要的冠心病事件上观察到了相似的结果，他们总结说：“我们的研究结果提示，CRP在传统危险因素基础上的附加益处是微不足道的。”

CRP蛋白与心脏病治疗

作者：未知

C-活性蛋白(CRP)是炎症和感染等症状的一个临床标记，但它也与受损的细胞结合，激发其补体(即参与免疫反应的血清蛋白复合物)。由补体调控的炎症反应加重心脏病中的组织损伤，人类CRP在一个急性心肌梗塞的大鼠模型中通过一个依赖于补体的机制加重损伤程度。这些发现表明，CRP是以保护心脏为目的的药物的一个可能的作用目标。Pepys（http://www.ucl.ac.uk/medicine/amyloidosis/staff/mbp.html,）等人因此便设计了一种专门抑制CRP的小分子抑制剂。这种“回文结构”的化合物的5个分子被面对面排列的两个五聚CRP分子所结合，如本期Nature封面图片上该复合物的X-射线晶体结构所示。该抑制剂完全阻断人类CRP  在正经历急性心肌梗塞的大鼠身上的不良作用，说明早期通过治疗手段抑制CRP，也许对心脏病患者有好处。 

英国伦敦学院的科学家领导的一项研究，设计一种新药物可以抑制C反应蛋白（CRP）的对人体的损伤，这种蛋白可以在心脏病发作的同时对组织产生损伤。这项研究发表在《自然》杂志上，抑制靶蛋白CRP可以对心脏病发作之后的损伤有着即时和长期的疗效。

斑块进展从延缓到逆转， 调脂治疗积跬步而至千里——瑞舒伐他汀ASTEROID研究带来的希望
    Regression of Atheroma:A Leep Formard of Lipid Lowering Therapy 

编者按：

人类认识冠心病已有一百多年的历史。在其多种致病危险因素（血脂异常、糖尿病、高血压和吸烟等）中，血脂异常与冠心病发病关系更为密切，血浆中的胆固醇，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）对动脉粥样硬化的发生和发展起着重要作用。

九十年代以来发表的4S、CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS、HPS、LIPS、Post-CABG、MIRACL、PROSPER 等大规模临床试验以令人信服的证据表明调脂治疗进入他汀时代，同时关于他汀类药物对冠心病的病理基础——粥样斑块是否存在作用，其作用究竟是怎样的？随着调脂研究的不断推进，答案也日渐清晰：

* REGRESS研究和REVERSAL研究再次用事实回答了他汀类药物在积极调脂的基础上，对粥样斑块的形成存在延缓或阻止的作用。

* 2006年美国心脏病学学会（ACC）大会上，用血管内超声评价瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化负荷的作用研究(A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden, ASTEROID)的公布，再次引起国际学术界和公众对他汀类药物的广泛关注——斑块得到逆转。

这些研究结果在回答他汀对粥样斑块作用这一疑问的同时，也引发了人们对另一问题的思考，即动脉粥样硬化进程的逆转是否意味着可以降低患者临床事件的发生率？

在本期的争鸣焦点栏目中，叶平教授和陆国平教授将从宏观而开阔的视角来探讨ASTEROID研究带来的希望和思考，以循证医学的事实为基础，探讨冠心病调脂治疗的策略。

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解放军总医院　叶  平 教授

循证支持
——调脂治疗的他汀时代

Framingham心脏研究证实：血浆胆固醇是冠心病发病的最重要危险因素。自20世纪60年代起，许多国家开始了一系列旨在降低总胆固醇（TC）和/或LDL-C，以期降低冠心病发生率及死亡率的临床干预试验。这些临床试验通过控制饮食和/或药物治疗，干预冠心病的危险因素，对冠心病的一级预防和二级预防进行了广泛的研究。目前临床上应用的降脂药物主要有HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀）类，贝特类和烟酸类。他汀类药物通过抑制胆固醇合成的限速酶－HMG-CoA还原酶, 抑制肝细胞内胆固醇的合成，上调肝细胞表面LDL-C受体的密度和活性，从而显著降低血LDL-C水平。尽管他汀类药物之前，应用其他降脂药物（如贝特类、胆酸螯合剂等）的临床试验显示，在一定程度上降低TC和LDL-C，可降低冠心病事件或冠心病死亡，但未能证实总死亡率下降，提示非冠心病死亡危险增加的可能性。

九十年代以来发表的4S、CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS、HPS、LIPS、Post-CABG、MIRACL、PROSPER 等大规模临床试验以令人信服的证据表明：

（1）他汀类药物不但可明显降低TC 和LDL-C，而且对于冠心病的一级和二级预防有明显的临床效益，可显著减少致死性或非死性心肌梗死、心血管死亡，对经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention，PCI)和冠状动脉旁路移植术(Coronary arterial bypass surgery, CABG)的需要及脑卒中也有明显的降低作用, 并可降低总死亡率。

（2）对于用药前基线TC/LDL-C 水平明显升高或处于平均水平的患者均有效。

（3）与PCI 或CABG 合用，可明显减少干预后的主要心血管事件或减缓动脉粥样硬化病变的进展,并减少再次PCI 或CABG 的需要。

（4 ）急性冠脉综合征早期用药安全有效。

（5）糖尿病、高龄（＞ 70 岁）、有外周动脉粥样硬化的患者或女性均可从他汀类干预中获益。

综上所述，他汀类干预在冠心病防治的各个方面获得了充分的临床证据，使调脂治疗进入了“他汀时代”。

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针对斑块
——他汀治疗的有益影响

基于大量的循证医学证据，2004年美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告(NCEP ATPⅢ)的补充说明提出了更积极的降脂目标，即极高危患者的LDL-C目标值<70 mg/dl可作为治疗选择。考虑到冠心病的病理基础是动脉粥样硬化, 因此进一步的问题随之而来，即他汀类药物对粥样斑块是否存在作用，其作用究竟又是什么样的?

长久以来，通过药物使动脉粥样硬化斑块逆转或消退是心血管临床医生的关注热点。近年来，已有不少研究旨在探讨他汀类药物对粥样斑块的影响, 例如普伐他汀对冠心病患者冠状动脉粥样病变消退影响的研究(The Regression Growth Evaluation Statin Study, REGRESS)，入选885例年龄为70岁以下的男性冠心病患者，血ＴＣ为4.0~8.0mmol/L(155~310mg/dl)，其中一半患者的TC<６.0mmol/L,并至少有一支主要冠脉狭窄≥50%。采用随机、双盲、安慰剂对照研究方法。治疗组450例，每日口服普伐他汀40mg，为期2年。治疗前和治疗2年进行定量冠脉造影。结果显示普伐他汀治疗组血浆ＴＣ平均下降20%（从6.1mmol/L降至4.7mmol/L）, LDL-C下降29%（从4.30mmol/L降至3.24mmol/L）, HDL-C上升10%, TG下降７%。血管造影发现治疗组平均血管直径缩小0.06mm，而安慰剂缩小0.10mm（P=0.019）。前者的平均最小狭窄直径缩小0.09mm，而后者只有0.03mm(P=0.01)。治疗组的所有心血管临床事件及其他原因所致死亡较对照组减少39%。该研究证实了普伐他汀能减缓粥样斑块的进展[1]。另一项引人注目而又非常重要的试验, 即强化降脂逆转动脉粥样硬化(Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering , REVERSAL) 试验，其目的是评价普伐他汀(40mg/ d) 与强化降脂(阿托伐他汀80mg/d)比较可否阻止或逆转冠状动脉粥样斑块的进展。主要终点是用冠状动脉血管内超声( IVUS) 定量评估整个冠状动脉斑块总体积(total plaque volume ,TPV) 在干预前后的18个月的变化百分率。REVERSAL为随机、双盲、平行组试验, 将有冠心病病史, 需行冠状动脉造影或经皮冠脉介入干预的654 例患者随机分为阿托伐他汀组(253 例)，接受阿托伐他汀80mg/d 和普伐他汀组(249 例)，接受普伐他汀40 mg/d。分别在基线和干预18个月后两次行IVUS, 计算TPV。结果显示, 阿托伐他汀组和普伐他汀组的LDL-C 分别下降46 %和25 %(P<0.0001); 达标率（≤100 mg/dl）分别为97 %和67 %; TG分别下降20 %和7 %( P<0.0009); HDL- C 分别升高3 %和6 % (P<0.06 ); CRP 分别下降36 % 和5 %(P<0.0001)。 与基线比, 普伐他汀组的TPV 增加2. 7 %( P=0. 001) , 而阿托伐他汀组的TPV 减少0. 4 %( P=0.98) ,阿托伐他汀组TPV 变化与普伐他汀组有显著差别(P=0. 024) [2]。 REVERSAL 的主要贡献在于证实了阿托伐他汀80mg/d 强化降脂终止了冠状动脉斑块的进展, 而用标准剂量他汀的研究仅显示斑块的进展延缓。

这两项研究提示：他汀类治疗对冠状动脉粥样斑块的有益影响，但由于设计的局限性（如研究观察的冠状动脉长度不够、样本量太小），研究中的冠状动脉还包括已进行介入治疗的部分，可能影响到粥样斑块体积的测量，他汀类药物是否能逆转动脉粥样硬化仍为悬而未决的问题。因此，需要一个研究应用最严格的IVUS方法测量粥样硬化斑块总体积（PAV），并且需要足够的研究规模证明他汀类治疗可显著逆转斑块。



上海交通大学附属瑞金医院 陆国平 教授


新型他汀
——逆转斑块进展

瑞舒伐他汀（rosuvastatin）是新型的他汀类药物,具有他汀类药物共有的药效基团二羟基庚酸部分，但其分子的其余结构却与其它同类药物有所不同，其中极性甲磺酰氨基的存在使它呈现相对较低的亲脂性质。瑞舒伐他汀在pH 7.4时测得的log D值为－0.33，后者与普伐他汀相当而远低于其它已上市的各种他汀（约在1.1～1.7间）。瑞舒伐他汀的亲水性意味着其被动扩散能力较低，故难于进入非肝细胞。但它却可通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入，具有选择性分布并作用于肝中HMG-CoA还原酶的特点。瑞舒伐他汀的相对亲水性质还使其能够避免在消除前即需细胞色素P450广泛代谢的缺点，所以它的药物相互作用潜力也有望大大降低，结果可能存在的药物不良反应相应低于已有药物。瑞舒伐他汀已在大鼠和人肝微粒体及克隆和纯化人HMG-CoA还原酶催化性片段中进行了大量抑酶活性研究。其中对纯化人HMG-CoA还原酶催化性区域的研究显现，瑞舒伐他汀的抑酶活性较所有已上市他汀类药物强。

STELLAR(Statin Therapies for Elevated Lipid Levels Compared Across Doses to Rosuvastatin Study ) 研究是一项大规模、多中心、平行分组、开放试验，比较了辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀各个剂量范围的疗效，共入选高胆固醇血症的患者2431例，分别使用瑞舒伐他汀10、20或40 mg/d，阿托伐他汀10、20、40或80 mg/d，辛伐他汀10、20、40或80 mg/d，普伐他汀10、20或40 mg/d。研究结果表明，6周后瑞舒伐他汀总体降LDL-C的疗效明显优于其他他汀。10mg的瑞舒伐他汀能使患者LDL-C下降46%，使82%的患者达到ATP Ш的目标。这提示强化降脂治疗并非就是用大剂量他汀，而应该着重于LDL-C的降低幅度和达标率（图1 STELLAR研究中不同他汀类药物治疗的LDL-X达标率） [3]。

目前, 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平低也日益受到人们的重视, 并被认为是心血管疾病发生、发展过程中的重要危险因素之一。NCEP ATPⅢ及欧洲指南都一致强调HDL-C<40 mg/dl是重要且独立的心血管病危险因素。STELLAR研究显示, 与等剂量甚至稍高剂量的阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀相比, 瑞舒伐他汀具有更强的升HDL-C作用,10~40 mg瑞舒伐他汀可使HDL-C水平升高7.7%~9.6%。

MERCURY(Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy)系列研究是在高危人群中进行药物纵向对比的研究，比较了从阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀的常用剂量转为瑞舒伐他汀10mg或转为20mg后的降脂达标率。其中MERCURY II研究共入选1993名冠心病高危患者，分别服用瑞舒伐他汀20mg/d，或阿托伐他汀10或20mg/d，和辛伐他汀20mg/d或40mg/d，共8周。之后做如下调整：阿托伐他汀10mg/d、辛伐他汀20mg/d的一半患者改服瑞舒伐他汀10mg/d； 阿托伐他汀20mg/d、辛伐他汀40mg/d的一半患者，改服瑞舒伐他汀20mg/d。16周后与持续服阿托伐他汀10mg/d相比，由阿托伐他汀10mg/d改为瑞舒伐他汀10mg/d的患者达到ATP III目标(LDL-C<100mg/dl)的比例较高（66%比42%；P<0.001）。同样，阿托伐他汀20mg/d改为瑞舒伐他汀20mg/d的患者与持续服阿托伐他汀20mg/d的患者相比，达标率更高（79%比64%；P<0.001），与辛伐他汀的转换亦是如此，转换为瑞舒伐他汀治疗的患者有更多的达到了LDL-C<70mg/dl的目标（图2 MERCURY ii 16周时LDL-C达到<100mg/dl的患者的百分数） [4]。这提示瑞舒伐他汀与其他他汀类药物相比，有着更强的降脂疗效和达标率。

瑞舒伐他汀除了表现出良好的调脂效果外，还对动脉粥样硬化病变产生积极有益的作用。在新近举行的美国心脏病学学会（ACC）2006年学术大会上，用血管内超声评价瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化负荷的作用研究(A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden, ASTEROID)引起国际学术界和公众广泛关注。该研究纳入了507例需要进行冠状动脉造影的患者，他们的冠脉血管中至少有一处因管腔狭窄达20%或以上，并且未进行血管成形术。 受试者接受瑞舒伐他汀40mg/天治疗24个月，在基线及治疗24月分别行IVUS评价。349例受试者有可用于评价的系列IVUS测定结果。在研究期间，平均的基线LDL-C水平降低了53%（从130.4 mg/dl降低至60.8 mg/dl），HDL-C水平升高了15%（从43.1 mg/dl升高到49 mg/dl，两者均P<0.001）。主要疗效参数（动脉粥样斑块积变化百分比）的中位值降低了0.79%（与基线值相比P<0.001），64%患者显示动脉粥样硬化斑块有消退。对于基线时大多数病变达10mm节段患者的主要疗效参数（总动脉粥样斑块积的变化）显示中位值下降了9.1%（与基线值相比P<0.001），78%患者显示出其动脉粥样硬化斑块有消退。次要疗效参数（正常化的总动脉粥样斑块体积的变化）在经瑞舒伐他汀强化治疗后其中位值降低了6.8%（与基线值相比P<0.001），其中78%的患者显示出其动脉粥样硬化斑块有消退, 从而证实：瑞舒伐他汀可使动脉粥样硬化病变消退（图3 ASTEROID研究中患者斑块逆转的IVUS结果）[5]。

主要研究者，本年度ACC主席Steven Nissen指出，冠状动脉粥样硬化斑块减小了7%~9%，逆转之程度令人振奋。所有3个IVUS终点的变化均具有非常显著的统计学意义。LDL-C水平下降了53.2%，HDL-C出乎意料的升高了14.7%。这是至今他汀预试验中LDL-C水平降得最低的一项研究，HDL-C的升高也超出预期结果。在不同性别，不同年龄和LDL-C水平在基线平均值水平以上或以下的亚组，一致发生动脉粥样硬化斑块的逆转。


临床预后
——期待调脂治疗新突破

ASTEROID研究结果第一次证明了强化他汀类药物降低LDL-C能部分逆转冠状动脉粥样斑块的形成。该项研究是他汀类降脂治疗试验的一个新的亮点。研究结果的公布在国际心血管界引起了轰动，对广大心血管医生和患者无疑是一个福音，为人类征服冠心病提供了新的希望。
ASTEROID研究的结果也引发人们对另一问题的思考，即动脉粥样硬化进程的逆转与是否意味着可以降低患者临床事件的发生率？

Nissen本人也承认，观察到的研究结果究竟多大程度上与临床事件相符合仍然是未知数，但他同时表示：“任何人都知道基于发病率和死亡率的分析是金标准，但那样的研究费时费力，我认为对疾病预后的观察是最实际的做法。”对此，Nissen承认这一研究并不能改变用药指南，但他认为对临床实践仍有指导意义。他说：“我知道我无法通过一次基于血管内超声的研究来改变什么，但当临床医生们看到这一结论时，他们会在用药时做出自己的决定。”

美国Mayo医学中心的Raymond Gibbons博士则以更为谨慎地态度强调：“这些数据非常有说服力，尽管不足以让我们修改用药指南，但促使我们进行以临床表现为观察终点的研究来进一步地证实它的效果。”此外，他也提出临床医生们应首先关注那些尚未得到他汀类药物治疗的患者，他说：“很多患者现在甚至还没有开始适中剂量的他汀类药物治疗，他们的LDL-C水平还未能降至<100mg/dl。这些人群才是真正的高危人群，我们应将目光更集中在他们身上。”

来自Brigham妇女医院的Chris Cannon医生同样表达了其谨慎的观点，指出动脉粥样硬化进程只是一个替代终点指标，其改善并不一定说明临床结果。但她说：“以我的看法，减低斑块的负荷肯定不是一件坏事，我们对于替代终点指标的意义要有理智的认识。”
ASTEROID研究临床试验结果令人鼓舞，还有一系列正在进行的有关瑞舒伐他汀对临床终点事件影响的研究，包括AURORA、CORONA、JUPITER等，期望这些研究结果给我们带来更多的惊喜，给冠心病的防治带来更多的希望。

参考文献:

1.Jukema JW, et al. Effects of lipid-lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels. The Regression Growth Evaluation Statin Study. Circulation 1995;91:2528-40.
2.Nissen S, et al. Assessing the effects of statins on atherosclerosis progression using intravascular ultrasound: rationale and design of the REVERSAL study. Atherosclerosis. 2001;2:51-52.

3.Jones PH, et al. Statin Therapies for Elevated Lipid Levels Compared Across Doses to Rosuvastatin Study Group.  Effects of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin on non-high-density lipoprotein cholesterol, apolipoproteins, and lipid ratios in patients with hypercholesterolemia: additional results from the STELLAR trial. Clin Ther. 2004,26(9):1388-99.
4.Ballantyne CM, et al. Achieving LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B target levels in high-risk patients: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY (MERCURY) II. Am Heart J. 2006,151(5):975.e1-9.
5.Nissen SE, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006,295(13):1556-65.

第1个上市他汀类药物：洛伐他汀，第2个上市的是辛伐他汀，第3个上市的是普伐他汀，第4个上市的氟伐他汀，第5个上市的阿托伐他汀，第6个上市的是拜耳公司的西立伐他汀（cerivatatin，Lipobay），该药于1997年先后在英国和美国上市，但该药因不良反应于2001年8月撤下。最新上市的是瑞舒伐他汀rosuvastatin,Crestor。
一般说来，后来上市的要好于早一点上市的。

谈血脂和高血脂症

  随着人民生活水平的提高和冠心病患者的增多，血脂和高血脂症已成为人们的主要保健话题。不少中老年朋友一提到血脂增高，常常流露出“谈虎色变“的恐慌，以致饮食无所适从，一味戒荤断油。失去了应有的一些生活乐趣。其实，血脂不是身体的有害物质，高血脂症更非疑难重病，只要对它有正确认识，并积极防治，便可以免去许多不必有的顾虑。

    血脂是血液中脂类物质的总称，但通常所指的是血总胆固醇（英文缩写为TC）和甘油三脂（TG）。它们是供应人体热能的主要来源，构成细胞的基础原料，还参与体内的激素等重要生命物质的合成，是人体必需的营养成分之一，它们主要来自食物，少部分在我们体内的新陈代谢过程中产生。正常人体内的脂类物质的吸收、产生与消耗、转化维持动态平衡，所以血脂含量基本恒定不变。当它们中的一项或多项超过合适水平时，便是高脂血症了。

    高脂血症本身几乎不引起症状，常不为患者所觉察，只是依靠血脂检测确定诊断。正常人的血脂水平是：血总胆固醇（TC）每升血清应低于5.2毫摩尔（mmol/L），甘油三脂（TG）每升血清应低于1.7毫摩尔（mmol/L）；如果血总胆固醇达到或超过5.7毫摩尔／升，甘油三脂达到或超过1.7毫摩尔／升则可分别诊断为“高胆固醇血症“和“高甘油三脂血症“；两者均异常升高则称“混合型高血脂症“。近年血脂测定还增加了两项重要的内容。其一为低密度脂蛋白（LDL－C），它含有很多胆固醇，可促进冠心病的发生，称为“致动脉粥样硬化性脂蛋白”，正常人的含量不超过3.12毫摩尔／升,冠心病患者应力求控制在2.6 毫摩尔／升以下。另一种为高密度脂蛋白（HDL－C），它有于防止血脂异常引起的冠心病，获得了“抗动脉粥样硬化性脂蛋白"的美名。正常人其血中含量应超过1.04毫摩尔／升，如果低于0.91毫摩尔／升,也属血脂代谢紊乱，应纠正。

    单凭一次检测血脂的异常结果是否即可诊断高脂血症呢？答案自然是否定的。因为血脂检测受许多因素的影响，所以至少需要在第一次验血以后1至2周内复查。每次验血前，都应在晚餐后禁食12-14小时，并停止服用降血脂的药物至少两周。如果两次检测的结果都不正常，而且所得数值相差不超过10%（以血总胆固醇为例），就可以据此诊断高血脂症了。当然，测定血脂时，最好还同时检查一次血糖、肝功能等有关项目。

    哪些人最需要密切观察血脂以早期发现高脂血症呢？首先是已罹患冠心病、脑血管病（如动脉粥样硬化、中风等）或外周动脉粥样硬化疾病的患者；其次为高血压、糖尿病、肥胖、吸烟的人群；第三是家族中有冠心病、 特别是直系亲属中有早发病或年轻时即病死者，以及家族中有高脂血症的人。40岁以上的男性和绝经后的女性最好也不要忽了血脂化验，因为这部分人也于冠心病或动脉粥样硬化性的“高危人群“。至于他正常人则每隔3至5年检查一次血脂就要可以了。

正常人的血脂水平
血总胆固醇（TC）每升血清应低于5.2毫摩尔（mmol/L），
甘油三脂（TG）每升血清应低于1.7毫摩尔（mmol/L）；
如果血总胆固醇达到或超过5.7毫摩尔／升，甘油三脂达到或超过1.7毫摩尔／升则可分别诊断为“高胆固醇血症“和“高甘油三脂血症“；两者均异常升高则称“混合型高血脂症“。
近年血脂测定还增加了两项重要的内容：
低密度脂蛋白（LDL－C），它含有很多胆固醇，可促进冠心病的发生，称为“致动脉粥样硬化性脂蛋白”，正常人的含量不超过3.12毫摩尔／升,冠心病患者应力求控制在2.6 毫摩尔／升以下。
高密度脂蛋白（HDL－C），它有于防止血脂异常引起的冠心病，获得了“抗动脉粥样硬化性脂蛋白"的美名。正常人其血中含量应超过1.04毫摩尔／升，如果低于0.91毫摩尔／升,也属血脂代谢紊乱，应纠正。

他汀类药物可减少心力衰竭死亡


最新研究显示，广泛应用于降低胆固醇水平的他汀类药物可使心力衰竭患者获益。《美国心脏病学会杂志》（JACC）2月18日刊上发表的一项研究显示，他汀类药物可使心衰患者的死亡率降低55％。
    洛杉矶加州大学Eliot Corday心血管药物和科学部主任Gregg Fonarow说，“心力衰竭通常具有很高的死亡率。尽管有三类药物可降低心衰死亡风险，但其死亡率仍然居高不下，医学专家们仍在不断寻找新的治疗方法。”
    他汀类药物已被证实可降低冠心病患者的死亡率，但它对心衰的疗效还不为人所知。
    在这项首次的相关研究中，Fonarow和他的同事回顾分析了551例充血性心衰（由于心肌梗死发作）或非充血性心衰（由于高血压、糖尿病或其它原因）患者的病历。
    总之，在一年后，使用他汀类药物治疗的患者，其死亡风险比未使用者低55％。这项结果真实可靠，且与胆固醇水平、年龄、性别、药物和其它诸如糖尿病的情况无关。
    由于死亡率与胆固醇水平不相关，在心衰患者中，他汀类药物可能具有不同的作用机理。
    纽约Maimonides 医学中心内科主任Edgar Lichstein博士说，“这项研究显示，这些药物的某些作用机理可能还不为我们所知，我想这很令人兴奋。如果我们了解了作用机理，将促使产生新药和新的治疗方法。”
    他补充说，“我们已发现他汀类药物可挽救生命，但怀疑这不仅仅是降低胆固醇的结果，在这项研究中，很好地证实了这项假设。”
    相关的作用机制还不是很清楚，但有几种可能性。
    Fonarow说：“他汀类药物可降低交感神经系统的过度兴奋，它在降低心衰风险中起主要作用。”
    此外，他汀类药物还可辅助重建衰弱的心肌，减低炎性反应。Fonarow称“最近研究显示炎症在心衰进展中发挥一定作用”。
    由于这是一项观察研究，因此研究结果需要由进一步研究来证实。Fonarow称一项随机试验正在进行。
    尽管如此，他汀类药物已被批准并广泛应用，Lichstein博士建议临床医生应立即考虑在心衰患者中使用这类药物。
    Fonarow补充说：“我们推荐心衰患者应使用他汀类药物治疗，这项建议应应用于临床实践。”
    同时，2月17日刊的《Circulation》杂志上的另一项研究显示，四类药物（包括他汀类药物）联合治疗能降低心梗发作和不稳定心绞痛患者的死亡率。

晚上服用他汀对PCI患者有益


有研究人员报告说，对于首次进行择期经皮冠脉介入治疗（PCI）的患者，每天服用他汀的时间对主要不良冠脉事件、再狭窄以及炎症的危险有明显的影响，并改变了药物对血脂谱的作用。   
    在这项研究中，Mehmet Ozaydin（土耳其Suleyman Demirel大学）及其同事入选了152例伴有单支血管病变的冠状动脉疾病患者，对其进行连续观察，在进行PCI前，给予患者阿托伐他汀40mg/天，平均治疗8天，服药时间是早餐前或晚餐后。   
    在进行PCI的当天，以及随后的9个月，给予患者氯比格雷和阿司匹林治疗，以后的药物继续治疗情况不明确。   
    作者报告说，在PCI后7个月进行血管造影的110例患者中，那些清晨服用阿托伐他汀患者的平均血管直径狭窄达47.7%，而那些晚上服用阿托伐他汀患者的平均血管直径狭窄只有13.7%。   
    在相同的时间点，清晨服用阿托伐他汀的患者有9例发生了心肌梗死，而晚上服用阿托伐他汀的患者则没有心肌梗死发生。   
    另外，清晨服药患者的血脂谱比晚上服药患者改善得少，其总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇浓度的降低明显较小，其高密度脂蛋白胆固醇水平的升高也明显较小。   
    对于晚上服用阿托伐他汀的患者，在PCI前后，其炎症标记物C反应蛋白的水平也较清晨服药的患者低，但没有达到统计学意义。   
    该研究的作者在《美国心脏病杂志》（American Journal of Cardiology）上指出：“在这些过程中存在着复杂的相互作用，如，门静脉药物浓度、与血浆蛋白以及肝组织的结合、肝脏摄取、细胞内代谢、向胆汁分泌等。”   
    他们总结说：“在一天的这两个时间中药物摄取过程的改变可能引起了肝脏药物浓度的变化，从而引起药物对血脂或非血脂作用强度的变化。”
 
  注：PCI-----经皮冠脉介入治疗