血脂异常的药物治疗现状和进展
北京大学人民医院 作者：徐成斌
血脂异常(dyslipidemia)一般是指血中胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)超过正常及/或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低下，血脂异常也常称为高脂血症(hyperlipidemia)，则主要是指TC或/和LDL-C或／和TG增高。血脂异常在动脉粥样硬化(athero-sclerosis,AS)的发生发展及其引起的心血管事件(cardiovascular
events,CVE)中起非常重要的作用，是近平来AS和冠心病(CAD)防治中飞速发展的领域之一。本文拟对血脂异常药物治疗的几个主要问题作简单介绍：5个W、1个H，即6个问题的英文字头。
1、为什么要调脂（或降脂）治疗（Why to treat）
1.1首先，血浆TC及LDL-C增高与AS及CAD关系最为肯定。高胆固醇血症，特别LDL-C增高，增加发生CAD的危险，在临床脂质研究与冠心病一级预防（LRC-CPPT，1984）及多种危险因素干预试验（MR
FIT，1986）中均证实了这一点。Hebert等1997分析他汀类使LDL–C下降30%，非致死性和致死性冠心病下降33%，脑卒中下降29%，心血管疾病死亡率下降28%，总死亡率下降22%。这些试验充分论证了降低TC及LDL-C对降低死亡率及心血管事件的重要性。最近Goud等在荟萃分析中强调TC下降10%，CAD死亡率的危险下降15%（P<0.001），而且各种原因的死亡危险亦下降11%（P<0.001），未见非心血管原因的死亡危险有所增加。从上述临床流行病学、一级及三级冠心病预防及冠脉病变回缩等大量资料，已无可争辩地证实TC及/或LDL-C的升高是冠心病最主要独立危险因素之一，而各种治疗干预特别是他汀类对降低TC或LDL-C，对降低冠心病患病率、病死率及粥斑样块的回缩具有肯定的效果。
1.2其次，TC及LDL-C处的其他血脂异常也与AS及CAD有关系。因为资料表明降脂治疗后TC或LDL-C明显下降，而仍有一部分人发生冠心病以及由此引起粥样病为的进展和死亡。因而从脂蛋白的范围可能忽略了其他脂蛋白的动脉粥样硬化作用。近年提出所谓致动脉粥样硬化脂蛋白表型(atherogenic lipoprotein phenotype，ALP)的新观点。血浆TG水平与AS与CAD的关系一直有争议。由于（1）早年单变量分析发现TG增高与急性冠脉事件呈正相关，而多量分析校正HDL、吸烟、糖尿病、高血压等因素后其相关性显著减弱。（2）富含TG的脂蛋白很不均匀，其颗粒大小与致动脉粥样硬化性也大不相同。如脂蛋白酶基因缺陷，血中大量富含TG的乳糜微粒CM堆积，但不发生粥样硬化，而综合性家族高脂血症富含TG的极低密度脂蛋白（VLDL）较小，发生冠心病多。 （3）TG测定方法存在问题，如受游离甘油的干扰，并且血中TG浓度变动很大，长期以来各家报告不一致，所以美国学者长期以来不承认TG为冠心病独立危险因子，直到近1~2年才有改变。
HDL-C具有逆转运胆固醇作用，即将动脉壁中多余的胆固醇直接地或间接地转运给肝脏，经相应的受体途径进行分解代谢；动物实验表明，HDL能够消大鼠食源性所致的主动脉脂质沉着及脂肪纹；美国明汉心脏研究发现冠心病的相对危险性在
LDL-C水平固定情况下，随着HDL-C水平的下降冠心病危险性增加，HDL-C水平增加冠心危险性下降；据一项前瞻性的Munster心血管疾病研究4407名男性患者，年龄40~56岁，根据HDL-C水平评估冠心病危险性，发现HDL-C水平<35mg/ld
(0.69mmol/l)6年1000人心血管事件110，而HDL-;55mg/dl(1.4mmol/l)时只有21。过去调脂含域重点放在LDL-C水平，认识人到HDL-C为“好的胆固醇”，抗动脉粥样硬化胆固醇，但缺乏非常有效的措施或药物来提高HDL-C水平明确降低冠心的危险性。但最近美国一项退伍军人的临床研究，为迄今唯一的以干预HDL-C低下为目标的冠心病二级预防试验，2531例患者随机分子为服吉非罗齐（贝特类调脂药）及安慰剂，观察5年，结果LDL-C无明显变化，吉非罗齐组HDL-C上升7.5%，TG下降31%，冠心病死亡就及心肌梗死下降22%，有明显统计学意义。从而初步奠定了HDL-C升高对防治冠心病的重要意义。
2、谁是需要调脂（降脂）的重点对象WHO should be treated)
2.1凡具有血脂异常的人，从预防冠心病的观点看，都需要调脂。但是血浆脂蛋白水平，难以从某一人群分布划分统一的正常值，TC及LDL-C水平与冠心之间存在从较低水平起连续增高的关系。只能人为地确定某个国家或地区不超过的合适水平，国际上没有统一的正常值各个国家不同。我国人群血脂水平TC、TG都较欧美人群低，其正常值不同于欧美。各类脂蛋白高于正常或低于正常的即称为血脂异常。
从血脂异常高脂血症脂蛋白血症类型临床上可分为4类，即
（1）高胆固醇血症，相当于Fredrickson等1967年提出，WHO1970年修定的6型高脂蛋白血症分型中的IIA亚型，即血清TC水平增高
（2）高甘油三酯血症，相当于IV型，血清TG增高，TC、LDL-C正常或稍增高；
（3）混合型高脂血症：相当于ⅡB型，血清TC及TG水平都升高。
（4）低高密度脂蛋白血症，即血清HDL-C水平低下。发生血脂异常的原因可分为：原发性高脂血症（或血脂异常），即未找到系统性疾病引起血脂异常，往往由于遗传因素或后天环境因素，生活方式不良所致； 继发性高脂血症（或血脂异常），是指继发于系统性疾病的，常见病因为糖尿病、甲状腺功能低下，肾病综合征等，这两类血脂异常都需调脂，但继发性血脂异常不仅调脂，根本是需要治疗原发病。
2.2冠心及其他动脉粥样硬化的患者则是调脂重点对象：从前述冠心病的几项大规模临床试验，以他汀类药物调脂证明不仅明显降低LDL-C改善血脂异常，而且降低心血管事件（心肌梗死、心脏性猝死、PTCA等）及总死亡率。并且还见到降低脑卒中。最近发表的一项慢性稳定心绞痛患者341例多中心随机分为作介入治疗经皮腔内冠脉成形术PTCA及一般治疗可加降脂药物或服阿伐他汀强化降脂治疗使血LDL-C达到80mg/dl,18个月后可见冠脉缺血事件的发生率在强化降脂治疗组较PTCA组危险减少36%，而且出现首次缺血事件的时间明显延迟，从而他汀类对低危患者防治冠心病心肌缺血以可伐他汀为代表挑战PTCA获得成功。这里缺血事件包括心脏死亡、心脏停搏，非致死性心肌梗死、脑卒中，PTCA及冠脉搭桥术（CABG）或心绞痛，恶化需住院治疗为复合终点。从AVERT试验亦表明已经血管成形术或其他介入治疗，冠脉搭桥术后的患者也应为调脂重点对象。
2.3高危心血管病人群糖尿病患者合并血脂异常也是调脂重点对象，已有资料表明在多项危险因素干预试验（MRFIT）中II型糖尿病患者心血管疾病的危险性增加，以年龄校正的心血管疾病死亡率发生率比较糖尿病患者与非糖尿病患者，血浆胆固醇在较低水平(<4.7mmol/L,<180mg/dl)时为58/10000病人年比20/10000病人年，血浆胆固醇要较高水平(>7.2mmol/L,>280mg/dl)时为127/10000病人年比47/10000病人年。说明在同样胆固醇水平，糖尿病患者较非糖尿病者心血管疾病的危险性增加2~3倍。
其他高危心血管病人群，有多项冠心危险因子的患者如早发冠心家族史、妇女更年期后并发血脂异常患者，并无专门针对这些危险因子的大规模临床试验，但从包括一部分妇女的大型床试验中如胆固醇心脏病复发事件试验（CARE），普伐他汀对缺血性心脏病长期干预试验（LIPID）及一级预防试验空军德克萨斯试验AFCAPS/TexCAPS中，经他汀类治疗，妇女与男性一样得益，有的试验中得益甚至更多。
3、血脂异常要调到什么样的目标水平（What is the target level）
冠心病一级预防及二级预防，调脂的目标水平不同。根据我国《血脂异常防治建议》（1997）参考美国成人胆固醇教育计划（NCEP）等，标准为：
（1）无动脉粥样硬化疾病，也无冠心危险因子者：TC<5.72mmol/l(220mg/dl)；TG<1.70mmol/l(150mg/dl)；LDL-C<3.64mmol/l(140mg/dl)；
（2）无动脉粥样硬化疾病，但有冠心危险因子者；TC<5.2mmol/l(200mg/dl)；TG<1.70mmol/l(150mg/dl)；LDL-C<3.12mmil/l(120mg/dl)；
（3）有动脉粥硬化疾病或冠心病者，属于冠心二级预防：TC<4.68mmol/l(180mg/d)；TG<1.70mmol/l(150mg/dl)；LDL-C<2.60mmol/L(100mg/dl)。
从上可见，由于LDL-C 增高对AS及 CAD影响最为肯定，因而随着AS及CAD的有无，CAD危险因子多少，LDL-C需调整到的目标水平不同，TG及HDL-C由于研究还不够充分，远不及LDL-C。因此期调到的目标水平国内外有很大差异。从TG过高时使LDL-C亚型小而密LDL增多，现在暂定目标值为<1.70mmol/(150mg/d)，对国人也是有待探索的。HDL-C目标值是越高越好，但亦无足够研究，一般认为至少应40mg/dl为宜。
对于冠心病患者二级预防目前国际上对规定LDL-C目标值为100mg/dl，尚在探索最水平。已有一些研究如冠脉搭桥术后研究（POST-CABG）及强化降脂治疗与血管成形术稳定性冠心病疗效比较（AVERT）研究，认为LDL-C低于2.5mmol/，l(100mg/l)，如达到2.0mmol/l(77mg/dl)，冠脉事件减少更多。LDL-C对于冠心病患者最佳目标水平是多少，国际上大规模试验为治疗到新的目标水平（TNT）等正在进行之国。对于我国动脉粥样硬化及冠心病患者来说，当前首要的是强化降脂治疗，达到“建议”的目标水平。因据1999年国内京、沪、穗三大城市17家三甲医院1000例心血管、内分泌及神经内科患者需要降脂治疗，而达到目标值的只有10%，其中心血管内科冠心病患者只有5.1%。最近高胆固醇血症控制状况多中心协作研究（中国L-TAP，2000年4月至6月），在12生活上市心、肾、内分泌、神内调查2217例患者，达标率有所提高为24.8%，冠心达标率为15.8%，按科室达标心内科为26.7%，虽去年提高，仍有大部分未达标。所以需要大力呼吁积极强化降脂治疗，使冠心病患者进一步降低冠心病事件，获得更多的益处。
4、血脂异常应该从什么时候开始药物治疗（When to treat）
血脂异常的治疗包括非药物治疗及药物治疗。前者例如饮食调节保持合适体重，及健康饮食结构，要控制总热量，减低脂肪尤其胆固醇及饱和脂肪酸的摄入量，适当增加蛋白质和碳水化合物的比例限制食盐，减少饮酒及戒烈性酒；戒烟和适当运动锻炼等。非药物治疗是所有血脂异常患者治疗的基础，不论是冠心病一级预防或二级预防都需要非药物治疗。何时开始药物治疗要视患者发生冠心病或冠心事件的危险程度及其基础血脂异常的水平。对于一级预防来详尽，药物治疗适用于不能进行饮食调节及非药物治疗或者治疗后疗效不满意的患者，以下TC与LDL-C水平为判断基础，按国内建议：无冠心病危险因子者：TC>6.24mmol/l(240mg/dl)；LDL-C>4.16mmol/l(160mg/dl)；有冠心危险因子者：TC>5.72mmol/l(220mg/dl)；LDL-C>3.64mmol/l(140mg/dl)。
对于冠心病二级预防，药物治疗应何时开始？过去几项里程碑式的大型临床试验如4S、CARE及LIPID都是在心肌梗死（MI）或不稳定心绞痛（UA）3~6个月后开始用调脂药物他汀类的。MI及UA患者，80%以上都由于冠脉内粥样斑块不稳定，发生斑块存致血栓塞血管所引起的急性冠脉综合征（ACS），而他汀类药物已证明不降脂而且具有稳定斑块，迅速改善血管内皮功能，消附小炎症等所谓非调脂作用。最近MIRACI试验于2000年11月73届AHA会议上报告，以阿伐他强化调脂降低心肌缺血试验，入选3083例不稳定心绞痛及非Q波心梗，在入院24~69h内服药16周使LDL-C降至2.24mmol/l(80mg/dl)，阿伐他汀组较安慰剂组降低死亡、非致死MI，心脏停博或心绞痛恶化平合终点危险16%，因此当前主张在ACS患者应该越早用调脂药物越好。
5、用什么药物来调脂较好(Which drug better)
调脂药物的种类很多，西药及中药都有不少，作用比较清楚，临床试验证实较多的西药有4大类：
5.1 HMG-CoA还原酶抑制剂-即通称他汀类，其作用机制是抑制体内胆固醇的合成酶即HMG-CoA还原酶，从而限制胆固醇的合成，并能增加肝脏LDL受体合成。肝细胞表面物特异LDL受体活性及合成LDL受体速度与细胞内胆固醇含量呈反比。细胞内胆固醇含量减少，细胞合成LDL受体加速，数量增加，活性增强，使血中LDL及极低度脂蛋白(VLDL)残粒的清除加速，而使TC、LDL–C及TG水平下降。现有6种他汀类洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟供他汀、阿伐他汀及有以洛伐他汀为主要成分的血脂康。这些他汀类一般常用剂量可使LDL-C降低10%~60%，TG降低10%~50%，HDL-C升高5%~19%。但少数病人大剂量应用可使肝转氨酶升高，引起肌痛及肌炎。若与其他调脂药物如烟酸或贝特类合用需要特别小心，以防肌炎及横纹肌溶解发生急性肾功能衰竭。绝大多数临床情况不宜联用。他汀类药物主要透用于血中胆固醇(TC)及LDL-C增高为主的患者。
5.2贝特类（贝丁酸类） 其作用机制是激活过氧化酶体激活型增殖受体(PPAR)
增强脂蛋白酶的作用，使血中富含TG的乳糜微粒(CM)极低密度脂蛋白(VLDL)加速降解，降低血中TG水平，进而可以降低LDL-C亚型小而密LDL的水平。可能同时减少肝脏VLDL分解。常用剂量可使TG降低40%~50%，HDL–C升高20%，对轻中度升高的LDL也可有所下降。国内常用的贝特类有微粒化非诺贝特（力平脂），苯扎贝特（必降脂），吉非罗齐（诺衡、洁脂），这类药物常见副作用为胃肠道反应，偶有皮疹，白细胞下降及转氨酶升高。贝特类药物主要适用于TG升高为主的患者。
5.3烟酸 其作用机制是增强脂蛋白酶的作用，降低游离脂肪酸的水平，也能抑制cAMP形成使甘油三酯酶活性降低，脂肪组织中脂解作用减慢，血中非酯化脂肪浓度下降，肝脏VLDL合成减少，从而使中间密度脂蛋白（LDL）及LDL减少，TG下降。常用剂量使LDL降低15%~30%，TG下降20%~50%，HDL-C升高酶升高20%~30%。因内有普通型烟酸及阿西莫斯(Acipimox、氧甲吡嗪、乐平脂）。常见副作用为面红耳赤、转氨酶升高及胃肠道反应，皮肤瘙痒等。适用于TC增高患者。国人往往难以忍受，应用不多。
5.4胆酸螯合剂（隔置剂） 主要作用是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，减少肝脏转运，进胆酸或胆固醇从粪便中排出，促进胆固醇降解，并有增加肝脏（LDL）受体合成。从而使TC及LDL-C下降。这类药物可使LDL降低15%~30%，TG及HDL轻度升高。常用药物有考来烯胺（消胆胺）及考来替泊（降胆宁）。常见副作用为味差及便秘，加用调味剂及多食纤维素可减轻副作用，国内实际应用减少，主要适用于年轻病人，或与他汀类合用。
6、如何进行调脂治疗(How to treat)
一般地说，调脂治疗都在非药物治疗基础上，根据
（1）血脂异常类型及程序；（2）患者疾病种类、危险因子；（3）药物的作用机制与副作用；以及（4）调脂治疗的目标来选择脂药物。 6.1高胆固醇血症(IIA型) TG、HDL-C正常，则首选他汀类药物。常用剂量为每日洛伐他汀10~80mg、辛伐他汀5~40mg，普伐他汀5~40mg，氟伐他汀20%~80mg，阿伐他汀10~80mg，血脂康0.3~0.6。
6.2混合型高脂血症(IIB型)
亦易致动脉粥样硬化，即有TC增高也有TG升高，所以LDL-C亚型小而密LDL-C增多。（1）如果PG升高不严重为<3.4~4.5mmol/l(<300~400mg/dl)，而TC或LDL相当高则首选药物仍为他汀类。他汀类中既有强力降TC、LDL-C，而又能显著降TG的药物为阿伐他汀。但其他他汀类增加每日剂量时不仅明显降TC及LDL-C也降TG。（2）如果TG升高很严重，如>500ng/dl以上，TC或LDL轻中度增高，有诱发急性胰腺炎的危险，则应首选贝特类将TG降下来，并可改变小而密LDL，升高 HDL-C，而改善动脉粥样硬化表型，即前述的脂质三联。（3）如果TC或LDL升高不严重，TG升高也不严重，两者尽管都明显超过正常，则选他汀类或者贝特类都可以。如果病人是个冠心病或其他动脉粥样硬化的患者，他汀类更好些。
6.3高甘油三酯血症 首先强调非药物治疗包括控制饮食、减轻体重、减少饮酒尤其应戒烈性酒等。如不能降低TG至4.07mmol/l(360mg/dl)以下，宜选贝特类。如果已有明确冠心病或其他心血管病或者糖尿病患者，宜非药物治疗同时并用贝特类，目标是将TG降至1.5mmol/l(150mg/dl)以下。
6.4低高度脂蛋白血症(HDL-C低下) 单纯HDL-C低下应以非药物治疗为基础，他汀类、贝特因、烟酸或胆酸隔置类都具有升高HDL-C作用，但降TC、TG、LDL明显。目前研究长期坚持适量有氧运动，也有研究小量红葡萄酒具有升高HDL-C作用。药物升高HDL-C最明显的为烟酸可高达20%~30%，贝特类可升到20%，他汀类一般在10%左右，所以可根据患者血脂异常类型、病人危险程度来选择调脂药物。在临床上有少数严重混合型高脂血症或家族性高胆固醇血症单药治疗困难，极少数情况下可考虑联用。如烟酸或贝特类与他汀类联用，由于很多药物代谢都需要通过肝脏的P450AC4酶，有可能出现肌炎、肌溶解等严重副作用如新近市场上主动撒出的西伐他汀，要特别注意。用调胆药物过程中一定要密切观察副作用，尤其开始用药2~3个月应当定期监测不良反应，包括肾功能、血常规及肌酶，并应强调开始用药从小剂量起始。原发血脂异常往往有遗传因素及环境因素。在治疗上也是长期的，尤其是冠心病二级预防，但由于患者经济情况差异，在选药物、用药剂量及时间上应予考虑。目前冠心病二级预防首要目标为达到LDL-C靶目标，达到后可短期维持，有条件长期减量使用，无条件者可考虑监测增高时重新使用.
