ACEI与ARB 联合治疗: 在临床实践中的作用
作者：罗雪琚 发布人：onetwofree
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 与血管紧张素受体阻滞剂（ARB）常用于治疗高血压， 另外， 这两类药还对治疗充血性心衰、慢性肾病蛋白尿和多数高心脏危险的病人有效。这类药每一种的个别成功提供了这样的见解：同时用这两类药的整个生物学效应会超过单独用其中的一种。通过应用一种ACEI或一种ARB抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）， 使高血压患者血压降至相似程度。 ACEIs 与ARBs二者均阻碍肾功能的进行性恶化， 特别是糖尿病肾病的肾损害。 这些药的肾保护作用部分与其减少蛋白尿作用有关。 ACEIs还改善动脉血栓性心血管事件高危患者的预后。 ACEIs 与ARBs二者均有利于左室功能不良。 有少数已发表的研究可供评价联合应用ACEI 与ARB的治疗。 在高血压方面观察的结果尚不一致。 联合用ACEIs 与ARBs于蛋白尿的慢性肾病和用于充血性心衰已证明令人有更多兴趣。
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P>1。 联用ACEIs 与ARBs的理论基础
ACEIs 与ARBs的药理作用已有很好的描述。 一种ACEI或ARB由于其干扰RAS而使血压降低和/或组织保护作用， 大部分是其特殊的药物动力学/药效学性质所产生的。许多因素影响这类药的最终反应；包括在RAS何处发生抑制、由于这种抑制而发生的RAS活性的任何代偿性变化、以及可出现的在非RAS系统的任何附加的作用。 给予ACEI， 通过抑制血管紧张素转换酶（ACE）， 阻断AngⅠ转换成AngⅡ， 最初降低循环及组织的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）浓度。 但长期用ACEIs则伴随循环及组织的血管紧张素Ⅱ浓度逐渐回升到治疗前水平， 即所谓的“血管紧张素Ⅱ逃逸” 现象。 一个提出的解释是：人类组织的一些酶，如胃促胰酶、 组织蛋白酶G、chymostatin敏感的血管紧张素生成酶（CAGE）以各种肽物质形成AngⅡ。 由于这种AngⅡ的生成摸式是独立于ACE的， 故即使有ACEI的存在仍可以一种不受抑制的方式进行。 这些另外产生AngⅡ的、 非ACE依赖的途径可随慢性ACE抑制而上调， 虽然其精确的促进因素尚不清楚。 此外， 在患病的组织如动脉粥样硬化损害， ACE活性增加。 即便是高剂量的ACE抑制剂治疗， 这种产生AngⅡ的传统途径是不完全被抑制的。 尽管有强烈的证据支持在充血性心衰时AngⅡ逃逸的观念， 从ACE抑制剂的血压降低效应逃逸也有所描述。 如果ACE抑制剂的AngⅡ逃逸对临床实践有重要意义， 不是基于失去对易于测量且可治疗的血压这个参数的控制， 而很可能是“不足的组织保护”的结果。 ACE又名激肽酶Ⅱ， 主要控制缓激肽及相似小的血管活性肽的降解。 因此， ACE抑制即抑制了缓激肽降解为无生物活性的产物。 因而缓激肽增加， 缓激肽的增加促进有力的血管扩张剂一氧化氮（NO）的释放。 普遍承认至少部分对ACE抑制的血管抑制反应是由缓激肽介导的。 ARB对AngⅡ AT1受体的阻滞不影响缓激肽。 ARB对AngⅡ的产生没有多少影响， 但可有效的阻滞它的作用。 显然在药理上ACEI与ARB是有区别的。 或者， ARB治疗使AT2受体兴奋， 可增加肾间质流动的缓激肽浓度。 联用ACE抑制剂使此过程加强。
2。 在联用ACEIs及ARBs中说明的问题
联用ACEI及ARB的基础是认识到其治疗结果优于单用其中之一种。 这两类药的联合其理论上的假定还有一定程度的似是而非， 如果仅只表面分析其反应可能会遇到问题。
第一， 有若干ACEIs及ARBs在世界范围上市。 这些药具有不同的作用时间；所以，一个短作用的ACEI如依拉普利（enalapril）与一个长作用的ARB如坎地沙坦（candesartan）联用可获得更长久的反应。 这可被误解为添加的反应。
第二， 这些药给药的时间在评价反应时也要考虑。 一个药早晨给，另一个药晚上给， 可能被认为比同时给两个药更有效。 而实际上这种方法与单药分次给很少区别。
第三， 这些药给的顺序可决定最终的血压或抗蛋白尿反应。 ACEI所致的血压下降 与AngⅡ水平的下降以及缓激肽效应增加两者有关。 如果后者是血压下降的重要原因，则加上ACEI可支配反应的类型。 从理论上说， 在ACEI之后加上ARB， 则对缓激肽很少影响， 而先用ARB， 后加ACEI， 则可显露 缓激肽相加的血管抑制反应。
第四， 对联用ACEI及ARB反应的时间过程是重要的。 例如， 如果联用这些药导致在开始联用后很快血压下降，很可能是直接的药物动力学/药效学的效应。 如果有反应， 但须数周， 则有这种可能性存在：这些药的联合比单用其中一种促进更早的血管重塑。 尚存最重要的问题是当联用ACEI及ARB导致阳性反应，是否和单一药物调整剂量一样。 因此在考虑这些药联用之前了解其联用的剂量反应曲线是必要的。
3。 临床试验
3. 1高血压
ACEIs及ARBs作为降压药的疗效是已确立的。 其降压效果类似。 和这些药单药治疗的丰富资料截然不同，联合 ACEIs及ARBs治疗效果的资料很少。 而且现在发表的试验不能推广， 因为研究的病例数量少，时间短。 有些试验剂量的选择和临床不一样。 不能将ACEI及ARB联用与其他常用的联合用药相比较。 在样本人群中也没有种族和年龄的差异。 而且，在解释任何这些发现中，还应该认识到高盐膳食会减弱这两类药任一种单用以及两类药联用的效果。例如一组20例患者用ACEI贝拉普利（benazepril）单药治疗6周， 如果平均醒时动态舒张压仍>85mmHg， 则随机双盲分为缬沙坦（valsartan）80mg/ 日或安慰剂， 并继续用贝拉普利， 5周。 在第二个5周， 交叉以上治疗。 缬沙坦加贝拉普利组比安慰剂组的平均醒时动态血压，减少6.5 +-12.6 / 4.5+-8.0mmHg。 (收缩压 / 舒张压)。 夜间的血压也相似的减少7.1+-9.4 / 5.6+-6.5mmHg。 在一个较大的8周的开放试验中， 473例患者接受ACEI单药治疗， 评价加上ARB坎地沙坦（candesartan）16-32mg 的疗效。 坎地沙坦加ACEI后， 血压减少增长为 15.3 / 10.0mmHg。 一看就是明显的反应， 不过 ， 重要的是要知道这些研究不是安慰剂对照的。 而且是各种不同的ACEI和不同的剂量。 也可能在加坎地沙坦之前ACEI并未用到最大量。 非洲美国人有一项具有临床重要性、但是坎地沙坦加ACEI后血压反应稍微减少的报告，不过报告中既无确切的非洲美国人病例数又无确切的血压反应数。 最后，在这个临床经验的试验中，127例为单纯收缩期高血压， 当坎地沙坦加上单药治疗， 血压下降了13.3 / 4.3mmHg( Am J Hypertens，2001;14:567)。
在1级高血压少有理由联用ACEI及ARB，多数血压低于160/ 100mmHg的病人用单药或者一种RAS拮抗剂加一种利尿剂即可达到目标血压。
有一个研究将明确回答许多有关ACEI及ARB联用的问题 ， 即ONTARGET（Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial）。 为一双盲， 平行组研究， 涉及40个国家23400病例， 历时5. 5年， 为具有冠心病， 中风， 周围血管病， 或糖尿病合并终末器官损害（微白蛋白尿， 或左室肥厚）的患者。 将比较1) ARB替米沙坦， （telmisartan）80mg； 2) ACEI雷米普利（ramipril）10mg； 3) 替米沙坦80mg加雷米普利 10mg。 在此试验中排除了充血性心衰患者。在平行研究中，不能耐受ACEI者将随机接受80mg替米沙坦或安慰剂。 （the Telmisartan Randomized Assessment Study in ACEI intolerant patients with Cardiovascular Disease ; TRANSCEND）。 其一级终点为心血管死亡、心肌梗塞、中风和心衰住院。 二级终点为发生糖尿病、肾病、痴呆、和房颤的减少。 此研究将在2007年完成。
3. 2 肾脏病
联用ACEI及ARB偶用于进行性肾脏病， 尤其是为了其抗蛋白尿作用超过单药。Agarwal等观察到蛋白尿并肾衰的病人， 尽管用最大剂量ACEI（lisinopril 40mg）， 其尿的转变生长因子β1（TGF β1）水平也增加。 加上ARB 氯沙坦（losartan）50mg / 日， 一个月之后， 升高的TGF β1水平下降38％。 Komine等也报道：肾脏AngⅡ的产生不能完全为ACEI卡托普利所抑制， 药物相加的研究显示血浆醛固酮浓度明显减少，超过两类药单用 。 这些对醛固酮和AngⅡ的协同作用对长期的肾保护有重要含义。 Campbell等也曾报道联合用药有相加的肾保护反应， 肾脏的血管阻力有进一步的下降， 但小球的渗透选择性无变化。 Delles等报道联用ACEI依拉普利10mg 及ARB 依普沙坦（eprosartan） 300mg， 一周治疗， ARB增加了肾血流。 若干研究探究了联合治疗对蛋白排泄的效应。 例如早期研究正常血压具有活检证明IgA肾病和非肾病蛋白尿的患者， 联用氯沙坦和一种ACEI， 可使蛋白尿的减少比单用任一种药， 更多减少平均73％（ACEI 38％，氯沙坦30％）。 而加倍ACEI或氯沙坦的剂量却并不进一步减少蛋白尿。 其变化不能用收缩压的降低或小球滤过率的下降所解释。 并且发生在开始联合治疗的4周之内。 最近的一项随机研究：坎地沙坦与赖诺普利微白蛋白尿研究（Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria; CALM）， 199例2型糖尿病患者， 在12周单用坎地沙坦或赖诺普利（每种用通常最大剂量的半量）治疗之后， 开始联合用药12周， 坎地沙坦（16mg / 日）与赖诺普利（20mg / 日）联用 使尿白蛋白肌酐比率（50％减少）明显比单药（坎地沙坦24％，赖诺普利39％减少）减少得多。 联合用药血压值也比任一单药更低些。 24周治疗后，联合用药者的舒张压（-16.3mmHg）比任一单药（坎地沙坦-10.4mmHg， 赖诺普利-10.7mmHg。）减少得多。Russe 等最近的一项研究显示： 诊室测血压的谷值血压和依拉普利与氯沙坦联用的抗蛋白尿效应之间不相关， 但在平均动态血压和尿蛋白排泄程度之间显著和高度相关。 近来一项AngⅡ受体阻滞剂与血管紧张素转换酶抑制剂于非糖尿病肾病（COOPERATE）的研究提供了一个首次长期试验， 其双重阻滞对一级肾终点效应的结果。 为一随机双盲研究， 263例非糖尿病肾病患者。 显示在平均随访3年期间， 用100mg氯沙坦和3mg群多普利（trandopril）者只有Ⅱ％患者达一级终点， 而两种单药治疗则均为23％达一级终点。。 尽管有关联合应用ACEI和ARB治疗尚相当不确定，但双重阻滞看来是安全和耐受良好的。
3. 3充血性心衰
联合ACEI和ARB治疗充血性心衰的理论基础要比用于高血压更强。 充血性心衰是一种以RAS明显激活为特征的疾病状态， 特别是疾病的后期。 在ACEI治疗的充血性心衰患者AngⅡ逃逸并非不常发生。 因而提倡高剂量的ACEI治疗或联合应用ACEI和ARB。 部分因有必要尽可能完全的减少AngⅡ逃逸的产生或AngⅡ逃逸的作用。 一些短期试验的结果， 均为小数量患者， 他们中的一些是轻度心衰， 均一致显示联合应用ACEI和ARB进一步减低血压， 改善心室重构， 减少血浆醛固酮和去甲肾上腺素浓度。 有这些对充血性心衰血液动力学和神经体液参数有益的效应， 而无明显的不耐受或增加不良反应。 现有少数资料评价联合治疗于心衰相关死亡率的效果。 在最近已作结论的[缬沙坦心衰试验]（Val-HeFT）中，5010例Ⅱ-Ⅳ级心衰患者， 93％接受了ACEI， 随机给予缬沙坦（40mg， 一日二次，并调节剂量至160mg， 一日二次）或安慰剂。 与安慰剂比较，缬沙坦减少联合的 死亡率/发病率终点达13. 3％。 减少因心衰住院 27. 5％，尽管所有原因的死亡率未明显减少。 在最近完成的 ［坎地沙坦于心衰死亡率及发病率减少的评价］（CHARM）研究的附加试验中， 于2548例Ⅱ-1V 级心衰患者中联用ARB 坎地沙坦和ACEI， 坎地沙坦剂量为4或8mg/日。 并调节至32mg/日。 主要结果为心血管死亡， 或心衰加重住院。 坎地沙坦明显减少主要结果的每个成分， 以及心衰住院数。 坎地沙坦加于ACEI治疗的益处在所有亚组均相似，包括接受了基线β阻滞剂治疗的患者。 但联合治疗发生的低血压，高钾血症和血清肌酐增加要多些。 提示须仔细监测肾功和血钾。 在最近完成的［缬沙坦于急性心肌梗塞］（VALIANT）试验中研究卡托普利、缬沙坦以及此二药联用对心梗并发左室收缩功能不良患者死亡率及心血管发病率的影响。 在这个试验中， 联用缬沙坦和卡托普利增加了不良事件而并未改善存活。 特别鉴于最近CHARM结果， 心衰处理的临床指南尚未更新何时和对何人应加用ARB于ACEI， 在Val-HeFT中，当缬沙坦给予己接受了一种ACEI和一种β阻滞剂两种药的患者， 由于未见明显改善， ARB可作为充血性心衰处理的三线治疗； 除非充血性心衰患者完全不能耐受ACEI， 在这种情况可用ARB代替ACEI。 但是， 三联治疗（在Val-HeFT中: ACEI， 缬沙坦和一种β阻滞剂）的不良结果未在CHARM相似的三联治疗中观察到，提示Val-HeFT的发现可能是不合逻辑的。 如果在剂量调节的早期对ACEI有不耐受，如肾功突然下降或血压过份降低， 当单独调节剂量失败， 则减少ACEI剂量而加一种ARB则可能成功。
文字结论:
ACEIs和ARBs是有效而且耐受良好的降压药。 而且这些药对治疗充血性心衰、肾脏病和/或蛋白尿的肾病也有效。尽管尚未作结论， 但有限数量的研究结果支持这样的见解：当联合应用ACEIs和ARBs， 可获得相加的降压，心脏保护和抗蛋白尿的作用。 需要更多的研究来证实这些初步的观察和识别哪些患者能从这种联合治疗中获得最大的好处。 特别是须要弄清是否ACEI或 ARB最大剂量的调节在联合治疗中会获加倍的临床成功。
