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降压药商品名和通用名对照	AB/CD（AS）高血压治疗方案介绍	论坛使用帮助和联系方式	2008年10月8日全国高血压日主题是“家庭自测血压”
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标题: 降压新理念：高质量降压＝降压效果＋持久性＋平稳性＋......——以发展的眼光看抗高血压治疗

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降压新理念：高质量降压＝降压效果＋持久性＋平稳性＋......——以发展的眼光看抗高血压治疗

降压新理念：高质量降压＝降压效果＋持久性＋平稳性＋......
——以发展的眼光看抗高血压治疗

孙宁玲　北京大学人民医院

仅关注诊室血压的数值远远不够

降压治疗的首要目标是将血压控制在正常范围内，并预防高血压相关并发症的发生。一日一次的长效降压药物在降低血压，预防心血管并发症方面占有极大的优势，不可偏颇的是，与一日多次服用的降压药物相比较，一日一次的长效降压药物虽能带来更多的临床获益，但在某一时间点监测到的诊室血压相当的长效降压药物，并不能代表其就能提供24小时足够的血压控制以及相似的心脑血管的保护作用。

2006年《Circulation》杂志上的一项荟萃分析涉及了所有的CCB临床研究，观察了降压治疗与预防冠心病事件的关系。结果提示，CCB在降低诊室血压强度相当的基础上，不同的CCB临床心血管事件的预后并不完全一致，氨氯地平在减少死亡、心肌梗死、冠心病、卒中事件方面有更多的优势。该项荟萃分析的结果证实，降压治疗不能简单的等同于诊室血压变化，除了降压幅度之外，降压质量包括多种因素如降压的持久性、平稳性和控制动脉系统血压等多个方面。降压质量的各个方面对降低心脑血管事件危险有何意义，下面进行具体分析。

全面关注降压品质，实现血压有效控制达标

降压效果——更多降低血压，更多减少事件

众多循证证据以及权威指南均明确指出降压效果一直是控制血压的关键更多降低血压，就能更多减少事件。收缩压降低10～12 mm Hg或舒张压降低5～6 mm Hg，脑卒中发生率降低35%～40%，心肌梗死减少20%～25%，心力衰竭减少50%。

多项大型临床研究以及荟萃分析证实，不同类型的降压药物，降压效果是截然不同，其中以CCB类降压效果最为优秀（图1）。ALLHAT、VALUE和ASCOT等大型临床研究证实，以长效CCB-氨氯地平为基础的降压方案均比对照组更有效降低血压，尤其是在VALUE和ASCOT-BPLA研究中，氨氯地平组的收缩压降低幅度显著大于赖诺普利组和阿替洛尔组，差值分别达2.1 mm Hg和1.8 mm Hg。

图1.多项大型临床研究证实：CCB降压效果更优

不同的CCB，即便均为长效CCB，降压效果也是差异悬殊。一项研究提示患者分别接受氨氯地平5~10 mg、非洛地平缓释片5 ~20 mg治疗8周，动态血压监测显示氨氯地平的降压效果显著优于非洛地平缓释片（P<0.001）（H垮gholm A et al. J Hum Hypertens. 1995; 9(8):611-616.）。

降压的持久性——强调24小时动态血压

因着高血压患者24 h内常有不同程度血压的波动，诊室血压或患者的家庭自测血压都不能充分反映24小时血压的真实、完整面貌。在西班牙开展的ACAMPA研究提示，诊室血压测量表明血压得到良好控制的患者中，约有50%的患者的动态收缩压和舒张压仍高于正常（135/85 mm Hg）。尤其是在醒后的第2小时，上述比例高达62%。在日本开展的J-MORE研究也得到了相似的结果：61%血压貌似控制良好（诊室血压< 140/90 mm Hg )的患者，其清晨血压仍然高于135/85 mm Hg。由此可见，诊室血压的控制不代表24小时整体血压得到控制。

众所周知，清晨高血压常因能增加心率、升高血液中的儿茶酚胺，导致能显著增加心脑血管事件风险，不同的降压药物控制清晨血压的疗效迥然不同。VALUE研究证实氨氯地平控制服药后20~24小时血压，显著优于缬沙坦。

降压的平稳性——重视血压的变异性

血压变异性大者，靶器官损害严重

早在18世纪，人们就已意识到血压具有波动性，但时至今日才逐渐引起人们的关注。当前，常用血压变异性来衡量血压变异程度。所谓血压变异性，是指各时段血压值标准差与24小时平均动脉压的百分比。众多研究证实血压变异性随着高血压程度的加重而增强，并且血压相当的高血压患者中，血压波动越大者，其靶器官损伤也越大。为此，国际高血压联盟主席Mancia教授明确指出，今后研究药物的器官保护作用，仅观察血压的降低是不够的，还要看对血压波动性的影响，关注降压平稳性是非常必需的。

T/P比值，衡量降压药物改善血压变异性的重要指标

研究证实，能缓解或降低血压变异性，维持24小时持久平稳的降压药物，在靶器官保护方面能带来更多的临床获益，当前，临床常采用谷峰（T/P）比值以及平滑指数来衡量降压药物改善24小时血压变异性的能力，其中T/P比值尤为常用，指导临床医生选择平稳降压的抗高血压药物。美国食品药品管理局（FDA）要求降压药物的T/P比值应>50%。满足上述条件的降压药物方能做到24小时持久、平稳降压。

值得关注的是，T/P比值从其本质上来说是评价降压长效、平稳性的一个数学指标，为使其真正具备临床意义，T/P比值的测量和计算均须严格、谨慎，要排除来自患者和血压测量等多方面混杂因素的影响。研究提示T/P比值的测定和计算在不同的人群、不同危险因素以及采用不同剂量的情况下， T/P的测定值差别较大。例如：一项仅针对对硝苯地平控释片的研究提示，30 mg 硝苯地平控释片平均T/P可达约96%，但60 mg时为T/P仅为62%；另外一项仅针对非洛地平缓释片T/P的研究提示，非洛地平缓释片5 mg在一般人群T/P可达67%，而高危人群T/P约为50%。鉴于此，对比不同降压药物的T/P比值，应在同一项研究中、同一个患者群体内、同种血压测量条件和方式下进行，计算出的T/P比值方具备可比性。

不同的CCB，T/P比值各异

一项随机、平行组研究，在相同患者群体，相同的条件下，对非洛地平缓释片、硝苯地平控释片以及氨氯地平等三种不同的长效CCB的T/P比值进行了比较。研究结果显示，氨氯地平的T/P比值分别为88%（舒张压）和82%（收缩压）。硝苯地平控释片的T/P比值分别为65%（舒张压）和53%（收缩压），非洛地平缓释片的T/P比值分别为49%（舒张压）和50%（收缩压）（图2）。

因此受T/P比值本身局限性的影响，个体间T/P比值差异非常显著。仔细分析发现，目前所采纳的CCB的T/P值的数据均来源早期的研究，所以请读者注意在分析T/P值时，要充分考虑个体的异质性。相对于T/P比值本身，患者群体的T/P比值分布规律更能说明降压药物在人群中的降压平稳性。不同的CCB对T/P比值的个体差异的影响程度不同。氨氯地平由于本身分子长效，不依赖控释、缓释技术；无已知药物之间相互作用；无药物-食物相互作用，因此能够在一定程度上减少T/P比值的个体间差异。有临床研究报道了氨氯地平的T/P比值在人群中的分布规律，结果显示，氨氯地平100%的患者T/P比值>50%。

有效降低中心动脉压——关注整个动脉系统血压

中心动脉压与心血管危险息息相关

动脉系统血压包括主动脉、肱动脉、桡动脉、股动脉的血压，不同部位的动脉所监测得到的血压波形有所不同。所谓中心动脉压，就是主动脉血压，而外周动脉压即指肱动脉血压。中心动脉压和肱动脉血压在一般情况下相关性较好，即肱动脉压越高，中心动脉压越高；中心动脉SBP一般低于肱动脉SBP，差异可达20 mm Hg 甚至更高。导致这一差异的因素有两个：血管床的动脉硬度梯度，以及压力波形反射。年龄越大，血管硬度越高，上述差值越小。血管活性药物对中心动脉压和外周动脉压的影响可能存在很大不同。因此，仅仅凭治疗后肱动脉收缩压下降幅度，有可能过高或过低估计了具有重要意义的中心动脉压下降程度。

中心动脉压升高与心血管危险增高密切相关。当大动脉顺应性降低时，脉搏波（即前向压力波）传播速度较快，逆向折返波在收缩末期与前向脉搏波提前重合，导致收缩期压力升高，左室后负荷增加。舒张期压力降低，冠脉血流减少。这必然导致心脏作功增加，冠脉血供减少，使心血管危险增高。正因为中心动脉压与心血管危险密切相关，所以明确降压药物对中心动脉压的影响就成为衡量降压质量的重要环节。

CCB降低中心动脉压具有优势

著名的ASCOT-CAFE研究关注了不同降压药物对中心动脉压的影响。结果显示：以氨氯地平为基础的治疗组（n=1042）和以阿替洛尔为基础的治疗组（n=1031)外周收缩压没有显著差异，但以氨氯地平为基础的治疗组能更好的保护心脏功能，其左室射血输出压力显著高于以阿替洛尔为基础的治疗组（P=0.003）。分析原因，可能与氨氯地平能更好的降低中心动脉压相关。以氨氯地平为基础的治疗组中心动脉压显著低于阿替洛尔组，平均差异达到4.3 mm Hg（P<0.0001）。进一步对两者的中心动脉增强压力（即外周桡动脉压-中心动脉压的差值）进行分析。虽然两种治疗方案控制桡动脉血压的能力无显著差异，但是，以氨氯地平为基础的降压方案组，其中心动脉增强压力为11.5 mm Hg，以阿替洛尔为基础的降压方案组的中心动脉压增强压力为15.4 mm Hg，氨氯地平显著降低中心动脉压增强压力，更好地控制整个动脉系统的血压。

小结

综上所述，考察一种抗高血压药物的降压疗效，仅凭降压效果（诊室血压）是不够的，需进一步关注降压的持久性、平稳性和控制中心动脉压的能力等方面。只有同时兼顾这些方面，才能做到高质量降压，更有效保护靶器官，带来更多临床收益。氨氯地平因其本身的独特性，自身为一种长效化合物，无需任何修饰，半衰期可达35~50小时，并且氨氯地平降压治疗中，100%的患者的T/P比值>50%，真正符合高品质降压的标准，而且众多的经典循证证据也证实氨氯地平高质量降压在更多地减少死亡、心肌梗死、冠心病、脑卒中等心脑血管事件方面能带来更多的临床获益。

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以RAAS阻滞剂为基础的联合治疗方案为临床实践带来的机遇与挑战

以RAAS阻滞剂为基础的联合治疗方案为临床实践带来的机遇与挑战——2008 ACC年会公布的ACCOMPLISH研究结果启示

严晓伟　北京协和医院

虽然高血压治疗研究在飞速进展，血压高达标率就意味着心血管（CV）终点事件低发生率，但实践中血压控制率仍不理想：

● 在发达国家，如美国仅21%的高血压患者将血压降至140/90 mm Hg以下
● 1.6亿中国高血压患者中血压得到有效控制的仅6.1%
● 每年全球因血压控制不佳致710万死亡

降压药单用平均降压幅度均为10 mm Hg，每再降10 mm Hg则需再加另一种药物，加之实践中的“无奈”境地，促使联合治疗与实践和指南的距离渐行渐近。
■2008年ACC前：联合治疗的实践与指南

不达标再联合——试验中的“主流”策略

大型研究的治疗策略为初始单药，不达标再联合：

● HOT研究：初期单药治疗比例为59%，而试验结束时仅为32%。
● ASCOT研究：随访5.5年，两治疗组平均使用的降压药种类分别为2.2和2.3，最终联合用药比例为85%和91%。
提示联合治疗将成为降压治疗发展方向……

联合治疗份量渐重——07版新指南“主流”策略

随着大型临床试验对联合治疗的肯定，《2007 ESC/ESH欧洲高血压指南》加重了联合治疗的份量：

● 对于血压轻度升高伴低/中度心血管风险、降压目标为常规140/90 mm Hg的患者如血压不能达标，可2~3种药物联用，足量治疗。
● 对于血压明显升高伴高/极高心血管风险、目标血压为130/80 mm Hg或更低时，建议采用2种药物低剂量联用为初始治疗，如不能达标，则加量或增加第三种药物低剂量治疗，如仍不达标，则应2~3种药物足量联用。
而药物选择方面，RAAS阻滞剂（ACEI和ARB）、CCB和利尿剂成为主要推荐（图1）。

固定剂量复方制剂——优势显著

固定剂量复方制剂可提高治疗依从性，对于需长期治疗的高血压实现血压达标有重要意义。Mourad J等的研究发现：固定剂量复方制剂治疗血压达标率（62%）和安全达标率（血压达标且无不良反应）（56%）显著高于单药序贯治疗（48%，P=0.01，和42%，P=0.01）和阶梯治疗（47%，P=0.005，和42%，P=0.004）。

■ACCOMPLISH结果公布：揭幕联合治疗新时代——不同的联合治疗方案会带来不同的结局？

RAAS阻滞剂可与CCB联用，也可与利尿剂联用（图2）。然而，两种方案的安全性和疗效的对比尚缺乏有力证据，鉴于此，Jamerson K等设计了ACCOMPLISH研究，在高危高血压人群中初始即联合治疗，对比 “AC”联合（ACEI贝那普利+CCB氨氯地平）与“AD”联合（ACEI贝那普利+利尿剂）的疗效，2008年ACC年会上公布其最新研究结果，RAAS阻滞剂为基础的联合治疗带来惊人喜讯。

极高的血压控制率

治疗后随访30月时，AC组和AD组的控制率分别由基线时的37.9%和37.2%升至81.7%和78.5%（P均<0.001）。

显著降低心血管事件发生危险

与AD相比，AC治疗进一步降低CV发病率/病死率20% (P=0.0002)和CV硬终点20% (P=0.007)。

良好安全性

不良反应较少，多为头晕（18.8%）、咳嗽（17.8%）和外周水肿（17.6%），低血压仅1.8%。

ACCOMPLISH研究结果为高血压患者降低心血管风险提供了一种新选择。Michigan大学Dr. Kenneth Jamerson指出，这一结果向现有指南的降压策略提出了挑战，尤其是单药治疗策略和以利尿剂为基础的联合治疗。这一观点也得到SUNY Downstate医学中心Dr. Michael Weber的支持，认为这将促进指南的更新。

■ 未来之路：RAAS阻滞剂为基础的联合治疗—— RAAS阻滞剂不可替代的作用

联合治疗不是简单的“1+1”，探索理想的联合治疗方案之路仍然漫长，ACCOMPLISH研究为这一漫长征程点燃了新希望——RAAS阻滞剂为基础的联合治疗。除外ACEI，在临床上广泛应用的RAAS阻滞剂还有ARB，ARB作为AT1受体的拮抗剂，具有抑制血管紧张素II收缩血管、抗炎、抗氧化应激、降低醛固酮分泌等作用，临床研究证实ARBs能有效降压、保护心脑肾靶器官、显著降低心血管不良事件发生率。借鉴ACCOMPLISH，从药物作用机制、疾病&药物作用和循证证据等角度来看，以RAAS阻滞剂为主导的降压联合治疗的未来，ARB将参与其中。

从药物作用机制来看

RAAS阻滞剂与CCB联用对于代谢和血管均具有有利影响。

——代谢影响：RAAS阻滞剂对血糖具有积极影响， CCB对糖代谢无不良影响，联用不会抵消这一有利影响，而利尿剂对血糖有着不利影响，可能抵消RAAS阻滞剂的抗炎效能。

——血管影响：RAAS阻滞剂和CCB可协同增加NO生物利用度，改善内皮功能保护血管，其中不同的RAAS阻滞剂增加NO生物利用度的机制不同（图3）。

临床研究已证实ARB类药物缬沙坦能增加内皮NO的产生和释放，改善内皮功能（图4），具有抗氧化应激作用。

从疾病&药物作用来看

高血压的主要危害是心脑肾等损害及并发症，因此降低高血压长期心血管疾病总体风险一直是医学努力的目标（图5），而作为高血压一线治疗药物的ARB对于高血压本身和这些合并疾病均有着积极的防治作用。2007ESC/ESH高血压更新指南中也突出强调了ARB的作用，指明其适应证包括：高血压合并心力衰竭、心肌梗死后、糖尿病肾病、蛋白尿/微量蛋白尿、左室肥厚（LVH）、心房颤动（AF）、代谢综合征等以及服用ACEI引起咳嗽的患者。

从循证医学证据来看

ARB不仅可强效降压，还对某些特定的临床终点如卒中、新发糖尿病（DM）、尿蛋白排泄率和新发AF，显示出显著的非血压依赖性的有益作用。

——ARB 在降低DM和蛋白尿方面优势显著

VALUE研究对入选的高血压高危患者随访5年，缬沙坦较氨氯地平显著减少新发DM达23%(690例 vs. 845例，P<0.0001)。MARVAL研究结果显示：降压相当的情况下，缬沙坦逆转2型DM伴高血压患者微量白蛋白尿的作用明显优于氨氯地平。

——ARB能更好地保护靶器官

VALUE试验中缬沙坦使患者得到了更多的不依赖于降压的获益：心衰住院比例表现出有利于缬沙坦的趋势。基于连续中值配对进行的亚组分析发现，缬沙坦较氨氯地平显著降低心衰发生率达19%（P=0.040）。

JIKEI HEART研究因ARB治疗组的显著获益而提前终止：缬沙坦组心血管事件发生率较非ARB组降低39%（92 vs. 149， P=0.0002），主要归因于卒中（降低40%; 29 vs. 48， P=0.028）、心绞痛(降低65%; 19 vs. 53， P<0.0001)和心衰(降低46%; 19 vs. 36， P=0.029)三者的发生率明显降低；此外，缬沙坦使心血管事件住院率减少了33%。

——ARB对AF的预防应用

LIFE研究证实ARB在预防AF方面较具有抗心律失常作用的阿替洛尔更有优势之后，引发ARB在AF中应用的研究热潮。Val-HeFT研究的亚组分析发现：与心衰的基础治疗加安慰剂相比，缬沙坦显著降低新发AF 37%。而VALUE亚组分析提供了更为详实的证据，在超过15 000例患者中，缬沙坦组新发AF和新发持续性AF的发生率都显著低于氨氯地平组，分别降低了16%和32%。
ACCOMPLISH研究的结束，也许将终结单一治疗和利尿剂为基础的降压时代，但同时也开启了RAAS阻滞剂为基础的降压联合治疗的另一新纪元。

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