一线降压药选评- -
                                     
一．类别选择
　　根据WHO国际高血压学会的高血压治疗指南，主要选择利尿剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和α受体阻滞剂等6类作为一线药物。中国高血压联盟选择前5类作为一线药物。
二．品种选择

一线降压药的品种选择
 
  分类          亚分类          代表性类别                            代表性品种
利尿药          排钾性利尿药      噻嗪类                            氢氯噻嗪
                                                                                氯噻酮
                                        噻嗪类似物                          吲哒帕胺
β－阻滞剂  β1选择性2A类        无内在活性                      美托洛尔
                                                                                阿替洛尔
                                                                              比索洛尔
                                                                                  倍他洛尔
钙拮抗剂  二氢吡啶类            长效品种                            氨氯地平
                                                                                    拉西地平
                                        缓控释制剂                          非洛地平SR
                                                                                  硝苯地平CR
              非二氢吡啶类              控释制剂                    维拉帕米CR
血管紧张素转换酶抑制剂 活性药物 巯基类                        卡托普利
                                            羧基类                              赖诺普利
                  酯类前体              羧酸酯类                          依那普利
                                                                                    培多普利
                                                                                    西地普利
                                                                                    贝那普利
                                                                                    雷米普利
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂  联苯四唑类  杂环侧链类（咪唑类）  氯沙坦
                                  脂肪侧链类（非咪唑类）                缬沙坦

　　1．噻嗪类利尿剂 噻嗪类利尿剂作为一线降压药的临床地位早已确定（如STOP-2/UKPDS/INSIGHT和NORDIL等研究）。而ALLHAT研究结果进一步确定了以氯噻酮为代表的噻嗪类利尿药一线地位，氯噻酮具有预防一个和更多的主要心血管事件的优势地位，在预防心血管病方面与氨氯地平为代表的CCB没有差别，但在预防心力衰竭方面优于氨氯地平。氯噻酮在降低血压和预防心血管事件方面优于赖诺普利为代表的ACEI。

　　小剂量的噻嗪类利尿剂及其类似物主要用于轻、中度高血压，尤其是老年或并发心力衰竭患者。噻嗪类和其类似物利尿剂是作用于髓袢升支粗段的中效利尿药，其作用机理主要为减少血容量和扩张血管。其主要缺点是需补钾和使血糖和胆固醇升高。
　　临床最多选用的噻嗪类及其类似物主要是选用氢氯噻嗪、氢氯噻嗪/阿米洛利和氯噻酮以及吲达帕胺。


噻嗪类利尿药的比较

分类                代表性药物            T1/2              油/水分布系数%    原形药物排泄％    剂量(mg)    QD
噻嗪类                氢氯噻嗪            15                    1.1                              90              12.5～25
噻嗪类似物            氯噻酮          35～50                  5                              70                1.25～2.5
                            吲达帕胺          15                    31.7                              5                12.5～25

　　2．β-阻滞剂
　　β－阻滞剂（βRB）作为一线降压药的地位也早已确定，在降低不良事件及病死率与其他一线药物同样有效（如STOP-2、UKPDS、INSIGHT和NORDIL等研究）。在合并冠心病、心肌梗死或慢性心力衰竭的高血压病，β－阻滞剂为首选的基本药物之一。β阻滞剂主要用于轻中度高血压，尤其在静息时心率较快（≥80次/分）的中青年患者或合并心绞痛时。

　　β阻滞剂可能通过中枢、肾上腺素神经元阻滞、抑制肾素释放以及心排血量减退等产生降压作用。

　　β－阻滞剂的禁忌症有心脏传导阻滞、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病和周围血管病等。其慎用症为胰岛素依赖性糖尿病。
由于选择性β1－阻滞剂的禁忌症和慎用症较少，且相关症状较轻，所以选择性β1－阻滞剂更有利于高血压病人。临床常用的是第二代选择性β1－阻滞剂，有以下4种。

选择性β1受体阻滞剂

分类                                  代表性品种                            T1/2（h）                  主要消除途径            剂量
短效                                  阿替洛尔                              6～9                        主要以原形经肾            25mg/次，每日1～2次
                                          美托洛尔                            3～4                              肝代谢                  50mg/次，每日1～2次
长效                                    倍他洛尔                              14～22                            肝代谢                  5～10mg/次，每日1次
                                          比索洛尔                              10～12                      肾排泄/肝代谢              2.5～5mg/次，每日1次

　　以阿替洛尔为代表的水溶性β－阻滞剂主要以原形从肾消除，口服个体差异较小；脂溶性有中枢不良反应，口服个体差异较大，除美托洛尔外，肾功不良应注意调整剂量。

　　卡维地洛是具有α－受体阻滞作用的β－受体阻滞剂，所以是具有血管扩张作用的第三代非选择性β－阻滞剂。

　　卡维地洛是兼有α－受体阻滞作用的β－阻滞剂，主要通过外周α－受体阻滞，使血管扩张，由于它主要是β－阻滞作用，所以无反射性心动过速的不良反应。所以卡维地洛具有β－阻滞作用的同时，兼有α阻滞和抗氧化作用。卡维地洛对血糖、血脂均无明显影响，能持续平稳降低24小时血压，收缩压和舒张压的T/P比值分别为79.9%和74.3%，并可降低清晨血压骤升程度。T1/2为14小时，起始剂量为10mg/QD。

　　3.钙通道阻滞剂
　　全球最大规模的ALLHAT高血压循证研究的结果显示，以氨氯地平为代表的长效CCB可以降低心肌梗死的风险，长期应用长效CCB不增加肿瘤的发生，也不增加消化道出血等，从而为长效CCB作为一线药提供了安全性和有效性的令人信服的证据。氨氯地平与氯噻酮相比，在降低血压和预防心血管病方面没有差别，但在预防心力衰竭方面，氯噻酮优于氨氯地平。

　　CCB可用于各种程度的高血压，尤其是老年高血压或合并稳定性心绞痛的高血压患者。目前临床上应用的CCB主要是长效品种以及短、中效的缓、控释剂型。

治疗高血压的口服钙通道阻滞剂分类

类别                      第一代                                          第二代                                        第三代
                                                                  新剂型（Ⅱa）    新药物（Ⅱb）
二氢吡啶                硝苯地平            硝苯地平SR或CR                贝尼地平                      氨氯地平
                            尼卡地平            尼卡地平SR                        依拉地平                拉西地平
　　                                                  非洛地平SR                        非洛地平 　
　 　                                                                                      曼尼地平 　
　 　                                                                                      尼伐地平 　
　 　                                                                                        尼莫地平 　
　 　                                                                                      尼索地平 　
　 　                                                                                      尼群地平 　
苯并噻氮卓            地尔硫卓            地尔硫卓SR 　 　
苯烷胺                  维拉帕米            维拉帕米SR 　 　


常用双氢吡啶类钙通道阻滞剂比较

分类                    中文名                  外文名                        T1/2(h)                给药方案
长效                    拉西地平                Lacidipine                          8                      QD                                                               
                          氨氯地平                  Amlodipine                  30--50                    QD

中效                  尼群地平                  Nitrendipine                8--11                        Bid         
                        非洛地平                    Felodipine                    11--16               
短效                  硝苯地平                  Nifedipine                      2.5                            tid

                          伊拉地平                Isradipine                        8.4
                          尼卡地平                nicardipine                      0.5～2

　　4.血管紧张素转化酶抑制剂
　　HOPE研究结果证实以雷米普利为代表的ACEI类降压药物能显著降低心血管死亡率和心血管事件。

　　更多的循证医学研究表明ACEI在预防心梗后左室重塑、治疗心功能不全、减少蛋白尿、延缓脑血管硬化及卒中延缓糖尿病、肾病、肾功能不全都具有重要的意义。

　　ALLHAT研究表明氯噻酮为代表的噻嗪类利尿剂在降低血压和预防心血管事件方面优于赖诺普利为代表的ACEI。尽管ACEI在靶器官保护，尤其对糖尿病患者可能有更明显的益处，但ACEI降压效果需要更有力的联合用药强化，特别是与小剂量的噻嗪类利尿剂联合应用。
　　血管紧张素转化酶抑制剂主要用于高血压合并糖尿病或并发心脏功能不全、肾脏损害有蛋白尿的患者。

　　ACEI在酶的水平上抑制AngI转化为AngII，并不是非常理想的目标，由于它同时又对缓激肽的代谢有抑制作用，从而导致咳嗽等不良反应。而AngII尚可通过非ACE催化产生，因此，在药理功能上，ACEI并不能完全阻滞肾素血管紧张素系统。
　　有些ACEI血浆半衰期较短，有的谷/峰比值达不到50%。

ACEI类药物（普利类药物的分类）

          代谢分类                    化学分类                  消 除                            代表性药物                      商品名
活性药物    不代谢型              羧基类                原形药由肾排泄                赖诺普利                        捷赐瑞
                部分代谢              巯基类                  部分代谢，肾排泄            卡托普利                    开博通
酯类前体药物 代谢活化            羧酸酯类                活性代谢物由肾排泄          依那普利                    悦宁定
                                                                                                            培垛普利                      雅施达
                                                                                                            西拉普利                    抑平舒
                                                                      活性代谢物由肝肾双通道排泄 贝那普利                    洛丁新
                                                                                                                雷米普利                      瑞泰
                                                                                                                群多普利 　
　 　                                      膦酸酯类 　                                                  福辛普利                        蒙诺

    ACEI类药物的比较

中文名                                  T1/2(h)                                  T/P(%)
卡托普利                                2                                          0～40
西拉普利                                  4                                            10～80
培垛普利                                  9                                              30
贝那普利                                21                                            10～40
依那普利                                11                                              50～80
赖诺普利                                13                                            40～70
雷米普利                                  12                                            50～63
福辛普利                                  12                                            64
群多普利                                  16～24                                      80～100

　　5．血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂
　　LIFE研究证实氯沙坦与β－受体阻滞剂阿替洛尔相比，可降低合并左心室肥厚的高血压患者心血管事件发生。RENAAL研究证实氯沙坦与β－受体阻滞剂阿替洛尔相比，可降低合并左心室肥厚的高血压患者心血管事件发生。RENAAL研究表明，对伴有2型糖尿病肾病的高血压病人，氯沙坦可显著降低肾衰的危险性。

　　大规模临床研究证实ARB安全性好，不良反应发生率与安慰剂相似，而且降压效果肯定。ARB的特点是降压作用温和而平稳。由于起效慢、对重度高血压疗效欠佳，所以多制成固定剂量的复方降压药物，如氯沙坦/氢氯噻嗪（海捷亚）、缬沙坦/氢氯噻嗪（新代文）等，用氢氯噻嗪利尿药对疗效进行强化。

　　从作用机理方面，ARB与ACEI相比，是一种突跃。ARB在受体水平上阻断AT1R，特异地阻滞AngII与AT1R相结合，这比ACEI在酶水平上抑制更为彻底，同时对非ACE催化产生的AngII能完全阻滞，所以更加有效，由于ARB选择性阻滞AT1R而不影响缓激肽的代谢，所以极少引起咳嗽。


1.氯沙坦是沙坦类的先导化合物，它的化学结构代表了典型的沙坦类的构效关系，它的主要结构是咪唑，以次甲基与联苯四唑相连，其2位有一个4个碳原子的正丁基，5位有一个能形成氢键的小基团羧甲基，4位上有1个氯原子。氯沙坦原药具有ARB活性，同时在体内约有14%的氯沙坦代谢后生成活性强10～20倍的产物羧基氯沙坦，（EXP3174）。氯沙坦的T1/2为2h，其活性代谢产物T1/2为6～9h。

2.缬沙坦（Valsartan）也是联苯四唑衍生物，是以L－缬氨酸取代氯沙坦的咪唑环，且以氧戊基取代了2位的正丁基。约20%药物在肝内代谢，其余大部分以原药随胆汁排泄，t1/2为6h。

3.厄贝沙坦也属联苯四唑衍生物，是在2位以螺环戊烷取代氯沙坦咪唑环上的两个氢，且在5位以酮基取代了羟甲基。T1/2为11～15h，是长效的ARB。主要经肝代谢，无活性代谢产物。

4.替米沙坦telmisartan属于联苯羧酸衍生物，是以羧酸取代了氯沙坦上四氮唑，因为羧酸是四氮唑的生物电子等排体，所以都是酸性基团，并以苯并咪唑代替咪唑，并以另外一个苯并咪唑取代了2位上的正丁基。替米沙坦98％的原形药物经肾排泄，无活性代谢物，t1/2为12～20h，所以是作用最长的长效ARB。大量的动态血压测量（ABPM）循证数据表明，替米沙坦80mg/日，具有24小时持续、平稳降压作用，其收缩压谷峰比为97%，舒张压谷峰比近似100%。

5.坎地沙坦（CV11974）是以苯并咪唑取代了氯沙坦的咪唑基团，并以氧乙酯取代2位的正丁基，以羧基取代5位的羟甲基。为了提高坎地沙坦的生物利用度，所以，临床上采用了坎地沙坦的环己酰氧乙酯(candesartan cilexetil)作为前体药物，在体内代谢后生成坎地沙坦，其t1/2为9小时，60%经肾排泄，40%经胆道排泄。

6.依普沙坦以苯甲酸取代了氯沙坦上的联苯四唑，并在5位上以2'噻唑基甲基丙烯酸取代了氯沙坦的羟甲基。大部分以原形药物随粪便排泄，少量经肾排泄，t1/2为5～6小时，无活性代谢产物。

三．按病情选择降压药

按病情选用降压药

　　                        适应证                              禁忌证                                        限制应用
利尿剂                  心力衰竭                            痛风 
                            收缩期高血压
                            老年高血压                                                                        血脂异常
β－阻滞剂              劳力性心绞痛
                            心肌梗死后
                            快速心律失常
                              心力衰竭                      哮喘
                                                                慢性阻塞性肺病
                                                                周围血管病
                                                                心脏传导阻滞                                        高甘油三酯血症
                                                                                                                                1型糖尿病
ACEI
ARB                        心力衰竭                          双侧肾动脉狭窄                                  心力衰竭、心脏传导阻滞（非二氢吡啶类
                              左心室肥厚                          血肌酐>3mg/dl
                              心肌梗死后                          高血钾 
                              糖尿病微量蛋白尿                                                     
钙拮抗剂                        心绞痛
                                  周围血管病
                                  老年高血压
                                  收缩期高血压
                                  糖耐量减低 　                                                                              体位性低血压
α－阻滞剂                    前列腺肥大
                                  糖耐量减低 　 　

四.给药方案的选择
　　降压药给药方案的要求是一天一次给药能在24小时全天持续稳定降压和保证晨峰时间内有效的稳定降压，才能有效地保护靶器官，防止心脏事件的发生。

　　1.最好全天24小时持续稳定降压
　　为了保证全天24小时持续稳定降压，最好选用一天一次给药方案，能使24小时全天候持续稳定降压；因此必须选用长效或能维持24小时药效的缓、控释制剂，使其谷/峰比大于50%，选择谷/峰比更高的药物或制剂，如果延迟服药也可减少心脑事件的发生，特别晚上睡前服药。而硝苯地平20mg一日3次，24小时内三峰三谷，血压波动较大，不能稳定地降压，血压变异增大，更易造成靶器官损害。

　　2.最好晨峰药效而稳定地降压
　　人体的血压在24小时呈现节律性的变化，清晨醒后，数小时内血压迅速升至峰值，由于血压的晨峰变化，所以脑血管事件好发于清晨，因此全天稳定降压的关键是在时间治疗学上必须覆盖晨峰时间，所以保证晨峰有效而平稳地降压是降压药时辰药理的重点。

[主要参考文献]
1. 中国高血压防治指南，中华人民共和国卫生部高血压联盟制订
2. 吴彦译 高危高血压病人随机采用血管紧张素转化酶抑制剂或钙通道阻滞剂与利尿剂治疗的主要结果（ALLHAT），美国医学会杂志中文版2003年22卷（1）11～17
3. 封启明译，氯沙坦对单纯收缩期高血压合并左心室肥大患者心血管发病率及死亡率的影响（LIFE亚组研究） 美国医学会杂志中文版 2003年第22卷（1）3～10
4. 胡大一 解读ALLHAT 中国医药导刊 2003，5卷（1）41～42



- 作者： zhuang372