他汀类药物可明显降低冠心病总死亡率

(2006-11-21 11:41:43)

北京大学第一医院刘梅林教授在日前召开的第十七届长城国际心脏病学会议上说，近20年的大量流行病学研究及循证医学证据显示，调脂治疗对心血管疾病有益；他汀类药物可显著改善不同胆固醇水平和心血管病危险人群的冠心病发病率、死亡率、血运重建率、卒中发生率和总死亡率，但其潜在的副作用也不能忽视。

大规模临床试验4S研究（斯堪的纳维亚辛伐他汀生存率研究）首次证明，积极降脂治疗可降低冠心病总死亡率，预防缺血性脑卒中，而不增加自杀、暴力、恶性肿瘤等非心血管疾病的发生。刘梅林说，此后的系列研究进一步证实了他汀治疗的安全性和降低心血管病风险的有益作用。我国进行的血脂与冠心病相关大规模临床研究——中国冠心病二级预防研究（CCSPS）也表明，服用血脂康（1.2克/天）患者的非致死性及致死性心肌梗死发生率、冠心病死亡率及总死亡率与安慰剂比较都显著降低。

目前，随着更多大规模临床试验强化降脂疗效和安全性结果的公布，强化降脂治疗已成为心血管治疗领域的热点话题，他汀类亦被视为安全、有效的降脂药物，成为各国心血管病防治指南的推荐治疗方案。尽管如此，刘梅林教授同时指出，任何药物在获益的同时都会有潜在的副作用，并且可能随药物剂量的增加而增加。由于多数临床试验是在经过严格筛选的65岁以下心血管高危患者中完成的，因此在临床实践中强化降脂对普通人群的影响、在老年人群中是否能同样获益，以及长期治疗的安全性等已成为医生所关心的问题。

刘梅林说，既往的系列临床试验结果表明，他汀类药物的剂量每增加1倍仅使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）进一步下降5%~6%，而相应的肝毒性和肌肉毒性却与剂量呈正相关。由于我国的肝炎发病率远高于西方发达国家，因此在使用他汀类药物时应充分掌握适应证，并密切观察肝功能变化，胆汁淤积和活动性肝病患者不应使用他汀类药物。由于所有他汀类药物均可能引起肌病、横纹肌溶解，因此在强调降脂治疗使患者获益的同时，应关注其引起的不利影响。他汀类药物引起肌病的常见症状是非特异性肌肉或关节痛。老年（尤其大于80岁，女性）、体型瘦小、虚弱、合并慢性肾功能不全（尤其因糖尿病引起）及围手术期患者发生肌病的危险较高，应慎用他汀类药物并严格掌握适应证。部分老年患者在尚无肌酶升高或肌病发生时即可出现不良反应，导致生活质量下降，并可能增加跌倒所致创伤，因此应充分评估老年降脂治疗的风险与获益比，以达到更好的疗效。

转载自《中国医药报》

SPARCL研究:他汀预防卒中再发的里程碑



    编者按 每12秒钟就有1位脑卒中新发患者,每21秒钟就有1人死于脑卒中,脑卒中已成为我国第一大致残和第二大致死疾病,这就是我国脑卒中现状。

    8月10日,强化降低胆固醇预防卒中(SPARCL)研究结果在《新英格兰医学杂志》(2006,355∶549)上发表,该研究显示,阿托伐他汀(立普妥)80 mg/d可显著降低血脂轻度升高、近期发生过卒中/短暂脑缺血发作(TIA)而无冠心病史患者的再发卒中风险(降低16%)。这提示,预防卒中,我们又有了新的手段。

    8月16日,辉瑞制药公司在北京召开了“SPARCL研究暨他汀预防卒中再发的里程碑”研讨会暨新闻发布会。北京天坛医院王拥军教授、上海复旦大学附属华山医院董强教授和广州中山大学附属第一医院曾进胜教授在会上发言,他们分别介绍了卒中发病现状、卒中危险因素及干预现状和SPARCL研究结果。

   

    脑卒中:我国的现状

    北京天坛医院王拥军教授主要介绍了我国卒中的发病现状、趋势及其危害。

    我国是脑卒中高发地区之一,脑血管病死亡不仅位居世界第一,而且增长最为显著。卫生部2003年慢病统计显示,我国现有脑卒中患者858万人,每年新发病例250万人。卒中是我国第二大死亡原因,每年有150万人死于卒中。WHO估计,按照卒中现在的发病趋势,我国2020年将有超过2千万卒中患者。

    卒中再发率高,致残率高,死亡率高。5年内卒中再发危险为15%~40%,而每次再发都加重残疾,加大死亡危险。在我国生存的卒中患者中,约3/4者劳动能力不同程度丧失,其中重度致残者约占40%。卒中给我国带来了沉重的社会与经济负担。

    据“中国心血管病流行病学协作研究组”发表的数据,我国卒中患者中缺血性卒中占62.4%,脑出血占27.5%,蛛网膜下腔出血占1.8%。随着高血压控制率的提高,我国出血性卒中发病率呈下降趋势,而与因生活方式改变导致的血脂异常、动脉粥样硬化密切相关的缺血性卒中不断增加,北京地区每年增加5.0%,上海为7.7%。

    积极科学采取降脂等干预措施,降低卒中发病率和再发率,是改变我国卒中发病趋势的关键。

   

    改变卒中现状任重道远

    上海复旦大学附属华山医院董强教授报告卒中危险因素以及干预现状。

    血脂异常越来越严重

    血脂异常是缺血性卒中的重要危险因素之一。2002年中国居民营养与健康状况调查报告显示,我国成人血脂异常患病率为18.6%,估计全国血脂异常现患人数为1.6亿,与高血压患病情况相似。而且随着生活方式的改变,我国人群胆固醇水平迅速上升。来自WHO的数据显示,北京男性血总胆固醇平均水平从1984年的4.15 mmol/L,升至1999年的5.25 mmol/L,女性从4.17 mmol/L升至5.1 mmol/L。这意味着整体人群的冠心病和卒中危险都大大增加。

    血脂异常控制不佳

    相对于高血压的控制,我国的血脂异常控制情况很不理想。

    REACH研究是对动脉粥样硬化血栓形成门诊患者所进行的研究,该研究共纳入44个国家5473个中心的68000例患者,中国共有710例患者入选。

    研究者对患者入选时抗血小板、抗高血压和降脂治疗进行分析后发现,在降压、抗血小板治疗方面我国与国际平均水平差异不大。但我国患者接受降脂治疗的比例(55.1%)低于国际平均水平(75.2%),特别是接受他汀类药物治疗的比例更低(分别为10.6%和69.4%)。

    REACH研究1年的随访显示,我国患者心血管死亡和非致死性心梗发生率低于国际平均水平,但在非致死性卒中发生率及包括有卒中的复合终点事件发生率方面,均显著高于国际平均水平。

    因此,全面控制心脑血管危险因素,按照循证医学证据进行规范化治疗,对于我国的卒中预防具有重要意义。

    大剂量阿托伐他汀降低卒中再发危险

    曾进胜教授介绍了近期在《新英格兰医学杂志》上发表的SPARCL研究结果。

    在心血管病危险增加的患者中,他汀类药物可降低卒中发病率。但在近期发生卒中或再发TIA后,这类药物能否降低卒中危险仍不明确。SPARCL研究的目的是确定80 mg/d阿托伐他汀的治疗是否可降低近期有卒中或TIA史、无已知冠心病患者的再发卒中危险。

    该项随机双盲研究在全球205个医疗中心进行,患者纳入标准为入组前6个月内发生过确诊的卒中/TIA,无已知冠心病,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)为100~190 mg/dl的成人患者。患者纳入时间为1998年9月至2001年3月。共4731例患者入选。患者被随机分为阿托伐他汀(80 mg/d)治疗组(2365例)和安慰剂治疗组(2366例)。

    主要研究终点为入组后发生非致死性卒中和致死性卒中的时间,次要终点为包括卒中/TIA、主要冠脉事件和主要心血管事件等在内的7个复合终点。中位随访期为4.9年(4.0~6.6年)。

    阿托伐他汀显著降低LDL-C水平

    阿托伐他汀组和安慰剂组患者基线LDL-C水平相似,分别为(132.7±0.5) mg/dl和(133.7±0.5) mg/dl。治疗1个月后,阿托伐他汀组LDL-C降至(61.3±0.4)mg/dl,降低53%(P<0.001),而安慰剂组无显著改变[(133.5±0.5) mg/d,P=0.65]。

    随访期间,阿托伐他汀组LDL-C平均水平显著低于安慰剂组[(72.9±0.5) mg/dl对(128.5±0.5) mg/dl,P<0.001],高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)显著高于安慰剂组[(52.1±0.3) mg/dl对(51.0±0.3) mg/dl,P=0.006],总胆固醇显著低于安慰剂组[(147.2±0.6) mg/dl对(208.4±0.6) mg/dl,P<0.001],甘油三酯也显著低于安慰剂组[(111.5.0±1.3) mg/dl对(145.0±1.3) mg/dl,P<0.001](图1)。

    阿托伐他汀显著降低非致死性和致死性卒中发生危险

    随访期间,阿托伐他汀组有265例(11.2%)患者发生主要终点事件(任何非致死性和致死性卒中),其中致死性卒中24例(1.0%),非致死性卒中274例(10.4%)。安慰剂组有311例(13.1%)患者发生主要终点事件,其中致死性卒中41例(1.7%),非致死性卒中280例(11.8%)。

    在对基线情况进行校正后,阿托伐他汀组的主要终点事件发生危险显著低于安慰剂组[风险比(HR)为0.84,较安慰剂组低16%,P=0.03](图2),致死性卒中危险也显著低于安慰剂组(HR=0.57,P=0.03),非致死性卒中危险与安慰剂组相似(HR=0.73,P=0.11)。

    事后分析结果也证实阿托伐他汀可显著降低卒中发生危险,阿托伐他汀组缺血性卒中HR为0.78(P=0.01),未分类卒中HR为0.55。虽然阿托伐他汀组出血性卒中HR较高(1.66,P=0.02)。但阿托伐他汀组卒中总危险显著降低(图3)。

    阿托伐他汀组卒中或TIA危险较安慰剂组降低23%(HR=0.77,P<0.001),TIA危险降低26%(HR=0.74,P=0.004)。

    阿托伐他汀显著降低心血管事件发生危险

    阿托伐他汀组主要冠脉事件(心源性死亡、非致死性心梗和心脏停跳后复苏)发生率为3.4%,显著低于安慰剂组(5.1%),发生危险降低35%(HR=0.65,P<0.001)(图4)。

    此外,阿托伐他汀组在以下几项指标上也均显著好于安慰剂组:主要心血管事件发生率为14.1%对17.2%(HR=0.80,P=0.002),急性冠脉事件发生率为4.3%对6.4%(HR=0.65,P=0.001),所有冠脉事件发生率为5.2%对8.6%(HR=0.58,P<0.001),血运重建率为4.0%对6.9%(HR=0.55,P<0.001),所有心血管事件发生率为22.4%对29.0%(HR=0.74,P<0.001)。

    阿托伐他汀组和安慰剂组在总死亡率上无显著差异(9.1%对8.9%,HR=1.00,P=0.98)。

    阿托伐他汀组和安慰剂组的严重不良事件发生率无显著差异,阿托伐他汀组中肝酶水平升高者较安慰剂组多。

    总结

    ● 阿托伐他汀80 mg/d显著降低近期发生过卒中或TIA而无冠心病患者的再发卒中危险(降低16%);

    ● 阿托伐他汀80 mg/d可同时降低主要冠脉事件(降低35%)、冠心病事件(降低42%)和血运重建危险(降低45%);

    ● 虽然阿托伐他汀组出血性卒中稍微增多,但阿托伐他汀治疗使患者总体明显获益;

    ● 患者对阿托伐他汀80 mg/d耐受性良好,肝脏和肌肉不良事件发生率低。

   

    根据SPARCL研究结果推算:46例患者接受阿托伐他汀治疗5年,可预防1例次卒中事件;29例患者治疗5年,可预防1例次主要心血管事件;32例患者治疗5年,可预防1例次血运重建事件。

    SPARCL研究提示,临床医师在考虑对血脂紊乱患者进行他汀药物降脂治疗时,应将缺血性卒中视为“冠心病的等危症”。

他汀类药物安全性评估工作组报告解读


正确认识他汀类药物的安全性问题,积极推动他汀类药物的合理化应用——美国脂质学会(NLA)他汀类药物安全性评估工作组报告解读
北京大学人民医院    胡大一

    阿托伐他汀(立普妥®)已经拥有1.2亿病人-年的用药经验,已有纳入>8万人的超过400项大规模的临床研究(剂量范围10~80 mg)对其疗效和安全性进行了评估。在这些试验中,阿托伐他汀强化治疗(80 mg/d)在表现出显著临床疗效的同时,安全性也是良好的。在刚刚结束的欧洲心脏病学会2006年会上,美国旧金山加州医院心内科主任Waters 教授再次强调:“阿托伐他汀80 mg/d比阿司匹林80 mg/d更安全”。

    他汀类药物的安全性是临床医师关心的问题之一。去年发表在Circulation上的“临床常规应用瑞舒伐他汀的安全性评价——一项药物上市后分析”显示,目前所有他汀在美国食品与药物监督管理局(FDA)批准的剂量范围内是安全的。其中,阿托伐他汀的严重不良事件更少见(图1)。今年4月,美国脂质学会(NLA)他汀类药物安全评估工作组在美国心脏病学杂志上发表了有关他汀类药物安全性的最新结论和建议。

    他汀类药物不良反应概况

    他汀类药物上市近二十年来的研究数据表明,严重不良反应可能累及肝、肌肉、肾和神经系统。

    他汀类药物的肝脏毒性

    在接受<中等剂量他汀类药物治疗的患者中,<1%的患者肝酶[谷氨酸转氨酶(ALT)和(或)门冬氨酸转氨酶(AST)]升高>3×正常值上限(ULN),高剂量(80 mg/d)组仅为2%~3%(图2)。

    他汀类药物所致转氨酶升高常呈一过性,即便沿用原剂量治疗,70%患者的转氨酶也将自行恢复。NLA专家指出,单纯肝酶升高并非提示患者出现了肝损伤或肝功能不全,只有同时出现肝肿大、黄疸、直接胆红素升高和凝血酶原时间延长等,才预示药物引发了肝脏毒性。

    他汀类药物与肌毒性

    NLA专家统一了肌病和横纹肌溶解的不同概念,即当患者出现肌痛症状肌无力或痉挛,且CK>10×ULN时为肌病;当患者CK>10000 IU/L或CK>10×ULN且同时出现血肌酐升高或需静脉水化治疗时则为横纹肌溶解。

    FDA不良事件报告系统资料显示,服用他汀类药物的患者在用药期间肌病报告率为0.3~2.2例/百万处方,横纹肌溶解为0.3~13.5例/百万处方。联合用药是诱发他汀类药物相关肌损害的一个重要原因,其与贝特类药物联用时这种损害更显著。他汀类药物服用者发生肌病和横纹肌溶解的高危因素有:>70岁、肾功能损害(肌酐清除率<30 mg/dl)、肝功能损害和与贝特类药物合用等。

    他汀类药物与肾脏及神经系统损害

    严重肾功能不全者易患他汀类药物性肌病,但他汀类药物不会引起肾损害。

    现已证实,他汀类药物不会增加出血性脑卒中的发生危险,也不会引发外周神经病。有报道指出,阿托伐他汀可防止认知功能下降。

    NLA他汀类药物安全性工作组专家建议

    肝功能监测

    他汀类药物极少引发不可逆肝损伤,发现ALT升高时应寻找诸如病毒性肝炎、饮酒及是否同时服用其他药物等原因。接受他汀类药物治疗患者如有单位转氨酶升高并不影响抗凝治疗,也无需调整他汀类药物的用药剂量。

    肌酶意义与肌病预防

    服用他汀类药物的患者可能出现无症状CK升高,所以需检测CK基础值,以便日后正确决策。不伴肌无力的CK增加不表明他汀类药物引发了肌损伤,而出现肌无力或肌痛时,即使CK正常也提示他汀类药物可能引发了肌损伤。

    NLA在他汀类药物肌肉系统安全性方面的建议:他汀类药物治疗过程中,如果出现肌肉症状或CK升高,应排除其他可诱发的原因,包括:体力活动增加、创伤、跌倒、酗酒等。易患肌病的高危患者均应行基线CK测定。

    肾功能及神经系统监测

    服用他汀类药物治疗的患者无需常规监测蛋白尿和肾功能并做常规神经系统检查,除非患者在治疗过程中出现神经系统症状、外周神经病或认知功能障碍。

    小 结

    NLA的报告以循证依据为基础,向人们展示了他汀类药物治疗的安全性。如今,强化降脂的观念得到越来越多临床试验支持,“LDL-C越低越好”已成共识。NLA关于他汀类药物安全性的报告无疑为正确认识他汀类药物的安全性和不良反应间的关系做出了全面的解答。

不仅仅是降低LDL-C——他汀类药物经多途径使患者获益
   

    近年来,随着对他汀类药物日益广泛的使用和对其作用机制日益深入的研究,他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)之外的其他作用越来越受到关注。现已知,在心血管疾病方面,他汀类药物不但可直接使因动脉粥样硬化造成的冠心病事件减少,还具有直接抑制炎症反应及心肌保护的作用,从而降低心衰、心律失常和高血压等疾病的发生危险。为让读者对他汀类药物降LDL-C外的其他作用有更好的理解,我们特请上海交通大学附属瑞金医院沈卫峰教授、中山大学医学院附属第一医院杜志民教授和首都医科大学附属北京安贞医院陈韵岱教授对他汀类药物作用机制的新进展进行了阐述。

   

    大规模临床研究显示阿托伐他汀(立普妥)可使患者更早获得更显著的益处

    上海交通大学附属瑞金医院 沈卫峰

    截至目前为止,有关他汀类药物“多效性(pleiotropic effect)”作用的证据主要来自阿托伐他汀。无论是针对高血压患者、糖尿病患者的冠心病一级预防研究,还是针对冠心病患者的二级预防研究,在有关阿托伐他汀的临床试验中,研究者都观察到一些非比寻常的现象,即用阿托伐他汀的临床试验不但能够观察到更多终点获益,且与对照组相比,这些研究结果均一致显示阿托伐他汀可使患者更早获益。

    在研究高血压诊疗方法的临床试验中,ASCOT-LLA研究观察到,每天10 mg阿托伐他汀干预可使非致死性心肌梗死和冠心病死亡的发生危险降低36%(P=0.005)。ASCOT-LLA研究原计划至少在试验启动5年后结束,但由于与阿托伐他汀组相比,该研究中对照组的患者自试验启动时起即处于很不利的地位,因此该试验在开始3.3年后提前终止,ASCOT-LLA研究也是第一个由于疗效显著而提前终止的他汀类药物相关研究。而在ALLHAT-LLT研究中,研究者始终未发现20~40 mg普伐他汀可使患者出现上述临床终点的相对危险显著降低(P=0.16)(图1)。特别需要指出的是,ASCLOT-LLA研究中参试者基线LDL-C水平(132 mmol/L)与ALLHAT-LLT研究基本一致(129 mmol/L)。

    无独有偶,在CARDS研究中,给糖尿病患者每天服用10 mg阿托伐他汀同样可使他们发生主要终点事件的危险降低37%(P=0.001),该研究也因此在开始3.9年时提前结束。在HPS研究糖尿病亚组(同为糖尿病人群)中,40 mg辛伐他汀在平均4.8年的随访期间虽也可使参试者显著获益,但获益时间相对较晚(图2)。同样值得注意的是,CARDS研究参试者基线LDL-C水平(117 mmol/L)与HPS研究糖尿病亚组基本一致(124 mmol/L)。从降脂强度上讲,40 mg辛伐他汀应大于起始剂量的10 mg阿托伐他汀,因此CARDS研究的研究者猜测,正是不同他汀类药物在降低LDL-C以外的能力有差异导致了这一现象。

    在急性冠脉综合征患病人群中开展的为期4个月的MIRACL研究显示,阿托伐他汀强化治疗可使参试者发生死亡、急性心肌梗死、心跳骤停和不稳定心绞痛的危险降低16%(P=0.048)。而在模仿MIRACL研究设计的A-to-Z研究(用辛伐他汀强化治疗)中,研究者自始至终未观察到安慰剂组和辛伐他汀强化治疗组在上述疾病发病危险方面有任何差异(图3)。

    去年公布的在急性冠脉综合征患者中进行的PROVE IT-TIMI22研究显示,阿托伐他汀组在试验启动30天后即观察到与对照组间在主要心血管病发病率方面的差异,这一差异到180天时即达到统计学意义,并一直延续到研究结束。

阿托伐他汀使患者更早、更显著获益的分子机制


首都医科大学附属北京安贞医院    陈韵岱


    基础研究学者对阿托伐他汀使患者更早、更显著获益的分子机制的研究不但有利于阐明阿托伐他汀使患者早期获益的机制,还有助于寻找新的心血管药物作用靶点。

    临床医师通常对他汀类药物降脂作用的机制比较熟悉。近年来,他汀类药物作用的下游生物学效应成为研究热点。乙酰辅酶A在羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的作用下转化为甲羟戊酸。他汀类药物会使甲羟戊酸合成受阻,进而阻断法尼醇蛋白(Farnesyl-PP)和香叶醇蛋白(Geranyl-PP)的合成,从而使胆固醇合成减少,这是他汀类药物的经典作用机制(图1)。

    除上述途径外,三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白Ras和Rho转位到细胞膜的作用取决于法尼醇蛋白和香叶醇蛋白,从而参与他汀类药物降低胆固醇以外的其他作用。给LDL受体基因敲除小鼠喂饲高脂饮食,同时给其使用Rho蛋白激酶抑制剂 Y-27632。结果表明,小鼠的血脂水平并无改变,而动脉粥样硬化病变逆转29%~35%。

    目前已知,Rho A蛋白及Rho蛋白激酶直接参与心血管损害过程,他汀类药物通过诱导Rho蛋白的转位、抑制内皮细胞膜Rho蛋白的表达而放大心血管保护作用。给大鼠服用阿托伐他汀3小时后,内皮细胞膜Rho蛋白的表达量显著减少,而停用阿托伐他汀16小时后,Rho蛋白通过转位完全复活。这可能是阿托伐他汀使患者早期获益的原因之一。

    REVERSAL研究对他汀类药物治疗引起的CRP和LDL-C水平降低对动脉粥样硬化病变的影响进行评估。结果表明,LDL-C和CRP同时下降的患者斑块逆转最显著,而LDL-C和 CRP同时升高的患者动脉粥样硬化病变出现进展。

    PROVE-IT TIMI 22研究对他汀类药物治疗引起的CRP、LDL-C水平降低对临床终点事件的影响进行了分层分析。结果表明,LDL<70 mg/dl且CRP<1 mg/L的患者复发心肌梗死和因冠心病死亡的危险最低,而LDL≥70 mg/dl且CRP≥2 mg/L的患者上述危险最高(图2)。

    在现有他汀类药物中,阿托伐他汀降CRP的作用最强(图3)。用阿托伐他汀80 mg干预12周可使CRP水平降低50%。由此可认为,阿托伐他汀同时使胆固醇和CRP水平大幅度降低可能也是其使患者更早获得更多益处的原因之一。

    综上所述,阿托伐他汀不但可使高血压、糖尿病、冠心病和急性冠脉综合征患者在临床试验终点方面更早获得更显著的益处,其多效性也是众多他汀类药物中最多的,且这种多效性已得到相关指南的认可。在基础研究方面,阿托伐他汀降CRP的作用比其他他汀类药物更显著,从而可更有效地抑制Rho蛋白转位并发挥心血管保护作用。美国哈佛医学院Brigham与妇女医院Mason等于去年发表在美国心脏病学杂志增刊的一文中提到,“分子结构不同,药代动力学特性与多效性作用存在差异”,阿托伐他汀活性羟基代谢产物具有潜在的抗氧化活性,可能与其降低LDL-C以外的活性效应有关。阿托伐他汀抗炎和抗氧化作用及其活性代谢产物的作用,可以解释其有别于其他他汀类药物的独特作用,即可在较短时间内降低心血管事件发生危险的功效。正是由于阿托伐他汀这种卓越的疗效和可靠的安全性,其已成为目前应用最广泛的他汀类药物。

提高HDL-C阻止动脉粥样硬化进展



    英国伦敦Guy's and St. Thomas医院、英国心脏学术委员会秘书Anthony Wierzbicki博士指出,动脉粥样硬化是一种进行性疾病。我们治疗的目标不仅要阻止动脉粥样硬化的进展,还要诱导动脉粥样硬化的消退。

    HDL-C有对抗动脉粥样硬化发展的重要作用。HDL-C水平低下可引起动脉壁胆固醇沉积和清除的失衡,从而导致动脉粥样硬化的形成。HDL-C水平低的病人,包括已经使用他汀治疗的病人,动脉粥样硬化的危险升高,并从而增加心脏病发作和卒中的危险。临床证据显示,单用他汀降低LDL-C尚不能预防动脉粥样硬化的进展或诱导动脉粥样硬化的消退。而联合治疗,如HATS研究中的烟酸/辛伐他汀联合治疗不仅使主要冠脉事件下降90%,而且使冠脉狭窄显著消退,与安慰剂相比平均减轻0.4%。

    ARBITER2研究在确诊CHD病人中通过测量颈动脉内膜-中膜厚度(CIMT)(已被美国心脏学会认可的合格替代心脏终点指标)评价了动脉粥样硬化程度。结果显示,单用他汀治疗12个月不能中止动脉粥样硬化的发展。但在接受他汀治疗基础上接受缓释烟酸提高HDL-C的病人中,治疗12个月后HDL-C升高21%,甘油三酯降低13%,使动脉粥样硬化延缓,12个月时的CIMT与基线相比无明显变化。在随访研究中(ARBITER3),进一步联合治疗12个月后,HDL-C提高了24%,并且出现动脉粥样硬化的消退(图1)。

    总之,HDL-C水平低是心血管疾病的强有力独立危险因素。他汀类药物对HDL-C的作用不大。联合使用缓释烟酸和他汀可显著提高HDL-C,使动脉粥样硬化消退,显著降低心血管疾病负担。

提高HDL-C对降低心血管危险的重要作用


    法国巴黎Pitié-Salpêtrière 医院国家医学卫生研究所(INSERM)血脂异常和动脉粥样硬化研究室主任、法国动脉粥样硬化学会前主席John Chapman教授指出,现在已有确切证据表明血脂异常不是单一缺陷。在52个国家纳入3万多例病人的INTERHEART研究显示,致动脉硬化的脂蛋白(LDL-C)与抗动脉硬化的脂蛋白(HDL-C)比值的升高是心脏病发作的最重要的可调节危险因素。提高HDL-C是心血管疾病的重要治疗目标。

    人群研究如弗雷明汉心脏研究显示,低HDL-C与CHD危险升高之间存在线性相关。男女两性都存在这种危险,但女性高于男性,尤其是绝经后妇女。美国预防研究的荟萃分析显示,HDL-C每升高1 mg/dl,冠脉事件危险将下降2%(男性)或3%(女性),心血管病或心梗所致死亡危险下降6%,这一下降独立于其他危险因素如LDL-C。一项在市区社区医院6928例病人中随访了平均5.1年的定群研究显示,基线HDL-C每升高10 mg/dl,冠脉事件危险下降11%。这些研究都显示,在所有LDL-C和血清甘油三酯水平,当HDL-C水平较低时,心血管事件危险都升高。

    无论是流行病学研究还是干预研究,都有强有力证据显示,低HDL-C是心血管疾病的重要预测因素和独立的危险因素。即使是LDL-C水平已经降得很低的病人,如果HDL-C水平还不足够高,仍然有很高的心脏事件危险。

    HDL-C对预防动脉粥样硬化有多方面的有益作用。HDL-C可以促进胆固醇从体内排出,从而减少斑块和巨噬细胞中的脂质数量。研究显示,高胆固醇血症病人输注HDL可使体内净排出胆固醇。HDL-C具有抗氧化、抗感染、抗血栓和抗炎作用,可抑制血管炎症,促进血管舒张和血管内皮修复。提高HDL-C是当前的治疗选择。根据FATS和CDP研究,烟酸可显著增加HDL-C和降低甘油三酯,这些改变与临床事件显著减少相关。

    在所有心血管事件中,降LDL-C治疗使危险减少了35%,但仍残留了65%。在未来的心血管疾病预防治疗中,还要考虑采用降LDL-C以外的治疗手段,如采用缓释烟酸提高HDL-C。

国内防治:辛伐他汀疗效和安全性并行


国内防治:辛伐他汀疗效和安全性并行
北京协和医院    严晓伟


    自90年代初辛伐他汀在中国上市以来,中国血脂治疗已走过了16年历程,其现状如何?为此,2005年在北京、上海等6个城市(25家三甲医院)对2071例CHD患者进行了横断面调查,着重总结调脂治疗的内容,结果如下。

    国内调脂治疗形势严峻

    我国调脂治疗形势不容乐观,治疗率和LDL-C达标率有待进一步提高:接受调脂治疗的患者仅60%,其中大部分接受常规剂量的他汀治疗,仅30%的患者接受大剂量他汀治疗。治疗后LDL-C<70 mg/dl者占12%;LDL-C<100 mg/dl者约占40%。极高危人群(符合NCEP-ATPⅢ标准)的LDL-C达标率(<70 mg/dl)与其他人群一样在低谷徘徊。

    辛伐他汀40 mg安全有效

    对于国内患者常用调脂药物进行调查显示,临床中最常用的他汀类药物为辛伐他汀,其次为阿托伐他汀和普伐他汀等。而大型临床试验(如HPS研究)的结果,促使合并CHD危险因素的高危/极高危患者(如糖尿病患者)更多地选择了辛伐他汀。辛伐他汀40 mg有着良好的安全性。2005年,我国国家食品和药品监督管理局(SFDA)对9种调脂药物进行荟萃分析,结果显示,辛伐他汀的疗效确切,安全证据质量较高,这与2006年发表在Clinical Therapeutics杂志上大规模荟萃分析结果一致:他汀类药物不良反应的发生率为,辛伐他汀=洛伐他汀=普伐他汀<阿托伐他汀。

稳定斑块:辛伐他汀多靶点出击

北京大学人民医院    陈红


    不稳定斑块在动脉粥样硬化的病情进展中起重要作用,而斑块的稳定性由内/外多种因素决定。内因中的动脉重构和炎症反应等极为重要,而遗传、交感兴奋等外因也与斑块稳定性有关,特别是血栓形成能力(局部或全身)对斑块破裂后的临床后果起很大的作用。正因为斑块稳定性由多靶点、多环节决定,所以,其稳定也需要多靶点、多环节作用。他汀是相对比较理想的药物,而辛伐他汀更以全面的研究证实了其多靶点的抗动脉粥样硬化作用。

    基础研究

    国际上既往的动物实验、基础研究已证实了辛伐他汀多靶点抗动脉粥样硬化作用(对平滑肌细胞、巨噬细胞作用,抗血小板、抗血栓作用,调节炎症反应的作用,改善内皮功能的作用)。国内北京大学人民医院的国家自然基金研究项目也发现:辛伐他汀使斑块内巨噬细胞减少、脂质减少、纤维帽内平滑肌细胞增加。

    临床试验

    自4S研究发表至今,已有大量临床研究证实,辛伐他汀具有心血管保护作用(一级、二级预防),强化治疗可能带来更大益处。具有里程碑意义的HPS研究结果显示,辛伐他汀能降低临床上血管成形术和血管造影的需求。血管影像学技术的进展为辛伐他汀逆转动脉粥样硬化斑块提供了新证据:辛伐他汀强化治疗使病变体积缩小,动脉管径增大,管壁厚度减小,提示辛伐他汀可能逆转动脉粥样硬化的进展。

    对于动脉粥样硬化的防治,医者、药者永远不会停止研究的步伐,而本论坛也会不断跟进相关研究。

确立他汀类药物安全性地位

解放军总医院    潘长玉



    肌病是他汀类药物常见的不良反应之一,但发生横纹肌溶解则较罕见。Law等在今年发表的文献中报告,他汀类药物的肌病发生率约为3.4/100000人-年;横纹肌溶解的发生率随着他汀类药物剂量的增加而增加,但与LDL-C的降低程度不相关。

    作为刚上市的新药,瑞舒伐他汀的安全性和耐受性备受关注。在一项大规模临床研究中, 12400例患者接受瑞舒伐他汀治疗。结果显示,10、20 、40 mg瑞舒伐他汀的肌病发生率分别为0.1%、0.1%、0.4%,出现可能与治疗相关的肌病(肌酸激酶>10倍正常上限,合并肌肉症状)的发生率≤0.03%。接受瑞舒伐他汀治疗的患者未发生1例死亡,研究期间接受10~40 mg瑞舒伐他汀治疗的患者也未发生1例肌溶解。因此可以肯定,瑞舒伐他汀所致肌毒性及横纹肌溶解的发生几率很低,与其他目前市场上销售的他汀类药物具有可比性。

    美国一项涉及473343例患者的研究,通过对行政索赔数据的分析结果显示,目前使用他汀类药物后因肌病需要住院的发生率很低。英格兰社区医疗对2722例患者采用“处方-不良反应”监测法来评估瑞舒伐他汀的安全性。初步结果显示,瑞舒伐他汀的耐受性很好,目前尚未见肌病、肌炎及肌溶解的病例报告。

    瑞舒伐他汀的安全性源自其独特的药代动力学。众所周知,药物代谢间的相互竞争会导致药物耐受性下降和不良反应增加。由于洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀都通过细胞色素P450 3A4同工酶途径代谢,因此当这些药物与CYP 3A4抑制剂联用时,药物代谢降低,从而使肌病发生率增加6~18倍。与上述几种他汀类药物不同的是,瑞舒伐他汀并不通过细胞色素P450 3A4同工酶途径代谢,因此药物间相互作用发生率相对降低。

   

    结束语

    CVD——血脂异常或因此而引发的动脉粥样硬化病变,必须从源头上加以治疗才能确保下游的畅通无阻。大量循证医学证据表明,无论是否已经发生CVD,高危个体服用他汀类药物可显著降低其CVD的发生率及死亡率。LDL-C降幅越大,CVD的发生率及死亡率就越低。瑞舒伐他汀是一种新型、强效、安全可靠的他汀类药物,在强效降LDL-C与提高达标率的同时,还可有效提高HDL-C水平,其有效性在各种剂量下均得到肯定。与其他他汀类药物相比,瑞舒伐他汀最突出的作用是可有效逆转冠状动脉粥样硬化病变,而且降脂作用更强,药物间相互作用更少,安全性更高,具有良好的效益/风险比,是治疗血脂异常,减少CVD风险的理想选择。