对肾素-血管紧张素系统(RAS)在高血压发病及治疗中的作用应有适度评价

RAS在原发性高血压(EH)的发病和维持高血压中的作用，至今争论不停。EH病人的血浆肾素可分为：高、正常、低三型。这三型的区别应该说完全是人为的。老年人血浆肾素减少，老年高血压病人，血浆肾素更少，对各种影响血浆肾素的剌激，如利尿剂，老年高血压病人的反应比正常血压的老年人较弱。女性血浆肾素较男性少。血压特别是SBP与血浆肾素成负相关。有色人种(黑人)，血浆肾素比白种人少。

在EH病人中，是有一部份病人血浆肾素较正常血压者高，主要是年轻人，其原因可能是年轻高血压病人交感神经活动较强，对肾脏的交感冲动较多，使肾素释放增多。RAS对高血压的维持作用固然无容置疑，但是RAS与体内多种因素，如：水、钠、钾、电解质、交感神经活性(全身性、局部性对心脏、血管、肾脏的作用)，一系列内皮细胞分泌的内泌素(NO、前列腺素、内皮素)，肾上腺髓质素等等之间相互作用错综复杂。RAS仅仅是多种影响血压因素之一，其作用既不必扩大，也无庸缩小 ，只是“之一”而已。

大部份EH病人用ACEI、AⅡ受体阻滞剂治疗后，血压有所下降，似乎提示RAS对高血压的维持起重要作用。同样，无数事实也证明多种对肾素影响不同的降压措施，如严格限盐(使肾素释放增加)、利尿剂(使肾素释放增加)，β阻滞剂(使肾素释放下降)，α受体阻滞剂(减少肾素释放)，内皮素拮抗剂等，对肾素有的起释放加强，有的释放减弱。这些降压措施，也都有明显降压作用。因此，目前可以肯定的一句话是：“RAS是维持血压的因素之一，但不是高血压的原因，也不是唯一保持血压水平的因素”。

美国有一些学者(Laragh为主)，认为血浆中血管紧张素，无论在生理水平或在高血压病理水平，都有毒性作用，因而认为，高肾素的高血压病人的心血管的并发症必定较多，能降AⅡ的降压药物，必定比增加AⅡ的降压药物对心血管的保护作用来的明显。他们过去30年的研究证明，血浆肾素在排除其他危险因素之后能独立地预示高血压的并发症，特别是心梗的发生率与病死率；他们还认为饮食严格限钠、剌激肾素释放，使高血压病人心梗的危险性反而增加。但是也有不少报告，认为高血压病人RAS活性与心血管病的并发症无关，过去大规模心血管防治的临床研究，比较β阻滞剂与利尿剂治疗高血压时，β阻滞剂抑制RAS活性，利尿剂增强RAS活性，利尿剂的保护心血管系统的作用反而比β阻滞剂强。16164名老年人， 2/3病人用利尿剂，1/3用β阻滞剂，利尿剂组脑血管意外的OR为0.61。致死性脑中风OR为0.67，冠心病OR为0.74，心血管病死率OR为0.75。β阻滞剂的脑血管意外OR为0.75，对其他心脑血管意外却未见明显好处。最近发表的开搏通研究(CAPP)，治疗组(n=5493)与一般治疗，利尿剂组(n=5492)，心脑血管事件(包括致死与非致死性心梗、脑中风及其他心血管事件)无区别，开搏通组的心脑血管事件为11.1/1 000人年，一般治疗组为10.2/1 000人年。如果只从肾素单一因素出发，高盐饮食能抑制肾素释放，但高盐饮食加重不少高血压病人的病情，增加左室重量，增加脑中风的危险性等不良作用，是众所周知的。这些就远非一个RAS的变化可以解释的了。我国高血压病人的RAS活性与白种人有什么不同?尚属未知之数。黑种人对ACEI的反应较差，对利尿剂的反应较好。我国人属有色人种，是否有类似情况，都值得我们深入研究。在报告ACEI的疗效，应当根据自已的数据，做出自已应有的结论。我国高血压联盟刘力生教授，王文教授等对卡托普利与其他药物并用对急性心肌梗死重要临床事件的影响(高血压杂志1998；6：157)；对“右室梗死患者临床特点及卡托普利的影响 (高血压杂志1998；6：160)；中国地区协作组“培多普利对脑卒中再发预防的研究(高血压杂志1999；7：101)等都是自已的研究结果，国内外评价都很高。

总的说，RAS是高血压发病人众多因素中一个主要因素中一个重要因素。在治疗上单打一地抑制AⅡ(ACEI或AⅡ受体拮抗剂)的疗效只有40%～50%之间。由于引起高血压病的原因很多，在原因不明的情况，临床实践又无法按肾素高低或血容量多寡来个别治疗时，“撒大网” 综合疗法、小剂量固定联合疗法就成了另一种选择。

肾素-血管紧张素系统与高血压

    对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的研究已有近百年的历史，但随着生物技术的飞速发展，RAAS新的成员、新的受体、新的调节物和新的药物等不断问世。RAAS作为心血管系统最重要、历史最久远的活性物质早已被公认，近年的研究又发现它可引起脑水肿的发生，加重缺血性脑组织的损害〔1〕。RAAS与脑血管病转归及预后的关系已逐渐引起人们的重视。现就RAAS的研究现状、RAAS与急性脑血管病(ACVD)及其并发的多器官衰竭(MOF)的研究进展做一综述。
   
    肾素是一种水解蛋白酶，由肾脏入球小动脉的近球细胞合成，贮存并释放到血液中，它直接作用于肝脏所分泌的血管紧张素原(α2球蛋白)，使血管紧张素原转变成血管紧张素Ⅰ 。血管紧张素Ⅰ是一种10肽物质，在正常血浆浓度下无生理活性，经过肺、肾等脏器时，在血管紧张素转换酶的作用下，形成血管紧张素Ⅱ(8肽)，此酶又称激肽酶Ⅱ，尚有降解缓激肽的作用。血管紧张素Ⅱ可经酶作用，脱去一个天门冬氨酸，转化为血管紧张素Ⅲ(7肽)。血管紧张素Ⅱ具有很高的生物活性，有强烈的收缩血管作用，其加压作用约为肾上腺素的10～40倍，而且可通过刺激肾上腺皮质球状带，促使醛固酮分泌，潴留水钠，刺激交感神经节增加去甲肾上腺素分泌，增加交感神经递质和提高特异性受体的活性等，使血压升高。它还可反馈性地抑制肾脏分泌肾素和刺激肾脏分泌前列腺素，使血压保持在正常水平。
这个从肾素开始到生成醛固酮为止的调节机制，称为肾素血管紧张素醛固酮系统，具有调节血压的作用。


　　1　RAAS研究现状及其在体内分布


　　RAAS主要由两酶(肾素和血管紧张素转换酶)及一个底物(血管紧张素原)和若干产物组成。经典概念认为，RAAS属于内分泌系统，肾素主要由肾脏近球小动脉的近球细胞分泌，可催化来自肝脏的血管紧张素原转化为血管紧张素-Ⅰ(AT-Ⅰ)，AT-Ⅰ在肺脏循环中被来自肺上皮细胞的血管紧张素转换酶(ACE)降解为AT-Ⅱ，AT-Ⅱ及其产物AT-Ⅲ还可刺激肾上腺皮质球状带合成并分泌醛固酮。RAAS不仅在维持水、电解质平衡中起显著作用，而且也是循环血压及各脏器血循环的重要调节系统。然而用同一水平的AT-Ⅱ来控制如此广泛的具有不同作用的靶组织是难以解释的〔2，3〕。近年来的研究证实，数AT-Ⅱ靶组织不仅含AT-Ⅱ受体，而且也含有所有生成 AT-Ⅱ的必要成分，于是学者们提出局部组织RAAS的概念，并已分别在脑、心、肾、肾上腺等组织中证实〔4〕。研究表明，组织RAAS的基因转录和表达，并不依赖于血循环中的肾素、ACE及血管紧张素原，而是一个独立的系统〔4〕。


　　1.1　肾素是糖基化的单链蛋白酶，它的主要作用是催化血管紧张素原转变为AT-Ⅰ，肾素mRNA在体内广泛分布，但以肾脏为主。动物实验显示，在脑和心血管系统，肾素mRNA的表达水平较低，但却可大量摄取肾素原，从而导致局部肾素原的积聚并被激活而转变为肾素。因此，局部组织的肾素可来自血液，也可自身合成，但可能以前者为主。肾素的基因表达受多种因素的控制，低钠及β肾上腺素能受体激动剂可促进肾素mRNA的表达，而AT-Ⅱ可抑制其表达。最近发现心血管局部可产生和分泌一种新的内分泌物质——肾素结合蛋白(RnBP)，可与肾素分子结合成异源二聚体，抑制肾素的活性，但它不能分泌出细胞，为细胞内肾素的调节蛋白。


　　1.2　血管紧张素原是一种糖基化的球蛋白，主要由肝脏合成。肝脏含有的血管紧张素原mRNA最多，其次为脑、脊髓、动脉等组织。糖皮质激素、雌激素和甲状腺素等可增加血管紧张素原mRNA水平，AT-Ⅱ对其基因表达也有正反馈作用，胰岛素则起抑制作用。


　　1.3　AT-Ⅱ是RAAS的主要成分〔5〕，在循环血液中主要由AT-Ⅰ降解而来，在组织中除了肾素和ACE，还可在另外一些酶的作用下，由血管紧张素原直接转变为AT-Ⅱ〔6〕。AT-Ⅱ具有强烈收缩血管、刺激醛固酮分泌的作用，是通过AT-Ⅰ受体而实现的。AT-Ⅰ受体又可AT-ⅠA和AT-ⅠB 2个亚型，AT-ⅠA受体主要存在于血管，也可在心脏、肝脏、肺脏等组织表达；而AT-ⅠB受体主要存在于肾上腺，也可在垂体和肾脏表达，可见AT-Ⅱ在不同靶组织可发挥不同的作用。近年来，又陆续发现AT-Ⅱ、AT-Ⅲ、AT-Ⅳ受体，但其具体功能尚不清楚。


　　除了AT-Ⅱ以外，最近还发现AT-Ⅰ～Ⅶ也是RAAS新成员，它有独立的转换酶系统，而且与AT-Ⅱ作用不同，可引起血压的下降。AT-Ⅰ～Ⅶ作为AT-Ⅱ升压作用的一种拮抗因子，来调节血压的相对恒定。


　　2　中枢神经系统内的RAAS


　　用重组DNA技术、mRNA细胞自由翻译技术及定量放射自显影术证实了RAAS在脑内的存在，而尤以丘脑下部、脑干及与控制水盐平衡有关的边缘系统含量最高〔5〕。AT-Ⅱ敏感区主要在前脑终板、第三脑室视隐窝周围的视旁结构，从第三脑室前腹侧区(AV3V）延伸到穹隆下器官(SFO)，其次是极后区，它与孤束核关系较为密切〔6〕。研究表明，血源性AT-Ⅱ结合位点在室周器官，特别是SFO；而脑内AT-Ⅱ则主要作用于血管终极器官。免疫组化研究证实脑中的AT-Ⅱ主要产生于合成血管紧张素原的神经元，其神经末梢分布于正中隆起的外层，而细胞体则在室旁核和室上核〔7〕。作为一种中枢神经系统(CNS)的肽类递质或调节因子，AT-Ⅱ可参与多种生理功能的调节。


　　2.1　调节水和电解质的平衡：向动脉、脑室或静脉内注入AT-Ⅱ均能产生致渴效应；但毁损SFO，切断血浆AT-Ⅱ的作用位点，向脑室内注入AT-Ⅱ仍能引起口渴，同时尿钠排泄增多〔8〕。


　　2.2　AT-Ⅱ的中枢加压作用：实验证明，向脑室注射微量AT-Ⅱ可使脑血管阻力增高，脑血流量减少。作用可通过以下途径实现：①AT-Ⅱ可直接收缩血管，其作用可达去甲肾上腺素的10倍，并可被AT-Ⅱ拮抗剂阻断〔7，9〕；②AT-Ⅱ的直接加压作用：孤束核是调节心血管活动重要中枢整合部分，已发现AT-Ⅱ能神经纤维、AT-Ⅱ及其受体在孤束核中存在；③AT-Ⅱ可兴奋交感神经中枢；④刺激下丘脑释放血管加压素(AVP)，引起血管收缩。

肾素-血管紧张素系统
肾素-血管紧张素系统（RAS）原发性高血压时血浆肾素活性升高者占20％，正常者60％，降低者10～20％。过去认为RAS只有在肾素升高组高血压的发生中可能起一定作用，而在其他两组不起作用。但晚近证明并不能排除RAS在其他两组中的作用，因为：①应用RAS抑制药，尤其是血管紧张素转换酶抑制药（angiotensin converting enzyme inhibitor ACEI）治疗高血压病时，不但对高肾素型有效，且对其它型都有效。目前已证明，除肾脏产生肾素影响血浆RAS水平外，心肌、血管平滑肌等组织也存在完整的局部RAS。血浆平滑肌的RAS也具较强的收缩血管加压作用。高血坟时局部RAS活性升高并不影响血浆肾素的水平，但对高血压的发生却起着一定作用；②因高血压病患者血管对加压物质（包括血管紧张素）反应性增高，故即使肾素活性正常甚至低于正常时，对本病患者仍可能起着加压作用。目前认为本系统在高血压病尤其对高血压的维持起着较重要的作用。