抗高血压药物特点及经济学评价
近20年来，针对高血压的循证医学研究层出不穷，极大推动了医学界对高血压的认识和治疗观念的更新。根据2004年10月发表的“中国居民营养与健康状况调查”， 我国高血压的患病率为18.8％，估计全国患病人数1.6亿多。脑卒中、心肌梗死、冠心病、终末期肾病以及心力衰竭的发病率与高血压密切相关。因此，重视高血压药物的特点及其治疗中的经济学评价，将有助于改善患者的预后和利用好我国现有的卫生资源。
大量高血压临床试验的证据表明，积极降压对心血管危险的降低显著优于一般降压；因此更加强调严格地控制血压以及联合用药。另一方面，目前新的抗高血压药物层出不穷，其中一些药物的价格是目前临床上使用的某些药物价格的近百倍。然而，已出版的有关高血压的各种指南缺乏来自循证医学的经济学证据。因此，如何针对高血压的不同人群，选择具有良好经济学效益的治疗药物，是当前需要重视并解决的问题。
◆ 一线抗高血压药物的特点
对于各类抗高血压药物特点的评价，主要依靠以“硬终点”为基础的大规模临床试验以及荟萃分析。治疗高血压的益处主要来自降压本身,并取决于降压幅度（“唯血压论”）；还是除了降压之外，更强调药物本身的特性（“药物作用论” ）？两种观点的交锋持续多年。大多数循证医学的证据支持“唯血压论”，这些临床试验的主要终点包括卒中、心肌梗死和其他心血管死亡的总和。 2003年11月，国际降压治疗协作组对29项随机降压试验（包括162 341例患者）的回顾分析结果也表明，各类一线抗高血压药物在减少心脑血管事件危险方面，并无明显差异。但是大规模临床试验存在某些局限性，不能简单地替代高血压生化、生理、药理已有的知识。因此对各类抗高血压药物的评价，也需要适当参考其他相关的临床研究。
● 利尿剂
大多数已结束的高血压治疗试验（包括最大规模的ALLHAT），证实新的抗高血压药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、钙拮抗剂在预防主要心血管终点事件方面均未超过噻嗪类利尿剂。这就说明抗高血压治疗的益处主要来自于血压降低本身。JNC-7特别强调了噻嗪类利尿剂的治疗地位：①应作为多数患者的初始用药；②当血压超过20/10mmHg时，初始治疗应联合用药，通常包括噻嗪类利尿剂; ③噻嗪类利尿剂是高血压合并心力衰竭、冠心病高危因素和糖尿病的强适应证。由于噻嗪类利尿剂价格低廉，又是联合用药的基本药物，故小剂量利尿剂应作为无并发症的高血压患者的首选治疗和某些高危人群的一线用药。尽管如此，噻嗪类利尿剂对心脏的保护作用仍逊色于ACEI、β受体阻断剂等，其对代谢和肾脏的不利影响仍值得重视，例如某些临床试验的亚组分析就发现噻嗪类利尿剂组中新发生的糖尿病增多。因为大规模临床试验一般为期4～5年，而高血压患者多为终生治疗，故此还需谨慎评估并进行更长期时间的随访。 因国人多为高盐低钾饮食，故不容忽视噻嗪类利尿剂的不良反应和治疗的依从性问题。但对于我国这样一个人口众多的发展中国家，目前突出的问题仍是利尿剂的使用不足。
● 肾素血管紧张素系统抑制剂
ACEI
由于ACEI能延缓心室重塑，防止心室扩大，因此JNC- 7明确指出，ACEI对心肌梗死后的高血压患者益处最大。近几年来ACEI的临床研究继续取得显著进展。最重要的是HOPE(2000年)和EUROPA（2003年）两个试验，它们分别证实了ACEI对于无左室功能障碍的冠心病高危人群和相对低危的稳定的冠心病人群，具有降低心血管事件的预防作用。因此，ACEI的应用从传统的降压和治疗心衰扩展到了抗动脉粥样硬化领域。PROGRESS(2001年)则证实脑卒中后无论患者血压是否升高，ACEI与吲哒帕胺合用均有益于预防脑卒中复发，进一步拓宽了ACEI在心血管疾病预防中的应用范围。由于ACEI拥有包括治疗心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病和预防脑卒中复发的循证医学证据，因此是目前惟一拥有全部6个强适应证的一线抗高血压药物。然而这类药物在我国人群中咳嗽的发生率较高，使其应用受到一定的限制。
◆ 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)
新近发表的中国高血压防治指南（2004年修订版）和JNC-7，均已确认了ARB为一线抗高血压药物。ARB较突出的特点是不良反应发生率低，并且不因剂量的增加而增多。ARB类药物预防脑卒中优于阿替洛尔和延缓肾病进程优于钙拮抗剂，已分别经LIFE 试验和IDNT所证实。但是，2004年发表的VALUE研究的结果表明，钙拮抗剂氨氯地平与ARB类的缬沙坦比较，未能证实“ARB类比其他类抗高血压药物有更好的心血管保护作用”的原试验假设；反而再次证明了降压药的心血管保护作用主要来自于降压，并取决于降压幅度。
与ACEI一样，ARB也是治疗高血压合并心力衰竭、糖尿病以及慢性肾病的强适应证，对于后两个强适应证的证据水平甚至比ACEI更高。但是已发表的几个临床试验结果表明，ARB在心脏保护方面要逊于ACEI（OPTIMA）和β-阻断剂（LIFE）。因此尚不具备ACEI的另外3个强适应证。
迄今为止，支持“药物作用论” 的大规模临床试验为数不多，且多集中在阻断RAS的药物。在近几年来先后发表的CAPPP、ALLHAT、LIFE以及VALUE等试验中，ACEI和ARB这两类药物均可使高血压患者新发生的糖尿病减少。这一发现具有非常重要的临床意义，因为大约45％的高血压患者存在胰岛素抵抗，而糖尿病是冠心病的等危症。
● β受体阻断剂
β受体阻断剂是广泛用于治疗高血压的一线药物，以交感兴奋为主的患者更为适宜。有关荟萃分析的结果表明，与利尿剂比较，β受体阻断剂对于老年高血压患者的冠心病、心血管死亡及总死亡率无明显益处，提示60岁以上的人用利尿剂较优。但β受体阻断剂与利尿剂合用于老年人，降低死亡率至少与其他抗高血压药物一样好。β受体阻断剂在降低收缩压和预防脑卒中方面，分别不如钙拮抗剂和ARB。然而β受体阻断剂对高血压合并冠心病，特别是急性冠脉综合征和心肌梗死后的患者十分有效，被认为是冠心病二级预防的“最佳药物”。在JNC- 7中，β受体阻断剂还是高血压合并心力衰竭、糖尿病的强适应证。
● 钙拮抗剂
钙拮抗剂降压疗效突出，对代谢无不良作用，尤其适用于老年收缩期高血压。与利尿剂比较，钙拮抗剂发生心力衰竭的危险稍增加，但降低脑卒中的危险达40％～50％。高血压合并稳定性心绞痛患者可选择长效钙拮抗剂，而钙拮抗剂抗颈动脉硬化的作用确切，循证医学证据最多。与其他4个一线抗高血压药物一样，钙拮抗剂有利于降低糖尿病患者心血管疾病（CVD）和脑卒中发生率。尽管钙拮抗剂不是慢性肾病的强适应证，但这类患者的目标血压要求更低，特别是合并大量蛋白尿时需联合用药，故钙拮抗剂仍是治疗高血压合并慢性肾病的常用药物。
按照国际降压治疗协作组的分析，与利尿剂或β受体阻滞剂比较，ACEI预防脑卒中效果稍逊，而CCB明显增加了心衰危险。令人感兴趣的是VALUE，缬沙坦与氨氯地平比较，两组主要终点（首发心血管和死亡事件的时间）无明显差异，但缬沙坦组心梗发病率增加了19％；而在此之前的抗高血压临床对照试验中，几乎没有显示两组降压药物之间在心肌梗死发病率和病死率上有显著差异。因此，在临床实践中对于特殊患者越来越需要考虑不同药物种类的问题，而不应简单地从总体上辩论哪一类药物更好，相信这也是JNC-7制定强适应证的重要理由。
成本-效果分析与影响高血压治疗的经济学因素
成本-效果分析
药物经济学（Pharmacoeconomics）是药物学与经济学相结合的一门边缘学科。它从经济学角度出发，研究药物的开发和临床应用，使其对有限的药物资源发挥最大的效益。治疗高血压的经济学评价中，成本-效果分析（Cost effectiveness analysis，CEA）是最常用的方法。其特点是成本（C）用货币单位，效果(E)用临床单位或生物学单位。
在计算C/E比值之前，要先计算净成本（net cost），即除去效益后的净成本。治疗CVD的净成本，等于治疗费用减去因减少心血管并发症所节约的费用，而效果常用增加的获得的生命年数表示。
净成本
C/E比值=————————————
增加的获得的生命年数
C/E比值表示每获得一个生命年所需支付的净成本。显然，这个比值越小越好。
影响高血压治疗的经济学因素
治疗高血压的经济学影响因素包括：①患者的危险水平（愈是高危患者，从降压治疗中愈受益）；②年龄（中年患者的C/E比值较老年患者高，预防1例非致命性事件或死亡所需治疗的人数，大约是老年人的3～4倍）；③药物的临床疗效（血压控制水平，也包括对临床终点事件的影响）；④治疗的依从性和安全性。有人对几类一线药物治疗单纯高血压的成本作了回顾性调查，其中初始治疗费用占20.8％（替换药物又占其中的65.1％），维持治疗及随访费用占48.1％，药物中断及不良反应处理占31.1％。
2004年颁布的“中国居民营养与健康状况调查”结果表明：2002年我国高血压的知晓率、治疗率和控制率分别为30.2％、24.7％和6.1％。国外有关研究资料表明，造成高血压治疗率低的因素包括患者年龄（中青年患者不易坚持服药）、需要长期应用的非降压药物、既往有无因心血管病住院以及初始降压药物的选择，其中最重要的是初始降压药物的选择，而这一因素又与所选药物的依从性、药物价格和药物选择是否恰当有关。作为发展中国家，药物价格的因素更不容忽视。然而，抗高血压药物的费用仅仅为高血压治疗成本的一部分，还包括不良反应的处理及非药物费用，降低高危人群的并发症以及随访与监测费用。因此，费/效比越小越经济而不是药费越便宜越好。
治疗单纯轻～中度高血压的经济学评价
当前一线的抗高血压药物按每类药物的平均价格由低到高排序，依次为噻嗪类利尿剂、β-阻断剂、ACEI、钙拮抗剂和ARB。由于轻～中度高血压患者属于心血管病的低、中度危险人群，而抗高血压治疗的益处主要来自于血压降低本身，正如2004年的WHO/ISH高血压指南所指出：“低危病人，若非药价低廉，治疗的价-效比可能不够理想”。因此若选择噻嗪类利尿剂或β-阻断剂作为这类患者的初始治疗，必将节约大量成本。需要指出，在我国许多大城市的大、中型医院，热衷于使用较贵的新型抗高血压药物已成为某些医生的处方行为，既加重了单纯的轻～中度高血压患者的经济负担，也是导致治疗率低的原因之一。据国外最新研究资料表明，一线抗高血压药物按治疗中断率由低到高排序，依次为ARB、β-阻断剂及ACEI（两者近似）、钙拮抗剂和利尿剂。由于利尿剂导致低血钾、痛风及对血脂的不利影响，造成其治疗中断率要高于其他类型降压药。药物中断由于增加了患者的随诊和实验室检测次数，为此增加的成本不容忽视。 目前联合用药已成为降压治疗的新趋势。药物增多虽增加了治疗成本，但血压控制率明显增高，而低剂量药物联合还可减少药物不良反应。因此，药物联合的效益可抵销处理单药治疗失败的部分额外费用（用于药物转换、随诊、监测、不良反应处理等）。还应看到，某些药物的联合，如β-阻断剂或ACEI分别与利尿剂合用，实际上只增加少量费用便能良好控制血压，故具有好的E/C比值。 处理高血压高危人群的 经济学评价 JNC- 7和欧洲“高血压治疗指南2003” 均对高血压高危人群的血压提出了明确的目标，即合并糖尿病或肾脏损害时应＜130/80mmHg，合并大量蛋白尿（>1g/ 24h）应120/75mmHg。HOT研究的结果表明，将糖尿病患者的舒张压降至80mmHg以下较降至90mmHg以下可进一步降低心血管事件达51％；而UKPDS则发现在改善糖尿病预后方面，严格控制血压比强化降糖治疗更重要。 严格控制血压需要更多的药物联合。HOT亚组（DBP＜80mmHg＝平均用药3.2种，UKPDS用药≥3种也占27％。新的指南还强调ACEI、ARB是高血压合并肾损害及糖尿病的强适应证。那么这两类较贵的药物以及较多药物的合用，是否会影响治疗的E/C比值？Elliott等综合≥60岁的合并糖尿病患者的资料，对照BP＜140/90mmHg（JNC-5目标）与＜130/85mmHg（JNC-6目标）进行成本－效果分析。发现更低血压组的抗高血压药物费用虽每年增加＄414，但在处理脑卒中、心肌梗死、心力衰竭以及终末期肾病的费用减少。其结果是增加了0.48个生命年，而总体费用反而减少＄1 450。在UKPDS中，严格控制血压组的治疗总成本每例虽增加了￡740，但并发症的处理费用减少了￡949。若分别按每年6％和3％折扣计算，每例总成本实际上分别节省了￡74和￡133；而获得的生命年分别比一般控制血压组多0.33年和0.50年。 以价格较贵的ACEI为基础的治疗，在其他高危人群中也取得了良好的成本－效果比。SOLVD亚组中1 917例高血压合并左室收缩功能不全的患者接受依那普利治疗3.8年，使首次因心衰住院次数减少了37％，因而总体费用平均减少了＄1 456并增加了2.1个生命年，故具有良好的成本-效果比，再次肯定了ACEI应作为这类患者的一线药物。此外，REIN研究的结果也发现对于高血压伴非糖尿病肾病患者，应用雷米普利1年随访期间，因能减少每一患者年长期接受透析的费用而节约成本＄42 185，提示这类患者长期应用雷米普利治疗可节约总的治疗成本。正如WHO/ISH新的高血压指南所指出：“有强制指征的病人服用另有裨益的药物，即使较贵，可能价-效比更好”。 结 语 抗高血压药物的经济学评价不仅涉及药物价格，还包括患者的危险水平，降压疗效和对临床终点事件的影响，以及治疗的依从性和安全性。因此，仅关注药物的价格是不够的，还应重视整体成本和价-效比。对于轻～中度危险的高血压患者，利尿剂和β-阻断剂具有最好的价-效比。ACEI、ARB和长效钙拮抗剂作为高危人群的强适应证以及为了强化血压的控制而联合用药虽增加了药物费用，但因减少了并发症的处理费用反而节约了总的成本，还能延长患者的生存时间，实际上具有良好的价-效比。总之，价-效比越小越经济而不是药费越便宜越好。
UKPDS 40: 严格控制血压与一般控制血压两组的成本比较
项 目 每例平均(SD)成本(￡) 每例平均成本差别 一般控制 严格控制 (95％CI)
抗高血压药 608（661） 1 221（929） 613（520～706）
降糖药 1 189（1 471） 1 312（1 663） 122（-68～311）
其他药物 43（61） 41（57） -2（-10～5）
临床随访 1 664（658） 1 671（650） 7（-73～87）
合 计 3 505（1 894） 4 245（2 188） 740（495～984）
并发症处理
住院患者 3 603（7 608） 2 930（6 604） -674（-1 564～217）
院外患者 1 304（647） 1 301（606） -3（-81～74）
眼肾并发症治疗 672（6 398） 400（7 516） -272（-1 104～559）
合 计 5 580（10 797） 4 630（10 579） -949（-2 261～363）
治疗与并发症处理总成本 不计折扣 9 085（1 361） 8 875（10 995） -209（-1 584～1 165）
每年6％折扣 7 156（8 620） 7 081（8 550） -74（-1 126～977）
每年3％折扣 8 024（9 839） 7 891（9 642） -133（-1 329～1 062）
* 负性成本差别表示与严格控制血压策略相关的成本节省
（作者系广东省人民医院专家林曙光）
