同时改善肥胖等多种心血管疾病的危险因素成为可能—RIO系列试验所带来的希望
作者：胡大一 史… 文章来源：心脏病学实践
肥胖是由于内脏及皮下脂肪过度沉积所致，其发生可能与遗传、饮食和运动习惯等因素有关。按照脂肪在身体不同部位的分布，肥胖可分为腹部型肥胖和臀部型肥胖两种。腹部型肥胖又称为向心脏肥胖或苹果形肥胖，脂肪主要沉积在腹部皮下以及腹腔内，四肢则相对较为细瘦；而臀部型肥胖者的脂肪主要沉积在臀部以及大腿部，又称非向心性肥胖或梨形肥胖。以前我们认为脂肪沉积只是机体过剩能量储存的一种方式，是人类进化过程中遗留下来的一种生理现象。如今已知脂肪细胞可分泌许多不同的物质，是一个代谢上活跃的器官。脂肪细胞有传入通路达于中枢神经系统。脂肪细胞通过种种不同的脂肪因子（如瘦素、TNF-a和脂联素等）影响β细胞的功能、肝葡萄糖生成、肌肉葡萄糖摄取和食欲调节等。肥胖尤其是腹部型肥胖与心血管疾病的危险增高相关联。过剩的脂肪组织释放的一些物质如非酯化脂肪酸、PAI-1和脂联素等，明显促发或加重一些心血管疾病的危险因素。ATP Ⅲ认为代谢综合征的患病率升高主要是由于“肥胖的流行”，肥胖参与高血压、高胆固醇血症、低HDL和高血糖等的发生。
虽然许多国家的卫生机构对肥胖的危害进行了广泛的宣传教育，但全世界肥胖症患者仍以每5年增加1倍的趋势日益增多，目前全球肥胖者达2～5亿之多。近年来美国、欧洲以及包括中国在内的一些发展中国家，肥胖人数均在快速增多。美国肥胖人口已占总人口的1／3左右，每年肥胖造成的直接与间接死亡已达30万，是仅次于吸烟之后的第二个可以预防的致死原因。肥胖已成为现代社会的文明病，与艾滋病、吸毒、酗酒并列为世界性四大医学社会问题。世界卫生组织认为，不久的将来肥胖症将成为全球首要健康问题。
肥胖的传统治疗方式是强调改变不良生活习惯，减少摄入热量，增加体力活动以减轻体重。多年的研究和临床经验反映，“猛烈、突击式的膳食控制（crash diets）”和“极端善食（extreme diets）”（含热卡极低和高脂肪／低碳水化合物）均很少能收长期减重之效。较有效和健康的长期减重方法是减少膳食的热卡，每日可减少500～1000卡。减重切实可行的目标是6～12个月内减轻体重约7％～10％。减重长期维持的最好方法是坚持有规律的体力活动。强调生活习惯的改变应包括进食习惯的改变（设目标，各餐内容有计划，购买食物前阅读标签以了解其不同成分的含量，进餐有规律，减少每一份菜的量，自我监察，避免周末或其他时间敞开肚子饱餐暴食）。
上述传统的治疗方式虽然有效，但许多人由于难以改变自身的生活习惯，或者改变的力度不够、或者不能持久等种种原因无法达到减重的目标。因此，许多研究机构投入了大量研究经费开发能够辅助生活方式减轻体重的减肥药物，由于肥胖症的发病机制不明，药物研制进展缓慢。内源性大麻素系统CB1受体阻滞剂利莫那班（rimonabant）的出现，为最终控制肥胖的流行带来了曙光。
1968年Roger等最早开始对大麻的作用机制进行研究，并于20世纪90年代提出了大麻素受体的概念。1992年，以色列的Raphael研究室首次从猪脑中提取出一种内源性大麻素样物质：N-花生四烯酸氨基乙醇（anandamine），随后又从大鼠脑中分离出了2-花生四烯酸甘油（2-AG），二者具有与大麻素极为相似的三维结构，从而提出了内源性大麻素祥物质理论，并进一步论证了体内存在与之结合的大麻素受体。目前发现体内有两种大麻素受体：CB1受体和CB2受体。CB1、CB2受体都是G蛋白耦联受体。CB1受体在哺乳动物广泛分布，脑内CB1受体主要分布于基底神经节（黑质、苍白球、外侧纹状体）、海马CA锥体细胞层、小脑和大脑皮层。
内源性大麻素系统是由大麻素受体和相应的化学信使构成的一个生理系统，研究认为其参与体重调节和糖脂类的代谢。内源性大麻素物质与大麻素CB1受体结合后激活受体，可调节食物摄入、能量储存和消耗。研究人员认为，肥胖的产生与内源性大麻素系统长期过度活化有关。这种过度活化促进了脂肪在脂肪细胞的储存，并促发伴随胰岛素抵抗、糖耐量降低、甘油三酯升高等一系列心血管疾病的危险因素。因此，调节内源性大麻系统对机体食物摄入、能量储存和释放等的控制过程有着重要的意义。
利莫那班是一种作用于人体内源性大麻素系统的最新减肥药物，为选择性CB1受体拮抗剂。2004年于德国召开的第26届欧洲心脏病协会年会上公布了RIO-Europe（Rimonabant in Obesity）一年期阶段性试验数据，结果令人振奋，利莫那班不仅可以降低体重和缩小腰围，而且对于体重指数（BMI）大于 27kg/m2的肥胖者还可以改善血结状况。同时，利莫那班治疗组的患者出现代谢综合征的人数，和安慰剂组相比也有显著降低。
该试验在欧洲的40个临床中心和美国的20个临床中心进行，入选者要求年龄≥18岁，BMI≥30kg／m2；如果患者有血脂异常和／或高血压，则BMI≥27kg/m2既可入选。最终有1507名患者参加了该研究，所有的患者被随机分为3个组，分别服用利莫那斑5mg（603人）、利莫那班20mg（599人）或安慰剂。所有的病人都接受低热量饮食，在4周的洗刷期内，患者的体重应该稳定并且遵守试验对饮食的要求。1型和2型糖尿病患者排除在该试验外。
3个组的基线情况相似，41％的病人有高血压，61％有血脂异常，41％有代谢综合征，79％为女性，平均年龄45岁，平均BMI为36．6kg／m2，平均体重为102．5kg，平均腰围109．9cm。主要终点为体重的改变，次要终点包括腰围的改变以及血脂的变化。
3个组退出试验的人数比例类似，分别为37％、3 9％和41％。对意向治疗（intention-to-treat，ITT）群体和最终完成一年治疗的群体都进行结果分析。意向治疗分析即研究对象随机分组后，无论最终是否接受该组的治疗措施或依从性如何，在统计分析时仍纳入该组别进行分析，也就是无论患者是否退出都参与统计分析。
在52周时，利莫那班5mg和20mg两个剂量组的患者体重分别降低了4．8kg和8．6kg，与安慰剂组的3．6kg相比均有显著性意义。完成治疗的患者群与安慰剂组体重改变的差异，要比ITT群与安慰剂组的差异大。利莫那班5mg和20mg两个剂量组的腰围分别减少了5．3cm和8．5cm，显著大于安慰剂组的4．5cm。完成治疗的患者群和安慰剂组的差异，也大于ITT群体和安慰剂组的差异。在完成一年治疗的患者中，20mg剂量组中体重降低≥5％和≥10％的比例要显著高于利莫那班5mg组和安慰剂组。
利莫那班20mg组的患者HDL-C、非HDL-C和甘油三酯的水平，与其他两个组相比有显著改善。5mg组患者的血脂参数和安慰剂组相比也有改善，但结果不具有显著意义。20mg组中血脂参数有改善的患者有一半和体重降低无相关性。同样胆固醇降低的患者比例为15．3％，其中8．6％的患者认为与体重降低无关。
在ITT群体中，利莫那班20mg组的患者胰岛素抵抗改善的程度（根据动态平衡模型评价指数进行评价）与安慰剂相比更大。在52周时，利莫那班20mg组患者诊断为代谢综合征的比例与安慰剂组相比更少。
3个组的不良反应发生率类似。3个组中严重不良反应的发生率分别为8．7％、7．5％和7．5％。大多数不良反应为轻度和暂时性，包括恶心、腹泻和眩晕。精神方面根据“医院焦虑抑郁量表”进行评价，3个组间没有显著差异。
该项试验结果支持RIO-Lipid试验的结论。两次试验中利莫那班20mg组中体重降低达到10％的患者比例类似，分别为39％和44％。
专家认为，就目前的试验结果看，利莫那班对代谢方面的益处要超过直接减重的益处，但是仍然需要进一步的证据，包括体重减低能否维持等。还需评价该药物在心血管病人中的耐受性。
美国心脏协会2004年科学大会上宣布了利莫那班另一项研究RIO-NA（Rimonabant in Obesity-North America）的结果，显示病人连续使用利莫那班两年仍然安全、有效。该试验共纳入了3040名参试者，入选标准和前面所讲的RIO-Europe研究相似。入选的患者80％以上为女性，平均45岁，平均BMI为37．6，平均腰围105．8cm。他们被随机分为接受利莫那班5mg、利莫那班20mg或安慰剂治疗。一年后病人再被随机分为维持治疗或安慰剂组，继续治疗一年。研究结果表明：2年后大剂量利莫那班组平均减重19磅，腰围平均减小3．1英寸。该组62．5％的病人减重超过体重的5％，32．8％超过10％。另一个重要发现是，20mg组的代谢参数显著改善，HDL胆固醇增高24．5％，甘油三酯下降9．9％，胰岛素敏感性显著增加。同时，研究还显示每一组的副作用都较小，没有出现抑郁、焦虑和恶心等情况。RIO-NA的结果与其他两项大规模的利莫那班随机化临床试验（RIO-EU和RIO-Lipid）相一致，利莫那班使病人的体重和腰围／腹部肥胖明显减少，明显改善代谢综合征。一年时取得的疗效能维持至2年且安全性良好。
体重增加一直困扰着众多戒烟者。利莫那班和烟草使用研究（STRATUS-US）临床式验的结果表明，利莫那班可将戒烟成功率提高近1倍，同时还能预防戒烟后出现的体重增加。
这是一项历时10周的随机、对照、双盲研究，受试者平均年龄42岁，每日吸烟至少10支。结果显示，每日服用20mg利莫那班的治疗组中，28％的受试者成功戒烟至少一个月，而服用安慰剂的对照组只有16％。同时，治疗组中戒烟成功者的体重仅增加0．45kg，对照组则多达2．72kg。在治疗组中，体重减轻最为明显的是基线体重最重者，而基线体重正常者则维持在原有水平。不同性别受试者的结果相一致。
吸烟和肥胖是心血管病的主要危险因素之一，体重增加是妨碍戒烟的一个严重问题，许多人担心戒烟后体重增加会带来新的健康问题，因此最终放弃戒烟。而利莫那班则首次消除了人们的这种顾虑。
CB1受体拮抗剂利莫那班把包括腹部脂肪沉积在内的多种心血管危险因素作为治疗目标，这是一个新的治疗方向。初步试验结果令人振奋。随着对内源性大麻素系统的研究逐步深入以及更多临床试验证据的积累，我们将对CB1受体拮抗剂治疗远期效果以及副作用有更充分的了解。在肥胖及代谢综合征越来越“流行”的情况下，CB1受体拮抗剂望成为我们预防和治疗心血管疾病的有利武器。
