他汀类药物对血压的作用

他汀类药物对血压的作用 Presenters: Pasquale Strazzullo, MD (Federico II University Medical School, Italy) Franz Messerli, MD (St Lukes-Roosevelt Hospital Center, United States)     两个他汀类药物临床试验的荟萃分析显示此类药物减少心血管病发病率和死亡率机制与其降低血压和降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇有关，关于他汀类药物可以降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇目前已被证实，但对是否可以降压还存在争议。高血压患者服用他汀类药物可以获益，原因与其影响内皮功能、调节肾素-血管紧张素系统、改善大动脉血管弹性有关。新近欧洲的研究发现，他汀类药物对血压，特别是收缩期血压(SBP)有轻微影响，且有统计学差异。一项美国的研究也表明他汀类药物既可以减少高血压患者又可以减少非高血压患者的心血管病发病率及死亡率。     他汀类药物可以降低血压吗？ Strazzullo教授进行了一项有关所有他汀类药物研究的荟萃分析，搜集这些研究中有关血压的数据。结果表明只有很少的研究注意到他汀类药物对高血压病合并高脂血症患者的血压有影响，已经进行的研究中样本例数都很小，治疗时间短，而且设计也不合理，研究期间同时应用的降压药物也影响了对结果的评判。 研究设计 Strazzullo教授及其同事系统地回顾了有关他汀类药物治疗的研究，特别是其中涉及血压变化的研究，并要求符合一定的先决条件：随机对照试验、在国际公认的英文杂志已公开发表、使用相同的安慰剂或不同类的降脂药物做对照。 记录如下变量：入选例数；他汀治疗组及对照组人数；性别、年龄、血压、伴随的治疗；研究的时间；参与者的年龄、性别；研究开始及结束时SBP和DBP值。如果同时使用降压药物，必须明确记录未发生变动的药物情况（剂量、药物类型）。 研究和病人 截止2005年10月已公开发表的175项研究，大部分来自医学在线数据库、网页及综述，还有一部分源于综述文章的参考目录。其中20个研究符合要求：18个研究是安慰剂对照试验，1个研究是与普罗布考对照，还有一个是他汀联用orlistat与单用orlistat对照。他汀药物的种类有：普伐他汀(8 trials)，辛伐他汀 (6 trials)，氟伐他汀(3 trials)，阿托伐他汀 (2 trials)，西立伐他汀(2 trials)，洛伐他汀(1 trial)。 18个研究中，入选的患者都有高脂血症，其中11个研究患者伴发高血压病。研究的周期从4周到1年不等。荟萃分析共入选了889例，平行组试验有324例服用他汀，301例服用安慰剂；交叉组（交叉服用他汀和安慰剂）试验人数262例。 结果 在其中14个研究中，他汀治疗组SBP低于安慰剂和对照药物组，平均低1.9 mm Hg (-3.8 to 0.1)，并达到了统计学差异，尽管各试验之间有明显异质性差异(P<0.01)。他汀治疗组DBP也低于对照组0.9 mm Hg (-2.0~ 0.2)，在其中3个研究之间，差异有显著性；但在总体上说，这种差异无显著性，而且各试验之间有明显异质性差异。 基线时血压越高，则他汀药物治疗后血压下降越明显(SBP P=0.06， DBP P=0.02)。当随访期间平均SBP> 130 mm Hg时，他汀药物的降SBP疗效出现在12个试验中，特别是其中的9个试验（血压平均下降-4.0 [-5.8 ~ -2.2] mm Hg），各研究之间人群异质性无明显差别。当随访期间平均DBP> 80 mm Hg时，与对照组相比，他汀药物治疗组也有降压效果（血压降低1.2 [-2.6 ~ 0.1] mm Hg)，且有统计学差异，各研究之间人群异质性也无明显差别他汀药物降压效果在糖尿病病人最明显，SBP可以平均降低6mm Hg，DBP平均降低3mm Hg。荟萃分析结果显示他汀药物降压疗疗效与基线时DBP关系最明显，而不与年龄、有否糖尿病、血脂改变或有其他降压药物治疗相关。Strazzullo教授指出他汀药物降压效果与糖尿病的关系仅是有倾向性相关，无统计学差异，也不能确定是否是因种类效应或某种药物的性质使然。     Strazzullo教授认为这些结果提示当患者在使用他汀药物治疗时，可能会同时降低血压。机制可能是因他汀药物改善了此类患者的严重内皮功能紊乱所致。大会主席Morris Brown教授（麻省，剑桥，剑桥大学）推测因为一氧化氮主要作用于大、小动脉，所以他汀药物降SBP的效果好于DBP。但他也认为：样本数量的确太小，还不足以得出肯定的结论。     不论有无高血压病，他汀药物具有同等疗效 Messerli博士提供的荟萃分析显示不论有无高血压病，他汀药物都可以减少心血管病发病率和死亡率。Messerli博士及其同事回顾了自1985年以来MEDLINE上发表的文章，选取随机、安慰剂对照，有他汀药物治疗对心血管病发病率和死亡率影响、随访2年以上超过1000 人次的研究。转归结果包括心源性及心血管病性死亡，主要冠脉事件和主要心血管事件。 除了ASCOT-LLA和ALLHAT-LLT研究,共有12个试验也符合条件入选，总计69984例参加者。结果显示他汀药物治疗减少了24%的心源性死亡发生率(相对危险性RR= 0.76; 95%CI 0.71-0.82)。汇总心源性发病和死亡的相对危险在全部高血压试验、各类人群试验、高血压和非高血压患者中都相似。高血压人群中RR 比值是0.78(95% CI: 0.72-0.84)，在非高血压人群此值是0.76 (95% CI: 0.72-0.80)。与亚组分析结果相似，荟萃分析显示他汀药物对心脏病发病率和死亡率的影响没有因基线时入选高血压患者的比例而发生改变。 Messerli博士提醒大家，由于荟萃分析受各试验异质性的限制，他汀药物种类不同，用安慰剂或其他药物做对照，随访时间不同，转归标准不同等等都可能影响结论的准确性。     然而Messerli博士及其同事认为此荟萃分析还是支持ASCOT-LLA试验结果，即他汀药物治疗可以减少高血压病患者发生各种心血管病危险。

	冠心病患者应用高剂量他汀可使卒中有更大程度的减少
		High-dose Statin in CHD Yields Greater Reductions in Stroke
		2006-12-7

治疗新靶标（TNT）研究的最新结果显示，与低剂量他汀治疗相比，冠心病患者经高剂量他汀治疗可使卒中和脑血管疾病有较大程度的减少。 David Waters（美国加利福尼亚大学洛杉矶分校）及其研究者报告说，与阿托伐他汀10 mg/d的治疗剂量相比，确诊的冠心病患者应用阿托伐他汀80 mg/d可使卒中和脑血管事件进一步减少20％～25％。 研究人员分析了TNT试验，该试验包括10 001例冠状动脉疾病患者，受试者经阿托伐他汀10 mg/d或80 mg/d治疗，中位随访时间为4.9年，预设的二级终点是脑血管事件，包括致死性或非致死性卒中、或短暂性脑缺血发作。 研究者在《美国心脏病学会杂志》（JACC）上指出，试验中，阿托伐他汀10 mg/d组的平均低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平为101 mg/dl，而阿托伐他汀80 mg/d组的LDL-C水平为77 mg/dl。 在随访期间，272（2.7%）患者发生卒中事件，包括30天内的致死性卒中。同时，197例患者出现短暂性脑缺血发作，共有448例（4.5）患者发生脑血管事件（卒中或短暂性脑缺血发作）。 相对于阿托伐他汀10 mg/d组，阿托伐他汀80 mg/d组的卒中事件显著减少，两组的事件发生率分别为2.3%和3.1%，危险比（HR）为0.75（P＝0.021）。高剂量组的脑血管事件发生率也明显降低（3.9% vs 5.0%，HR=0.77，P＝0.007）。 进一步的分析提示，随着胆固醇水平的降低程度不断增加，事件的发生率也不断降低，LDL-C水平从最高四分位值到最低四分位值，事件发生率分别为5.4%、5.2%、3.8%和4.2%，而脑血管事件的发生率为3.6%。 研究者说，经他汀治疗后，LDL-C每降低1 mg/dl，脑血管事件的相对危险降低0.6%（P＝0.002），卒中的相对危险降低0.5%（P＝0.041）。 尽管以前的研究提示，血中胆固醇水平较低与出血性卒中的危险升高有相关性，但是，研究人员发现，即使是80mg剂量组，或LDL-C水平处于最低四分位值，出血性卒中的危险也没有升高。 研究者说：“TNT试验的结果显示，阿托伐他汀80 mg/d将LDL-C水平降低至100 mg/dl以下有更大的临床益处，包括卒中和脑血管事件的降低。” 然而，他们指出，该研究的局限性包括以下方面，即所用的终点不同于一般得到认可的标准，终点委员会中没有神经科医生，受试人群绝大多数是白种人和男性患者，所以，结果可能不能应用到其他人群。 无论如何，他们总结说：“脑血管事件和总的卒中事件减少，并且没有观察到出血性卒中增加，这些结果为更强化地治疗冠状动脉疾病患者提供了又一个依据。” 治疗新靶标（TNT）研究的最新结果显示，与低剂量他汀治疗相比，冠心病患者经高剂量他汀治疗可使卒中和脑血管疾病有较大程度的减少。 David Waters（美国加利福尼亚大学洛杉矶分校）及其研究者报告说，与阿托伐他汀10 mg/d的治疗剂量相比，确诊的冠心病患者应用阿托伐他汀80 mg/d可使卒中和脑血管事件进一步减少20％～25％。 研究人员分析了TNT试验，该试验包括10 001例冠状动脉疾病患者，受试者经阿托伐他汀10 mg/d或80 mg/d治疗，中位随访时间为4.9年，预设的二级终点是脑血管事件，包括致死性或非致死性卒中、或短暂性脑缺血发作。 研究者在《美国心脏病学会杂志》（JACC）上指出，试验中，阿托伐他汀10 mg/d组的平均低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平为101 mg/dl，而阿托伐他汀80 mg/d组的LDL-C水平为77 mg/dl。 在随访期间，272（2.7%）患者发生卒中事件，包括30天内的致死性卒中。同时，197例患者出现短暂性脑缺血发作，共有448例（4.5）患者发生脑血管事件（卒中或短暂性脑缺血发作）。 相对于阿托伐他汀10 mg/d组，阿托伐他汀80 mg/d组的卒中事件显著减少，两组的事件发生率分别为2.3%和3.1%，危险比（HR）为0.75（P＝0.021）。高剂量组的脑血管事件发生率也明显降低（3.9% vs 5.0%，HR=0.77，P＝0.007）。 进一步的分析提示，随着胆固醇水平的降低程度不断增加，事件的发生率也不断降低，LDL-C水平从最高四分位值到最低四分位值，事件发生率分别为5.4%、5.2%、3.8%和4.2%，而脑血管事件的发生率为3.6%。 研究者说，经他汀治疗后，LDL-C每降低1 mg/dl，脑血管事件的相对危险降低0.6%（P＝0.002），卒中的相对危险降低0.5%（P＝0.041）。 尽管以前的研究提示，血中胆固醇水平较低与出血性卒中的危险升高有相关性，但是，研究人员发现，即使是80mg剂量组，或LDL-C水平处于最低四分位值，出血性卒中的危险也没有升高。 研究者说：“TNT试验的结果显示，阿托伐他汀80 mg/d将LDL-C水平降低至100 mg/dl以下有更大的临床益处，包括卒中和脑血管事件的降低。” 然而，他们指出，该研究的局限性包括以下方面，即所用的终点不同于一般得到认可的标准，终点委员会中没有神经科医生，受试人群绝大多数是白种人和男性患者，所以，结果可能不能应用到其他人群。 无论如何，他们总结说：“脑血管事件和总的卒中事件减少，并且没有观察到出血性卒中增加，这些结果为更强化地治疗冠状动脉疾病患者提供了又一个依据。”

他汀类药物这里卖吗？

有辛伐他汀片10mgx10片。

他汀类药物的研究

　　1. 纤维可增强他汀类降胆固醇疗效

　　治疗患有高胆固醇血症的病人，在每日服用他汀类药物的基础上加用可溶性纤维，尤其是欧车前（psyllium，见于一些纤维补充剂）可进一步降低LDL胆固醇，下降程度相当于他汀类剂量加倍。

　　美国新泽西州新不伦瑞克市Robert Wood Johson医学院的研究者对68例已服用辛伐他汀的患者加用psyllium每日3次，每次1杯，进餐时服用，治疗8周。结果显示，psyllium补充剂与辛伐他汀10 mg剂量联合使用也可使总胆固醇下降26％，略优于辛伐他汀20 mg剂量的疗效（总胆固醇下降24％）。

　　2. 他汀类的降压作用

　　美国加利福尼亚大学圣迭戈分校Golomb的研究表明，他汀类药物具有轻度但有意义的血压下降作用，使收缩压和舒张压均下降2.5～3.0 mmHg.这一发现可能有助于解释使用他汀类药物使脑卒中发生率降低的现象，因为LDL胆固醇与脑卒中无明确相关性，而高血压为脑卒中的强危险因素。

　　3. ARBITER2研究显示，他汀类联合烟酸缓释剂，可进一步抑制颈动脉内膜厚度（IMI）的进展，安全性好。

　　4. Rosuvastatin的降脂疗效

　　美国新奥尔良Heartbeats Life Center的Ferdinand博士报告，对774例高胆固醇血症的非洲裔美国患者使用rosuvastatin10 mg和20mg剂量，与同等剂量的阿托伐他汀相比，能更大幅度降LDL胆固醇和甘油三酯；rosuvastatin10 mg升高HDL胆固醇的疗效也优于阿托伐他汀20 mg.Rosuvastatin10 mg和20 mg使LDL胆固醇分别下降37％和46％；同等剂量的阿托伐他汀分别使之下降32％和39％。

　　美国波士顿Tufts大学脂代谢实验室主任Schaefer的研究表明，用磁共振技术测定的LDL颗粒的数目对于预测心血管疾病危险的意义优于LDL胆固醇水平。

他汀类药物特别适合老年冠心病患者服用
纽约，11月27日（路透社医学新闻）据一项观察性研究的结果显示，在冠状动脉疾病（CAD）患者中，无论年龄多大，他汀类药物治疗都能够降低各种原因所致的死亡率。实际上，与传统的观点相反，危险性降低最明显的是那些年龄大于等于80岁的患者。
    然而，正如其他研究所显示的，因CAD症状入院、年龄大于等于65岁的病人并未充分应用他汀类药物。盐湖城犹他大学的Joseph B.Muhlestein博士及其同事在11月20日出版的《美国心脏病学会杂志》上报道了他们的研究结果。
    研究人员从13529例因疑及CAD而行血管成形术的住院病人中选取了7220例至少有一条主要冠脉血管阻塞大于70%的病人。在这些病人中，45%为18到64岁，46%为65到79岁，9%为80到97岁。
    该研究小组发现，大于等于65岁的病人在出院时接受他汀类药物治疗的可能性明显降低。小于65岁的病人在出院时他汀类药物的处方率为28%。但是到65岁时出现了急剧下降，65岁到79岁人群的处方率为21.1%，大于等于80岁者为19.8%（p<0.001）。
    经过平均为期3.3年的随访，研究小组发现出院时服用他汀类药物和各种原因所致死亡率的下降之间存在相关性。在各个年龄组均存在这种相关性，但是在特别年老的病人中最为明显。小于65岁的病人绝对死亡率下降5.8%，65到79岁间为12.7%，大于等于80岁者为21.0%。
    Muhlestein博士的研究小组指出，即使在校正了可能的混杂因素后，他汀类药物治疗和生存之间的相关性仍然具有深远的临床意义。
    Muhlestein博士告诉路透社新闻记者，如果服用他汀类药物治疗的话，CAD病人确诊时年龄在80岁以上的患者仍然有75%在5年后保持存活。他说：“在治疗癌症病人时，75%的5年生存率即被认为有价值，因此，老年CAD病人也值得给予他汀类药物治疗。”
他还称：“只有病人自己决定不想延长其生命时，我才不推荐病人服用他汀类药物。我的经验是，仅仅有极少数的老年病人不想继续活下去。”

高血压患者联用降压降脂药收益显著 专家在京同步解读欧洲ASCOT研究最新结果 中国医药报

本报北京讯 记者徐述湘报道 对伴有心血管病危险因素的高血压患者同时使用钙拮抗剂苯磺酸氨氯地平（络活喜）和阿托伐他汀（立普妥），与单用苯磺酸氨氯地平相比，可使致死性冠心病、非致死性心肌梗死发作的相对风险减少53%。这些来自盎格鲁－斯堪的纳维亚心脏终点研究（ASCOT研究）的新数据发表在12月11日的《欧洲心脏杂志》上。当日，中国医师协会心血管内科医师分会会长胡大一教授等在京对这一结果向媒体进行了同步解读。 　　这项新结果涉及ASCOT研究中10305名高血压伴其他心血管病危险因素（吸烟、糖尿病、血脂异常以及年龄≥55岁的男性和≥65岁的女性）的患者。研究人员进行了接受苯磺酸氨氯地平为基础的治疗方案加用阿托伐他汀的治疗，与传统β受体阻滞剂为基础的降压方案加用阿托伐他汀治疗对于降低高血压患者心血管事件风险的效益比较。 　　这项研究的结果还显示，与β受体阻滞剂阿替洛尔加用阿托伐他汀相比，新的联合用药方案（同时应用苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀）使患者面临致死性冠心病和非致死性心肌梗死发作的相对风险减少39%；使患者接受介入治疗和搭桥手术的风险减少27%(差别均达到统计学显著性)。而且这些临床益处在90天内就可以观察到，并持续存在于整个研究中。 　　不过，与单用β受体阻滞剂阿替洛尔相比，应用阿替洛尔加阿托伐他汀在治 疗的主要观察终点方面没有显著性差异。 　　胡大一教授指出：“该研究结果为高血压患者治疗和预防心血管事件提供了一个新的方案”。他认为，这些结果进一步证实了早先来自ASCOT降脂分支和降压分支研究的观察结果，提示联合应用苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀可带来更显著的临床益处，两者联用时，“至少在减少心脏病发作上具有累加作用”。他强调，单独使用降压药可能不足以帮助高血压患者在降低心血管事件方面取得最大 益处，需要有更全面的干预多种危险因素的心血管防治策略。 　　结合上述结果，胡大一教授提醒说，对于ASCOT研究中两种具体药物所属类别中其他药物的相互联合，目前还没有证据表明它们是否会获得与这两种药物联用的相同效果。 　　■相关链接： 　　ASCOT研究是一项为期5年的迄今为止欧洲最大的高血压临床研究，研究共纳入了19257名高血压患者。该研究比较以钙拮抗剂苯磺酸氨氯地平（络活喜）为基础和以标准的β受体阻滞剂阿替洛尔为基础的两种降压方案，以了解高血压伴心血管病危险因素的患者在减少心脏事件方面的效果。 　　除了治疗高血压，参加ASCOT研究的患者中有一万名胆固醇正常至轻度增高的患者随机接受了低剂量的阿托伐他汀（立普妥）10毫克或安慰剂治疗，以评价降脂药的作用。这些患者通常不是应用降脂药的典型人群。 　　ASCOT研究显示，苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀联用降低胆固醇，可使患者心肌梗死和冠心病死亡风险大幅度减少；这一联合比阿托伐他汀与β受体阻滞剂阿替洛尔联用更显著降患者面临的心肌梗死和冠心病死亡风险。 　　该研究始于1998年，在英国、爱尔兰、瑞典、挪威、丹麦、芬兰和冰岛等入选患者。2004年11月，由于苯磺酸氨氯地平组的显著疗效，包括降低总死亡率率方面的益处，ASCOT指导委员会批准了数据和安全监督委员会的建议，提前终止该研究。

他汀类药物与其他药物的相互作用


他汀类药物之间药动学差异

参数                阿托伐他汀        氟伐他汀        洛伐他汀        普伐他汀        罗舒伐他汀        辛伐他汀
tmas/h                2~3                0.5~1            2~4            0.9~1.6            3                  1.3~2.4
Cmas/ug.L-1        27~66              44.8            1 0~20          45~55              37                10~34
生物利用度          12                  19~29              5                  18                20                    5
亲脂性                  是                    是                是                  否                  否                  是
蛋白结合率        80~90                ＞99              ＞95            43~55              88                94~98
代谢途径          CYP3A4            CYP2C9        CYP3A4        硫酸盐化作用    CYP2C9（10%）    CYP3A4
代谢产物            有活性              无活性        有活性              无活性        有活性（少量）        有活性
转运蛋白底物        是                        否              是              是/否                是                    是
t0.5/h                15~30              0.5~2.3        2.9                1.3~2.8        13~20                  2~3
尿排泄/%                2                        6              10                20                  10                  13
粪排泄/%              98                      90              83                71                  90                  58 

CYP3A4底物：阿托伐他汀；洛伐他汀；辛伐他汀
CYP3A4诱导剂：苯妥英，苯巴比妥，利福平，地塞米松，环磷酰胺等
CYP3A4抑制剂：酮康唑，伊曲康唑，氟康唑，红霉素，克拉霉素，三环抗抑郁药，奈法唑酮，文拉法辛，氟伏沙明，氟西汀，舍曲林，环孢素，他克莫司，地尔硫卓，维拉帕米，蛋白酶抑制剂，咪哒唑仑，皮质激素，葡萄柚汁，他莫昔芬，胺碘酮等
CYP2C9底物：氟伐他汀，罗舒伐他汀（少量）
CYP2C9诱导剂：苯妥英，苯巴比妥，利福平，曲格列酮
CYP2C9抑制剂：酮康唑，氟康唑，磺胺苯吡唑

他汀与CYP450酶代谢药物的相互作用：

他汀与CYP450酶抑制剂：血药浓度升高，肌病危险上升。1997.11~2000.3FDA相关横纹肌溶解601例：辛伐他汀36％，西伐他汀32％，阿托伐他汀12％，普伐他汀12％，洛伐他汀7％，氟伐他汀2％。
1．        免疫抑制剂：
环孢素由CYP3A4代谢，洛伐他汀，辛伐他汀，阿托伐他汀可升高环孢素的血药浓度，同时环孢素也可以升高他们大血药浓度
已证实：环孢素会使所有的他汀药物AUC明显上升，洛伐他汀上升20倍，辛伐他汀上升3倍，阿托伐他汀上升7。4倍，氟伐他汀上升3。1倍，普伐他汀上升7。2倍，罗舒伐他汀上升7。1倍。说明环孢素可通过CYP3A4之外的途径与他汀类发生相互作用。
肾移植后如需调脂可优先考虑应用氟伐他汀。
2．        大环内酯类：红霉素对普伐他汀，氟伐他汀，罗舒伐他汀的药动学无明显影响；克拉霉素与CYP结合能力大于阿奇霉素，更易与他汀类发生相互作用。
3．        抗真菌药物：酮康唑，伊曲康唑与洛伐他汀同时用，肌病危险上升
普伐他汀，罗舒伐他汀不影响伊曲康唑的血浆水平
一般认为氟康唑可安全地与洛伐他汀，辛伐他汀，阿托伐他汀联用。但是有过其与辛伐木、他汀联用致横纹肌溶解报道。
4．        HIV蛋白酶抑制剂：应用此类药物时，肝脏合成三酰甘油增多及其他脂代谢异常，所以常需与他汀合用。避免用辛伐他汀，慎用阿托伐他汀，最好用普伐他汀，氟伐他汀或罗舒伐他汀。服用利托那韦，沙奎那韦时，普伐他汀需调整剂量。普伐他汀不改变奈非那韦药动学，同服安全。茚地那韦对CYP3A4的抑制作用较弱，与通过CYP3A4代谢的他汀合用可选。
5．        钙拮抗剂：米贝地尔退市。维拉帕米及地尔硫卓为弱CYP3A4酶抑制剂，使辛伐他汀血药浓度上升4倍，地尔硫卓使洛伐他汀浓度上升4倍。虽相互有药动学影响，但现有的钙拮抗剂联用是安全的。
6．        抗抑郁药：必须用时，可用：帕罗西汀，文拉法辛（不抑制CYP3A4）；氟西汀，氟伏沙明，奈法唑酮，舍曲林也抑制CYP3A4。
7．        口服抗凝剂：华法林为混旋体：R-华法林（抗凝作用较弱）由CYP1A2酶代谢
S-华法林（抗凝作用较强）由CYP2C9酶代谢
  氟伐他汀由CYP2C9酶代谢，要减华法林的用量。FDA证实，所有的他汀与华法林联用均有横纹肌溶解的报道。
8．        性激素：达那唑与辛伐他汀合用可引起横纹肌溶解及急性肾功衰。
9．        葡萄柚汁：能抑制肠道CYP3A4酶，对肝CYP3A4酶抑制作用较小。建议：两者服用时间间距2小时，每日

葡萄柚汁常规浓度不超过1夸脱。
10．        胺碘酮：CYP3A4的强大抑制剂，服用时可选普伐他汀


他汀与CYP450诱导剂：
曲格列酮相互作用明显，已从美国市场撤出。
利福平使辛伐他汀血浓大降，苯妥英使阿托伐他汀、辛伐他汀降脂作用下降。

他汀与其他药物相互作用：
1.他汀与贝特：均有相互作用，但吉非罗齐较非诺贝特及苯扎贝特危险性更大
机制：药效学相互作用结果。
      1.吉非罗齐不抑制P450系，可能通过葡萄糖糖醛酸化途径影响他汀药浓，抑制最显著的是西立伐他汀。非诺贝特对辛伐他汀，普伐他汀，阿托伐他汀，罗舒伐他汀的葡萄糖糖醛酸化均无影响。
      2.贝特类可损伤肝功，导致他汀药浓上升
      3.贝特类主要从肾排泄，轻度肾损即可使肌病危险上升。
联用要慎重,下述情况才考虑联用：
严重或难治性高脂血症，混合性高脂血症；肝，肾功正常；甲状腺功能正常；未接受环孢素，蛋白酶抑制剂或经P450酶（尤其是CYP3A4）代谢的药物者。
选半衰期短的他汀。例：非诺贝特+普伐他汀，且贝特早晨给，他汀晚上给。
2.他汀与地高辛：地高辛是P-糖蛋白抑制剂，P-糖蛋白能使他汀生物利用度下降。他汀通过抑制P-糖蛋白，使地高辛排入肠腔受阻，地高辛浓度上升。
3.他汀与烟酸：有报道，烟酸与洛伐木他汀，普伐他汀，辛伐他汀可发生相互作用，而阿托伐他汀，氟伐他汀与烟酸无相互作用。
4.他汀与氯吡格雷：早期体外试验表明，他汀会减弱其抗血小板聚集作用，近期报道未证实有相互作用，虽然争论尚无记结论，但对急性冠状动脉综合征病人安放支架时，目前尚无充分理由拒绝联用。

洛伐他汀及其他"他汀"类药物
1 简要概况
  70年代末，药物专家根据人体胆固醇生物合成的机制，开始筛选胆固醇合成限速酶--羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。日本东京农工大学Endo教授首先筛选到具有抑制HMG－CoA还原酶活性的ML－236B，结构证明与己发表的抗真菌剂compactin同质（后也称美伐他汀，mevastatin）。 1979年Endo又从红曲霉的代谢物中分离到活性更强的monacolin K。与此同时，美国默克公司的研究人员从土曲霉的代谢物中分离到mevinolin，并申请了专利。二者结构相同，后被命名为洛伐他汀（lovastatin）。默沙东公司把洛伐他汀开发成新的调脂药物并于1987年推向市场。由于疗效显著，副反应少，耐受性好，而受到广泛的好评。洛伐他汀的开发成功被称为调脂药物研里程碑。
  随后默克公司的研究人员对洛伐他汀进行结构改造，得到疗效更佳、副作用更少的辛找他汀（simvastatin），并于1988年上市。日本三共公司对compactin进行结构修饰，得到微生物转化的普伐他汀（pravastatin），于1989年上市。我们把此类药物称为"他汀（statin）"类药物。
  他汀类药物由构效关系研究，认为侧链的β-羟基酸是活性基团，其它部位起辅助作用。由此，世界各大医药公司竞相全合成研制他汀类药物。该类化合物由活性基因β-羟基酸侧链和带氟苯基的不同母核组成。目前有1994年上市的瑞士山道士公司的氟伐他汀（fluvastatin）；1997年上市的美国华纳一兰伯特公司的阿托伐他汀（atorvastatin）和1997年上市的德国拜耳公司的西立伐他汀（cerivastatin）。此外还有7～10个新"他汀"在研究中。
  如果把微生物产生的洛伐他汀称为第一代他汀类药物；经结构修饰而成的辛伐他汀和普伐他汀称为第二代；则化学全合成的氟伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀可称为第三代他汀类药物。
2 国内外发展状况
  他汀类药物的发展很快，自1987年第一个他汀类药物洛伐他汀上市至今，共有6个他汀类药物上市，还有nisvastatin、柏伐他汀（bervastatin）、ZD4522等几个他汀类化合物在临床研究中。该类药物1998年总销售额达100多亿美元。洛伐他汀1995年销售额为14亿美元，占当时世界药物销售额第四位；辛伐他汀目前在100多个国家销售，有750万患者长期服用，1998年销售额39．26亿美元，占世界药物销售额第二位；阿托伐他汀上市一年后的1998年销售额达22亿美元。同时，几个大系列临床研究（如4S、WOSCOP、CARE）证明，辛伐他汀及普伐他汀能降低心血管意外的发生率和患者的死亡率，确立了他汀类药物在冠心病一级和二级预防中的地位。在一些经济发达的国家和地区，由于全民防治心血管疾病意识的提高以及他汀类药物的广泛应用，心血管疾病的死亡率已在下降。说明研制开发他汀类药物有巨大的经济效益和社会效益。
  从微生物产生的洛伐他汀到结构修饰的辛伐他汀、普伐他汀及全合成的外消旋体的氟伐他汀，到目前以单一对映体的形式全合成的阿托伐他汀及西立伐他汀，他汀类药物向调脂作用更强（如阿托伐他汀既降TC又降TG）、更高效（如西立伐他汀微克级有效）、副作用更少的方向发展。
    90年代初，我国一些研究单位开展他汀类药物的研制，四川抗菌素工业研究所在1992年先从青霉素代谢物中分离到compactin，随后从土曲霉中分离到洛伐他汀。1995年研制成功辛伐他汀；1997年用微生物转化法得到普伐他汀，1998年全合成氟伐他汀。上述产品都已工业化生产。
  1992年中国医学科学院生物技术研究所从红曲霉的代谢物中分离到洛伐他汀。随后北京大学等单位开发出以洛伐他汀为主要有效成份的血脂康、脂必妥等中成药。1997年上海医药工业研究院获得普伐他汀的微生物转化菌株。1999年浙江海正药业、北京红惠制药等单位申报了阿托伐他汀的临床。
  国产洛伐他汀1995年开始批量出口，1997年片剂和胶囊上市，目前能生产洛伐他汀的有广东兰宝、浙江海正、浙江瑞邦、北京生化等多家工厂。其中广东兰宝的发酵水平较高，浙江海正药业的成本最低，产量最大。国产辛伐他汀1996年开始批量出口，1997年以后每年有1吨多的出口量。片剂在1999年批准上市。能工业化生产的有上海博大药业和浙江海正药业等五、六家工厂。其中博大药业和浙江海正收率较高，成本较低，出口量最大。普伐他汀和氟伐他汀的原料药生产厂有浙江海正药业，并已少量出口。阿托伐他汀生产厂有浙江海正，但目前成本较高。国内西立伐他汀研制未见报道。
  此外，还有中外合资企业杭州默沙东以进口原料生产的辛伐他汀片（舒降之）以及进口的普伐他汀片（普拉固）和氟伐他汀片（来适可）在国内医院使用。
3 存在的主要问题和差距
    国内他汀类药物的生产技术除个别产品外，与国外先进水平相比还有较大的差距。
  广东兰宝公司洛伐他汀的发酵水平较高，在5000μg/ml左右，接近美国默沙东公司先进水平。但生产成本较高。浙江海正药业产量较大，提取收率较高，成本在7000元/kg以下。
  我国是第二大生产辛伐他汀的国家，产品出口印度、南美等十多个国家。上海博大药业和浙江海正药业收率在70％左右，生产成本在2．5－2．8万元／kg。技术水平接近美国默沙东公司先进水平。
  普伐他汀目前浙江海正药业有批量生产和出口。日本三共公司转化率在90％，我国转化率在70%，且compactin含量也少。目前菌种、发酵、提取技术水平较三共公司的低。
    氟伐他汀浙江海正药业有小批量生产。
  阿托伐他汀处在小样的合成阶段，因此目前生产成本每吨高达十多万元。按目前的技术水平本品尚无竞争力。很多生产难点，特别是侧链工业化生产尚未很好的解决。
  西立伐他汀国内一些研究单位正在进行研制。
4 建议研制开发品种和科技攻关内容
    已上市的他汀类药物有6个，我国已有洛伐他汀和辛伐他汀大量出口，制剂也在国内临床应用。普伐他汀和氟伐他汀批量出口，国内已有三共公司和山道士公司的产品分别得到行政保护。阿托伐他汀在临床试验阶段。西立伐他汀在研制中。因此，对他汀类药物一方面要提高已有品种的技术水平，另一方面还要抢仿新品种。
4．1提高我国已有他汀类品种的技术水平
4． l．l洛伐他汀和辛伐他汀
    洛伐他汀目前以价格低廉为优势，仍在临床应用，全球销售额12亿多美元。在美国，它是领先的前50个处方药之一。2001年洛伐他汀专利期满，国产洛伐他汀有可能进入美欧市场。同时它又是合成辛伐他汀的原料。
    目前我国洛伐他汀发酵水平较低，应提高发酵水平至8000－10000ug/ml，使成本降至5000元/kg以下，出口价在1000美元/kg以下。同时，辛伐他汀的出口价也可降至3000美元/kg。使二者在国际上具有竞争力。
4．1．2compactin和普伐他汀
    目前我国生产compactin的水平较高，但转化成普伐他汀的水平较低。提高转化率（80％以上）使普伐他汀发酵水平达到8000μg/ml以上，将在国际市场上有较大的竞争力。
4．1．3氟伐他汀和阿托伐他汀
    二者都为全合成的产品，氟伐他汀以其低价及临床肌痛等副反应发生率低为特点在市场上竞争。阿托伐他汀以有效的降低甘油三酯为特点争得很大的市场份额。但二者我国目前仍处在试产阶段。只有简化生产工艺，提高收率，降低成本，才能和其它"他汀"类竞争。（如默克公司已推出80mg辛伐他汀片，其降甘油三酯的活性与20mg阿托伐他汀相当，降总胆固醇的效果优于阿托伐他汀，且具价格优势。）

胡大一：高危人群强化降脂的时代已经到来
2005年11月15日在美国达拉斯召开的“美国心脏协会（American Heart Association, AHA）”的学术大会上公布了人们期盼的高危人群强化降脂的一项重要试验IDEAL（Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering，强化降脂进一步减少临床终点试验）的结果。同时《美国医学会杂志（JAMA）》发表了研究全文 ，并附评论。
　　1994年在美国达拉斯的AHA会议上公布了北欧国家合作完成的多中心临床试验4S（Scandinavian Simvastatin Survival Study, 斯堪地那维亚辛伐他汀生存研究）的结果，4444例已患有冠心病的患者中各2200例左右患者被随机分别接受辛伐他汀20-40mg/d或安慰剂，平均随访5年，辛伐他汀显著降低了总死亡率、非致死性心肌梗死、心血管死亡，而未增加非心血管死亡，从而拉开了他汀革命的序幕。随后的一些试验证明，降胆固醇（尤其低密度脂蛋白胆固醇–LDL-C）可使初发或再发的心肌梗死均下降1/3。
　　随之而来，人们提出的新问题和新挑战是我们能不能做得更好？（Can we do better?）尤其对高危人群（冠心病及其等危症）或极高危患者（包括急性冠状动脉综合征，糖尿病合并心肌梗死，心肌梗死合并代谢综合征等），是否把LDL-C降得更低更好？对这些患者使用大剂量他汀的安全性如何？是否会增加非心血管死亡的危险？于是开始了高危人群强化降脂的新探索。
　　2004年美国成人胆固醇教育计划（NCEP），成人治疗专家组（ATP-Ⅲ）发表报告，强调应将高危患者的LDL-C降至<100mg/d1目标同时，建议医生们应考虑把上述极高危患者的LDL-C降至<70mg/d1。这一报告被一些国外杂志幽默地称为ATP3.5，反映专家组的科学严谨，因为当时还只有PROVE-IT（Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy，普伐他汀或阿托伐他汀疗效评估及抗感染治疗）一个大规模预后终点的随机试验，证实阿托伐他汀80mg/d用于急性冠状动脉综合征的患者，把LDL-C降至62mg/d1安全，并且优于当时的常规他汀干预（普伐他汀40mg/d）。
　　随后针对急性冠状动脉综合征的试验A to Z，和针对稳定冠心病的TNT（Treating to New Targets, 治疗新目标）研究结果先后发表，一致支持高危人群强化降脂的新趋势。
　　4S发表11年后，在同一个城市，同一个会场和同一位学者Terje Pedersen（挪威奥斯陆Ulleval大学医院）公布了高危患者强化降脂的最新研究成果——IDEAL试验的结果，引起广大学者与临床医生的广泛关注。
　　IDEAL是1999-2005年由北欧国家190家医院完成的前瞻性随机开放盲终点（PROBE）试验。随机入组总共8888例（4S入组患者的2倍）既往患有心肌梗死，年龄≤80岁的患者，平均随诊4.8年。研究对象包括先前服用不大于辛伐他汀20mg/d或其他他汀对等剂量的患者。患者被随机分别接受4S试验采用的辛伐他汀剂量20mg/d（治疗24周时，如总胆固醇仍高于190mg/d将辛伐他汀加量至40mg/d）或阿托伐他汀80mg/d。（见图1）
　　PROBE的设计（类似许多对比不同抗高血压药物的临床试验，如ASCOT）和无清洗期更贴近临床的实际情况。
　　研究结果：平均LDL-C水平，在随机前未接受他汀治疗的辛伐他汀组患者和首次用阿托伐他汀强化降脂组在治疗12周后分别从基线下降33％和49％，治疗期间两组达到的平均LDL-C水平分别为104mg/d1和81mg/d1。治疗前两组LDL-C的基线水平无显著差异（121.4比121.6mg/d1）。
　　主要终点（冠心病死亡，急性心肌梗死或心脏骤停[Cardiac arrest]）在辛伐他汀与阿托伐他汀组分别为463例患者（10.4％）和411例患者（9.3％），有下降趋势（p=0.07），未达到显著性差异。（见图2）
　　其中非致命性心肌梗死在阿伐他汀组为267例（6.0％）显著低于辛伐他汀组的321例（7.2％），P=0.02；主要终点中的其他两个组分在两组间无显著性差异。预先设计的二级终点——主要心血管事件，阿托伐他汀组显著低于辛伐他汀组（533比608例，相对危险减少13％，P=0.02）（见图3）；阿托伐他汀组的总冠心病事件显著少于辛伐他汀组（898比1059，相对危险减少16％，P<0.001）（见图4）。非心血管死亡分别为3.5％（辛伐他汀组）和3.2％（阿托伐他汀组），P=0.47。总死亡率分别为8.4％（辛伐他汀组）和8.2％（阿托伐他汀组），P=0.81。由于非严重性不良事件停药率在阿伐他汀组更高，肝酶高导致的停药在阿托伐他汀组更多（1.0％比0.1％，P<0.001）。两组的严重肌病与横纹肌溶解症均极为少见。
　　对IDEAL的评价
　　主要研究者Pederson教授指出，尽管研究的主要终点未达到显著性差异，IDEAL的结果与已发表的他汀试验，尤其强化降脂试验的综合结果完全一致，证明LDL-C降得更低，更好。所有的试验证据移向同一方向。在这一意义上，0.07的P值对研究的结果或总的信息并不具有重大的影响，如果我们孤立的看IDEAL，可能会产生困惑，但如把IDEAL置于其他大规模他汀的研究背景下，IDEAL提供了更为令人信服的证据。IDEAL的另一重要贡献是阿托伐他汀强化降脂组发生的非心血管死亡实际上少于常规的辛伐他汀降脂组，从而澄清了TNT中强化降脂组出现非心血管死亡增多的困惑，进一步证明强化降脂的安全性。肝酶增高大多为一过性，调整剂量，继续用药，多数患者可耐受。
　　2006年将出任ACC（美国心脏病学会）主席，并访华出席长城会的REVERSAL（Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering，强化降脂逆转动脉粥样硬化进展）研究的主要研究者Steven Nissen教授（Cleveland Clinic Foundation）完全赞同Pederson的观点，他强调，必需把IDEAL的结果与其他的他汀试验综合分析和评价，医生要重视汇总的证据——进一步降胆固醇，更多获益。不是所有试验都显示统计学的显著差异，但进一步强化降脂是大势所趋。我的医疗实践，我也相信众多医生会遵循的实践，是对自己的患者讲明，只要在安全，不导致不良事件的前程下，我们将尽力把您的胆固醇降至我们可能降到的水平。
　　PROVE-IT的主要研究者Christopher Cannon(哈佛大学 Brigham and Women’s Hospital)在JAMA对IDEAL的意义作了充分肯定，他指出IDEAL对已有的总的他汀证据提供了重要的补充。广大医生应从IDEAL获取的信息是，现已有大量的证据支持强化降胆固醇减少心血管事件。治疗患有血管疾病的医生必需确实作到，使每一位患者得到适当的他汀治疗，使用适当的他汀剂量。
　　James de Lemos教授（University of Taxas Southwestern Medical Center, Dallas）指出，他不认为IDEAL是一个失败的试验。他同意Pederson的评价，与其他大剂量他汀强化降脂的试验，尤其包括阿托伐他汀80mg剂量的研究比较，IDEAL的结果显示大剂量他汀强化降脂治疗安全有效。
　　Roger Blumenthal教授（Johns Hopkins University Medical Center）也认为IDEAL的结果具有正面的积极意义。他强调，IDEAL给临床医生的信息是在稳定冠心病患者，LDL-C的目标应是≤80mg/d1。“The study is not quite a home run, but it is at the very least a stand-up double.” IDEAL中没有任何新奇的信息使我们改变他汀降胆固醇作用的主线，要点是把LDL-C降至足够低的水平，提供更大的效益。
　　NCEP ATPⅢ的主要起草者 Scott Grudy在Pederson在AHA大会报告IDEAL结果后在会上评论指出，心血管医学日益向使用越来越多的有效预防药物（阿司匹林、ACEI、β阻断剂）发展，冠心病患者的死亡率已大幅下降，在不同药物对比的临床试验中很难再看到总死亡率或心血管死亡率的显著下降，因此，选择较软的组分终点，例如IDEAL中使用的主要冠心病事件可能是合理的。
　　IDEAL的主要终点未达到显著性差异的原因：
　　IDEAL设计的主要复合终点的组合少于近期类似的强化降脂试验，例如TNT的主要组分终点包括冠心病死亡、非致命心肌梗死和脑卒中，PROVE-IT的主要组分终点包括死亡和主要心血管事件（其中有血管重建）。
　　Cannon在JAMA发表的述评指出，如果IDEAL的研究者采用TNT研究的终点，纳入脑卒中，阿托伐他汀80mg/d显著减少终点事件（-13％，P=0.02）；如果使用PROVE-IT的复合终点——总心血管事件，包括血管重建，阿托伐他汀80mg/d使终点事件显著减少16％（p<0.001）,与PROVE-IT的结果完全一致。
　　Cannon预言，NCEP指南专家委员会将综合新证据，包括近期发表的 Cholesterol Treatment Trialists (CTT), TNT和IDEAL，把2004年NCEP ATPⅢ报告建议的治疗性选择充分采纳，列为正式推荐（IA级），即将极高危患者（即使基线LDL-C水平<100mg/d1〉的LDL-C降至<70mg/d1。
　　Grundy说，IDEAL和TNT强化了将高危患者的LDL-C目标设在<70mg/d1的推荐证据。
　　我对强化降脂的理解：
　　1、高危人群强化降脂的时代已经到来
　　我们已经获得众多临床试验高度一致的证据，在高危患者强化降脂能进一步减少复合的预后终点事件，能够直观从超声技术观察到强化降脂更为有效延缓其至停止动脉粥样硬化斑块的发展。为修改指南，以IA的水平明确推荐对高危患者强化降脂提供了充分的支持。
　　2、 强化降脂的目标人群：高危和极高危的患者。对低、中危人群，尤其符合ASCOT特征的众多高血压患者降血压联合降胆固醇需要的是常规剂量的他汀（阿托伐他汀10mg/d）。
　　3、强化降脂的目标：
　　高危人群：LDL-C<100mg/d1；极高危人群<70mg/d1；高危人群的LDL-C应从基线至少下降30％-40％。
　　4、强化降脂的他汀剂量：
　　临床试验为了证实与已肯定有效的他汀剂量（辛伐他汀20-40mg/d,普伐他汀40mg/d）对比，大剂量他汀强化降胆固醇可进一步获益，选择阿托伐他汀80mg/d是合理的。事实也证明，总体的结果表明强化降脂安全增效。增大他汀剂量，肝酶增高的情况增多，但多为一过性，减少剂量后多数患者仍可耐受，阿托伐他汀80mg剂量没有增加严重肌病和横纹肌溶解症，在已发表所有试验中结果高度一致。
　　临床实践中，强化降脂并不等同于每位患者一律使用阿托伐他汀80mg剂量。使LDL-C从基线下降30％-40％的他汀剂量：阿托伐他汀10mg，辛伐他汀20-40mg，氟伐他汀80mg。高危患者，尤其急性冠状动脉综合征时，起始的他汀剂量可大一些，对于基线胆固醇水平很高的患者，即使用FDA和SFDA批准的阿托伐他汀80mg剂量，也难以达标。对大多数患者，使用以上使LDL-C从基线下降30％-40％的剂量是非常安全的。