强化降脂的“1+1”= ？

编者按：
回顾强化降脂历程，从研究之始就担负了主角地位的LDL-C，最终凭借丰富的循证证据促进了指南对强化降脂策略的肯定，对降LDL-C的重视。
然而，仍有部分高胆固醇患者即使采用强化他汀药物治疗后依然无法阻止冠状动脉疾病的发生。此外，高脂血症患者的血脂异常往往表现为：“坏”胆固醇LDL-C增高、甘油三酯增高、“好”胆固醇HDL-C降低。于是一个新的研究思路被提出：升高HDL-C能否与他汀降LDL-C的益处相辅相成，为临床强化降脂治疗添加“乘风之翼”。
美国心脏病学学会（ACC）2007年会公布的最新临床研究结果中：升高HDL-C药物有效升高了HDL-C水平，但未能实现令患者进一步获益的梦想，让人不禁迷惑：升高HDL-C之路还应走下去吗？
在本期的争鸣焦点栏目中，针对“升HDL-C和降LDL-C”两大降脂热点，以国内外心血管领域名家的精彩点评为指导，依据最新循证医学证据，评价强化降LDL-C治疗对卒中/心血管疾病患者的有益证据，思索升HDL-C之路未来的方向……

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导航：降LDL-C：风积厚而可负大翼
      SPARCL研究后分析：阿托伐他汀带给卒中和小卒中发作患者的获益     
      强化降脂预防卒中——出血性疑云消散
      升HDL-C：“待展之翼”的理论和尝试
      HDL抑制动脉粥样硬化——质比量更重要
      初步尝试——获益初露端倪
      “降LDL”＆“升HDL”：从梦想走入现实
      “2007试验公布——引发新学术争鸣
      来自专家的回答
      结语


● 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）：是冠心病的强有力的独立危险因素；研究证实LDL-C每升高1 mmol/L，冠心病（CHD）的危险升高1.57倍；降低LDL-C可使冠心病危险显著下降。

● 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）：具有抗氧化、抗炎以及促进胆固醇逆向转运等作用，可抑制动脉粥样硬化进程；流行病学研究证实HDL-C浓度与动脉粥样硬化的发展呈负相关；HDL-C每增加1 mmol/L，心血管风险下降15%。

● 那么，强化降LDL-C+升高HDL-C=……

  强化降脂的“1+1”=？
 

                                  ——降LDL-C联合升高HDL-C带来的思考
降LDL-C：风积厚而可负大翼
回顾强化降脂历程，不难发现，降低LDL-C是强化降脂研究的核心所在，也是患者获益与否的关键所在：从1994年的4S到促进美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组（ATP）III修订的TNT、IDEAL等大型临床研究均证实降低LDL-C能带来显著的心血管获益。而从强化降脂研究之始就担负了主角地位的LDL-C，最终凭借丰富的循证证据促进了指南对强化降脂策略的肯定和对降LDL-C的重视： NCEP ATP III指南和中国血脂异常防治指南均将降低LDL-C视为降脂的首要目标，对于糖尿病、急性冠脉综合征或合并其他血管病变的高危/极高危患者有效降低LDL-C 30%～40%势在必行。

2007年3月美国心脏病学学会（ACC）2007年科学年会上公布了阿托伐他汀几项最新研究，获益人群包括了糖尿病、代谢综合征等高危/极高危人群。研究结果毫无悬念地再次证明了他汀类药物降低LDL-C所带来的心血管获益，尤其是阿托伐他汀降低卒中发生风险的疗效让人印象深刻。”



SPARCL研究后分析：阿托伐他汀带给卒中和小卒中发作患者的获益

2007年ACC上公布的SPARCL研究的一项后分析再次力证了阿托伐他汀80 mg的疗效：850例在研究中出现卒中和小卒中再发的患者，接受阿托伐他汀80 mg治疗可使主要冠状动脉事件（心源性死亡、心肌梗死或心脏骤停复苏）危险降低53%（图1）。这一后分析中阿托伐他汀带给卒中和小卒中发作患者的获益与SPARCL研究的主要结果一致：阿托伐他汀80 mg可显著降低该研究人群（n=4731例）卒中和冠状动脉事件发生危险。
他汀药物预防卒中是近期心脑血管疾病防治研究的焦点：美国心脏病协会（AHA）2006年评出十大研究进展，第一位就是SPARCL研究带来的强化他汀治疗预防卒中再发的研究热点；2007国际卒中大会（ISC）专门就“卒中与他汀——从预防到急性治疗”的专题展开了讨论。而中国作为卒中大国，如何积极预防卒中有着重要意义。因此， SPARCL这一结果的公布引起了广泛的关注，正如丹麦哥本哈根大学外科主任Henrik Sillesen教授所给予的评价：“这是第一项显示他汀类药物可以使近期有卒中和小卒中发作患者冠状动脉获益的研究，而阿托伐他汀使这类高危人群获益的程度尤其令人印象深刻。”

CARDS—2型糖尿病/代谢综合征亚组分析：阿托伐他汀为心血管高危患者提供显著的心血管保护
该亚组分析中纳入了2200例符合代谢综合征标准的2型糖尿病患者。研究显示：与安慰剂组相比，阿托伐他汀10 mg使主要心血管事件（冠心病死亡、心脏事件、特定类型心脏手术和胸痛）风险下降41%；与安慰剂组相比，阿托伐他汀10 mg使卒中风险下降61%（图2）。对于这些结果，CARDS研究负责人John Betteridge教授用一句话进行了总结“阿托伐他汀为心血管高危患者所提供的显著的心血管保护令人振奋。”




强化降脂预防卒中——出血性疑云消散
芝加哥的Robert教授对于脑卒中与降脂治疗相关的临床试验进行了回顾，从HPS试验到ASCOT和SPARCL试验，均强调了他汀对卒中一级预防和二级预防的意义，但SPARCL试验显示强化降脂有增加出血性卒中的潜在危险。为了解答这一问题，Duke大学的Larry B Goldstein对SPARCL数据进行了后分析，SPARCL试验的确显示强化降脂组出血（55例出血）较对照组（33例出血）在数量上偏多，但亚组分析表明，出血性卒中较多出现于基线状况下就以出血性卒中入选的患者，而强化治疗前后该类患者的危险因素并未增加，证明了阿托伐他汀强化降脂无安全之虑。

2007年ACC会议上Michael Berelowitz博士对于阿托伐他汀研究进行了总结性评论：“这些研究结果为阿托伐他汀显著降低心脏事件和卒中风险提供了强有力而独特的证据，阿托伐他汀降低LDL-C的幅度可达39%～60%，并且在广泛的患者群中的安全性也得到了验证。”



升HDL-C：“待展之翼”的理论和尝试
他汀类药物有效降低LDL-C，稳定和逆转斑块，改善斑块炎症反应等作用已毋庸置疑，而强化降脂历经获益与否、安全性争论最终也确立了其在高危患者干预策略中的地位，但是在临床应用中，仍有部分高胆固醇患者即使采用强化他汀药物治疗后仍然无法阻止冠状动脉疾病的发生。此外，高脂血症患者的血脂异常往往表现为：LDL-C增高、甘油三酯增高和HDL-C降低。于是一个新的研究思路被提出：HDL-C作为血脂谱中重要一员，作为CHD发病的重要负相关因子，其血清水平的升高能否与他汀降LDL-C的益处相辅相成，为临床强化降脂治疗添加“乘风之翼”。



HDL抑制动脉粥样硬化——质比量更重要

HDLs是血脂谱中重要一员，具有抑制动脉粥样硬化的作用，目前了解得最清楚的HDLs的保护作用即HDLs能促进胆固醇从动脉壁的细胞中流出，因此能预防泡沫细胞的形成。此外，HDLs还能够阻断由LDLs启动的炎症循环，从而对动脉粥样硬化的发展起到对抗的作用。
HDLs另一已被肯定的保护性作用与其抗炎特性有关，天然的HDLs和重组HDLs在离体实验中均显示出对被肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素（IL）-1激活的内皮细胞的血管细胞黏附分子（VCAM）-1、细胞间黏附分子（ICAM）-1和E-选择素的表达抑制作用。同时HDLs也抑制被C反应蛋白（CRP）激活的内皮细胞表达黏附蛋白。这些抗炎特性具有阻断由致动脉粥样硬化性脂蛋白启动的炎症循环的潜力。而HDL的“质”——酶学和蛋白成分更是决定其抗炎特性的关键所在（图3）。
然而，要发展以HDL为目标的治疗方法，仅局限于细胞胆固醇对脂质外流和逆向胆固醇转运(RCT)/逆向脂质转运(RLT)的促进作用并不够，费城宾夕法尼亚大学预防心血管病学和脂质代谢障碍门诊主任的Daniel Rader博士强调还应特别关注ATP结合盒转运体A1和G1（ABCA1和ABCG1）胆固醇转运通路（图4）。
初步尝试——获益初露端倪
在升高HDL-C的早期研究中取得了令人鼓舞的结果：Badimon等、Miyazaki等以及Ameli等在动物模型中直接静脉注射含HDL的血浆成分或纯化的apoA-I显著改善动脉粥样硬化的程度。而Nissen所进行的一项类似的人体研究发现，经数周注射重组apoA-I Milano后，利用血管内超声检测发现冠状动脉粥样硬化斑块体积显著缩小，并有统计学意义。而针对胆固醇酯转运蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）抑制剂对HDL代谢的调节研究发现，在动脉粥样硬化的动物模型中，利用单克隆抗体的CETP抑制剂、疫苗诱导抗体、小化学物或反义寡核苷酸对脂肪（HDL-C、VLDL-C和LDL-C）有积极影响，并可延缓动脉粥样硬化的进展。
基于这些理论基础和动物实验，确认了低HDL-C是心血管疾病的独立危险因素，NCEP ATPIII中特别指出HDL-C应当作为一个干预目标；针对低HDL-C水平的高风险人群应使用降低LDL-C药物并联合贝特类药物或缓释烟酸。由此，强化降脂策略演变为：“好”“坏”胆固醇，齐头并进。同时，开发HDL对血管保护作用的新研究思路也引起了越来越多的关注，研究者开始尝试将升高HDL-C这一疗法从梦想变为现实。




“降LDL”＆“升HDL”：从梦想走入现实

Torcetrapib是CETP抑制剂，它在载脂蛋白B中抑制HDL-C同甘油三酯的交换，从而使血循环中高密度酯蛋白升高。



2007试验公布——引发新学术争鸣


2007年3月26日ACC会议上公布了升高HDL-C药物torcetrapib与阿托伐他汀联用的ILLUSTRATE(Investigation of Lipid Level management using coronary UltraSound To assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation)临床研究。研究共入选了1188例冠心病患者，所有患者入选后均需接受血管内超声（IVUS）检查以了解冠状动脉病变的基本状况，并预先接受2～10周的阿托伐他汀治疗，直至LDL-C水平达到正常标准，随后患者被随机分为两组：分别接受接受torcetrapib（60 mg/d）+阿托伐他汀治疗，或安慰剂+阿托伐他汀治疗，用药时间均为2年，之后再次行IVUS检查观察患者冠状动脉斑块的进展情况。随访2年的结果显示：与对照组相比，torcetrapib组患者的HDL-C水平升高了61%，LDL-C水平降低了20%。而IVUS检查的结果却发现：与对照组相比，torcetrapib治疗并不能明显降低冠状动脉斑块的容积；安慰剂＋阿托伐他汀治疗组患者斑块容积与基线比无显著变化（0.19%），同时在冠状动脉病变最严重节段出现了显著的斑块逆转（-3.3 mm3），torcetrapib＋阿托伐他汀治疗组患者斑块容积增加了0.12%。

Dr. John Kastelein在ACC 2007会议上报告了另一项研究——RADIANCE研究（Rating Atherosclerotic Disease Change by Imaging with A New CETP Inhibitor），该研究也探讨了降低LDL-C与升高HDL-C药物同用的可能性。研究药物依然是降LDL-C用阿托伐他汀，升高HDL-C用torcetrapib。RADIANCE 1试验入选907例杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH），RADIANCE 2入选758例混合性高脂血症患者。试验中所有患者初始仅接受阿托伐他汀治疗，直至LDL-C水平达到指南标准。然后患者随机被分为torcetrapib联合阿托伐他汀治疗组及阿托伐他汀单独治疗组。服药1周和6个月后应用超声评价动脉粥样硬化进程。通过检查CIMT——12个预定颈动脉节段内膜变化来评估联合用药的效果。超声评价方面包括测量颈总动脉、颈动脉分叉、颈内动脉血管壁厚度。结果显示RADIANCE 1中427例LDL-C水平极高的遗传性家族性高胆固醇血症患者接受阿托伐他汀治疗，动脉粥样硬化的进展被阻断，无论是12个颈动脉节段的IMT（0.0053 mm3/年），还是颈总动脉的IMT（-0.0014 mm3/年），而联用torcetrapib可以有效升高HDL-C、降低LDL-C，但是动脉粥样硬化进程并不能因此变化而获益。
两项试验的公布进一步用影像学技术证实了阿托伐他汀的疗效，John Kastelein教授对于阿托伐他汀的疗效也给予了高度肯定：“从临床角度来看，这些研究引人瞩目之处是阿托伐他汀能阻断动脉粥样硬化的进展，即使对RADIANCE 1研究中最难治疗的家族性高胆固醇血症患者也是如此”。胡大一教授也肯定了阿托伐他汀这两项研究的意义：“在阿托伐他汀既往充足的以临床事件为终点的研究证据之上，其替代终点的影像学证据才更凸显了其价值。这些循证医学影响和推动了血脂指南的修订，同时也指引着医生的临床决策。”然而，升高HDL-C药物升高了HDL-C水平但并未能实现令患者进一步获益的梦想，让人不禁感到迷惑：升高HDL-C之路还应走下去吗？
来自专家的回答

Dr. Kastelein总结：“根据本研究表明torcetrapib和他汀类药物联用不能改善动脉粥样硬化进程，但究竟是torcetrapib分子结构原因还是CETP抑制剂设计概念的不足，仍待进一步研究。今年ILLUMINATE另外一些数据将令人期待。”

Dr. Steven Nissen：“升高HDL-C治疗策略问题不在于是否升高了HDL，而是如何升高HDL。关于升高HDL的原理，我们研究的还远远不够，HDL-C远比LDL-C复杂，而且升高HDL中的哪一成分也十分重要。不过每一次失败，我们都能学到一些东西。所以我希望我们能够从失败中学到经验教训，并且总结出如何才能够成功。而这些工作非常重要，因为在美国以及中国，较低的HDL水平是亟待解决的问题。”

胡大一教授：“HDL最终使患者获益的不是单纯的“量”，而是它的“质”和功能是否能对抗动脉粥样硬化。关注到这一点，才会有进一步开发新治疗药物的成功可能。……他汀药物中仍有不同的亮点涌现，一些他汀在坚实的证据之路上又添新笔。而进军HDL领域留给我们的是暂停下来的冷静思考，以便继续前行。”

Dr. Kieth C. Ferdinand：“这是很有意义的发现，关于升高HDL是否对减少急性心肌梗死、卒中以及总死亡有益处的证据，我们已经等待了很久。这些新的数据表明这种益处很可能不存在。但是这些研究的设计是为了验证这些新药物对心肌梗死、卒中以及死亡的作用，还有许多重要的事情并未能得到验证。”

Dr. Deepak L Bhatt：“提高HDL会成为一个非常有价值的治疗方法，但是随之而来的问题是我们如何能够找到安全、有效的方法去实现目标。torcetrapib研究，由于试验药物能够引起血压升高，故不能应用。但torcetrapib研究的失败并不等于提高HDL的概念因此而消失。将来，或许有一些升HDL药物可以使患者在LDL水平较低的情况下仍能获益，但尚需要研究去证实，并去发现是哪种成分有相关作用。因为我认为并不是所有的HDL成分都是相等的。”




结语
正如泰戈尔所言“错误经不起失败，但是真理却不怕失败”，升高HDL的研究思路所带来的降脂治疗的革新只是刚拉开序幕，如同强化降脂策略曾经经历的漫长历程一样，打开一个个待解的疑团，经历过起起伏伏，最终会带来降脂治疗另一方新天地。

所谓“他汀革命”

　　（一）血脂异常在动脉粥样硬化形成中的作用 　　

      已充分证明吸烟、血脂异常、高血压和糖尿病是动脉粥样硬化致病性的重要危险因素。已有证据， LDL-C 越低心血管事件越少，总死亡率越低（但对脑卒中差异不明显）。血浆胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇（ LDL-C ）升高是动脉粥样硬化发生和发展的必备条件。最新系列冠状动脉内超声检测研究表明，当血浆 LDL-C ＜ 1.9mmol/L （ 75mg/dl ）时，动脉粥样硬化班块的进展即可停止。

    （二）他汀类药物的降脂作用 　　

      近半个世纪的研究，一致表明，无论采取任何药物或措施，只要能使血浆胆固醇水平下降，就可明显减少与动脉粥样硬化相关临床事件的发生。他汀类药物是一种甲基戊二酰辅酶 A （ HMGCoA ）还原酶抑制剂，可降低低密度脂蛋白胆固醇并潜在性地升高高密度脂蛋白胆固醇，是目前降低胆固醇和预防动脉粥样硬化发生的最有效药物。

　　（三）他汀类药物的非调脂作用 　　

      大型临床试验亚组分析表明，治疗组与血胆固醇水平相当的对照组相比，其心血管事件的发生率显著为低；此时，虽然管腔狭窄程度减少微小，但临床表现改善十分显著，提示存在非调脂作用。 　　

      1、降压作用 　　已知他汀类药物对血清胆固醇水平正常的高血压患者有一定的降压作用，这可间接改善心肌的肥厚；此外他还可通过其他途径（如减少 Ang Ⅱ受体的表达、 ACE 活性等）逆转心肌肥厚。 　　

      2、阻止粥样班块进展或消退班块的作用 　　对多项临床试验的荟萃分析，观察到血浆 LDL-C 降低 44％ ，能阻止动脉粥样硬化的进展。积极强效降低 LDL-C 可阻止甚或逆转动脉粥样硬化的防发展，班块消退可能需要 2 年或更长时间。 　　

      最近国内报道一项临床研究。服用氟佛他汀 20mg, qn, 8w 。超声观察颈动脉粥样班块，与服药前比较，其厚度于４周末减低 12.8％, 8 周末进一步减低 12.1％ 。其中对低回声班块（脂质）作用最强，对高回声班块（钙盐沉积）几乎没有作用。　　

      3、预防和缓解心肌缺血症状 　　心肌缺血的产生不仅与大班块引起冠状动脉官腔严重狭窄有关，也与班块破裂合并血栓形成或冠状动脉痉挛以及心肌代谢有关。稳定易损班块，减少班块破裂，防治血栓形成，是临床上防治冠心、缓解心肌缺血症状的主要治疗原则。应用他汀类药物，是现阶段最有效的稳定易损班块的措施。其机制，除减少班块内脂质，还可以恢复血管内皮功能，具有抗炎作用和抗血栓形成作用。临床上表现抗心绞痛、缺血型 ST-S 变化减轻等，其程度与血脂变化并不并行，提示通过降脂以外的其他途径。 　　

      4、防治急性冠状动脉综合症 　　可减少急性冠状动脉事件的发生。包括明显降低冠脉介入治疗后心脏不良事件的发生率。 AMI 患者早期并坚持服用他汀类药物， 1 项试验报告 1 年内死亡率较对照组下降 25％ 。另 1 项试验， 18 个月内死亡率下降 50％ 。 　　

      5、稳定易损心肌 　　

      （ 1 ）抗心力衰竭 改善心肌功能，延缓、减轻心力衰竭的发生和发展，显著降低心衰患者的死亡率。 　　

      （ 2 ）抗心律失常 与对照组相比，心脏猝死的相对危险性下降 20％ 。在植入 ICD 患者，服药组明显减少 VT/VF 的复发，各种统计的死亡率下降约 40％ 左右。 　　

      （四）对脑卒中预防作用的研究 　　

      到目前为至，大量研究显示他汀类药物可降低缺血性脑卒中的发生，尤其是二级预防；但对 70 岁以上的人群作用尚不明确；至少不增加出血性脑卒中的发生。 　　因此，他汀类药物不仅是一种疗效良好的降脂药物，而且在冠心病整体防治中占有重要地位。胆固醇增高的患者需要服用他汀类药，血脂正常的心血管疾病患者也提倡服用。这就所谓“他汀革命”。

他汀类药物的应用及其安全性

作者：李为民  …    文章来源：病学实践

1976年偶然发现他汀类药物即3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）抑制剂的降脂作用，于80年代晚期开始应用于临床。目前临床应用的有5种他汀。洛伐他汀及普伐他汀是真菌发酵产物，辛伐他汀是半合成衍生物，氟伐他汀为第一个完全人工合成的产品，阿托伐他汀为新一代高度纯化的合成他汀。5种他汀中唯普伐他汀明显地不通过细胞色素P450途径进行代谢，并具有与其他（氟伐他汀除外）他汀类药物显著不同的亲水特性。近10多年来，应用他汀类药物预防冠心病的一、二级试验取得了举世瞩目的成就，肯定了他汀类药物调脂治疗的益处，同时他汀类药物调脂以外的作用也备受关注。 一、他汀类药物的调脂作用及冠心病的一、二级预防 已发表的十余项著名大规模临床试验，确立了他汀类药物防治冠心病里程碑性的作用。斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究（Scandinavian Simvastatin Survival Study，4S）明确了已有心血管疾病的高胆固醇血症病人降脂治疗的重要性；西苏格兰冠心病预防研究（The West of Scotland Coronary Prevention Study，WOSCOPS）充分显示了降脂治疗对健康的高胆固醇血症病人所带来的好处；胆固醇和心血管复发事件研究（Cholesterdand Recurrent Events，CARE）证明了给胆固醇正常的心肌缺血病人进行降脂治疗有益；普伐他汀长期治疗缺血性疾病研究（Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease Study，LIPID）使人们意识到无论胆固醇水平如何，对已患缺血性心脏病病人或心血管疾病高危病人进行降脂治疗至关重要；德克萨斯空军冠状动脉粥样硬化预防研究（The Air Force／Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study，AF－CAPS／TexCAPS）显示了他汀类在胆固醇正常人群的一级预防中减少恶性心血管事件的作用；强化降脂治疗减少心肌缺血事件研究（The Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering，MIRACL）表明降低胆固醇对急性冠脉综合征有益；阿托伐他汀与血运重建治疗对照研究（Atorvastatin Versus Revascularisation Treatment，AVERT）显示在减少稳定型心绞痛病人心脏缺血事件方面，强化他汀治疗和血管成形术一样有效；心脏保护研究（Heart Protection Study，HPS）确认了他汀药物在包括老年人、妇女、低胆固醇水平的高危人群中无可争辩的益处。汇总分析十余个已发表的他汀类药物研究显示：①他汀类使病人长期获益，降低心血管疾病发病率和死亡率；②这种益处不依赖于病人的起始胆固醇浓度，在正常和低胆固醇水平的病人中同样获益；③男人和女人同等获益，老年人比年轻人得到的益处更显著；④各种他汀的作用并不完全相同，在获益潜能和治疗开始到临床获益间隔各种他汀有显著差异；⑤药物治疗5年心脏病发病率降低分别为：阿托伐他汀44％，普伐他汀36％，氟伐他汀或辛伐他汀32％，洛伐他汀24％；⑥治疗5年脑卒中的发病率降低分别为阿托伐他汀41％，辛伐他汀34％，普伐他汀31％，氟伐他汀和洛伐他汀无可比较的资料；⑦临床获益最快的药物是阿托伐他汀（数周内见效），其次是洛伐他汀（一年后见效），氟伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀（0.5～2年后见效）。总之，现阶段应强调以心血管事件发生的危险程度为出发点，而不是以病人实际胆固醇水平为依据。无论胆固醇水平高低、性别及年龄，有心血管疾病危险的人群都应服用他汀类药物，如发生急性心血管事件应早期服用。 二、他汀类药物的多效性和非冠心病临床应用 令我们兴奋的是，他汀类药物在血管和非血管保护中可能起到多种作用。从临床研究到基础研究，越来越多的证据显示他汀类药物治疗的多效性，即他汀类药物不依赖于降低低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）所起到的作用。这种多效性可以使血管松弛，抑制平滑肌细胞增殖，改善内皮功能，促进新生血管形成，稳定不稳定型斑快，抑制炎症反应，减轻肾小球损伤和肾脏疾病恶化，降低胰岛素抵抗和骨质吸收，值得注意的是他汀类药物治疗的多效性可能对多种疾病有益，包括多器官和系统，目前没有其他的制剂能向它一样对如此广泛的疾病起作用。 （一）他汀类药物与高血压 流行病学研究证实血胆固醇水平和血压之间存在正相关，血压较高者趋向有较高的胆固醇水平。对16525名健康男性进行调查，发现40岁后舒张压＞110mmHg者，其血胆固醇水平比舒张压＜70mmHg者平均升高0.71mmol/L，经多因素分析显示血压与胆固醇之间的关系仅受体重指数和甘油三酯（TG）的影响，不受年龄、吸烟、随机血糖、季节、运动量及社会经济状况的影响。脂质代谢紊乱与高血压的相关性还表现在改变血脂水平能影响血压。Ferrier等人调查了强化降脂治疗对大动脉硬化和血压的影响，给予血脂正常的单纯收缩期高血压病人阿托伐他汀（80mg／d）和安慰剂治疗3个月，结果发现阿托伐他汀使系统动脉顺应性显著增高，脑动脉收缩压、平均动脉压和舒张压均显著降低。提示强化降脂治疗能通过降低大动脉僵硬性，有益于血脂正常的单纯收缩期高血压病人。 HPS之前的他汀干预试验荟萃分析未能证实他汀类药物在合并高血压的亚组中有益。抗高血压和降脂治疗预防心肌梗死试验的降脂部分（The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial-Lipid Lowering Trial, ALL-HAT－LLT）也未能证实普伐他汀在降压基础上能进一步降低冠心病事件。ALLHAT-LLT采用随机、非盲法研究普伐他汀能否降低伴轻度高胆固醇血症的老年高血压患者的总死亡率。受试者共计10355例，LDL-C3.1～5.0mmol／L，TG＜4.0mmol／L。观察的主要一级终点为总死亡率，平均追踪4.8年。结果表明普伐他汀和对照组间的总死亡率和冠心病事件发生率无显著差别，说明对于控制良好伴轻度高胆固醇血症的老年高血压患者，普伐他汀并不能显著降低总死亡率和冠心病事件。 盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点研究-降脂目的（Anglo－Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm，ASCOT-LLA）是首次提示降压联合降脂治疗可显著降低冠心病事件的前瞻随机临床试验，表明每天服用10mg阿托伐他汀能在降压治疗的基础上进一步降低非致死性心肌梗死和致死性冠心病危险度36％，提示对于高血压患者，即使血浆胆固醇水平不高也能从降脂治疗中获得益处。HPS研究也证实在高血压亚组中长期给予辛伐他汀降脂治疗可显著降低心脏事件。最近进行的Brisighella纵向心脏研究（Longitudinal Brisighella Heart Study）评价了不同的降脂治疗对血压水平的影响。入选1356例总胆固醇水平≥239mg／dl的病人，根据收缩压水平随机分为4组，分别给予低脂饮食、消胆胺、吉非贝齐或辛伐他汀治疗5年，结果显示辛伐他汀治疗能明显降低病人血压水平，血浆LDL-C下降越明显，血压降低越显著，说明降脂治疗能明显改善高胆固醇血症和高血压病人的血压状况。 （二）他汀类药物与心脏瓣膜病和心房颤动 最近研究发现他汀类药物有益于心脏瓣膜病，能延缓主动脉瓣狭窄的进展。新增的证据表明瓣膜的损伤钙化与动脉粥样硬化过程相似，是一个主动的炎症过程。高胆固醇血症可导致脂质沉积，使主动脉瓣损伤和狭窄，他汀类药物能通过降低血浆胆固醇和抗炎症的有益作用来延缓瓣膜狭窄的进展。早期应用他汀类药物不仅能延缓疾病进程而且能减少瓣膜置换术的需要。但必须指出的是，这些研究得出的结论尚待更多的前瞻性临床研究验证。 心房颤动（房颤）在老年人中非常常见，尤其是合并高血压和冠心病者，最近Young-XuY等人进行了一项他汀药物和房颤发生关系的临床研究，入选449例年龄在40～87岁的慢性稳定型冠状动脉疾病患者，5年中52例病人发生了房颤，发生率为12％，其中应用他汀类药物治疗的病人房颤发生率明显低于未应用者。这一作用的可能机制并不清楚，但明显和血清胆固醇降低无关。 （三）他汀类药物与心力衰竭 他汀类药物并非治疗缺血性心衰的经典药物，许多临床医生并不推荐心衰的患者使用他汀类药物，因为目前已有确凿的证据表明他汀类药物能引起动物和人类的辅酶Q10缺乏，值得注意的是随着他汀类药物剂量增高，LDL-C稳定地减少，人群中辅酶Q10缺乏将非常普遍和严重，并与剂量有关，在老年人和心衰患者中尤为显著。已知辅酶Q10是线粒体氧化磷酸化的辅酶，活性降低能导致心室功能降低和运动耐力下降，一些试验也表明饮食补充辅酶Q10能提高心衰患者的运动耐量。严重心衰患者的死亡率和血清胆固醇水平呈反比也支持这一观点。但最近进行的一系列心衰治疗研究与先前的结论相左，认为他汀类可能成为治疗心衰的潜在药物。在前瞻随机氨氯地平生存评价（the Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation，PRAISE）研究中，Mozaffarian D等人评价了1153个严重心衰病人（EF＜30％，心功III～IV级）他汀药物治疗和总死亡率的关系，结果表明他汀类药物可使缺血性和非缺血性心衰的死亡危险性下降62％，而且这种降低不受包括血清胆固醇水平在内的病人其它特征的影响。另一项对551个有收缩期功能衰竭病人（左室EF≤40％）的研究表明，他汀类药物治疗能明显增加缺血性或非缺血性心衰患者的生存率，降低猝死死亡率和进展性泵功能衰竭死亡率。排除年龄、性别、病因、肌酐、血红蛋白、胆固醇水平和心功能的影响，他汀类药物是提高生存率的一个独立改善因素。学者们指出以往研究中他汀药物使用者通常年龄更大，男性比例更高，并且高血压、糖尿病和吸烟的比例也更高。除去这些不利影响因素，他汀类治疗起到的是正面作用，而非负面效果。此外，在根据血脂水平、心衰病因和其他心衰治疗手段调整数据后，它仍能显示出积极作用。他汀药物对心力衰竭产生的有益作用，可能与其能够促进内皮细胞功能，抑制炎症因子表达，激活一氧化氮系统，恢复受损的自我修复功能，下调血管紧张素II受体活性，促进新生血管形成，逆转心肌重构等过程有关，因此无论是对缺血性还是对非缺血性心衰，他汀治疗均有效。如果研究中显示的降低死亡率效果被证实，那么它将具有非常广泛的临床用途。 （四）他汀类药物与脑卒中的防治 流行病学调查并未显示胆固醇水平和所有的脑卒中原因之间有一个明确的关系，然而在冠心病病人和冠心病高危人群中进行的大规模长期他汀干预试验表明，他汀药物能降低这些人群脑卒中的发病率，汇总包括70070个病人的9个临床试验显示应用他汀类药物发生脑卒中的相对和绝对风险分别降低21％和0.9％。用他汀治疗5年每1000个冠心病病人9个人能预防脑卒中，但是这些研究未能证实其在无冠心病的普通人群中能降低脑卒中的风险，在已有脑卒中的病人也不能预防脑卒中的复发。 2004年3月发表了一项目前最大规模的他汀药物对脑卒中和其它主要血管事件作用的临床研究，该研究是在20536个有脑血管疾病和高危险因素的人群中进行的。与以往的降脂研究相比，此次研究包括了更大规模的人群，3280名有脑血管疾病者和17256名有闭塞性动脉疾病或糖尿病者，随机分为辛伐他汀40mg／d治疗组或安慰剂对照组。结果显示与安慰剂相比，辛伐他汀能使脑卒中发生率降低25％，缺血性脑卒中降低28％，主要的血管事件降低20％，并减少短暂性脑缺血发作和进行颈动脉内膜切除术的需要。在冠心病或糖尿病亚组，70岁以下和70岁以上人群亚组和不同的血压、血脂水平亚组中，脑卒中发病率大约降低25％，治疗效果出现在第二年末。然而，辛伐他汀对出血性脑卒中无影响，在已经存在脑血管疾病的人群中也不能降低脑卒中的发生率。该研究结果提示他汀治疗不仅能迅速降低冠脉事件，而且能降低缺血性脑卒中发生率，在胆固醇水平不高的人群中同样有效。目前美国食品与药品管理局（FDA）已批准将他汀类药用于脑卒中的防治。 （五）他汀类药物与糖尿病 据估计全世界大约有1.7亿人患糖尿病，而糖尿病又是心血管疾病的一个首要危险因素，大约65％的糖尿病患者会发生心肌梗死或脑卒中，比非糖尿病成年人高出约4倍。糖尿病血脂异常的特点是TG升高，高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）下降及小而密LDL-C增多。在美国胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组第3次指南（ATP III）中，明确将糖尿病视为冠心病等同危险病症，并主张对糖尿病患者进行积极的降脂治疗。在冠心病二级预防试验4S、CARE、LIPID和VAHIT中他汀类对糖尿病患者的治疗取得了明显效益。在HPS研究中，糖尿病亚组分析显示，不同年龄、疗程、类型、控制情况、伴有高血压和基线胆固醇低于平均水平的糖尿病患者都能从他汀干预中获益，终点事件危险降低25％。集中在糖尿病方面的较大规模降脂研究有：阿托伐他汀糖尿病协作研究（the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study，CARDS），英国糖尿病患者脂质研究（The Lipids In Diabetes Study，LDS）和阿托伐他汀预防2型糖尿病患者冠心病终点研究（the Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints In Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus, ASPEN）。其中CARDS是一项专门针对糖尿病患者进行的全球大规模随机双盲、安慰剂对照研究。入选2型糖尿病患者2383例，由132所研究中心共同参与完成。入选者血脂水平无明显升高，无确切冠心病、脑血管病和严重外周血管病病史，但有较高的心血管病发病或死亡危险，阿托伐他汀10mg／d治疗4年。观察主要终点为急性冠心病死亡、非致死性心肌梗死、需住院的心绞痛、心脏骤停复苏、冠脉血运重建及脑卒中。研究结果显示与安慰剂相比阿托伐他汀能使主要终点事件的相对危险度减少37％，脑卒中减少48％，所有原因死亡降低27％。各亚组分析与总体结果一致，尤其是基线LDL-C≥或＜120mg／dl的亚组间无显著差别。CARDS研究表明对胆固醇水平无明显增高的2型糖尿病患者，阿托伐他汀10mg／d可安全、高效地降低首次发生心血管事件和脑卒中的危险，2型糖尿病患者何时开始他汀治疗，不应仅仅遵循设定的LDL-C目标值，而应主要考虑整体心血管风险，CARDS研究支持对糖尿病患者制定更低的降脂目标。LDS是观察西立伐他汀与非诺贝特联合用药对2型糖尿病患者影响的多中心、随机、双盲研究，入选患者5500例。ASPEN入选患者2421例，将判定强化阿托伐他汀治疗能否降低2型糖尿病患者的临床终点。这些研究的完成将对他汀类药物在糖尿病人群中的应用效果得出全面评价。 （六）他汀类药物与肾脏病 近年研究发现他汀类药物具有一定的肾脏保护作用，能减少尿蛋白，降低肾小球损害，改善肾脏病理变化，改变某些细胞因子在肾脏的表达，延缓肾功能不全的进展。值得注意的是，这种保护作用并非完全由他汀类药物的降脂作用引起，他汀类药物对本身无明显高脂血症或治疗前后未表现出调脂作用的肾病动物模型同样起到减少尿蛋白和改善肾脏病理损害的作用，这可能与他汀类药物的降低C反应蛋白水平，抑制肾小球膜细胞增殖等非降脂机制有关。 他汀类药物对伴有轻度慢性肾功能不全病人的心血管疾病二级预防安全有效，在CARE试验中对1711个有轻度肾功能不全（肌酐清除率≤75ml／min）的亚组病人进行研究，平均随访59个月，结果显示普伐他汀组冠心病死亡率和非致死性心肌梗死发生率明显低于对照组。也有研究表明他汀类药物在冠心病二级预防中能明显延缓肾功能不全的进展。在希腊阿托伐他汀和冠心病评价（Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation，GREACE）研究中，治疗前病人血浆肌酐均＜115mmol／L，783例用阿托伐他汀（10～80mg／d）治疗4年，患者血浆肌酐清除率上升12％，704例未用他汀药物治疗者其血浆肌酐清除率下降5.2％，阿托伐他汀剂量越大，血浆肌酐清除率上升越明显，益处越显著。说明他汀治疗能预防基础肾功能正常的冠心病病人血浆肌酐清除率下降，提高肾功能。亦有研究表明他汀药物能降低肾脏疾病终末期心血管疾病死亡率和总死亡率。越来越多的证据显示降脂治疗能改善肾功能，但只有不到1／5的病人接受降脂治疗，接受降脂治疗人群中仅一半达到LDL-C＜3.0mmol／L，因此对肾功能不全的病人血脂异常应进行更积极的干预。 （七）他汀类药物与器官移植 他汀类药物能降低器官移植排斥反应的发生率，提高移植患者生存率。德国Munich-Bogenhausen等对接受心脏移植的72例患者进行了一项为期8年的研究。35例患者术后4天开始服用辛伐他汀，37例仅严格低脂饮食。随访4年后发现辛伐他汀治疗组明显获益，因此全部病人均服用辛伐他汀。随访8年结果显示，心脏移植后早期接受辛伐他汀治疗者生存率为88.6％，明显高于心脏移植4年后才开始服用辛伐他汀者（生存率59.5％），早期治疗还能使移植心脏冠状动脉狭窄的发生率下降50％，移植血管病发生率亦降低。作用机制可能与免疫系统有关。研究表明他汀药物对免疫系统具有强大的作用，它能和淋巴细胞功能相关性抗原（lymphocyte function-associated antigen，LFA-1）直接作用，阻止它和T细胞内的黏附分子-1受体（intracellular adhesion molecule-1，ICAM-1）相互作用，通过两种机制调节体内的免疫应答：①调节巨噬细胞和内皮细胞可诱导的主要组织相容性复合物-II的表达；②抑制LFA-1黏附于ICAM-1，从而调节T细胞活化。在同基因心脏移植模型中，他汀药物可以抑制细胞外基质蛋白的合成及降解，阻止巨噬细胞对移植器官的浸润，从而抑制进行性慢性血管排异反应。他汀类药物还可以抑制单细胞趋化，抑制抗体依赖性细胞毒作用。但目前研究结果并不一致，还不能令人信服他汀类药物作为免疫调节剂确实有益。 （八）他汀类药物抗增殖作用与恶性疾病治疗 在过去的15年中他汀类药物成功地治疗了高脂血症，但其对细胞增殖的作用尚不明确。早期研究报道他汀类降脂药物可使啮齿动物易于发生癌症，体外一些研究也表明他汀能触发细胞发生特定的肿瘤，如急性骨髓性白血病，并以敏感特异的方式引起细胞调亡，这引起了人们对他汀致癌性的关注。在一项临床试验中服用他汀类药物的妇女发生乳腺癌的危险有增加趋势，这更增加了人们对他汀类致癌性的担忧。但是五项大规模他汀类药物试验荟萃分析并未发现服用他汀药物发生致死性和非致死性癌症危险性增加。值得注意的是，越来越多的证据显示即使较高剂量的他汀在体内也无毒性，而且他汀药物最终可能起到预防甚至治疗癌症的作用。一项包括20105人的临床研究比较了应用他汀药物和应用其他心血管药物癌症发病率，结果他汀使癌症发生率降低20％，这一有益的保护作用发生在他汀治疗后5年。另一项研究评价了老年女性应用他汀药物发生乳癌的危险性是否增加。研究包括975个1997～1999年首次被诊断为乳癌的女性和1007无乳癌者，结果应用他汀者乳癌发生率并未增加。基础研究也显示他汀能选择性抑制白血病细胞生长，抑制促分裂原诱导的恶性B淋巴细胞增殖。他汀类药物的抗肿瘤作用可能与多种机制有关，它能使转化细胞内的bcl-2表达下调，引起肿瘤细胞凋亡，抑制法尼基产生，防止上皮细胞过度增殖。 （九）他汀类药物对骨骼的影响 流行病学调查显示他汀类药物能减少骨折的发病率，试验研究证实它能促进骨骼形成，可用于治疗骨折、骨质疏松症、转移性骨病和溶骨病等。在丹麦进行了一项他汀药物和臀骨折发生关系的研究，试验入选6660个臀骨折病人和33274个性别、年龄匹配的对照者，对受试者近5年内他汀类药物应用情况进行回顾性分析，结果表明他汀类药物能明显降低臀骨折发生率，并和剂量有关。 三、他汀类药物应用安全性及合理应用 随着他汀药物使用范围的不断拓宽，人们对其安全性也日益关注。2001年8月由于严重的和危及生命的横纹肌溶解屡见报告，西立伐他汀在全世界范围内撤出市场，这更加重了人们对安全性的担忧。更重要的是美国FDA报告指出由于没有严密监测，临床实际中这类药物副作用的发生率可能会更高。但是有关他汀药物众多的临床试验确立了其应用的安全性和良好的耐受性，在50000余例受试者中他汀治疗组并未观察到死亡率升高。实际上与他汀类药物治疗相关的常见副作用轻微而且短暂，如胃肠道症状、头痛和皮疹，最严重的副作用是无症状的肝脏转氨酶升高和肌病，值得注意的是目前药物-药物之间的相互作用已成为他汀治疗安全性方面一个潜在的危险因素。 （一）肝脏转氨酶升高 应用他汀药物时通常有0.5％～2.0％的病例发生肝脏转氨酶升高，这一数值并不明显高于安慰剂组，且呈剂量依赖性，在不同种类的他汀药物中几率相似。目前尚未明确转氨酶升高是否真正代表肝脏毒性，而且由他汀引起并进展为肝脏衰竭的情况极其罕见。肝功异常通常发生在治疗的最初3个月内，减少剂量可使升高的转氨酶下降，再次增加剂量或选用另一种他汀时，转氨酶通常不再次升高。虽然胆汁郁积和活动性肝病被列为使用他汀类的禁忌证，但尚无确切的证据表明他汀类会加重肝病。此外，他汀类对乙型和丙型肝炎引起的慢性转氨酶升高患者的预后并无影响，并能降低脂肪肝患者已升高的转氨酶。 目前所有他汀药品说明书均要求检测基础肝功能，包括丙氨酸转氨酶和门冬氨酸转氨酶。只要患者接受严密监测，轻度的转氨酶升高（少于3倍ULN）并不看作是开始、继续或加强他汀治疗的禁忌证。 （二）肌病 FDA报告比较了不同他汀类药物导致致死性横纹肌溶解的比例，指出除西立伐他汀外的5种已获准使用的他汀在致死性并发症的发生比例上无重要临床差异，严重肌病的发生少于1例死亡/1百万处方药。西立伐他汀发生致死性横纹肌溶解的比例比其他他汀高16～80倍以上，这些致死的病例中有60％以上使用了最大剂量，即每天0.8mg。这些肌病多发生于有易患因素的患者，如：①高龄，尤其大于80岁者，女性多见；②体型瘦小、虚弱者；③伴有多系统疾病者，如慢性肾功能不全；④合并应用多种药物治疗者；⑤围手术期；⑥合用下列特殊药物或饮食者：贝特类（尤其是吉非贝齐）、烟酸类（罕见）、环抱霉素、吡咯抗真菌药、红霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、Nefazodone（抗抑郁药）、维拉帕米、胺碘酮、大量西柚汁（常多于每天1夸脱）和酗酒（肌病的非独立易患因素）。对于老年患者，尤其是体型瘦小、虚弱的老年女性，他汀治疗应慎重，但并非禁忌。肌病也常发生于使用剂量较大时，因此达到ATP III治疗目标后，不宜再加大剂量。肌病发生原因可能与他汀类抑制了来源于胆固醇合成途径的某些成分有关，体外实验研究表明他汀类能引起肌肉细胞线粒体内的辅酶Q缺乏，阻碍细胞的正常呼吸。但是一项体内研究显示辛伐他汀20mg／d治疗6个月对骨骼肌高能磷酸盐和辅酶Q浓度无明显影响。临床研究也不支持他汀类治疗减少了类异戊二烯的合成和能量产生的假说。也有人认为他汀类与细胞色素P450肝酶系统的交互作用可能与肌病有关，他汀类与由该细胞色素同工酶代谢的其他药物合用时其毒性增加这一事实部分支持这一理论。 他汀类相关性肌病的发生率约为0.1％～0.2％，与剂量相关，潜伏期从几周到2年不等，临床症状相当广泛，从轻微的肌肉疼痛到严重的疼痛和活动受限伴肌酸激酶（CK）显著升高。临床上也可只有肌肉症状但CK不高者。对于非特异性肌肉关节疼痛，不伴显著的CK升高，应首先排除常见的原因，如运动和体力劳动，同时随访观察，直至排除了药物作用；轻至中度（即3至10倍ULN）的CK升高而无肌肉不适者，可接受他汀治疗，但应格外严密地检测；严重的肌炎非常罕见，以肌肉疼痛、触痛、无力、跛行，伴CK升高10倍以上为特征，应立即停药，否则可导致横纹肌溶解、肌红蛋白尿和急性肾梗死。停药后随访，直至症状消失CK正常，然后任选一种他汀从小剂量开始治疗。 （三）药物的相互作用 他汀类药物中除普伐他汀在肝脏细胞液中直接酶解转化外，其他都必须经过微粒体细胞色素P450（CYP450）同工酶的全面代谢，见表75－1。至关重要的是，目前临床应用的药物有半数是首先经过肝脏的CYP4503A4系统进行生物转化，因此通过该酶代谢的物质能抑制他汀类药物代谢，增加其致肌病的危险。 表75-1 临床应用的通过人类细胞色素P450同工酶代谢的药物