中度冠状动脉狭窄与亚临床冠状动脉粥样硬化
作者：聂绍平 马… 文章来源：心脏病学实践
动脉粥样硬化为全身性疾病，主要累及较大血管。在多数患者，其首发表现往往为心脏性猝死、脑卒中或心肌梗死等。国外研究显示，冠脉事件往往发生于既往无任何临床病史且血压和胆固醇相对正常的人群，有1／3以上的冠脉事件发生在无胸痛病史者。更为重要的是，仅有不到1／6的事件发生在狭窄程度≥70％的病变，绝大多数事件发生在“无血流动力学意义”的病变。由此可见，正确评价中度狭窄有利于选择合理的治疗方式，在具备生理意义前识别亚临床动脉粥样硬化并进行早期干预具有重要意义。
第一节 中度冠状动脉狭窄
一、中度冠状动脉狭窄的定义
中度（intermediate or moderate）冠状动脉狭窄一般指定量冠状动脉造影（QCA）自身冠状动脉直径狭窄30％～70％的病变，与不确定（indetermmate）、不明显（ambiguous）、不严重（insignificant）或临界（borderline）冠状动脉病变的概念相近或相当，是一项以冠状动脉造影（CAG）为基础的病变诊断。
中度冠状动脉狭窄或临界病变目前还缺乏统一定义。1999年美国ACC／AHA CAG指南和2001年经皮冠状动脉介入治疗指南均将冠状动脉直径狭窄30％～70％的病变称为中度冠状动脉狭窄。2004年ACC／AHA冠状动脉旁路移植术指南则将左主干以外的冠状动脉直径狭窄50％～60％的病变称为临界病变。Reczuch等则将QCA检测的较大冠状动脉直径狭窄40％～70％的孤立病变称为临界病变。
二、中度冠状动脉狭窄的导管室评价
CAG一旦发现中度狭窄，如何判断其功能意义往往是摆在介入医生面前的一个较为棘手的问题。评价中度冠状动脉狭窄能否导致心肌缺血，CAG的价值十分有限。目前，一般采用多普勒导丝、压力导丝和血管内超声三种方法评价中度冠状动脉狭窄的生理善义。
（一）多普勒导丝测定冠状动脉血流储备
冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）定义为最大冠状动脉血流（maximum achievable coronary flow during hyperemia）与静息冠状动脉血流的比值。由于冠状动脉血流速度与血流量成正比，多采用静态和最大血管扩张下冠状动脉血流速度的比直来替代CFR。检测CFR的导引导丝与标准血管成形术相似，其头端带有多普勒探头，术中使用的血管扩张剂多为腺苷或罂粟碱。一般而言，结构与功能均正常的冠状动脉CRF应大于2．0，甚至可高达5．0。CFR＜2．0则应考虑冠状动脉存在有功能意义的狭窄。
CFR≤2．0与无创检查发现心肌缺血有较高的一致性。Mriller等选择27例中度（直径狭窄30％～70％）冠状动脉狭窄患者，将CFR与核素灌注显像进行比较发现，在CFR≤2．0的14例患者中，核素灌注显像均存在可逆性心肌缺血。在CFR＞2．0的13例患者中，10例心肌灌注正常，两者一致率达89％。Joye等在30例中度狭窄患者采用多普勒导丝测量CFR并与核素灌注显像进行比较发现，CFR≤2．0评价心肌缺血的敏感性为94％，特异性为95％，诊断准确性或一致率为94％。随后，Heller等、Verberne等和Duffy等三项研究显示，采用多普勒导丝测量的CRF与无创方法检测心肌缺血的一致率分别为84％、79％和72％。
（二）冠状动脉压力导丝测定血流储备分数
血流储备分数（FF）定义为存在狭窄时心肌最大血流与无狭窄时理论最大血流的比值。在最大充血状态下冠状动脉压力与血流量成正比，可通过冠状动脉狭窄时的远端压力和理论上无狭窄时的远端压力计算FFR。在最大充血状态下正常冠状动脉的阻力很小，冠状动脉远端和近端的压力相等。因此，在存在病变的冠状动脉，可通过指引导管测定近端冠状动脉压力来替代无狭窄时的冠状动脉远端压力。也就是说，通过冠状动脉压力导丝和指引导管分别测定冠状动脉狭窄远端和最大充血时冠状动脉近端的平均压力即可计算出FFR。
一般建议采用6F无侧孔指引导管测量FFR，先使用Y接头和导丝导引器将压力导丝头端送至指引导管头端并与其保持平齐，然后拔除导丝导引器，使压力导丝和指引导管压力相等（保留导丝导引器将导致两者相差5～15mmHg）。然后将导丝送至病变远端，测量基础压力。冠脉内注射腺苷，采用自动或手动方式连续记录指引导管（近端）和传感器（远端）的压力，即可测得FFR。随后使用更大剂量腺苷，重复以上操作以达到最大充血测得真实 FFR。测量完毕后将导丝撤回指引导管头端，确认两者压力是否匹配和有无基线漂移等。
大量研究评价了中度冠状动脉病变FFR与其他心肌缺血无创检查方法的相关性。Pijls等将FFR与运动试验、核素灌注显像和负荷超声心动图进行比较发现，FFR＜0．75的所有患者均有一项或以上无创检查发现心肌缺血。而在FFR≥0．75的患者中，多数（21／24）无可诱发的心肌缺血。FFR检测心肌缺血相关性病变的敏感性、特异性和一致率分别为88％、100％和93％。Fearon等的研究也发现，以FFR＜0．75预测无创检查心肌缺血的敏感性、特异性和一致性分别为90％、100％和95％。基于上述研究结果，目前一般将FFR判定心肌缺血的诊断临界值设定为0．75。
FFR能用于评价中度冠状动脉狭窄，指导血运重建。DEFER研究显示，对于FFR＞0．75的患者，推迟PCI安全可行，而FFR＜0．75的患者则能从PCI获益。2年随访结果显示，FFR＞0．75的患者，不接受和接受PCI后的无事件生存率分别为89％和83％。
FFR能用于评价球囊扩张的结果。有研究显示，球囊扩张后若FFR＞0．90，其1年和2年再次介入率分别为12％和15％；若≤0．90，则1年和2年再狭窄率分别为28％和30％。
FFR还能用于评价支架释放是否理想。有研究显示，支架后FFR＞0．94～0．96的患者IVUS显示支架释放良好。此外，个别研究显示，FFR还能用于预测不良事件。
（三）血管内超声
血管内超声（IVUS）测量动脉血管管径的精确度优于CAG。当冠状动脉存在中度狭窄时，采用IVUS可以更好地评估狭窄程度和临床意义。Abizaid等对73例患者（包活中度狭窄）将IVUS的不同解剖参数与经多普勒导丝测量的CFR进行比较发现，CFR与最小管腔横截面积（minimum lumen cross-sectional area，MLA）呈线性相关（r=0．77，P＜0．0001）。以CFR＜2．0和最小管腔横截面积＜4mm2作为异常标准，两者一致率达89％。Nishioka等在70处de novo病变（多为中度狭窄）将IVUS和核素灌注显像进行比较发现，最小管腔横截面积≤4mm2预测可逆性灌注缺损的敏感性、特异性分别为88％和90％，而面积狭窄百分比（percent area stenosis）等指标的敏感性和特异性仅约为80％。Takagi等在51处病变（约一半为中度狭窄）比较IVUS和FFR发现，FFR与最小管腔横截面积呈正相关（r=0．79，P＜0．0001，与面积狭窄百分比呈负相关（r=－0．77，P＜0．0001）。以最小管腔横截面积＜4mm2和FFR＜0．75作为异常标准，IVUS预测心肌缺血的敏感性和特异性分别为83％和92％。以IVUS面积狭窄百分比＞60％为标准，其预测FFR异常的敏感性和特异性分别为92％和89％。在最小管腔横截面积或面积狭窄百分比异常的所有病变，FFR均小于0．75。Briguori等单纯选择中度狭窄病变比较IVUS和FFR，结果发现，IVUS最小管腔横截面积与FFR存在相关性（r=0．41，P＜0．004），最小管腔横截面积＜4mm2预测FFR＜0．75的敏感性和特异性分别为92％和56％。该研究中IVUS与FFR的相关性较弱和一致率较差，可能与仅入选了中度狭窄病变有关。
最新开发的IVUS已经具有虚拟组织学（virtual histology）功能，能分析斑块的组织学成分。该功能用于评价中度冠状动脉狭窄的价值还缺乏资料。
（四）中度冠状动脉狭窄有创评价方法的比较
上述评价中度冠状动脉狭窄的方法均存在一定的局限性。不同指标和方法的比较见表60-1。
表60-1 中度狭窄导管室评价方法的比较
方法 绝对正常值 异常临界值 用于多支病变 不受微循环影响 不受血流动力学影响
CFR 无 ～2.0 能 否 不是
rCFR 有（1.0） ～0.65 不能 是 不是
FFR 有（1.0） 0.75 能 是 是
IVUS 无 MLA3～4mm2 能 是 是
注：MLA：最小管腔横截面积
CFR受心率和血压影响，重复性较差，目前也还缺乏明确的正常值。尽管目前一般有CFR＞2．0视为正常，但不同患者之间CFR测量值差异较大。CFR所反映的是整个冠脉系统，包括心外膜冠状动脉和微循环系统。因此，在心外膜冠状动脉无病变而微循环系统存在异常时，CFR也不正常。对于中度狭窄伴微血管病的患者，CFR的价值有限。此外，测量CFR需要将导丝探头置于血管中央位置以获得最佳信号，技术上难度也较大。
由于多数微血管功能异常（如糖尿病、左心室肥厚）弥漫发生于整个心肌，为排除心外膜冠状动脉病变对CFR的影响，部分学者提出了相对CFR指数（rCFR）的概念，后者为病变血管CFR除以邻近无病变血管CFR的比值。不难看出，存在3支病变时无法测定rCFR。Baumgart等选择24支存在中至重度狭窄的血管进行研究发现，CFR与FFR之间不存在相关性（r=0．33．P=NS），而rCFR与FFR强烈相关（r=0．91，P＜0．000）。此外，rCFR的正常值为1，这也是其与CFR相比的另一优点。由此可见，rCFR用于评价中度冠状动脉狭窄优于CFR，但测定rCFR的前提条件是必须存在正常的邻近冠状动脉．必须同时测定两支冠状动脉的CFR。
与CFR相比FFR不受血压和心率的影响，重复性极好，是目前评价中度冠状动脉狭窄较为理想的方法。FFR的正常值和异常临界值均十分明确（分别为1和0．75），其检测方便，结果易于解释。由于FFR考虑到了侧支循环的影响，即使在多支病变患者也能精确地测定FFR。准确测量FFR高度依赖于获得最大充血时测定跨病变压差。因此，存在严重微血管疾病时，FFR测量值将受到影响。心肌梗死等继发的微循环功能障碍可引起微血管扩张能力受损，导致跨病变压力阶差下降和FFR高估。在陈旧性心肌梗死患者，由于冠状动脉所供应的存活心肌量减少，在狭窄程度相当的情况下，最大血流减少也将导致FFR较梗死前高。一般认为，FFR＜0．75的病变与心肌缺血有关，FFR＞0．80则无意义。当FFR测量值介于0．75和0．80之间，则进入临床“灰区”，这也是FFR的缺陷之一。
IVUS只能提供解剖和组织学信息，而冠状动脉病变的生理与功能意义却不一定与狭窄程度相关。操作费时、费用较高、需要影像分析知识等，也在一定程度上限制了IVUS的广泛开展。此外，MLA也缺乏一个明确的异常临界值。
准确测量CFR和FFR均需要获得最大充血（hyperemia）。若不能达到最大充血，则跨病变压力阶差将被低估，从而导致FFR被高估，CFR将被低估。因此，测量时应充分给予血管扩张剂（尤为冠脉内给药时）。静脉注射腺苷是诱发充血的标准方法，但需采用大腔输液通道。目前，国外多数专家主张冠脉内注射。有资料显示，要最大限度地扩张血管，可能需要冠脉内注射大剂量（30～50ug）腺苷。
新近国外已开发出利用同一根冠状动脉压力导丝计算FFR和CFR的软件系统，该系统通过新型热稀释技术计算CFR，有研究显示，其测量值与多普勒导丝测量的CFR结果相当。该技术将使得导管室生理评价更加简便充实。
三、中度冠状动脉狭窄的处理
药物洗脱支架能显著降低再狭窄，减少靶病变再次血运重建，其广泛使用已经对冠心病的血运重建方式产生了深远影响。然而，药物洗脱支架在中度冠状动脉狭窄中的价值尚未明确。Hoye等在20例QCA直径狭窄＜50％的23处病变植入雷帕霉素洗脱支架，随访1年余发现，无不良事件生存率为95％，靶病变血运重建率为0。
一方面，由于药物洗脱支架能有效地降低再狭窄率，中度狭窄病变患者可能会有更大获益；而另一方面，由于药物洗脱支架价格昂贵，在FFR等的指导下合理地选择血运重建，有可能提高费用效益比。国外部分学者建议，在药物洗脱支架时代，中度冠状动脉狭窄的导管室评价可能显得更加重要。一旦确认中度狭窄与缺血无关，应按照亚临床冠状动脉粥样硬化积极进行处理（详后）。
第二节 亚临床冠状动脉粥样硬化
一、亚临床冠状动脉粥样硬化的基本概念
亚临床冠状动脉粥样硬化（subclinical coronary atherosclerosis）是一项基于无创检查的病理学诊断，多指采用电子束断层（EBCT）等无创检查发现的冠状动脉粥样硬化斑块。由于动脉粥样硬化斑块内普遍存在钙化，冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）能较为准确地反映动脉粥样硬化是否存在及其程度。EBCT能对钙化进行有效定量，CAC对冠状动脉粥样硬化总负荷的线性估计（linear estimate）结果与尸检和血管内超声（IVUS）高度相关。因此，目前一般采用EBCT CAC评分（coronary artery calcification score，CACS）来反映冠状动脉粥样硬化的程度。
采用EBCT检测CAC所检测的是硬斑块（钙化斑块），但钙化程度实际上也是软斑块（非钙化斑块）的替代指标，因为在绝大多数患者，两种斑块往往是按照一定比例同时存在的。需要指出的是，现有影像技术还无法识别易损或易于破裂的斑块。
CAC实际上反映的是冠状动脉粥样硬化的总负荷，存在CAC也并不意味着该处冠状动脉存在狭窄。一般而言，斑块狭窄程度越轻，导致血管闭塞反而越多。有研究显示，大约70％的急性心肌梗死患者造影靶血管狭窄程度低于50％。因此，CAC对病变负荷的估计实际上优于造影管腔狭窄。
二、亚临床动脉粥样硬化进展的机制与相关因素
（一）动脉粥样硬化发生与进展的机制
正常的血管内皮细胞功能对于维持血管健康至关重要。通过产生一氧化氮和前列环素，血管内皮持续发挥着血管调节、抗炎和抗栓塞等重要作用。循环中致动脉粥样硬化性脂蛋白（尤为氧化型低密度脂蛋白）升高时，血管内皮细胞功能受损，从而导致动脉粥样硬化。其他已知的动脉粥样硬化危险因素如吸烟、高胆固醇血症、胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖和高血压等均可抑制正常的血管内皮细胞功能。此外，肺炎衣原体和疮疹病毒也与血管内皮受损有关。
随着氧化型脂质在内皮下间隙沉积，炎性细胞（尤为巨噬细胞）开始动员并吞噬氧化型诣质，形成典型的“泡沫”细胞，后者亦即早期动脉粥样硬化病变。随后细胞坏死并释放出内容物，导致坏死的脂质核心扩大，形成严重的动脉粥样硬化病变。位于斑块内的巨噬细胞还具有炎性作用，能释放具有促炎作用的化学增活素（chemokines）和金属蛋白酶，导致细胞外基质崩解，从而削弱斑块结构。受炎症作用的影响，常驻血管平滑肌细胞（VSMCs）开始发挥修复愈合作用，形成或加固保护帽，将具有强烈致血栓作用的脂质核心与循环血小板隔开。因此，在成熟的动脉粥样硬化病变的脂质核心和炎性细胞的管腔面，存在由VSMCs形成的纤维帽。
动脉粥样硬化斑块进展至阻塞血流或纤维帽破损（俗称斑块破裂）前，一般不会引起症状。一旦出现斑块破裂，则导致血管内血栓形成。在冠状动脉，斑块进展将导致可逆性心肌缺血加稳定型心绞痛症状，而斑块破裂则可能导致危及生命的事件如不稳定型心绞痛或心肌梗死。因此，若能有效地预防斑块破裂，则能显著减少危及生命的血管事件。研究显示，绝大多数斑块破裂无任何表现，所形成的血栓也不会阻塞血流。随着包裹了血栓的新的纤维帽的形成，斑块将重归稳定，但斑块体积将有所增大。目前一般认为，斑块的稳定性取决于炎性细胞活性和VSMCs活性的平衡。斑块破裂易于发生在巨噬细胞密度较高、脂质核心较大、VSMCs较少、细胞外基质不足和纤维帽较薄的病变，而与斑块大小和狭窄程度的关系不大。因此，引起心脏事件的多数病变并不引起动脉管腔严重狭窄。依赖症状或造影结果识别冠脉事件高危患者并不可靠。
（二）亚临床冠状动脉粥样硬化进展的影响因素
1．吸烟 Karim等入选299例2型糖尿病患者，评价吸烟与颈总动脉IMT的关系。结果显示，随着吸烟时间和频度的增加，IMT也明显增加。糖尿病患者吸烟将增加亚临床粥样硬化。最近发表的MESA（Multiethnic Study of Atherosclerosis）研究入选6384例无心血管疾病的个体，采用超声颈动脉狭窄程度和厚度与踝臂压力指数评价亚临床动脉粥样硬化程度。结果发现，吸烟者回声斑块增加，斑块膨胀性增强，说明吸烟可使斑块增厚，并导致斑块纤维化。
2．饮酒 酒精对动脉粥样硬化的影响还不够明确。瑞典的一项研究显示，女性冠心病患者中量饮酒（酒精5g／d以上）能增加CAG平均管腔直径（0．054mm），而不饮酒或少量饮酒（酒精5g/d以下）者管腔直径有所减小（0．138mm与0．137mm），饮酒类型与病变进展无关。Tofferi等的研究入选731例无冠心病史的军人，采用电子束断层扫描（EBCT）评价亚临床病变，通过饮食问卷了解饮酒情况。结果发现，酒的摄入量和种类与CAC均无关。该研究提示，饮酒对临床冠心病的保护作用可能是通过稳定斑块，而不是抑制动脉粥样硬化进程，饮酒对亚临床冠状动脉病变的进展无影响。
3．肥胖 业已证明，肥胖与CAC有关。Cassidy等对443名白人的研究显示，在低危（10年冠心病风险＜10％）人群，腰围、腰围：臀围比、体重指数、超重等与CAC均明显相关；而在冠心病高危（10年冠心病风险≥10％）患者，所有的肥胖指标与CAC均无关。Braunstein等通过对6213例接受EBCT的患者的研究显示，体重指数增高是预测亚临床病变的独立因素（OR1．4，95％Cl1．32～1．48，P＜0．001）。尽管如此，减重在防止CAC进展中的作用还有待阐明。
4．血脂 血脂指标与亚临床动脉粥样硬化迸展的关系还缺乏系统研究。Superko等对296例无症状人群行EBCT和代谢检查发现，绝大多数代谢指标与钙化积分均无关联。在亚临床冠状动脉疾病患者中，LDL亚型异常和Lp（a）升高在NCEP高危患者较为常见，也往往是低危患者仅见的代谢异常。一项回顾性研究显示，高胆固醇血症是预测CAC的独立因素，随着LDL的升高，CAC的进展也更加明显。MESA研究显示，LDL-C除与斑块发生有关外，还是斑块破裂的主要相关因素。然而，Wallenfeldt等通过对326例临床健康个体的研究发现，颈动脉斑块数量和容量与氧化型LDL（OxLDL）相关（P=0．008），而与LDL-C无关。
5．血糖 MESA研究显示，糖尿病与动脉硬化有关。Nasir等通过对531例无症状、无糖尿病、空腹血糖＜110mg／dl的男性行EBCT发现，空腹血糖＞85mg／dl预测CAC的OR值为2．5（95％Cl1．1～5．4，P=0．02）。该研究显示，在无糖尿病的健康中年男性，空腹血糖高于正常上限提示存在CAC。
6．代谢综合征 Wong等研究显示，代谢综合征或糖尿病增加CAC的风险。无代谢综合征或糖尿病、单有代谢综合征或单有糖尿病的男性CAC分别占53．5％、58．8％和75．3％，女性分别占37．6％、50．8％和52．6％（P＜0．001）。Kullo等通过对1129例无症状成人的研究也发现，随着CAC分级的增高，代谢综合征的比率也逐渐增高（趋势P＜0．001）。在校正年龄与性别甚至10年冠心病风险后，代谢综合征均与CAC呈强烈正相关（P＜0．001）。Wong等的研究还显示，即使在无糖尿病的患者，若CAC积分≥100且合并代谢异常，其诱发心肌缺血的可能性也将增加。Bogalusa心脏研究共入选507名非糖尿病年轻成人（平均年龄32±3岁），采用颈动脉超声测量IMT。结果发现，代谢综合征个体颈总动脉和颈内动脉的IMT大于没有代谢综合征的个体，两组受试者的这两项指标分别为0．70mm和0．66mm、0．72mm和0．68mm。受试者存在代谢综合征的项目数越多，复合IMT也明显增加。
7．可卡因 Wilson等的资料显示，长期滥用可卡因可导致动脉粥样硬化迅速进展。
8．社会与心理因素 Angerer等通过对造影确诊的冠心病患者进行2年造影随访和心理问卷发现，同时存在严重外显发怒（anger-out）和缺乏社会支持（social support）的患者冠状动脉粥样硬化进展的风险极高（OR30，95％CI5．5～165．1，RR3．19）。Wang等对292例因急性心肌梗死或不稳定型心绞痛住院的30～65岁女性研究发现，缺乏情感支持、社会隔绝、缺乏人际社会关系是中年女性冠状动脉粥样硬化进展的重要危险因素。由此可见，社会心理因素在冠状动脉粥样硬化进展中的作用不可低估。
三、亚临床动脉粥样硬化的心血管风险评价
在出现临床表现之前，动脉粥样硬化往往经历了一个漫长的无症状期。正确评价中度冠状动脉狭窄的心血管风险有利于选择合理的治疗方式。
（一）Framingham风险评分
Framingham研究显示，性别、吸烟、高血压、高胆固醇血症、糖尿病和早发动脉粥样硬化家族史是冠状动脉事件的高危因素。尽管单项危险因素的预测量值较低，联合应用则可较为精确地计算人群心血管事件的风险。然而，根据Framingham传统危险因素也仅能预测60％～65％的急性心肌梗死与心脏性猝死。新近Michos等的研究显示，采用Framingham风险评分，有高达84％的严重CAC患者经评定为低危。在有早发冠心病家族史、≥2个危险因素的低危女性中，45％存在严重的CAC。由此可见，Framingham风险评分系统用于评价亚临床病变的价值有限。
（二）NCEP风险等级
2004年，美国国际胆固醇教育计划（NCEP）更新ATP Ⅲ指南。该指南根据是否存在冠心病或其等危症、危险因素和Framingham10年心血管病风险分为高危（冠心病或冠心病等危症，10年风险＞20％）、中高危（≥2个危险因素，10年风险10％～20％）、中危（≥2个危险因素，10年风险＜10％）和低危（0～1个危险因素）四个风险等级。Nasir等入选546名行EBCT检查的无症状男性，按NECP指南进行危险分级。按照NECP建议的开始调脂治疗的LDL-C临界值，CAC积分≥100和严重钙化（钙化积分≥第75百分位数）个体中仅分别有55％和42％达到药物治疗标准，近一半个体被排除在药物治疗之外。由此可见，采用NCEP指南危险分级识别无症状的动脉粥样硬化存在相当大的局限性。
（三）INTER-HEART研究
NTER-HEART研究在全世界52个国家共入选15152例急性心肌梗死患者和14820名对照，旨在确定冠心病的危险因素。结果发现，血脂异常（ApoB／ApoA1）、吸烟、心理压力、糖尿病、高血压、腹型肥胖、少吃蔬果、多坐少动、饮酒过度等9项危险因素是引发心脏病发作的危险因素（表60-2），采用上述9项危险因素能预测90％的心肌梗死。由于有部分危险因素难以精确界定，其临床应用价值还有待阐明。
表60-2 INTERHEART研究：全组急性心肌梗死的人群归因危险度（PAR）
危险因素 校正年龄、性别和吸烟后PAR（99%CI） 全部校正后PAR（99%CI）
ApoB/ApoA1（第5分值与第1分值比较） 54.1（49.6～58.6） 49.2（43.8～54.5）
当前吸烟 36.4（33.9～39.0） 35.7（32.5～39.1）
腹型肥胖 33.7（30.2～37.4） 20.1（15.3～26.0）
社会心理因素 28.8（22.6～35.8） 32.5（25.1～40.8）
运动 25.5（20.1～31.8） 12.2（5.5～25.1）
高血压 23.4（21.7～25.1） 17.9（15.7～20.4）
每日蔬菜水果 12.9（10.0～16.6） 13.7（9.9～18.6）
饮酒 13.9（9.3～20.2） 6.7（2.0～20.2）
糖尿病 12.3（11.2～13.5） 9.9（8.5～11.5）
合并 90.4（88.1～92.4） 90.4（88.1～92.4）
由于现有量表无法识别亚临床病变患者，只能依据风险水平提出粗略的治疗建议。同如，欧洲心脏病学会建议，若10年内冠心病绝对风险≥20％（或至60岁时超过20％），应积极控制危险因素。然而，由于主要危险因素在早发冠心病的风险增幅中只占80％，．以上建议势必将大批亚临床病变患者排除在外，同时也将对大批无病变患者进行治疗。
部分研究对现有风险评价方法进行了改良。研究发现，总胆固醇：高密度脂蛋白胆固醇比值预测冠脉事件优于总胆固醇。目前一般建议，CACS与Framingham风险评分具有互补作用，应同时进行。
四、亚临床冠状动脉粥样硬化的临床评价
上述风险评价方法能评估人群动脉粥样硬化发生的风险。然而，由于早期动脉粥样硬化进展隐秘，目前还缺乏特异性的检测冠脉粥样硬化的生化标记物，识别存在亚临床病变的单个患者异常困难。部分存在病变的患者往往被漏诊，而另一部分患者则往往被滥用治疗。
（一）临床表现
体检发现外周动脉存在脉搏细弱或无脉、震颤、杂音或缺血性溃疡等，提示冠状动脉也可能存在粥样斑。然而，除老年患者外无症状患者极少出现上述表现。更为重要的是，多数无症状冠心病患者并无异常体征。因此，体检对诊断亚临床冠状动脉粥样硬化的价值有限。
（二）踝臂指数
踝臂指数（ankle brachial index，ABI）为踝与臂收缩压的比值，是评价外周动脉疾病简便而重要的指标。研究显示，ABI与主要心血管危险因素（包括吸烟、收缩压、舒张压）密切相关，是预测心血管事件和死亡的重要危险因素。ATP Ⅲ建议，ABI降低应考虑外周动脉疾病，为冠心病等危症，应同确诊冠心病患者一样接受积极调脂治疗，将LDL-C降至100mg／dl以下。部分学者建议，冠心病中危或年龄在50岁以上者应采用ABI筛检外周动脉疾病。
（三）内皮细胞功能检查
内皮细胞功能异常是动脉粥样硬化的重要致病机制之一。内皮细胞功能检查可采用侵入与非侵入方法进行。侵入法在局部使用刺激正常内皮细胞释放一氧化氮的药物（如乙酰胆碱或缓激肽），然后通过造影或血管内超声探头测量局部血管的扩张程度。无创法则利用正常内皮分泌一氧化氮导致局部血管扩张增加血流的能力，利用超声进行检测。一般将血压袖带绑扎于上肢，充气至动脉压以上，持续5分钟，诱发前臂反应性充血，然后放气，将超声探头植入肢动脉上，测量正常内皮依赖性血管扩张反应。
采用以上技术检测血管内皮细胞功能发现，在确诊的动脉粥样硬化患者和发生动脉粥样硬化的高危人群（包括吸烟和儿童高脂血症）均有内皮细胞功能受损。由于资料有限，其在预测或确诊亚临床动脉粥样硬化中的价值还有待研究。
（四）生化标记物
近年来，血管炎症的全身标记物成为研究的热点。C反应蛋白（CRP）是与白细胞介素-6相对应的急性期蛋白，主要由肝脏产生。而白介素-6则由炎性刺激产生。因此，当年在全身炎症如类风湿性关节炎等时，CRP是反映疾病活动和治疗反应的重要指标。然而，采用常规试剂检测动脉粥样硬化患者的CRP并无升高。在动脉粥样硬化患者采用超敏试剂检测的CRP水平与冠脉风险密切相关。研究显示，在既往无心血管疾病的患者，CRP是预测心脑血管事件的独立危险因素。在常规指标的基础上加用CRP，能进一步提高预测心血管风险的能力（表60-3）。然而，在炎症或感染状态下，CRP的预测价值丧失。
表60-3 不同标记物的心血管事件相对危险度
相对危险度（RR）
95%CI
Lp（a）
1.3
0.7～2.4
同型半胱氨酸
2.0
1.1～3.8
TC
2.4
1.3～4.7
LDL-C
2.4
1.8～5.9
TC：HDL-C比值
3.4
1.8～5.9
hsCRP
4.4
2.2～8.9
CRP+TC：HDL-C比值
6.2
3.9～9.8
Lp(a)：脂蛋白（a），TC：总胆因醇，LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇，HLD-C：高密度脂蛋白胆固醇
同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）有望与EBCT和CRP一起成为识别亚临床动脉粥样硬化，并预测其未来心血管事件的三大主要手段。Rasouli等的研究显示，血浆HCY＞12umol/L是预测冠状动脉斑块进展的强烈因素。在血浆HCY≥12umol／L和＜12umol／L的个体，CAC平均每年进展35％和17％（P=0．0008）。
细胞间粘附分子1（ICAM-1）是在内皮细胞表面表达的炎症相关性粘附分子之一，能促进炎性细胞（如单核细胞和淋巴细胞）从血液到血管壁再到间隙组织的移行，调节炎性细胞的运输。动脉粥样硬化时，内皮细胞表面的粘附分子上调并覆盖病变，微血管排列于斑块核心，导致巨噬细胞在斑块内积聚。部分粘附分子释放到血液，目前已开发出循环可溶性ICAM-1试剂盒。一项在健康男性进行的前瞻性试验结果显示，可溶性ICAM-1基线水平是预测心血管事件的独立因素。其他参与动脉粥样硬化的炎性分子，如白细胞介素-6，也是预测无症状个体心血管事件的独立因素。
（五）心电图
多种心电图改变（包括左心室肥厚、病理性Q波、电轴左偏、T波低平或双向、房颤和房补、Ⅱ°或Ⅲ°房室传导阻滞）与心血管事件风险增加有关，但并不一定意味着存在冠心病。缺血损伤性改变（尤为病理性Q波〕是预测冠心病的相对特异性指标，但敏感性较低。使用动态心电监测有助于发现无症状可逆性心肌缺血发作（表现为一过性ST段抬高或压低），提高识别亚临床病变的能力。然而，与体检类似，无症状亚临床病变患者的心电图通常正常。
（六）负荷试验
采用生理活动（如平板或踏车）或药物刺激（通常使用多巴酚丁胺或腺苷）增加心脏负荷，诱发潜在的可逆性心肌缺血或充盈减低。可使用心电图、超声心动图、放射性核素、磁共振（MRI）等多种技术。然而，由于均依赖冠状动脉血流明显阻塞，目前还没有一项能识别有潜在风险的非狭窄性病变，因此，其监测亚临床病变的能力有限。
负荷试验（如平板、核素、超声）主要用于评价高度狭窄的生理意义，无法识别大量可能发生“硬性事件（hard event）”的高危患者。
五、亚临床冠状动脉粥样硬化的影像学评价
（一）超声
要获得冠状动脉的良好影像，必须借助有创里昂贵的血管内超声。Gradus-Pizlo等的研究显示，采用高分辨二维经胸超声测量冠状动脉管壁厚度和外径，能用于前降支亚临于病变的检测。由于存在诸多限制，其临床实用价值有限。
B超具有无创、安全、廉价和可重复等优点。将超声探头直接置于颈动脉，能较好地分辨血管壁和血管腔，不仅能准确地测量血管壁厚度即内膜-中膜厚度（intima-media thickness，IMT），还能识别某些动脉粥样硬化特征（尤为钙化）。大量研究显示，颈动脉IMT（可能反映的是颈动脉粥样斑）与冠状动脉粥样斑和心血管风险强烈相关。由于粥样硬化为全身性疾病，测量颈动脉IMT已成为监测冠状动脉粥样硬化可靠的替代方法。
采用血压袖带将上臂动脉血流阻断5分钟，采用高频超声评价肽动脉直径的变化，可以测得肱动脉血流介导的血管扩张（flow mediated vasodilation，FMD）。有研究显示，肱动脉FMD与冠状动脉FMD具有良好相关性。FMD降低提示内皮细胞功能受损，冠脉危险因素增加。降低胆固醇能迅速提高FMD。尽管如此，该指标目前还仅限于研究，后未建议用于人群筛检。
（二）计算机断层成像（CT）
CT通过多向X线产生二维或三维组织影像，使用造影剂后可替代常规X线动脉造影，用于检测大动脉（包括冠状动脉近端）的狭窄病变。与X线动脉造影不同的是，CT还能分辨大动脉壁动脉粥样硬化病变成分，但要提供冠状动脉斑块成分信息，目前还存在一些技术障碍。
CAC是动脉粥样硬化的明确指标，有研究显示，CACS在阻塞性冠心病的敏感性高达92％～100％。Bielak等研究显示，以CAG为金标准，CACS预测＞50%冠状动脉狭窄的特异性为72％。目前，主要采用EBCT检测钙化，EBCT已成为目前检测亚临床冠状动脉粥样硬化的最佳方法。
CACS检测当日应避免使用咖啡因等，将静息心率维持在80bpm以下。一般以左主干、前降支、回旋支、右冠状动脉和后降支五个部分为基础，采用Agatston-Janowitz法进行总钙化积分，此外，还应对每一个斑块进行病变面积和密度评分。
若技术操作正常，CACS为0基本可除外不稳定斑块，其阴性预测值约为95％，未来2～5年内心血管事件发生率极低。CACS为0的高阴性预测值可用于急诊胸病原因的鉴别。对于胸痛症状不典型的低危患者，CACS积分为0基本可排除冠脉因素。而对于严重CAC和粥样硬化患者，则应考虑住院或侵入性检查。CACS检测缺血性心肌病的敏感性高达99％，还可用于鉴别缺血性心肌病和原发性扩张型心肌病。此外，CACS还能有效地识别运动试验假阳性的有症状患者，CACS为0的阴性预测值为93％，与CAG“金标准”基本相当。
St．Francis心脏研究通过对5000余人为期4年以上的观察发现，CACS＞100能预测全部动脉粥样硬化性心血管事件，存在CAC使上述事件的风险增加10倍。Raggi等对632例无症状个体的研究发现，CACS为0者每年硬性事件的发生率仅0．11％，而CACS＞400的年硬性事件发生率则高达4．8％。Kondos等对5635名低至中危无症状个体进行3年以上随访发现，CAC是预测男性硬性心脏事件的最佳因素（RR5．8）。对于CACS＞1000的个体应引起足够的重视，Wayhs等的研究显示其年硬性事件发生率高达25％。
NCEP建议，CACS可用于中危或老年患者筛检冠状动脉粥样硬化，但不宜作为普通人群的常规检查。动脉粥样硬化影像学会（Society of Athersclerosis Imaging）建议，将CACS用于存在传统危险因素的35岁以上男性或45岁以上女性的一级预防，无危险因素但超过上述年龄10岁也建议行CACS。ESC则建议联合使用CACS和Framingham风险评分。典型冠心病胸痛、临床高危（如胰岛素依赖型糖尿病）和已确诊冠心病的患者，CACS的意义有限。
近10年来CT技术取得了较大进展。多层CT（MSCT）的出现使空间分辨率进一步提高，费用也有所降低。大量研究对EBCT和MSCT的CACS进行了比较。多数研究结果显示，在心率低于80bpm的患者，两者钙化评分的结果高度相关（相关系数0．96～0.99），两者重复性均良好。
（三）磁共振（MRI）
MRI利用不同组织（主要取决于含水量）质子在高能量磁场的不同反应获取解剖影像，能直接观察动脉粥样硬化斑块，分辨斑块成分（如纤维帽、脂质核心、钙化、出血、血诠等），是一种无创、无电离辐射的影像技术。MRI不使用造影剂也能识别狭窄，还能进行血流定量。然而，与CT不同的是，MRI无法对钙化进行定量。此外，还存在清晰度欠佳和费用较高等缺点。尽管MRI能获取大动脉粥样硬化的良好图像，但在冠状动脉仍无法获得同等质量的影像。以上技术问题若能得到解决，MRI将有望广泛用于筛检亚临床病变。
（四）正电子发射断层（PET）
PET通过注射经过发射正电子的放射性同位素标记药物或糖，然后采用γ照相机进行成像。与其他影像技术（如CT、MRI）结合，PET能对积聚在特定器官内的化学体进行定量。[18F]PDG（氟脱氧葡萄糖）是经过放射性标记的葡萄糖类似物，在组织中的沉积量与其代谢活性成正比，是目前PET最为常用的化学体。PET一直用于对脑和心脏正常和病变区域的代谢差异进行定量。近年来的研究显示，[18F]PDG能在颈动脉粥样硬化斑块的炎性细胞中积聚，能对斑块炎性细胞活性进行定量，并有可能用于预测斑块破裂的风险。然而，由于心肌对[18F]PDG的基础摄取量较多，[18F]PDG PET还不能用于监测冠状动脉斑块的活性，因而也不可能用于筛检亚临床病变，但有可能被用于评价药物治疗对斑块成分的影响。
（五）冠状动脉造影
CLAS（Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study）、FATS（Familial Atherosclerosis Treatment Study）、生活方式心脏试验（Lifestyle Heart Trial）等研究，采用CAG评价调脂与生活方式改善对动脉粥样硬化进展的影响。尽管CAG仍然被视为评价动脉粥样硬化的“金标准”，但其费用昂贵、严重低估动脉粥样硬化负荷（在存在动脉粥样硬化负荷的个体造影异常不足5％）等缺点，因而使用其评价亚临床钙化动脉粥样硬化的价值有限。
（六）血管内超声
血管内超声（IVU）能显示动脉粥样硬化斑块，监测斑块的变化，是动脉粥样硬化显像的金标准。IVUS研究显示，95％以上的冠状动脉粥样硬化并不伴有管腔狭窄。然而，由于存在费用高、有创等缺点，一般仅用于明确存在冠心病的患者。
六、亚临床动脉粥样硬化的处理
一旦发现CACS阳性，在除外缺血性心肌病后，即可确立冠状动脉疾病的诊断，随后应行运动试验或心肌灌注扫描，了解有无心肌缺血。
从前曾经认为，动脉粥样硬化是一个缓慢进展的退行性疾病，无法进行药物干预。近年来研究显示，即使是严重的动脉粥样硬化，在致动脉粥样硬化性脂蛋白、炎性细胞和血管修复细胞之间也存在相互作用，仍然可以进行药物干预。控制危险因素和药物治疗降低亚临床病变患者心血管危险因素的主要方法，冠状动脉介入治疗和旁路移植术的价值有限。
（一）改善生活方式
一旦发现冠心病高然患者，无论是仅存在危险因素或已确认亚临床病变，均应抓住时机，鼓励病人改善生活方式，包括戒烟、控制饮食、减少胆固醇摄入、减重和规律体育运动。
健康饮食对于减重、降胆固醇、血粮控制和降低血压均具有重要意义。因此，亚临床病变患者应接受专业的饮食建议。脂肪应占摄入总量的30%以下，其中饱和脂肪应低于总脂肪的1/3，胆固醇摄入量应控制在300mg/d以下。应鼓励患者多摄入新鲜水果、谷类和蔬菜，若需要减重（体重指数＞25kg/m2）还应降低总热卡摄入量。糖尿病患者还应积极控制血糖（HbA1c6.2%～7.5%），同时避免低血糖反应。此外，如果血压持续高于140/90mmHg，还应减少盐和酒精的摄入。Erkkila等的研究显示，绝经后冠心病女性啬谷类纤维（如黑面包、爆米花、麦片、麦芽、糙米、荞麦粥等）和全谷类（wholegrain）食品的摄入量，能延缓冠状动脉粥样硬化的进程。有研究显示，富含a-亚麻酸的印度-地中海饮食（全谷类、水果、蔬菜、核桃、杏仁）比NCEP一级饮食能更为有效地预防冠心病。
应鼓励所有的亚临床病变患者加强体育锻炼，活动量应保持在能减低风险的安全水平。建议每周进行4～5次有氧运动，每次20～30分钟。除减重外，还能升高具有保护作用的高密度脂蛋白（HDL），降低甘油三酯。
积极改善生活方式对CAG病变进展或减轻情况的影响，还缺乏充分的研究。尽管多数研究选择有症状的冠心病患者，样本量也较小，但结果一致显示，严格改善生活方式能明显减轻冠状动脉粥样硬化的进展。
（二）药物治疗
目前已知，有三大类药物（抗血小板药物、他汀类药物和血管紧张素转化酶抑制剂）能显著减少高危冠状动脉粥样硬化患者的心血管事件。
1．抗血小板药物 阿司匹林通过抑制环氧化酶抑制血小板聚集，是抗血小板治疗的基石。医师健康研究显示，除抗血小板作用外，阿司匹林的保护作用可能还与其抗炎作用有关。阿司匹林在降低心肌梗死风险的同时，也将增加胃肠和颅内出血的风险。因此，仅推荐用于高危或明确存在动脉粥样硬化者。一般而言，每日75mg阿司匹林可使多数患者获益，增加剂量也将增加副作用。
CAPRIE研究显示，在曾发生心血管事件的有症状个体，使用二磷酸腺苷（ADP）抑制剂氯吡格雷预防心血管事件的作用略优于阿司匹林，但冠心病亚组分析并未显示出优越性。氯吡格雷的胃肠道刺激性较小，因此，可作为不能耐受阿司匹林的患者的替代抗血小板药物。高危无症状个体单用氯吡格雷或与阿司匹林联用是否有效，还有待研究。
2．血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 在存在左心室功能障碍与明确心血管病的患者，ACFI的地位无可置疑。越来越多的证据显示，在无冠心病病史的高危人群，使用ACEI能预防冠脉事件。HOPE研究显示，在无心血管病史的糖尿病患者，ramipril能降低心血管事件的风险，与安慰剂组相比，其绝对风险降低1．5%，但未达到统计学意义。ACEI的确切机制还有待阐明。然而，已有研究显示，在动脉粥样硬化血管和斑块破裂附近组织中，血管紧张素Ⅱ、血管紧张素Ⅱ受体和血管紧张素转化酶的表达均增加，提示肾素-血管紧张素系统与血管壁内的炎性进程、斑块不稳定与破裂有关。研究还发现，ACEI能改善冠心病患者的血管内皮细胞功能，增加一氧化氮供应。ACEI在亚临床病变患者的作用及其机制还有待阐明。
3．血脂调节药物 业已明确，只要能有效地降低胆固醇，就能降低心血管风险。
（1）他汀类药物；有关普伐他汀、辛伐他汀、络伐他汀和阿托伐他汀的研究显示，在无症状高危患者（包括胆固醇“正常”的患者），他汀能降低心血管风险30％。CARS研究显示，即使在血胆固醇正常的患者，使用普伐他汀也能预防冠状动脉粥样硬化的进展。
HPS研究显示，与安慰剂相比，40mg辛伐他汀能显著降低基线无冠心病的糖尿病和（或）高血压男性的心血管事件发生率（20．8％比16.1％）。动物实验和临床造影资料显示，他汀主要通过改变斑块成分起作用，也就是说他汀能稳定斑块，降低斑块破裂险，但并不能使斑块消退。然而，2004年发表的REVERSAL试验结果显示，与既往使用一般性降脂只能减慢病变进展速度不同的是，使用大剂量阿托伐他何强化降脂可阻止甚至部分逆转动脉粥样硬化的进程。该研究首次提示，冠心病是可防可治的一种可逆性疾病。REVERSAL试验使用80mg阿托伐他汀将LDL-C平均降低至79mg／dl，而随后发表的PROVE-IT试验首次将LDL-C从106mg/dl平均降低至62mg／dl，结果显示死亡和主要心血管事件的发生率明显降低，在治疗早期（30天）即开始获益，亦未见安全性问题。
现有证据显示，无论基础胆固醇水平，动脉粥样硬化高危患者或亚临床病变患者均可从他汀类药物获益。但在高危、无症状、LDL正常的人群，仅炎性因子升高的患者能从他汀治疗获益。REVERSAL和PROVE-IT炎症亚组研究显示，强化降脂治疗的益处除了更有效地降低胆固醇外，还可能与其抗炎作用有关，CRP有可能作为调脂治疗的新靶标。
Budoff等研究显示，他汀能使CAC的进展程度减轻61％。Budoff等入选163例无症状的2型糖尿病患者，两次EBCT间隔1年以上。结果显示，2型糖尿病患者CAC常见，使用他汀使CAC减轻了50％。
（2）贝特类药物：BECAIT试验显示，心肌梗死后患者服用bezafibrate能明显改善血脂异常，降低血浆纤维蛋白原，延缓局部冠状动脉粥样硬化的进展，减少冠状动脉事件。其对动脉粥样硬化进展的作用至少部分与其升高HDL3、降低含ApoB的脂蛋白总量有关。DAIS研究显示，在2型糖尿病患者使用fenofibrate能减轻CAG病变的进展，其抗动脉粥样硬化作用部分与改变LDL直径和血脂调节作用有关。
（3）其他：高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）在动脉粥样硬化进展中可能发挥重要作用。AFREGS（Armed Forces Regression Study）为随机、双盲、安慰剂对照研究，共入选143名HDL降低（＜40mg／dl）、HDL相对正常（＜160mg／dl）、造影发现冠心病的76岁以下退伍军人，随机分为旨在升高HDL-C的吉非贝齐十烟酸十消胆胺组与安慰剂组，30个月后，总胆固醇、LDL-C和甘油三酯分别降低20％、26％和50％，HDL-C升高36％。治疗组冠状动脉狭窄减轻0．8％，而对照组加重1．4％。两组分别有70％和50%的患者冠状动脉狭窄程度减轻或无变化（P=0．03）。治疗组充血和胃肠道反应较多，但极少需要停药。此外，初步研究显示，输注合成高密度脂蛋白ETC-216能清除动脉粥样斑块，该研究被AHA列为2003年度十大研究进展（top ten）。
4．激素与抗氧化剂 实验和流行病学研究显示，雌激素具有心脏保护作用。EPAT研究显示，使用17β-雌二醇能减轻颈动脉内膜一中膜厚度进展。然而，WELL-HART、ERS、WAVE、HFRS等研究均显示，绝经后女性冠心病患者长期使用激素替代治疗均未见造影得益。WHI还显示，将其联合用于一级预防可能还有害。因此，结合现有研究资料，不提倡使用激素替代治疗防止动脉粥样硬化的进展。
维生素类抗氧化剂对动脉粥样硬化的进展无影响。Waters等选择423例绝经后女性，采用CAG最小血管腔径（MLD）评价激素与抗氧化剂（维生素C和E）的效果。结果显示，单用激素替代治疗或抗氧化剂或两者合用均不能预防冠状动脉疾病的进展，使用激素替代治疗还有加速病变进展的风险。St．Francis心脏研究入选1005例CAC积分增高的无症状成人，分为阿托代他汀（20mg/dl）＋维生素C（1g／d）＋维生素E（1000U／d）以和安慰剂对照两组，平均治疗4．3年。结果发现，联合治疗对CAC的进展情况无影响，复合终点事件的发生率也无明显减低。
5．其他 此外，Budoff等的一项预研究显示，与安慰剂相比，接受他汀治疗的患者使用蒜头精华素（aged garlic extract，AGE）1年后CAC积分明显改善，胆固醇：高密度脂蛋白比率和同型半胱氨酸水平也有降低趋势。
总之，既往对动脉粥样硬化的治疗往往需要等到出现症状才开始，随着对中度冠状动脉狭窄认识的进一步加深和对亚临床动脉粥样硬化识别水平的提高，其治疗也将大大提前。应加强一级与二级预防研究，预防动脉粥样硬化的发生，减少不良心血管事件。同时，还应加强对中度狭窄和亚临床动脉粥样硬化的评价，以便选择更为合理的治疗方式。
