降压治疗，β阻滞剂是否应该安静地走开？
李为民 刘巍
日 期 2006-11-24
2006年6月28日,英国临床优化研究所(NICE)和高血压学会(BHS)发布的2006年更新版《成人高血压管理指南》指出,β阻滞剂不再是治疗原发性高血压的一线用药,特别是对≥55岁的老年患者。在NICE诊疗指南中,β阻滞剂在治疗原发性高血压方面的地位被动摇了,那么是否还应将其作为治疗高血压的一线用药呢?
英国新的《成人高血压管理指南》公布之后,在全球范围内引起广泛关注。素以保守著称的英国人,这一次却走在了世界前列，尤其是将β阻滞剂从一线降压药物淘汰出局这一大胆举措,的确引发了不小的“地震”。心血管界对此褒贬不一。
指南要求：不再将β阻滞剂用作高血压的常规初始治疗用药，但对部分年轻患者仍考虑使用，特别是：
1 对仍有生育可能的妇女；
2 对交感神经过度兴奋的患者；
3 对有ACEI或ARB不耐受或禁忌证患者；如果患者在服用β阻滞剂的同时需加用第2种药物，应考虑加用钙拮抗剂，而不要加用噻嗪类利尿剂，以降低患者发生糖尿病的危险；如果患者血压在加用β阻滞剂后仍不能得以控制（＞140/90 mmHg），建议按要求更改治疗方案；如果患者的血压在加用β阻滞剂后能够得到良好的控制（≤140/90 mmHg），建议在常规随访的前提下长期维持这种治疗方案。无需将β阻滞剂替换为其他药物；在停用β阻滞剂时，要逐步撤药；当患者有明确的β阻滞剂用药指征，如存在有症状的心绞痛或既往有心肌梗死病史，则不应停用β阻滞剂。
英国NICE指南的根据之一是2005年10月29日《Lancet》发表了瑞典 Lindholm等的一项有关β阻滞剂治疗高血压的临床研究荟萃分析。分析选择相关临床试验20项研究结果，其中13项试验（n=105 951）比较β阻滞剂与其他抗高血压药物，7项试验（n=27 433）比较β阻滞剂与安慰剂或空白对照。结果显示β阻滞剂组发生脑卒中的相对危险性较其他降压药物要高16%（95% CI 4%-30%），心肌梗死和全因死亡的发生率没有显著性差异。
虽然Lindholm等的荟萃分析中所有β阻滞剂与安慰剂或空白对照比较，脑卒中降低为19%（7%～29%），但仍认为β阻滞剂减少卒中发生的作用不如其他的降压药，并质疑β阻滞剂一线降压药地位。Lindholm等指出，虽不能认为β阻滞剂治疗原发性高血压无效，但其效果显然不是最佳的。如何理解不同降压药物降压幅度相似，而终点事件发生率不同？Lindholm等认为其机制之一可能是不同降压药物对血流动力学影响有所不同。
ASCOT-CAFÉ研究结果为这一解释提供了初步证据。该研究发现，与ACEI、利尿剂、CCB相比，β阻滞剂只是降低了肱动脉血压，而对中心动脉压的降压作用显著逊于其他药物。上述观点得到了一些学者的认同和支持。有的学者甚至提出“β阻滞剂治疗高血压的时代已经结束”。新近揭晓的ASCOT-CAFE试验结果更使β阻滞剂的处境雪上加霜。
ASCOT-CAFE (Conduit Artery Functional Endpoint,传输动脉功能性终点)研究的一个主要发现是中心动脉压的意义及其与肱动脉血压的不同。通常所谓的血压,如果不是特别说明,是指在上臂肱动 脉部位采用间接测量方法获得的数据,压力波的最高点是收缩压,压力波的最低点是舒张压。所谓中心动脉压,就是主动脉血压,一般指升主动脉根部的收缩压。由于逆向压力波抵达肱动脉的时间稍早于主动脉,在肱动脉重叠在收缩晚期,在主动脉重叠在舒张早期,因此正常生理状态下肱动脉的收缩压和脉压大于中心动脉,通常升高10～15 mm Hg(1 mm Hg = 0.133 kPa)。
心脏射血后,血管腔内压力以压力波方式沿着动脉壁从心脏向外周传递,每秒8～10 m,远超过血流速度(1 m/s),前向压力波在几何构形和组织结构与大动脉有明显差异的阻力小动脉部位(距离心脏平均约80 cm)产生反射,这种反射压力波迅速逆向传递,并与前向压力波在收缩晚期和舒张早期重叠融合,成为实际状态的压力波。
在过去一项随机交叉比较噻嗪类利尿剂、β阻滞剂、二氢吡啶类钙拮抗剂与ACEI对肱动脉和中心动脉收缩压影响的研究中，发现噻嗪类利尿剂和二氢吡啶类钙拮抗剂降低肱动脉和中心动脉收缩压的幅度相同；β阻滞剂降低中心动脉收缩压的幅度小于肱动脉；ACEI降低中心动脉收缩压的幅度大于肱动脉。因此，仅凭治疗后肱动脉收缩压下降幅度,有可能过高或过低估计了具有重要意义的中心动脉压下降程度。（Morgan T, Lauri J, Bertram D, et al1 Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic p ressure. Am J Hypertens, 2004, 17: 118-123.）
耶鲁大学的Moser教授从几个方面对NICE指南进行了反驳：荟萃分析主要纳入了老年的高血压患者,而这部分人群显然更适用CCB或利尿剂；所入选的临床试验中阿替洛尔剂量并不充分,每日2次才能有效阻断β受体；建议β阻滞剂仍应作为年轻的高血压患者,尤其合并心动过速或冠心病患者的一线用药；同时具有α阻滞作用药物在老年人和黑人中也有效；药物经济学分析中将新发糖尿病与已经罹患糖尿病等同,二者治疗成本显然有差别，这是Lindholm等研究的缺陷之一；此外,他还担心将β阻滞剂从一线降压药物中淘汰出局,在临床操作中容易矫枉过正,对于有强适应证的患者如合并冠心病时,医师往往也会不恰当地放弃β阻滞剂的应用。
β阻滞剂预防心血管疾病和保护心血管的作用机制可能是多方面的。拮抗儿茶酚胺的心脏毒性为其主导作用。其他作用机制包括：
1.抗高血压作用；
2.抗缺血作用；
3.通过阻断肾小球旁细胞的β1受体减少肾素释放和减少Ang II和醛固酮生成；
4.改善左心室的结构和功能；
5.抗心律失常作用。β阻滞剂分类，从广义分为：选择性β1受体阻断、非选择性竞争性阻断β1和β2受体、具有α1-受体阻断产生扩张外周血管作用。这种选择性呈剂量依赖现象，当使用大剂量时，这种选择性降低，甚至消失。临床常用的普耐洛尔为非选择性β阻断剂，而阿替洛尔、美托洛尔（1：35）和比索洛尔（1：75）为选择性β1受体阻断剂，以比索洛尔的选择性最高。有些β阻断剂具有内源性拟交感活性(intrinsic sympathomimetic activity, ISA)，即剂量较大时出现激动剂样作用，该类药物心脏的保护作用较差，引起心率快等不利作用。包括：吲哚洛尔、醋丁洛尔和氧稀洛尔。
根据药物动力学特征，β阻滞剂分为：脂溶性 （如美托洛尔、普萘洛尔）、水溶性（阿替洛尔、艾司洛尔）和平衡性清除药物（比索洛尔）。脂溶性药物快速完全从胃肠道吸收，在肠壁和肝脏广泛代谢（首过效应），因此口服生物利用度低（10%-30%）,在肝血流减少（老年人、CHF、肝硬化等）患者可发生蓄积。脂溶性药物清除半衰期短（1-5小时），因此普萘洛尔每日用药3次，美托洛尔的普通剂型虽每日用药2次，在一些高血压，尤其是CHF患者需要至少每日用3次。脂溶性β阻滞剂容易通过血脑屏障，进入中枢神经系统，是产生中枢神经系统副作用，如抑郁的主要原因之一，但其预防猝死的作用强于水溶性药物。水溶性β阻滞剂从胃肠道吸收不完全，以原形或活性代谢产物从肾脏排出，半衰期长（6-24小时），与其他肝代谢药物无相互作用，清除半衰期受肾功能影响（阿替洛尔、艾司洛尔）。
鉴于拮抗过度激活的交感神经活性能起到降压的良好效果，大多数病人耐受良好，因此70年代以来β阻滞剂广泛用于临床1984年JNC(美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会)首次推荐，以后各国高血压防治指南均推荐β阻滞剂作为降压一线药物或主要药物。β阻滞剂的发现和临床应用是上世纪药理学和高血压药物治疗学上的里程碑之一。作为最早被WHO确立的一线降压药，β阻滞剂降压和降低心血管事件的发生率、死亡率的优越性已被大多数临床实验证实：STOP-2、UKPDS、INSIGHT、NORDIL等。β阻滞剂在高血压治疗中的强适应证为：高血压合并心绞痛、心肌梗死后、冠脉高危患者、心力衰竭、伴窦速或AF等室上性心律失常、妊娠女性（拉贝络尔）及交感神经张力高的年轻患者，另外一些特殊情况，如嗜铬细胞瘤、主动脉夹层等也是β阻滞剂的强适应症。
复习2006英国NICE指南可知：临床使用β阻滞剂应有特定的人群并且在不同心血管疾病防治阶段使用应有所不同。β阻滞剂在心血管疾病二级预防中有肯定作用，冠心病、心肌梗死和心力衰竭患者使用β阻滞剂有I(A)类证据支持。以往研究显示，β阻滞剂对中心动脉压和血管弹性的改善效果劣于CCB和ACEI，如为改善血管功能用药，肯定不能将其作为首选（主导）药物。交感神经张力较高的高动力型高血压患者是β阻滞剂的适应症。NICE指南也指出，对正使用β阻滞剂且血压已经得到控制的患者无需将β阻滞剂替换掉。
但是英国《成人高血压管理指南》毕竟是英国的指南，其中有些观点值得我们深思，但不能简单照搬。我国是一个发展中国家，高血压病的特点是发病率很高，而血压控制率很低, 相当部分高血压患者得不到基本治疗，还有很多患者至今还是服用复方降压片、短效心痛定这类药，这是导致我国脑卒中发病率高的主要原因。
2003年公布的欧洲高血压指南以及2005中国高血压防治指南中均明确指出：抗高血压治疗的主要益处来自于血压降低本身，并非源自于所用降压药物的“保护作用”。β阻滞剂作为高血压药物的一线药物地位自LIFE和ASCOT-BPLA研究以来逐渐受到挑战。如果单独统计LIFE和ASCOT-BPLA两研究的结果，β阻滞剂或β阻滞剂+利尿剂的表现会更差，所有硬性终点都倾向于其他降压药物（ACEI、长效CCB）或者药物组合（氯沙坦氢氯噻嗪、氨氯地平陪朵普利）明显获益。近年来一些“头对头(head to head)”的临床试验和荟萃分析表明,相对于新型降压药物,β阻滞剂在冠心病的一级预防方面并无优势,且预防脑卒中方面疗效较差。同时用药者发生2型糖尿病的危险也有所增加(尤其是与利尿剂联用时)。
因此,将β阻滞剂从高血压治疗的一线地位撤下来的这个决定既大胆又颇具合理性,反映了近年来降压治疗优化选择策略的进展。在脑卒中高发的中国，β阻滞剂在老年人原发性高血压的治疗中，作为心血管疾病一级预防的首选初始药物，确实值得中国医生思考。对于肥胖、高血脂、糖耐量异常、有代谢综合征的老年高血压患者长期应用β阻滞剂会导致胰岛素抵抗及糖耐量下降，并使新发糖尿病可能增加。老年高血压患者较少伴高交感神经张力，β阻滞剂的降压效果也不会好。中国正在步入老龄化社会，β阻滞剂的降压地位确实值得商榷。
关于β阻滞剂在高血压治疗中的地位,我们认为,首先应该明确一个重要前提—β阻滞剂不再作为高血压一线或首选用药,是指无合并症的高血压。对于合并诸如冠心病等疾病时仍为使用β阻滞剂的强适应证。在具体的临床实践中,已经使用β阻滞剂且血压控制良好,则无须换药；已经使用而且需要联合用药时,注意避免与利尿剂联用,以减少代谢方面的不良影响。
针对于Lindholm等的研究，世界各国的高血压专家已经有所反映。早在NICE指南没有出台的2006年3月，在土耳其召开的高血压防治讨论会上，与会专家讨论了Lindholm等的荟萃分析，并达成如下共识：
1.凡属无合并症的高血压患者，可将β阻滞剂用作二线药物；
2.心肌梗死后、心绞痛及心力衰竭的高血压患者必须用β阻滞剂；
3.对新发高血压患者，要避免用阿替洛尔，但可改用卡维地洛、比索洛尔和美托洛尔；
4.尚需更多的荟萃分析，包括比较利尿剂和β阻滞剂这两种药物的研究，以及两药分别与其他药物进行疗效对比的研究才能对β阻滞剂治疗高血压的地位下结论；
5.另外应该注意，Lindholm的研究显示，β阻滞剂预防卒中的疗效只是相对较弱，而不是无效；
6.对于交感兴奋为主要发病机制的中青年高血压患者，β阻滞剂仍具有优势。我国学者们针对Lindholm的荟萃分析、以及NICE指南也进行了专门讨论，并在10月9日发表了《β阻滞剂治疗心血管疾病的中国专家共识》，其中提出，我国2005年刚修订发布的《中国高血压防治指南》目前尚未考虑修改。
