冰山之下潜藏危机？对高血压认识的里程碑——ASH 2005 高血压新定义的外延与内涵
Evolution in the understanding of hypertension
日 期 第 32 期 2006-11
编者按：
2005年第20届美国高血压学会（ASH）年会上，ASH Writing Group提出了高血压的新定义，建议将全身血管床作为整体进行研究，包括动脉粥样硬化、内皮功能损害、危险因素、亚临床疾病和心血管事件。新定义指出高血压不仅仅是读数升高超过阈值，而是一个能导致心血管系统结构和功能改变的综合征，新定义的内容包括是否存在危险因素以及靶器官损害，其目的是根据血压和危险因素两方面来界定未来发生心血管疾病的危险，强调全面干预血压水平和多种心血管疾病危险因素。ASH 2005 高血压新定义鼓励医生提高对高血压的认识、综合考虑患者的危险因素并早期积极进行全面干预。随着大量临床试验的进行，揭示了不同药物对高血压患者会产生不同的影响，促使人们不断思考。高血压的新定义对临床治疗的指导作用给我们提出了新的问题，什么样的治疗方案才能契合高血压的新定义？ （详见12版）
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2005年第20届美国高血压学会（ASH）年会上，ASH Writing Group提出了高血压的新定义：高血压是一个由许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合征，可导致心脏和血管功能与结构的改变。把高血压从单纯的血压读数升高扩大到了包括总的心血管危险因素评估。建议将全身血管床作为整体进行研究，包括动脉粥样硬化、内皮功能损害、危险因素、亚临床疾病和心血管事件。ASH主席Thomas D.Giles说：“新的定义结合了有无危险因素、疾病早期的标记物和靶器官损伤，更准确地说明了由高血压所引起的心血管系统和其他器官的病理异常”。新定义指出高血压不仅仅是读数升高超过阈值，而是一个能导致心血管系统结构和功能改变的综合征，新定义的内容包括是否存在危险因素（肥胖、糖耐量异常、吸烟、冠心病家族史等）、心血管疾病生化标志物（血脂、血糖、炎症指标）以及靶器官损害，其目的是根据血压和危险因素两方面来界定未来发生心血管疾病的危险，强调全面干预血压水平和多种心血管疾病危险因素。血压升高和器官损害都同等重要地增加了心血管疾病的危险性，即使是血压正常，如果合并3个以上危险因素或1项心血管疾病，也属于高危患者，对这样的患者也应积极降压治疗。ASH 2005 高血压新定义鼓励医生提高对高血压的认识、综合考虑患者的危险因素并早期积极进行全面干预。随着大量临床试验的进行，揭示了不同药物对高血压患者会产生不同的影响，促使人们不断思考，什么样的治疗方案才能契合高血压的新定义，对心血管事件链实现全面、早期地干预而改善预后。
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透视机制：神经内分泌系统紊乱
防患未然：危险因素的综合干预
联合治疗：取胜在最后的大战场
冰山之下：水银柱读数之外的反思
高血压是多基因遗传因素与环境因素长期相互作用的结果，无论是男性还是女性，平均血压随年龄增长而增高，尤其是收缩压。流行病学研究已经证实，高血压本身不仅会造成心血管损害，而且当高血压患者合并有其它危险因素时更易引起或加重心血管损害，这些危险因素包括糖尿病、吸烟、高脂血症等。血压在同一水平上的高血压患者，合并危险因素越多，心血管系统并发症发生率也越高，说明危险因素之间存在着对心血管系统损害的协同作用。例如，伴有糖尿病的高血压患者左心室肥厚发生率增加，吸烟高血压患者比不吸烟高血压患者左室重量大。
既往医学界对于高血压的诊断，以一定的血压标准为界定，并以此来评判治疗的成功与否。那么，对于水银柱读数相同的高血压患者，预后是否一定相同呢？经不同方案治疗后血压达标的患者，预后是否也相同呢？
HOPE 研究中舒张压平均降低了1.4mmHg，而雷米普利使脑卒中和心肌梗死的风险分别降低了32%和20%，其降低程度远超过了根据血压降低程度的预计，如此显著的效果不应仅来自于微弱的降压本身。澳大利亚第二次全国血压研究（ANBP 2）结果也表明依那普利和利尿剂比较，在同等程度血压降低的基础上，心血管事件发生率和死亡率的联合终点分别进一步降低11%和32%。综合比较包括RAS 系统抑制剂和无RAS 抑制剂（ACEI 或ARB）的临床试验包括HOPE、ALLHAT、VALUE和ASCOT，发现当含有RAS 抑制剂治疗有更大的血压降低时（HOPE和ASCOT），心血管死亡显著减少（分别减少了22%和24%），但当非RAS 抑制剂治疗有更大的血压降低时（ALLHAT和VALUE），却没有发现死亡率方面的获益。
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透视机制：神经内分泌系统紊乱
神经内分泌系统调节紊乱在高血压的发生、发展中起了至关重要的作用。在部分高血压患者中，交感神经系统活动增强是高血压的始动因素。交感神经系统可通过多种途径使血压升高，如心率加快、心肌收缩力增强、回心血量增多使心输出量增加；此外，交感神经系统活动增强，血中去甲肾上腺素和肾上腺素含量升高可使阻力血管收缩、外周阻力增大。交感神经兴奋后，肾素-血管紧张素系统过度激活，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）作用于外周小动脉壁上的受体引起血管收缩，是形成高血压的重要原因；同时AngⅡ与受体结合后导致肌浆网释出Ca2+，使心肌细胞收缩增强；AngⅡ作用于肾上腺皮质球状带，刺激醛固酮的合成和分泌，引起钠水潴留。对于部分存在胰岛素抵抗的患者，高胰岛素血症引起高血压的主要机制是胰岛素的扩血管效应缺陷，不能抗衡它的缩血管效应，使缩血管作用增强而导致血压升高。
目前抗高血压治疗针对神经内分泌过度激活的药物研究主要集中于阻断RAS 系统的ACEI 和ARB 这两类药物，AngⅡ不仅仅具有血流动力学效应，而且还有促进氧化、促进细胞生长、促纤维化等效应。高血压和其他心血管不良事件发展中存在RAS的过度激活，不仅引起血管异常收缩导致血压升高，同时可以导致心肌细胞增生、醛固酮释放、血小板聚集并激活交感神经系统，最终导致左室肥厚、动脉粥样硬化形成和肾小球硬化，交感神经紧张和RAS系统的激活在糖尿病与高血压发病中的重要作用被人们广泛接受。高血压、胰岛素抵抗还与血脂代谢障碍和内皮功能紊乱、炎症反应等密切相关，所有这些危险因素都参与了心血管事件的发生。因此全面阻断RAS 系统不仅仅能够降低血压，而且能有明确的心脏保护作用。
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防患未然：危险因素的综合干预
高血压很少单独存在，通常并存着一系列代谢功能紊乱以及左室结构和功能的异常。而肾脏的改变，如微量白蛋白尿的出现，是肾脏血管内皮功能障碍的标志，同时也是全身其他部位（心脏、脑）血管病变的一个反映窗口。神经体液因素不断作用于心血管疾病高危患者的大、小血管，引发高血压、动脉硬化、冠心病，内皮损伤及炎症反应导致随后发生靶器官损害，产生蛋白尿、心力衰竭等。RAS抑制剂通过抑制异常激活的神经体液因子、保护内皮来干预危险因素，明显改善了高危患者的预后，体现在肾脏保护作用、减少微量蛋白尿，改善代谢综合征，降低新发糖尿病，以及保护心脏功能、治疗心肌梗死和心力衰竭等方面。
近年来随着对微量白蛋白尿（microalbuminuria, MAU）的不断认识，其临床意义越来越受到重视。MAU已明确作为包括糖尿病（DM）、高血压及其他慢性肾脏疾病（CKD）患者甚至普通人群心血管并发症、肾脏预后及死亡的独立预测因子，K/DOQI指南已将尿白蛋白的检测列为CKD高危人群的筛查指标。最近2006年世界心脏病学大会暨欧洲心脏病学会年会(WCC/ESC)上公布的BENEDICT试验中，入组了1204例40岁以上、尿白蛋白排泄率＜20μg/min合并高血压（SBP≥140mmHg或DBP≥90mmHg）的2型糖尿病患者。BENEDICT试验中血压的靶目标为120/80mmHg，在平均4年的随访时间里不同治疗方案间的降压效果相似，收缩压、舒张压降低程度相近，但研究终点却产生了明显差异。在ACEI单药治疗组，发生微量白蛋白尿的比例明显下降（P=0.01）（图1 ACEI可以显著降低发生微量白蛋白尿的危险），而非二氢吡啶类CCB 单独用药不能使2型糖尿病病人发生微量白蛋白尿的危险性减少（P=0.54）（图2 非二氢吡啶类CCB不能降低微量白蛋白尿的发生危险）。
按照患者是否用过ACEI再次分组分析，同样发现用ACEI的患者与没有使用ACEI的患者相比，发生微量白蛋白尿的危险性明显降低（P<0.001）。而按是否用过非二氢吡啶类CCB进行分组，结果无显著差别。从中可以发现，包含ACEI的治疗方案与包含非二氢吡啶类CCB 的治疗方案相比，尽管患者的血压计读数相同，但却存在预后的差异。试验说明是ACEI而不是非二氢吡啶类CCB对合并高血压的糖尿病患者起了肾保护作用。显然，高血压的治疗不能只关注水银柱读数。
IDNT和RENAAL 试验表明在降压幅度相等的情况下，ARB厄贝沙坦在肾功能减退、肾衰以及减少微量蛋白尿方面显著优于钙拮抗剂氨氯地平，美国糖尿病协会更是将ACEI 和ARB 列为2型糖尿病以及微量蛋白尿患者的首选用药。MARVAL试验是第一个评价ARB真正独立于降压的肾保护作用研究。试验中缬沙坦组微量蛋白尿的降低显著大于氨氯地平组（图3 MARVAL：缬沙坦与氨氯地平降压相同，缬沙坦显著降低白蛋白排泄露(ACR)），对2型糖尿病患者进行早期干预，尽早提供肾保护，能为患者带来更大利益。HKVIN试验表明缬沙坦能显著降低IgA肾病患者蛋白尿水平达33%，同时延缓病人肾功能减退。JNC 7更是明确指出伴肾功能减退的高血压患者的治疗重点有两个，一是严格控制血压（低于130/80mmHg），另一个即为降低蛋白尿，尽可能恢复正常，而为此需要单独或联合使用ACEI 或ARB。
在预防代谢紊乱方面，CAPPP、ALLHAT 和VALUE 试验均证明了阻断RAS 药物能降低高血压新发糖尿病的比例，ALLHAT 研究赖诺普利组和氯噻酮组相比4年新发糖尿病的比例降低了43.2%，VALUE试验更是发现与氨氯地平相比，缬沙坦可以明显地减低高血压患者新发糖尿病的发生率23%。这一发现无疑具有重要的临床意义，因为多数高血压患者合并有胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是代谢综合征的核心和基础，是冠心病的重要危险因素。
动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，CRP作为炎症反应的标志物，已有试验证明其水平的升高不仅增加了心肌梗死和卒中的风险，同时也提高了进展成为高血压的风险。而RAS抑制剂如缬沙坦可能具有的抗炎效应在Val-MARC 研究中得以充分表现。该试验总结了缬沙坦治疗6周后主要炎性终点hsCRP 的改变情况。缬沙坦和氨氯地平相比降压疗效没有差异，但CRP 的降低在缬沙坦组显著优于氨氯地平组。这一效应与血压下降的水平无关，如果能够转换成临床优势，那么缬沙坦对动脉粥样硬化患者会带来早期的预防作用。我们期待下一步能有精心设计的前瞻性试验对此加以证实。
新近结束的JIKEI HEART试验进一步说明了ARB药物缬沙坦对高危患者，即使血压正常，也能产生早期的心血管事件预防作用。以缬沙坦为基础的治疗和传统治疗相比，患者在脑卒中预防、心绞痛及心力衰竭住院方面有明显获益，特别是新发或再发脑卒中的危险在缬沙坦组下降了40%（图4 缬沙坦治疗使卒中减少40%）。这一结果是在血压与对照组控制相同的情况下获得的，充分表现出不同治疗方案对心血管疾病高危患者产生了不同的作用。
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联合治疗：取胜在最后的大战场
高血压是一个终生存在、进行性发展的病理生理过程，最终影响整个循环系统，组成了心血管事件链。高血压作为事件链的起始，心衰作为终末阶段，神经内分泌系统的过度激活自始至终参与其中（图5 神经内分泌过度激活）。人类对心衰的认识也经历了几个阶段，从最早的泵衰竭引起血液动力学紊乱，到明确心脏重塑是心衰发生发展的基本机制，直至现在全面从基因组学、蛋白质组学等方面研究心衰发生机制。心衰的治疗策略也从“强心、利尿、扩血管”转向采用神经内分泌拮抗剂阻断心肌重塑、修复衰竭心肌的生物学性质，而近年来的心衰治疗目标，指向如何逆转心肌异常。为改善预后、减少事件发生，对整个事件链进行全面干预成为当前心血管疾病的治疗方向。VALIANT研究证实了缬沙坦可降低心梗高危患者死亡率达25%，且耐受性良好。Val-HeFT 试验确立了缬沙坦在心衰治疗中的地位，包含缬沙坦的治疗使主要终点的危险度降低13.3%，且差异在治疗4个月即出现，心力衰竭住院率也有显著性差异，缬沙坦组的相对危险度降低了27.5%，对于未服用ACEI的亚组患者受益会更大。
近年来研究认为最大程度取得治疗高血压的疗效要求更大程度地降低血压，而做到这一点单药治疗常力不能及，或是剂量增大而易出现不良反应。国际降压治疗协作组(BPLT)对29项试验包括了162 341例患者的随机试验的回顾性分析表明，血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂和β阻滞剂都能降低高危高血压患者心脑血管事件发生的危险性。高血压的治疗强调降压达标，但实际情况却是临床达标率并不高，多种高血压防治指南中均提出了联合治疗的需要和价值。合并用药可以用两种或多种降压药，每种药物的剂量不大，药物的治疗作用应有协同或至少相加的作用，其不良反应可以相互抵消或至少不重叠或相加。大多数病人降压达标需要两种以上的降压药物，同时合并用药要考虑到患者对药物的依从性。
ASH 2005年公布的高血压新定义，是对高血压认识的深化，更加强调高血压的内涵和外延，指出血压增高对人体的危害是多方面的，并且很早就会出现，对高血压的临床评估要密切结合个体的危险因素。新的定义强调早期、全面干预心血管病危险因素的重要性。在有效降压的同时，对心血管危险因素的全面控制明显给患者带来了更多的临床获益。高血压新定义对临床治疗的指导作用给我们提出了新的问题，在血压达标的同时，什么样的治疗方案是最佳的方案？已有的试验证明许多药物都具有降压外的额外获益，虽然还无法确定药物降压外作用在总临床获益中所占的比例，但不同治疗方案所带来临床结果的差异是我们不能忽视的。强调对多种心血管疾病危险因素的全面控制是ASH 2005高血压新定义的基础，大量的循证医学证据表明，包含RAS抑制剂的治疗方案在心血管事件链中所起的作用不仅是治疗，还包括早期的预防。
