原发性高血压早期肾损害与血压昼夜节律关系的研究

www.shouxi.net　　李杰宾，王捷，李群，李继红 《现代医学》 2004年6月 第40卷 第3期 

关键词：高血压

    ［摘要］目的  探讨原发性高血压早期肾损害与血压昼夜节律之间的关系。 方法  对51例轻、中度高血压患者（勺型高血压29例、非勺型高血压22例）进行24h动态血压监测，同时测定所有研究对象的尿微量白蛋白.尿肌酐比值。 结果  非勺型高血压组与勺型高血压组相比，尿微量白蛋白的阳性率显著增高（P=0.001）。 结论  血压昼夜波动节律消失的原发性高血压患者早期肾损害较血压昼夜节律正常者明显。
   
　　［关键词］ 高血压;尿微量白蛋白;昼夜节律变化
   
　　The study on relationship between early damage of kidney and blood pressure variation in patients with essential hypertension
     
　　LI Jie-bin，WANG Jie，LI Qun，LI Ji-hong
   
　　（Department of Cardiology，Tiantan Hospital Affiliated to Capital University of Medical Science，Beijing100050，China）
   
　　Abstract:Objective To study the relationship between early damage of kidney and blood pressure variation in patients with essential hypertension.Methods Ambulatory blood pressure monitoring was measured in51patients，29patients of dippers and22patients of non-dippers.Microalbuminuria was detected by the DCA2000microalbu-minuria.creatinine assay in all patients.Results The frequency of early damage of kidney in non-dippers was higher than that in dippers.Conclusion The patients with non-dippers are more likely to suffer from early renal damage than patients with dippers.
   
　　Key words:hypertension;microalbuminuria;diurnal blood pressure variation
   
　　原发性高血压是临床多发病，易发生心、脑、肾等各种并发症。研究表明，微量白蛋白尿是高血压肾损害的早期表现［1］ 。动态血压监测除可提供24h的血压值外，还提供血压的昼夜节律信息。正常人群血压曲线为双峰一谷变化曲线。未失去昼夜节律的高血压患者其血压仍保持这种变化曲线，最高血压出现在早晨，最低血压出现在夜间，称为勺型高血压（dippers）;失去正常节律的患者，夜间血压较高，称为非勺型高血压（non-dippers）。非勺型高血压可加重心、脑、肾等靶器官的损害。本研究通过观察动态血压及尿微量白蛋白与尿肌酐比值，探讨高血压早期肾损害与血压昼夜节律的关系及其临床意义。
     
　　1 对象与方法


　　1.1 研究对象
   
　　我院2002年9月～2003年10月门诊及住院的符合（WHO.ISH，1999）高血压诊断标准，未服用降压药或曾无规律服用降压药且停药两周以上血压仍增高的轻、中度高血压患者51例，其中男30例，女21例，平均年龄（53.0±11.6）岁。经询问病史、体格检查和实验室检查排除继发性高血压、内分泌疾病、冠心病、心力衰竭、糖尿病、睡眠呼吸暂停综合征、脑卒中、感染及肾功能不全（血肌酐>133μmol·L-1 、血尿素氮>7.2mol·L-1 ）、肝损害（天门冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶>46U·L-1 ）的患者。


　　1.2 研究方法
   
　　1.2.1 血压检测 患者坐位休息15min，然后采用标准汞柱式血压计，袖带缚于右上臂，充气后以每秒下降2mmHg（1mmHg=0.133kPa）的速度缓慢放气来测量收缩压和舒张压，舒张压以柯氏第5音消失为准，连续测量3次，每次间隔2min，取平均值。血压检测由年资较高的医师专人操作。符合研究标准者1周内完成动态血压监测、尿微量白蛋白和空腹静脉血生化检测。


　　1.2.2 动态血压检测 采用美国太空实验室（90270）动态血压监测系统，袖带缚于右上臂，自动充气测血压，测压间隔时间白天为30min，夜间为20min。监测时间从上午8:00～9:00至次日上午8:00～9:00，所得有效数据在85%以上。统计分析下列参数:（1）24h平均收缩压（24h SBP）和24h平均舒张压（24h DBP）。（2）白昼（6:00～22:00）平均收缩压（dSBP）和平均舒张压（dDBP）。（3）夜间（22:00～6:00）平均收缩压（nSBP）和平均舒张压（nDBP）。（4）血压负荷值，即监测过程中24h及白昼收缩压大于140mmHg或舒张压大于90mmHg次数的百分比，夜间收缩压大于120mmHg或舒张压大于80mmHg次数的百分比。（5）血压的昼夜变异率（△MBP%），即（白昼均值-夜间均值）.白昼均值。按昼夜时间段，血压曲线分为勺型和非勺型，当血压的昼夜变异律≥10%为勺型，反之昼夜变异律<10%为非勺型，本研究中以血压的昼夜变异率为依据，分为勺型高血压组和非勺型高血压组。
   
　　1.2.3 尿微量白蛋白测定 首先测定尿常规，尿蛋白阴性者采用免疫比浊法测定尿微量白蛋白，仪器为拜耳公司的DCA2000测定仪，白蛋白测定线性范围为5～300mg·L-1 ，批内变异1.64%;尿肌酐测定线性范围为15～500mg·L-1 ，批内变异1.55%，自动计算尿白蛋白与尿肌酐比值（A.C）。尿标本取早晨第1次尿，立即测定，每个对象查2次不同日尿液，取均值。以A.C>22mg·g-1 （男）、A.C>31mg·g-1 （女）为阳性［2］ 。
   
　　1.2.4 空腹静脉血生化测定 全部对象均抽取空腹静脉血，测空腹血糖（GLU）、血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、肝功能。受试者均测身高（H）、体重（W），计算体重指数（BMI）。


　　1.3 统计学处理
   
　　使用SPSS8.0统计软件进行分析，结果以ˉx±s表示，所有计量自资料进行正态分布性检验，符合正态分布。两组间比较用t检验，率的比较用χ2 检验，以P<0.05为有显著性差异。 


　　2 结果
   
　　51例轻、中度高血压患者，其中勺型高血压29例，非勺型高血压22例，两组患者的一般资料见表1，两组患者相比年龄、病史、BMI、GLU、Cr无显著性差异。两组动态血压资料见表2，非勺型组有显著的SBP的升高、收缩压负荷的增加和血压节律的异常。非勺型组22例患者中有14例尿微量白蛋白阳性，勺型组29例患者中有5例尿微量白蛋白阳性，两组相比有显著性差异（χ2 =11.519，P=0.001）。
   
　　表1 两组高血压患者的一般资料（略）
   
　　表2 两组高血压压患者的动态血压情况（略）
   
　　3 讨论
   
　　高血压可引起轻重不等的肾脏损害，在良性的肾小动脉硬化出现临床症状（夜尿增多、蛋白尿）以前，血液和尿液常规检查都是正常的，但尿微量白蛋白的排出增加，可视其为原发性高血压的早期肾损害。对于高血压有靶器官损害的患者，美国高血压预防、检测、评估与治疗全国联合委员会第7次报告（JNC7）推荐对给予ACE.I等较好的靶器官保护药物，且对这些患者血压控制的要求更加严格，因此，早期发现靶器官损害具有重要临床意义。当前尿微量白蛋白的检测并未受到应有的重视，这可能与利用24h尿标本测定尿微量白蛋白的方法虽然最为理想，但由于24h尿标本测定容易受饮水量、运动等因素影响，且往往24h尿量计数不准确等因素有关。文献表明［3，4］ ，随机测定尿微量白蛋白与尿肌酐比值与24h尿微量白蛋白测定结果有很好的相关性，且测定的方法简单，较易普及开展。我们利用计算尿微量白蛋白与尿肌酐比值的方法研究发现，尿微量白蛋白排出增加的高血压患者存在血压昼夜节律的紊乱。
   
　　本研究中研究对象未经过治疗或无规律治疗，故其血压水平和血压变化节律可能是导致靶器官损害的原因。本组研究中非勺型组尿微量白蛋白明显增高，表明血压昼夜节律与心、脑、肾靶器官损害之间有较高的相关性。夜间血压下降与交感神经活性下降有关，血压昼夜节律异常者常有持续交感活性的增高［5］ 。有研究表明，血压昼夜节律减弱的高血压患者血浆内皮素水平显著增高，可能存在靶器官损害—内皮素增多—血压昼夜节律消失相互之间的恶性循环，加重靶器官的损害［5］ ，而血管舒张性物质如降钙素基因相关态下降、血管收缩物质和舒张物质的分泌失衡更进一步导致白昼和夜间的血压持续增高［6］ 。
   
　　本研究显示，高血压非勺型组与勺型组相比较24hSBP、白昼平均SBP、夜间平均SBP、24h收缩压负荷、白昼收缩压负荷、夜间收缩压负荷均有显著差异。
   
　　近几年来收缩压升高日益受到重视，收缩压升高被认为是冠心病、脑中风的高度预测指标及独立危险因素，而且与舒张压增高相比，收缩压增高与终末期肾病相关性更强［7］ 。两组相比非勺型高血压组有高的收缩压负荷，提示24h血压超出正常值的频度对肾脏的早期损害可能有一定的作用。
   
　　本研究表明，高血压早期肾脏损害不仅与收缩压的升高、收缩压负荷的增加相关，而且与血压昼夜节律变化异常密切相关，因此，对高血压早期肾损害患者应了解其动态血压特点，并给予相应治疗，这对保护靶器官具有重要意义。


　　［参考文献］
     
　　［1］刘传民，李景新.微量白蛋白尿与高血压靶器官损害［J］.临床荟萃，1999，14（9）:417.417.
   
　　［2］Guidelines Committee.2003European society of hypertension-euro-pean society of cardiology guidelines for the management of arterial hypertension［J］.J Hypertens，2003，21（6）:1011.1153.
   
　　［3］SCHWAB S J，CHRISTENSEN RL，DOUGHERTYK，et al.Quanti-fication of proteinuria by the use of protein-to-creatinine ratios in single urine samples［J］.Arch Intern Med，1987，147:943.944.
　　［4］姬景章，李忠信，王秀芬，等.尿微量白蛋白测定的生物学变异研究［J］.天津医科大学学报，2000，6（2）:138.141.
   
　　［5］赵光胜.现代高血压学［M］.北京:人民军医出版社，1999.335.336.
   
　　［6］FRATTOLA A，PARATI G，CUSPIDI C，et al.Prognostic value of24hour blood pressure variability［J］.J Hypertens，1993，11（10）:1133.1137.
   
　　［7］KLAG M K，WHELTON P K，RANDALL B L，et al.Blood pressure and end-stage renal disease in men［J］.N Engl J Med，1996，334:13.18.


　　［作者简介］ 李杰宾（1976-），男，河南平顶山人，住院医师，在读硕士研究生。


　　（首都医科大学附属北京天坛医院心内科，北京 100050）

原发性高血压早期肾损害微量白蛋白尿的临床价值

临床心血管病杂志

作者：陈炳华　易季莲　周国强　刘金菊　梁剑琦　彭清林

单位：陈炳华　周国强（娄底地区人民医院内科，湖南娄底，417000）；易季莲　刘金菊　梁剑琦　彭清林（娄底地区人民医院检验科）

关键词：白蛋白尿；高血压；肾损害

　　摘要　目的：探讨原发性高血压(EH)早期肾损害微量白蛋白尿(U-MAlb)的临床价值。方法：用免疫透射比浊法对尿蛋白试纸阴性的161例EH患者测定U-MAIb，并与125例正常健康者作比较。结果：EH组U-MAlb排出量增加的人数占患者的37.3%，EH Ⅲ、Ⅳ级组极显著高于Ⅰ级组，Ⅱ级组显著高于Ⅰ级组，EH组U-MAlb极显著高于正常组。结论：EH患者有相当比例已发生U-MAlb，高血压级越大，年龄越大，病程越长，发生U-MAlb的比例越大，排出量也越高。定期检测U-MAlb排出量对发现EH早期肾损害有重要的临床价值。


　　The clinical value of the relationship between micro-albuminuria and renal defect in early stage hypertension

CHENG Bing-hua　ZHOU Guo-qiang

　　（Department of Medicine,People′s Hospital of Loudi Prefecture,Hunan 417000）

　　YI Ji-lian　LIU Jin-ju　LIANG Jian-qi

　　（Laboratory Department,Hospital of Loudi Prefecture）

　　PENG Qing-lin

　　（Department of Preventive Medicine,Hospital of Loudi Prefecture）

　　Abstract　Objective:To investigate the clinical value of micro-albuminuria (U-MAlb) from different degrees of hypertension in early stage.Method:161 patients with hypertension whose urine protein was negative by routine method were detected for U-MAlb by immunoturibidmetry assay,and were compared with 125 health people.Result:U-MAlb was present in37.3% of hypertension group,which was markedly higher than that in normal group (P＜0.001).U-MAlb in Ⅲ、Ⅳ degree hypertension group was markedly higher than that in Ⅰ degree (P＜0.001).U-MAlb in Ⅱ degree was statistically higher than in Ⅰ degree (P＜0.05).Conclusion:The patients with hypertension had higher percentage of trace albumininuria.The higher the degree of hypertension,the elder the age and the longer the course,the higher the positive percentage of U-MAlb.There was important clinical value of detecting periodical U-MAlb to find renal damage from hypertension in early stage.

　　Key words　Albuminuria　Hypertension　Renal defect

　　原发性高血压(EH)可累及肾脏，肾脏损害又可加重EH。常规肾功能检查灵敏度不高，微量白蛋白尿(U-MAlb)排出增加可视为EH的早期肾损害〔1〕。本文旨在探讨U-MAlb与各级EH早期肾损害的临床价值。

　　1　对象与方法

　　1.1　对象

　　EH组：161例，男120例，女41例，年龄36～77(56.5±10.5)岁，根据WHO有关EH诊断标准，均经体检确诊并排除继发性高血压、原发性肾脏疾患、糖尿病、肿瘤等疾病，检查前2周未接受药物治疗。正常组：正常健康人125例，男99例，女26例，年龄35～77(56.5±9.5)岁。两组尿蛋白试纸测定均为阴性，常规肾功能检查均在正常范围内。

　　1.2　EH分级标准

　　采用1993年美国EH学会第5次会议修订的EH诊断标准〔2〕。成人正常组血压为≤139/89 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)125例，EH组Ⅰ级

　　(140～159/90～99 mmHg)46例，Ⅱ级(160～179/100～109 mmHg)45例，Ⅲ级(180～199/110～119 mmHg)38例，Ⅳ级(≥200/120 mmHg)32例。

　　1.3　方法

　　U-MAlb采用免疫透射比浊法，试剂盒为英国Randox产品，由北京九强公司提供。尿肌酐(Cr)测定用苦味酸法，试剂盒由上海科华-东菱诊断用品有限公司提供。U-MAlb、Cr严格按程序用日立7060全自动生化分析仪测定，U-MAlb批内CV＜2.0%，批间CV＜5.0%，尿Cr批内CV＜5.0%，批间CV＜7.0%。尿蛋白测定用试纸法，uritest-100仪及试纸均为桂林市医疗电子仪器厂产品。标本留取采用任意一次尿用同样品的白蛋白和Cr浓度比值计算MAlb排出量，单位为g/mol〔3〕。

　　1.4　统计学处理

　　样本率的检验用χ2检验，样本均值采用t检验，t′检验判别组间差异。

　　2　结果

　　125例正常健康人U-MAlb排出量频数分布为正偏态，95%可信限为2.88 g/mol，99%可信限为3.5 g/mol，本文以此作为临床观察值截止点，超过此值为排出量增加。±s为(1.52±0.98)g/mol。不同级EH组与正常组U-MAlb排出量比较见表1。

表1　不同级EH组与正常组U-MAlb排出量比较±s

  组别                例数                            U-MAlb/(g·mol-1)
正常组              125                            1.52±0.98

EH组Ⅰ级            46                                4.19±3.281)
　　Ⅱ级          45                                4.99±4.521)2)
　　Ⅲ级            38                                6.06±5.041)3)
　　Ⅳ级            32                              7.54±5.171)3)

　　与正常组比较1)P＜0.001；与EH组Ⅰ级比较2)P＜0.05，3)P＜0.001

　　161例EH中U-MAlb排出量增加有60例(37.3%)，排出量为(5.52±3.94)g/mol，与正常值比较有极显著性差异(P＜0.001)。不同级EH U-MAlb排出量增加的例数和百分率与正常组的比较见表2。

　　表2　不同级EH组U-MAlb排出增加的例数和百分率与正常组的比较

组别              例数                U-MAlb排出                                增加率/%

　　                                      增加的例数
正常组          125                        1                                          　0.8
EH组Ⅰ级          46                        9                                          19.61)
　　Ⅱ级            45                      14                                          31.11)3)
　　Ⅲ级            38                        19                                        50.01)2)
　　Ⅳ级            32                      18                                        56.21)2)

　　与正常组比较1)P＜0.001；与EH组Ⅰ级比较，2)P＜0.001，3)P＜0.01

3　讨论

　　EH根据其程度和持续时间能引起轻重不等的肾脏损害，在良性肾小动脉硬化出现临床症状(夜尿增多，蛋白尿)以前，常规的血液和尿液检查都是正常的，但U-MAlb的排出增加，可视为EH的早期肾脏损害，特别是对肾小球损害有早期诊断价值。本文观察的尿蛋白试纸阴性的161例EH中有60例(37.3%)U-MAlb排出增加，与国内文献〔3〕报道相近。并且随着血压的升高、年龄的增大、病程的延长，发生U-MAlb的比例增大，排出量也增加。这些“潜在的”肾损害过去难以发现，被当作“尿蛋白正常”。由于全自动生化分析仪及免疫透射比浊法的应用，提高了测定的灵敏度和特异性，解决了临床医学中的难点〔3〕。EH早期肾损害的发生率远高于过去一般的估计，因而定期检测EH患者U-MAlb排出量对早期发现U-MAlb，从而早期采取措施，制止或延续肾损害的发展有重要意义。

　　参考文献

　　1，刘传民，李景新.微量白蛋白尿与高血压靶器官损伤.临床荟萃，1999，14：417～417

　　2，都军，都本洁.高血压病的近代观点.临床荟萃，1999，14：382～383

　　3，魏有仁.尿中微量白蛋白的测定及应用.生物化学与生物物理进展，1995，22：169～173

高血压与肾损害

中日友好医院肾病中心 　 姜筠

对于肾实质高血压降压要的选择强调，一个降压药不但要能够有效的降低血压，还应当具有超越血压控制以外的额外好处，即非血流动力学效应的脏器保护功能。 　　1. 关于高血压肾损害的诊断依据，说法错误的是 　　A 伴有高血压的其他脏器损害如 　　B 床上突出表现为肾小管间质损害 　　C 肾脏B超检查，肾脏增大，表面光滑 　　D 肾活检呈现以肾小动脉硬化为主的病理改变　 　　肾脏是调节水和电解质平衡的重要脏器并具有多种内分泌功能，与高血压的关系十分密切。体内的多种内分泌激素、血管活性物质和交感神经系统均可直接调节肾脏对水和钠盐的排泄、或可通过调节肾内血流动力学而间接影响钠盐的平衡，因此，高血压既可以是肾脏疾病的病因，也可以是肾脏疾病的后果。各种原因导致的功能性肾单位丧失均可引起高血压, 并使之持续存在，而高血压所致的血液动力学紊乱还会进一步加重肾脏损害。在各种肾脏疾病中，肾实质疾病是临床上继发性高血压最常见的原因之一。 一、肾小球疾病与高血压 　　在急性肾小球疾病中肾实质性高血压的发生主要与容量扩张导致的继发性改变有关。病变时肾实质的急性弥漫性炎症导致肾小球率过滤迅速下降，造成体内钠滤过骤然减少，由于肾小管重吸收钠功能仍正常，因此导致球－管平衡失衡，体内钠、水潴留，血浆及细胞外液容量明显增多,及血容量和心排血量增加，但外周血管阻力可维持正常或仅轻度增加，这种表现为容量性高血压，通常可通过使患者的病情改善而恢复。 　　慢性肾小球肾炎除表现为不同程度的蛋白尿、血尿外，大多数患者有不同程度的高血压和肾功能损害，可以肯定的是，在我国目前的各类慢性肾实质疾病中以慢性肾小球肾炎引起的高血压最为常见。 　　肾实质性高血压在慢性肾小球疾病过程中对预后的影响受到人们的特别关注。在影响肾功能恶化进展的诸多因素中，高血压的影响最为突出。在对不同病理类型的慢性肾小球疾病肾脏生存率的研究中，以IgA肾病患者血压≥130/90mmHg是肾脏生存率最低、预后较差的指标之一。在膜增殖性肾炎患者中，伴有高血压者肾功能恶化进展指数较非高血压者高10倍；在病理损害程度相同的情况下，伴有高血压的系膜增殖性肾炎的患者的6年或10年肾脏生存率均明显低于无高血压的同类患者。此外还有研究表明，在血压相同的情况下，肾性高血压患者视网膜病变的发生率明显高于原发性高血压患者。慢性肾小球疾病中的肾性高血压不仅与系统性高血压同样可导致严重后果，即增加患者心血管并发症的发病率及死亡率，而且也会加重慢性肾小球疾病病情进展，是肾功能损害逐步恶化的直接危险因素。 　　高血压加重肾功能损害的机制：高血压可促进小动脉硬化和发展，肾内小动脉硬化可使肾内血管床减少，加重肾小球的缺血改变和肾小球硬化。肾小球内压增高是促进肾小球硬化的基本血流动力学因素。当慢性肾脏疾病时，残存肾单位肾小球前动脉（入球小动脉）阻力下降，因而对系统性高血压的自身调节反应差，使得异常增高的系统血压直接导致肾小球内压增高；某些血管活性物质(如血管紧张素Ⅱ)、某些药物（如二氢吡啶类钙通道阻滞剂）也可收缩出球小动脉或扩张入球小动脉而增高肾小球内压。升高的肾小球内压导致肾小球高灌注、高滤过持续存在，通过直接的血液动力学因素以及/细胞因子的作用和加重原尿中蛋白的滤过，加强尿蛋白对肾小管细胞的毒性作用等，促进肾小球硬化过程。此外，在慢性肾小球疾病中常与高血压相伴的高脂血症、高凝及高代谢状态等异常也与肾小球硬化和肾功能恶化进展有关。 　　大多数慢性肾小球疾病高血压患者中往往有容量依赖和肾素依赖型两方面因素并存；高血压的产生及维持不仅与肾脏对钠、水的滤过、转输直接有关，更取决于影响心排出量的多种因素以及加压和降压血管活性物质对外周血管阻力的综合作用，此外，研究还发现，许多血管活性物质不仅调节外周血管阻力，也可通过调节钠盐平衡和细胞外液容量而间接影响心排出量的变化。近年来的研究认为，慢性肾小球疾病高血压的发生机制可能主要涉及钠平衡失调、升压与降压血管活性物质失衡以及交感神经兴奋性增高三个方面的病理生理变化，可能是多种因素相互促进或相互调节综合作用的结果。 　　钠平衡失调 　　当慢性肾小球疾病造成功能性肾单位减少时，肾排钠功能减低，此时体内总可交换钠增加，伴随钠潴留可出现水潴留，细胞外液容量扩张而引起高血压。 　　升压与降压的血管活性物质平衡失调 　　1)肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）：在慢性肾小球疾病的患者中，由于肾实质损伤较重导致肾脏的缺血改变，容量与RAAS之间的关系失调，患者的RAAS活性常可有不同程度的增高，尤其是肾脏局部产生的肾素和AngⅡ增加，可参与肾性高血压的发生与维持。国外学者研究发现，肾功能不全患者伴有高血压的慢性肾小球疾病患者的血浆肾素活性(PRA)水平差别很大，临床表现以PRA增高、外周血管收缩为主的“肾素依赖型”高血压患者大约占肾性高血压的10％；大多数慢性肾小球疾病高血压患者的RAA水平与容量改变并存。 　　近年来的研究进一步证实，AngⅡ可通过对肾小管的直接作用、刺激醛固酮合成以及血管加压素的释放，导致钠的重吸收增加及对水钠潴留；AngⅡ还可增强交感神经系统的活性使心肌收缩力增强、心排血量增加。此外，AngⅡ可通过增加血管平滑肌细胞内的钙离子浓度、增加去甲肾上腺素的释放和增加血管对缩血管物质的反应性等机制引起血管收缩，对肾小球出球小动脉的收缩作用大于入球小动脉的作用。因此，除使外周血管阻力增加以外，还可提高肾小球毛细血管内压和滤过压，并可使肾小球系膜细胞收缩，减少肾小球毛细血管襻的滤过面积和超滤系数，这些作用的异常增高和持续存在，均可能促进肾功能恶化。 　　2）其他升压物质的变化：血管加压素(AVP)，动物试验结果提示AVP可通过其V1受体增加血管收缩、或通过其V2受体增加集合管对水的重吸收而参与高血压的发生。 　　内皮素(ET)是一类作用很强的血管收缩物质，动物试验发现，外源性ET可以增加平均动脉压、外周血管阻力，增高PRA和醛固酮水平，并可使肾血流量、GFR和尿钠排出减低；应用ET受体拮抗剂可以降低血压、减少蛋白尿、延缓肾脏病变的进展。近年来国内曾有人报道，慢性肾小球疾病患者血浆ET与尿ET水平均增高，且与患者的平均动脉压和尿β2－微球蛋白水平呈正相关，与肌酐清楚率呈负相关，故认为ET是导致肾性高血压的致病因素之一。 　　3）降压物质的变化：前列腺素类物质中的PGE2和PGI2均为扩张血管活性物质，可以由肾髓质乳头部的间质细胞和部分肾小球细胞产生，可通过抑制血管平滑肌张力和间接调节肾素分泌、交感神经张力以及调节尿钠排出等方式而调节肾脏局部血压。 　　激肽具有降压作用的血管活性物质，它是由肾脏远曲肾小管上皮细胞合成的激肽释放酶作用于血浆中的激肽原产生的。此外，，它还可通过一氧化氮（NO）和PGI2的介导由血管内皮释放。肾脏局部产生的激肽对血压调节的作用比循环激肽更为重要，可能通过扩张肾内小动脉、抑制肾素分泌、促进PGE2分泌和抑制肾小管对钠的重吸收等途径而降低血压。在肾实质性高血压患者的尿内激肽释放酶排除减少、酶活性与肾血流量相关，但这种异常在血压被控制到正常水平后并不能恢复，提示激肽的变化可能是机体对高血压引起的血流动力学改变进行反应性调节的机制之一。 　　心房利钠肽(ANP)具有增加GFR、增加尿钠排出、直接舒张血管平滑肌以及抑制肾素、醛固酮和AVP等作用，这些作用理论上均有降压效应，但研究表明，在肾功能受损时，血浆 ANP水平并未下降。反而增高，而且在高血压患者更为明显，提示ANP 可能是机体对高血压引起的血流动力学改变进行反应性调节的主要机制之一。 　　神经因素的失调 　　交感神经兴奋可直接增加心排出量和外周血管阻力，并可通过β－肾上腺素能受体介导对RAAS的刺激作用间接增加血管阻力。肾脏传出交感神经兴奋性的增加，还可直接增加肾小管对钠的重吸收，减少GFR和肾血流量，从而促进肾素分泌。AngⅡ也对中枢和外周交感神经兴奋性具有增强作用。临床研究证明，在慢性肾小球疾病伴有轻、中度肾功能不全时。其循环去甲肾上腺素的水平及血管对外源性去甲肾上腺素的反应明显增高。 二、原发性高血压性肾损害 　　原发性高血压所致的肾损害与高血压的严重程度，持续时间密切相关，高血压可以分为良性高血压和恶性高血压两类，其造成的肾脏病变也各具有特征。原发性高血压造成良性肾小动脉硬化与恶性肾小动脉硬化二类不同的病情。在我国绝大多数临床所见的原发性高血压肾损害主要为良性肾小动脉肾硬化，也称之高血压肾损害。由其引起的ＥＳＲＤ，如今在发达国家仅次于糖尿病位居于第二位。 　　良性肾小动脉硬化的发生与高血压的程度和持续时间呈正相关。一般原发性高血压持续5年－10年后，可出现轻至中度肾小动脉硬化，逐渐出现肾小管及功能改变。在临床上诊断高血压良性小动脉肾硬化主要依据 　　（1）有确切和持续高血压病史； 　　（2）高血压的发病年龄虽在25－45岁之间，但病程往往在10年以上，年龄越大发病率越高； 　　（3）伴有高血压的其他脏器损害如：左心室肥厚、眼底血管病变等； 　　（4）临床上突出表现为肾小管间质损害，如夜尿增多、尿渗透压低、尿浓缩功能减退，部分病人可表现为蛋白尿及少量红细胞，少数表现为血清肌酐升高； 　　（5）肾脏B超检查，肾脏缩小或两肾大小不一，表面呈颗粒状凹凸不平 ； 　　（6）排除原发性肾脏病伴有高血压的病例； 　　（7）肾活检呈现以肾小动脉硬化为主的病理改变：入球小动脉管壁玻璃样变，小叶间动脉及弓状动脉壁肌内膜肥厚。致使血管腔狭窄，肾脏供血减少，可有不同程度的缺血性肾实质损害及较明显的小管间质病变、肾小球毛细血管皱缩，血管壁增厚、系膜基质增加、球囊壁增厚，肾小球萎缩、硬化。 　　原发性高血压引起的肾脏损害与原发性肾脏病引起的高血压在临床上有时很难鉴别。通常，根据临床先出现尿检异常，而后再出现高血压者，要考虑原发性肾脏疾病伴发高血压；若先出现高血压之后再出现尿检异常，则以原发性高血压引起的肾脏病损害的可能性大。原发性高血压引起的肾脏损害最初以肾间质损害为主（蛋白尿<1.5g/24h）；而原发性肾脏疾病伴发高血压却大多以肾小球病变为主。 　　恶性高血压是以血压急剧升高（舒张压>130mmHg），伴有机体小动脉广泛性急性损伤为特征的一组临床综合症。常发生在任何原因所致高血压的基础之上并与原有高血压的严重程度有关，恶性高血压时肾素血管紧张素被过度激活，血压急剧升高时小血管部分节段发生自动调节性痉挛，其他部位被过渡牵拉和扩张，血管内皮受损，血浆蛋白和纤维蛋白原在血管壁沉积。血管发生纤维素样坏死和内膜增生，是恶性高血压的特点。肌内膜增生导致肾功能逐渐减退，而纤维素样坏死会使肾功能迅速恶化。尽管恶性高血压的发生率低，但因病情危重而倍受重视。恶性肾小动脉硬化症的病情凶险，肾功能不全的发生率可高达84％－100％。恶性肾小动脉硬化的临床表现经常与高血压的其他脏器损害表现并存。早期症状为头疼、视野模糊、心衰、及神经系统症状如：抽搐、神志障碍、昏迷。肾功能恶化血肌酐迅速升高、肉眼血尿或镜下血尿、蛋白尿，病情发展迅速，可出现少尿/或无尿。 三、控制血压与保护肾脏 　　无论是高血压性肾损害还是肾实质性疾病并发的高血压，高血压的持续存在可以加速肾实质性疾病肾功能进展恶化。目前，高血压以被认为是加速肾功能恶化的第1位独立危险因素。血压要降到什么程度才能有效保护肾脏？传统的观点是将血压降到140/90mmHg即可，认为血压降的过低会减少心、脑及肾脏血流灌注，影响这些脏器的功能。但是，这一观点已被挑战，其中美国MDRD(modification of diet in renal diseases)研究成果在血压与肾功能保护方面的研究取得了里程碑的成就，近年来国内、外有关高血压治疗指南在制定肾实质性高血压的降压目标值是依据美国MDRD循证医学试验结果。指出：当尿蛋白≥1g时，平均动脉压（MAP）应控制达92mmHg（125/75mmHg）以下：尿蛋白<1g/d时，MAP应控制达97mmHg（130/80mmHg）以下，其中收缩压（及脉压）降低更重要。 　　如何用药才能将肾实质高血压降到目标值呢？如何选用降压药？在20世纪90年代，学者们高度关注到血压降低但未减少死亡率的现象，因此认为保护重要脏器功能成为作为衡量降压药品质的重要标准，强调一个降压药不但要能够有效的降低血压，还应当具有超越血压控制以外的额外好处，即非血流动力学效应的脏器保护功能。现已公认在全部降压药中ACEI、ARBs是保护肾脏最有效的药物，对具有大量蛋白尿的肾脏病及糖尿病，其延缓肾损害进展疗效尤为显著。因此，肾实质性高血压应首选ACEI、ARBs有利于控制肾脏病进展，这是已被大量临床循证医学试验证实。ACEI类降压药通过三方面效应保护肾脏： 　　①血压依赖性肾小球血液动力学效应，该药能通过降低系统高血压而间接降低肾小球内“三高”（高压、高灌注及高滤过）保护肾脏； 　　②血压非依赖性肾小球血液动力学效应：该类药物能通过阻断血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)导致的出球小动脉收缩作用，扩张出球小动脉直接降低肾小球小动脉内三高；阻断醛固酮生成，减少水钠潴留，故能从减少血管阻力及血容量两方面降低系统高血压改善肾小球内“三高”； 　　③血压非依赖性非血液动力学效应：该类药物能抑制AngⅡ生成，就能进一步抑制AngⅡ对肾小球滤过膜作用，改善其选择通透性；抑制AngⅡ对肾小球细胞的作用，减少细胞外基质（ECM）产生并增加其分解，从而减少ECM肾小球内蓄积。所以，在肾脏病应用ACEI类药物除用于降压外，还用于治疗肾小球疾病，通过直、间接肾小球血液动力学效应及对肾小球滤过膜选择通透性的改变而起到减少尿蛋白排泄，通过其直、间接肾小球血液动力学效应及减少肾小球内ECM蓄积作用进而延缓肾损害进展。 　　ARBs在治疗肾实质性高血压上与ACEI相比，ARBs阻断RASS更加完全彻底，同时副作用更小，安全性更好。ARBs具有与ACEI类药的疗效，还可能比ACEI类药具有以下优点; 　　①不抑制ACE，无刺激咳嗽副作用； 　　②疗效不受AngⅡ非ACE催化生成的影响； 　　③疗效不受ACE基因多态性影响。 　　对肾脏局部作用上，ARBs与ACEI类可能有不同之处： 　　①扩张出、入球小动脉强度的差异，ARBs不如ACEI明显，故肾功能不全病人服用ARBs后肌酐升高较少见； 　　②肾脏储钾作用较ACEI轻，发生高血钾少。 　　近年来，在糖尿病性肾病动物模型中应用低剂量ARBs联合ACEI较二者单独使用能更好地降低蛋白尿、防止GFR下降和肾小球硬化，肾小管损伤和间质炎症，提示联合治疗保护作用更好。 　　对于原发性高血压肾损害治疗，降血压长期控制稳定的正常范围，无疑是治疗的核心。利尿剂及钙拮抗剂往往仍是降低外周血压的重要药物，在高血压的早期即进行积极有效的降压治疗，对于中止高血压与肾脏病损害之间的恶性循环，降低心血管、脑血管并发症和恶性高血压的发病率至关重要。 　　恶性高血压致恶性肾小动脉硬化， 虽然发生率低， 但病情凶险，有效的降压处理对改善患者的预后起重要作用，常需应用静脉用药，包括硝普纳、乌拉地儿等静脉治疗。但须指出降压速度不宜过急、过快，以免造成肾脏、大脑及心脏等重要脏器的缺血。