联合治疗——高血压患者血压控制达标的基本策略
    北京阜外心血管病医院心内科 刘国仗 
日 期  第 32 期  2006-11  点击:107
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血压达标—决定心血管健康的重要砝码

高血压的全球患病率目前已达到31.3%，每年因这种疾病死亡的人口已占到全世界人口死亡原因的6%。高血压是造成心血管疾病（CVD）的最重要的可逆危险因素之一，而心血管疾病是现代社会最常见的致死及致残原因。2003年公布的JNC 7高血压防治指南1中指出，“血压与心血管事件危险性之间的关系是连续、一致的，并独立于其他危险因素。血压越高，患心肌梗死、心力衰竭、卒中和肾病的风险越高。降压治疗能减少卒中事件35%~45%；减少心肌梗死20%~25%；减少心力衰竭50%以上。”因血压降低到140/90mmHg以下可减少CVD并发症，故JNC 7指南规定的血压控制目标为：一般原发性高血压患者<140/90mmHg，合并糖尿病或肾病患者为<130/80mmHg。

世界各国政府及医疗管理机构都已认识到严格控制血压是改善心血管疾病预后的强有力手段，在过去的30年中高血压治疗策略也确实经历了突飞猛进，但相对持续上升的患病率，血压控制率的提高仍不能尽如人意。在我们国家，由于医疗资源较发达国家更为有限，健康教育更欠普及，人群高血压知晓率仅为30.2%，治疗率为24.7%，控制率为6.1%；虽与1991年的26.6%、12.2%和2.9%相比有所提高，但仍处于较差水平2。

高血压之所以控制困难，最主要的原因是发病机制的多元性。其发病涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、体液容量系统等多个方面。一种药物往往只能针对其中一种机制进行调整，因而疗效不佳，血压降低后不可避免地会启动机体的反馈调节机制，使血压回升，且药物加量至剂量-反应性平台后，再增加剂量则不仅不会增加疗效，反而导致不良反应显著增加。因此，有50%以上的高血压患者用一种药物不能使血压达标，单药治疗反应率仅为40%~60%。

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联合治疗——达标捷径

（一）联合用药的优势

鉴于单药抗高血压治疗控制率难以突破60%，多数患者需联用多种药物才能使血压达标。联合用药是指2种或2种以上抗高血压药物同时应用，以达到控制血压的目的，最常见的是2种药物联用。联合治疗具有以下优势：(1)多种药物联合通过不同的机制降压，互为补充；(2) 不同类药物的互补作用，可防止单种药物加量后的抵消机制；(3)不同峰效应时间的药物联合有可能延长降压作用时间；(4)联合用药一般只需小剂量，不良反应发生减少；(5)加强对靶器官保护作用，联合用药可使反应率提高到75%~90%。

（二）支持联合治疗的循证医学证据

许多大型临床研究充分证明了对中重度高血压患者采用联合治疗的必要性。在ALLHAT研究中3用药方案是：起始用药剂量氨氯地平2.5mg/d，赖诺普利10mg/d或氯噻酮12.5mg/d，随访至5年时发现单种抗高血压药物治疗者达标率在40%以下，而联用2种药物治疗者达标率则高达60%以上。

HOT研究4目的是为了寻找一个最适当的降压水平，治疗方案为非洛地平5 mg/d。如有必要，加用其他药物如血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂等。在研究开始时病人的平均血压为161/98mmHg，只有约40%的患者采用联合治疗，而到试验结束时，病人平均血压142/83mmHg，68%采用联合治疗。此外，将700例患者随机分入三个目标DBP组90mmHg、85mmHg和80mmHg，随着目标血压的降低，采用联合治疗的比例也随之增加：90 mmHg组单药治疗率为37%，85mmHg组为32%，80 mmHg组为25%，即目标血压每下降5个mmHg，需要联合治疗的患者也相应增加了5%。

此外，在VALUE5研究中入选患者为“经治疗或未经治疗的高血压患者，未治疗高血压患者入选标准为SBP 160~210 mm Hg，DBP 95~105 mm Hg；年龄≥50岁的心血管事件高危人群”，分别采用以ARB缬沙坦或氨氯地平为基础的抗高血压治疗，其结果也显示对于这些高危高血压患者，其中单药治疗有效者只有1/3。LIFE研究6是对9193例年龄55~80岁、合并左心室肥厚的高血压患者比较ARB氯沙坦与阿替洛尔（必要时加用HCTZ等药物）对降压及预后影响的试验，随访结束时，两组分别有68%和63%的患者接受联合治疗。

去年公布结果的ASCOT研究7比较了两对常用降压组合（ACE抑制剂＋CCB vs.β受体阻滞剂＋利尿剂）对高血压患者的疗效，经过5.5年的随访，两组平均使用的抗高血压药物分别为2.2和2.3，最终需联合用药者在氨氯地平组和阿替洛尔组分别为85%和91%。

以上研究表明大多数高血压患者需联用多种药物方能使血压达标（图1 几项大型抗高血压研究中降压药平均使用数量），临床应用最多、目前呼声较高的联用方案是ARB/ACEI＋利尿剂和ACEI/ARB＋CCB两种。

（三）欧美高血压指南对联合治疗的推荐

由于联合治疗具有单药治疗难以比拟的优势，且能大幅度提高血压控制率，美国JNC 7降压治疗方案中指出：“为使血压达标，大多数高血压患者需要联用2种或2种以上的抗高血压药物。如血压超过目标血压20/10mmHg以上，应考虑选用2种或以上抗高血压药物联用，可以分别处方、也可以使用复方制剂。”为了指导临床医师进行合理的抗高血压联合治疗，JNC 7指南推荐了一个详细的高血压治疗流程，如（图2 JNC 7高血压治疗流程）。从中可以看出对各种不同程度的高血压患者，ACE抑制剂或ARB＋CCB或利尿剂的方案都是指南予以推荐的。

2003年公布的《欧洲高血压治疗指南》也指出8，“强调首选某一种药物降压的观点已经过时，因为大多数患者都需要应用2种或更多的药物才能使血压达到目标水平”，（图3 欧洲高血压指南推荐的联合用药方案）为该指南推荐的各种抗高血压药物的组合方案。其中，ARB＋利尿剂和ARB+CCB、ACE抑制剂＋CCB的方案位于六边形的外框，属于已有对照干预试验证明有益的组合。

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联合治疗——中国最新高血压指南倍加推崇

2005年《中国高血压防治指南》是参照国内外最新研究成果及指南建议制定的高血压治疗方针，其中也对联合治疗进行了详尽阐述。

指南中提到9，“为了最大程度取得治疗高血压的效果，就要求更大程度降低血压，要做到这一点单药治疗常力不能及，单药增大剂量易出现不良反应。随机临床试验证明，大多数高血压病人为控制血压须用两种或两种以上降压药，合并用药有其需要和价值。合并用药时每种药的剂量不大，药物间治疗作用应有协同或至少相加的作用，其不良反应可以相互抵消或至少不重叠或相加。合并使用的药物品种数不宜过多，以避免复杂的药物相互作用。合理的配方还要考虑到各药作用时间的一致性，配比成分的剂量比优化。因此，药物的配伍应有其药理学基础”。

这项指南第一次将各种抗高血压药物的相对优势予以明示：“预防卒中：ARB优于β受体阻滞剂，钙拮抗剂优于利尿剂；预防心衰：利尿药优于其他类；延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全：ACE抑制剂或ARB优于其他类；改善左心室肥厚：ARB优于β受体阻滞剂；延缓颈动脉粥样硬化：钙拮抗剂优于利尿药或β受体阻滞剂”。从中可以看出，在联合治疗的原则下，ACE抑制剂或ARB＋CCB或利尿剂的组合可以兼顾对全身各个脏器的保护作用。

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RAS系统阻滞剂——联合治疗优先之选

（一）RAS系统阻滞剂——为高血压患者提供最全面的保护

关于RAS系统阻滞剂独特的降压以外的靶器官保护及改善糖代谢的循证医学证据已有大量积累。如在HOPE10、EUROPA11等研究中对心血管疾病高危和低危患者，ACE抑制剂都提供了明确的保护作用；Scmieder等对各种抗高血压药物对左心室肥厚（LVH）治疗效应的研究进行荟萃分析发现，ACE抑制剂对逆转左心室肥厚疗效最佳； VALIANT12研究发现ARB类药物缬沙坦可显著降低心梗后高危患者的死亡率；Garg等对32项ACE抑制剂用于有症状心衰患者的试验所作的荟萃分析表明，ACE抑制剂能显著降低心衰患者总死亡率达23%，降低死亡率和住院率达35%13；Val-HeFT14研究证明缬沙坦可降低心衰患者联合病死率与病残率达13.2%，并降低心衰住院率27.5%，且其亚组研究中发现缬沙坦具有明显预防心房纤颤的作用；Healey等报告的一项包括11项试验、56 308例患者的荟萃分析发现，ACEI和ARB可降低发生房颤相对危险性28%，两者对房颤的预防作用相似(ACEI：28%；ARB：29%)，在心衰患者中这一作用最明显(相对危险性下降44%)；前文提到的VALUE研究中，缬沙坦较CCB类药物氨氯地平显著降低新发糖尿病发病率达23%；肾脏方面，MARVAL15研究证明了缬沙坦独立于降压外的肾脏保护作用，即在血压降低相同情况下，缬沙坦比氨氯地平更有效减少微蛋白尿；对RENNAL、IDNT、IRMA-2等研究的荟萃分析也显示ARB不但对预防肾功能障碍和2型糖尿病患者的肾脏有益，还可减少其心血管事件16。

鉴于RAS系统阻滞剂具有良好的降压和靶器官保护作用，符合当今高血压治疗趋势，美国JNC 7指南、欧洲高血压指南及《中国高血压防治指南》（2005年修订版）均在大量循证医学证据的基础上肯定了RAS系统阻滞剂——ACEI与ARB在高血压治疗中的重要地位，尤其对于那些合并心力衰竭、心肌梗死、冠心病、糖尿病、慢性肾病等并发症及那些具有高危因素的高血压患者，RAS系统阻滞剂更成为不可或缺的一线治疗药物。

（二）RAS系统阻滞剂作为联合治疗基础的优势

由于RAS系统阻滞剂具有不同于其他药物的降压以外的靶器官保护作用，因此在抗高血压治疗中与其他药物联用通常可以取得降压之外的益处。在临床工作中，常见组合为RAS系统阻滞剂与CCB或利尿剂等药物联用，这样血压升高的容量和RAS两种发病机制就同时受到有效遏制17。

RAS系统阻滞剂与CCB联用的益处在于：CCB的利钠作用与ACE抑制剂互补；且CCB与RAS系统阻滞剂通过不同的机制扩张血管；ACE抑制剂主要扩张肾脏出球小动脉而CCB主要扩张入球小动脉；ACE抑制剂可以减轻二氢吡啶类CCB引起的外周水肿。前文提到的ASCOT研究已充分证实了对于ACE抑制剂与CCB的联用方案在降压及心血管保护方面均优于β受体阻滞剂与利尿剂联用方案。

RAS系统阻滞剂与利尿剂联用的益处在于：RAS系统阻滞剂与噻嗪类利尿剂联用可对高血压RAS机制与容量机制进行双重阻断，二者在降压方面具有协同作用：利尿剂减少血浆容量，造成体内钠负平衡尤其是血管平滑肌细胞内的钠负平衡使外周阻力下降，从而降低血压，但是血浆容量降低会激活RAS系统，由此导致的血管收缩和醛固酮分泌增加会部分抵消利尿剂的降压作用，而RAS系统阻滞剂可以抑制RAS系统，从而与利尿剂产生降压的协同作用；同时，RAS系统阻滞剂还可抵消利尿剂因醛固酮增加引起的不良反应，如低血钾等。因此两者合用既加强了降压作用又减少不良反应。根据JNC 7指南噻嗪类利尿剂应作为多数患者的初始用药，由于ARB对靶器官的全面保护、对糖代谢的改善及不良反应罕见等一系列独特优势，使ARB＋利尿剂的组合已成为联合用药队伍中一支人气不断飙升的生力军。如2001年Palatini在690例轻中度原发性高血压患者中进行的随机双盲平行组研究提示18，缬沙坦/缬沙坦+HCTZ与氨氯地平5 mg/10 mg疗效相当，而缬沙坦/缬沙坦+氢氯噻嗪组不良反应发生率(1.5%)显著低于氨氯地平组 (5.5%，P=0.006)（图4 缬沙坦+HCTZ组与氨氯地平组4周和12周患者降压疗效分析）。

经过上述对联合治疗方案的探索，可以看到：高血压是一种非常复杂的疾病，对人体各个器官系统均有累及，其治疗也应该综合考虑降压、靶器官及糖代谢保护等多种因素，因此对全身器官及糖代谢均有保护作用的抗高血压药RAS系统阻滞剂与其他药物（如利尿剂或CCB）的联用应是目前应对高血压控制状况不佳问题的优化解决方案，故以RAS系统阻滞剂为基础的治疗方案应作为优选的联合治疗策略。

参考文献：

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RAS对靶器官的损害机制



　　首都医科大学宣武医院心内科 李东宝 华琦


　　RAS是肾素－血管紧张素系统（Renin-Angiotensin-System）的英文缩写，其主要功能是调节人体血压、水分、电解质和保持人体内环境的稳定性。RAS既存在于循环系统中，也存在于血管壁、心脏、中枢、肾脏和肾上腺等组织中，共同参与对靶器官的调节。血循环中肾素主要来自肾脏，它可把主要来源于肝脏的血管紧张素原转化为血管紧张素I，再在血管紧张素转化酶的作用下转化为血管紧张素II（AngII），然后通过组织中血管紧张素II受体而发挥作用。许多组织中存在局部RAS，在相应器官、组织、细胞的功能调节中起着重要作用。RAS类似于一个链条，环环相扣，最终生成AngII，任何一个环节被阻断，均能抑制RAS的作用。

　　RAS对血管壁的损害：循环中及血管平滑肌细胞和内皮细胞中RAS生成的血管紧张素II作用于自身或邻近的平滑肌细胞引起血管收缩，也可作用于交感神经末梢和肾上腺而促进儿茶酚胺的释放，继而引起血管收缩，导致血压升高。血管紧张素II可直接刺激血管平滑肌细胞的增生、肥大或作为自分泌生长因子诱导原癌基因的表达，增加平滑肌细胞蛋白质合成、细胞外间质增生，使血管壁增厚，小动脉壁和小动脉腔比值增加，血管阻力增加，导致血压升高。同样也引起全身细小动脉狭窄甚至闭塞，导致器官功能的损害，比如可导致眼底动脉硬化、出血、视网膜脱落甚至失明；外周大动脉粥样硬化的发生发展，甚至大动脉闭塞，引起走路时的 间歇性跛行；肾动脉和肾小球动脉硬化、狭窄，导致肾小球萎缩、肾功能损害，继而引起肾性高血压，而高血压又加重血管硬化和肾损害，形成恶性循环等。

　　RAS对心脏的损害：RAS除了引起局部收缩冠状动脉之外，还能促进心肌细胞内钙离子从肌浆网内释出和改变细胞膜上慢钙通道的通透性，增加钙离子内流，使心肌细胞内钙离子增高，增强心肌收缩力；RAS还作用于心脏传导系统，使心率减慢，并使心排出量降低；RAS可促进心肌蛋白质合成，促进心肌细胞增生、肥大，使心室壁增厚，管腔缩小，影响心脏的舒张功能；在心肌缺血/梗死时，DNA合成增加，成纤维细胞生成的胶原增加，常引起心室纤维化；在缺血及再灌注情况下影响心肌代谢及心脏电活动的稳定性，加重缺血时的心肌损伤和促发室性心律失常。RAS通过水钠潴留和血管收缩而增加血容量和回心血量，大大增加心脏前负荷，加重心衰，同时心衰又激活RAS，形成恶性循环，最终导致全心扩大和终末期损害。

　　RAS对中枢神经的影响：RAS可增加交感神经兴奋性，刺激交感神经节使节前神经元神经递质的释放增加；减少突触前膜对递质的摄取，促进末梢去甲肾上腺素的合成；促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺，从而增加外周血管阻力；抑制心脏迷走传入神经，增加心排出量；可增加渴感，刺激饮水，并促进水的吸收，最终导致血压升高。

　　RAS对肾脏的影响：RAS促进持续性醛固酮释放而造成钠潴留；肾内RAS参与调节肾脏内肾小球－肾小管平衡、致小血管血流减少和钠离子重吸收；降低肾小球滤过压；从而增加血容量，导致血压升高。(节选）

各抗高血压药物的相对优势

抗高血压药物的相对优势予以明示：
“预防卒中：ARB优于β受体阻滞剂，钙拮抗剂优于利尿剂；
预防心衰：利尿药优于其他类；
延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全：ACE抑制剂或ARB优于其他类；
改善左心室肥厚：ARB优于β受体阻滞剂；
延缓颈动脉粥样硬化：钙拮抗剂优于利尿药或β受体阻滞剂”。
从中可以看出，在联合治疗的原则下，ACE抑制剂或ARB＋CCB或利尿剂的组合可以兼顾对全身各个脏器的保护作用。

低剂量复方制剂——高血压初始治疗的全新之选
   
2006-11 
第十七届长城国际心脏病学术会议上，胡大一教授主持了施维雅卫星会。低剂量、固定剂量复方制剂的抗高血压药物在中国应用已有一定历史，近年来新涌现出许多新型复方抗高血压药物，中国医生已经积累了大量丰富的临床经验。大多数复方制剂含有氢氯噻嗪，培哚普利/吲达帕胺片（2mg/0.625mg）的复方制剂给我们提供了新的选择。其中的两种抗高血压有效成分剂量都很小，在有效降压的基础上减少了不良反应。对于高血压的病人，初始治疗即可以选用低剂量的固定复方制剂。

孙宁玲教授就新型复方药物（培哚普利2mg+吲达帕胺0.625mg）在抗高血压治疗中的地位及其临床应用进行了精彩的报告。培哚普利/吲达帕胺片作为高血压初始治疗的新策略，将使高血压治疗的成功率和控制率得到显著提高，并使不良反应的发生率显著降低。

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低剂量联合治疗是严峻现实使然

高血压是心血管事件持续、长久和独立的危险因素，与心血管疾病的风险增加密切相关。血压控制是减少心血管疾病风险的整体措施的重要部分，但是当前高血压的实际控制率令人极为担忧。传统的阶梯疗法和顺序疗法抗高血压治疗策略导致换药频繁、治疗费用增加，同时降低了患者依从性以及高血压控制率。全球60亿人中高血压患者占20%，但控制率极低，仅3%～29%，我国80%的高血压患者采用单药治疗，93%的患者未达标。意大利抗高血压药物流行病学研究表明，导致依从性下降的原因中疗效不佳占34%，药物不良反应占53%。从治疗角度看，大规模循证医学临床试验提示：要达到和维持目标血压，通常需要2种药物联合治疗。JNC 7指南指出，考虑使用两种药物作为初始治疗，其中一种应为噻嗪类利尿剂；2003 年WHO-ISH指南认为：适当的联合治疗可最大程度增加降压疗效，同时减少不良反应；每种药物都可使用低剂量，副作用发生的可能性更少。纵观最新的高血压治疗指南，可以发现低剂量联合治疗已被推荐作为临床高血压的一线治疗。百普乐将ACEI培哚普利与利尿剂吲达帕胺的低剂量联合，使得控制血压和降低不良反应可以得而兼之。

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低剂量联合：控制血压和降低不良反应得而兼之

利尿剂作为高血压治疗的一线用药，已被多个研究证明可以使中风及心性事件的发生率下降。其作用不仅通过降低钠负荷和降低血容量、更重要的是通过增加血管的顺应性、扩张血管等机制来实现。但大剂量使用，有增加胰岛素抵抗、降低胰岛素敏感性、低血钾、高尿酸、激活肾素-血管紧张素系统的不良反应。小剂量的吲达帕胺降压作用可能减弱，但副作用相应减小，并有明显的肾血管扩张的优势。因此，专家指出可以：
● 联合用药：对于同一个升压系统从不同角度和不同机制抗高血压，发挥协同作用；抑制另一系统诱发的反射性反应（例如，ACEI和利尿剂可以从不同角度调节肾素-血管紧张素系统：利尿剂反射性引起RAS激活，ACEI抑制RAS激活）；对抗有害作用，降低不良反应（ACEI引起血钾升高，利尿剂引起血钾降低）；通过互补的血流动力学和体液效应使血压降低更显著，对靶器官通过两种药物产生协同和特异性的保护作用。
● 选择低剂量制剂：在疗效叠加的基础上可以使副作用降至最低。
● 精心选择固定复方制剂：使治疗简化、迅捷；每日一次给药，提高顺应性。

ACEI类药物培哚普利2mg（1/2单剂使用时的有效剂量）+利尿剂吲达帕胺0.625mg（1/4有效剂量）的复方制剂，至今已在33个不同国家的11项临床研究中被证实，具有最佳的治疗疗效比、最显著的降压效应和最少的不良反应。

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循证医学提供疗效证据

血压控制

培哚普利/吲达帕胺（2mg/0.625mg）具有快速达到血压控制目标和24小时稳定降压的作用。治疗12周后，培哚普利/吲达帕胺（2mg/0.625mg）降低收缩压和舒张压的效果均明显优于安慰剂。培哚普利/吲达帕胺（2mg/0.625mg）的方案24小时平稳降低收缩压和舒张压的疗效也优于厄贝沙坦和阿替洛尔。

从长期疗效来看，一项为期15个月的临床研究表明，培哚普利/吲达帕胺（2mg/0.625mg）开始治疗后1个月时的有效率为74%，血压降至正常者达67%；开始治疗3个月后，有效率升至87%，血压降至正常率达83%；研究期间血压首次降至正常的患者比例：一个月时为68.8%（符合早期控制血压的原则），3个月时达90.3%，15个月时达96.2%（图1 培哚普利/吲达帕胺长期应用有效控制血压）；血压降至正常的比例可达79.8%；在15个月的治疗过程中，72.3%的患者一直服用固定剂量（2mg/0.625mg），只有27.7%的患者需要进行剂量调整来达到控制血压的目标；对单纯收缩期高血压患者的有效率为87%，血压降至正常率82%，既往研究已经表明，控制这组人群的血压能明显降低远期并发症的发生率和死亡率。

培哚普利/吲达帕胺（2mg/0.625mg）的治疗方案与其他单剂治疗的短期比较研究有很多。Chanudet X 发表于2001年的研究中，联合治疗与氯沙坦比较，治疗3个月，培哚普利/吲达帕胺组血压控制正常率高于氯沙坦，两组分别为75%和60%。Morgan T于2002年发表的试验比较了培哚普利/吲达帕胺和厄贝沙坦的疗效，3个月治疗后,血压正常率在培哚普利/吲达帕胺组明显高于厄贝沙坦组（66.6%vs.34.8%）。在REASON 研究中，培哚普利/吲达帕胺与阿替洛尔比较进行了12个月的随机双盲研究，培哚普利/吲达帕胺在降低SBP方面表现了更好的疗效。在另外一项随机双盲研究中(PICXEL试验), 结果显示，培哚普利/吲达帕胺比依那普利降低 SBP和DBP的作用更强。

最近完成的高血压治疗策略的评估（STRATHE）试验，比较了培哚普利/吲达帕胺与常规治疗策略的疗效差异。结果显示，收缩压下降：培哚普利/吲达帕胺为26.2 mmHg，顺序疗法为22.6mmHg，阶梯疗法为21.5mmHg；血压正常率：培哚普利/吲达帕胺为61.7%，顺序疗法为48.9%，阶梯疗法为46.9%（图2 STRATHE研究：培哚普利+吲达帕胺血压正常率高于常规治疗）。表明培哚普利/吲达帕胺的降压疗效显著优于常规治疗策略。

由北京阜外医院、北京协和医院、上海瑞金医院高血压研究所和浙大附一医院等4家医院对231例轻中度高血压病患者进行了为期12周的多中心、随机双盲平行对照研究。该研究以培哚普利/吲达帕胺（2mg/0.625mg）和吲达帕胺缓释片1.5mg为初始剂量，6周时评估疗效，如疗效不佳则将培哚普利/吲达帕胺剂量加倍，而对照组则在吲达帕胺缓释片基础上加美托洛尔50mg。结果表明，在第6周时培哚普利/吲达帕胺组的收缩压明显低于对照组。24小时动态血压监测显示夜间血压控制在培哚普利/吲达帕胺组明显优于对照组；培哚普利/吲达帕胺组舒张压和收缩压的T/P比值分别为80%和62%，高于对照组（>50%符合长效标准）。亚组分析表明，培哚普利/吲达帕胺在基线SBP ≥140mmHg或者DBP ≥100mmHg的高血压患者中的降压作用更明显。这种低剂量联合治疗对血糖、血脂、肝肾功和电解质的影响很小。

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靶器官保护

心脏是高血压损害的靶器官,其中的表现之一是左室肥厚（LVH)。在REASON LVH试验中与阿替洛尔对照表明, 培哚普利/吲达帕胺联合治疗降低LVH更为显著,因此对靶器官损害的保护更佳,可能有更好的心血管保护作用。培哚普利/吲达帕胺与依那普利在LVH的作用中也进行了对照，发表在《American Journal of Hypertension》 上的 PICXEL研究证实了培哚普利/吲达帕胺比依那普利降低LVH的作用更强（图3 PICXEL研究证实培哚普利/吲达帕胺降低LVH的作用）。

在PREMIER研究中, 培哚普利/吲达帕胺在降低血压和白蛋白尿方面优于依那普利，导致1年后联合治疗组事件率和死亡率均显著降低，在调整了MAP的降低以后这种差异仍然存在（图4 PREMIER研究：培哚普利/吲达帕胺片减少严重心血管事件）。

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微循环保护

PETscan研究表明，经过6个月的培哚普利/吲达帕胺治疗后，高血压患者LVH和小动脉及毛细血管密度恢复正常，冠状动脉血流储备明显增加。

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良好耐受性提高长期使用顺应性

培哚普利/吲达帕胺与ARB的耐受性比较，在两项为期12周的研究中，培哚普利/吲达帕胺与氯沙坦和厄贝沙坦相比，所有药物的耐受性都很好,不良反应极少，结果表明严重的不良反应数量类似,没有显著性差异。

培哚普利/吲达帕胺的耐受性还表现在长期随访中(1年)，与单独服用培哚普利或吲达帕胺比较,没有新的不良反应。在年轻、老年或合并有肾功能衰竭的高血压患者中,这种低剂量复方制剂都显示出很好的临床耐受性（图5 培哚普利/吲达帕胺15个月良好的临床耐受性）。在脆性高血压人群,如老年人中, 与安慰剂比不良反应的发生频率很低。培哚普利/吲达帕胺（2mg/0.625mg）在所有高血压患者中的生物耐受性好,尤其是血糖、血脂和电解质。在一项多中心、随机、双盲、四组对照的研究中, 培哚普利/吲达帕胺与安慰剂及其单剂组分对照，在3个月的治疗后，培哚普利/吲达帕胺组低血钾的发生率(0.3%) 几乎与安慰剂一样，这显示出低剂量的培垛普利抵消了低剂量吲达帕胺低血钾的不良反应。

在高血压治疗强调降压达标、联合治疗、减少事件、改善预后的今天，培哚普利/吲达帕胺（2mg/0.625mg）片这种固定低剂量的复方制剂为临床一线的工作人员和患者提供了有效、安全的选择。正如2003年 WHO-ISH 指南中提出，“使用合适的药物联合治疗可最大程度增加降压疗效，同时减少不良反应。第一种和第二种药物都可使用低剂量，副作用发生的可能性更少。”在此情况下，培哚普利/吲达帕胺（2mg/0.625mg）片这种固定低剂量的复方制剂可能具有明显优势。

ACEI与ARB 联合治疗: 在临床实践中的作用

四川大学华西医院 罗雪琚 译

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 与血管紧张素受体阻滞剂（ARB）常用于治疗高血压， 另外， 这两类药还对治疗充血性心衰、慢性肾病蛋白尿和多数高心脏危险的病人有效。这类药每一种的个别成功提供了这样的见解：同时用这两类药的整个生物学效应会超过单独用其中的一种。通过应用一种ACEI或一种ARB抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）， 使高血压患者血压降至相似程度。 ACEIs 与ARBs二者均阻碍肾功能的进行性恶化， 特别是糖尿病肾病的肾损害。 这些药的肾保护作用部分与其减少蛋白尿作用有关。 ACEIs还改善动脉血栓性心血管事件高危患者的预后。 ACEIs 与ARBs二者均有利于左室功能不良。 有少数已发表的研究可供评价联合应用ACEI 与ARB的治疗。 在高血压方面观察的结果尚不一致。 联合用ACEIs 与ARBs于蛋白尿的慢性肾病和用于充血性心衰已证明令人有更多兴趣。 1。 联用ACEIs 与ARBs的理论基础 　　ACEIs 与ARBs的药理作用已有很好的描述。 一种ACEI或ARB由于其干扰RAS而使血压降低和/或组织保护作用， 大部分是其特殊的药物动力学/药效学性质所产生的。许多因素影响这类药的最终反应；包括在RAS何处发生抑制、由于这种抑制而发生的RAS活性的任何代偿性变化、以及可出现的在非RAS系统的任何附加的作用。 给予ACEI， 通过抑制血管紧张素转换酶（ACE）， 阻断AngⅠ转换成AngⅡ， 最初降低循环及组织的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）浓度。 但长期用ACEIs则伴随循环及组织的血管紧张素Ⅱ浓度逐渐回升到治疗前水平， 即所谓的“血管紧张素Ⅱ逃逸” 现象。 一个提出的解释是：人类组织的一些酶，如胃促胰酶、 组织蛋白酶G、chymostatin敏感的血管紧张素生成酶（CAGE）以各种肽物质形成AngⅡ。 由于这种AngⅡ的生成摸式是独立于ACE的， 故即使有ACEI的存在仍可以一种不受抑制的方式进行。 这些另外产生AngⅡ的、 非ACE依赖的途径可随慢性ACE抑制而上调， 虽然其精确的促进因素尚不清楚。 此外， 在患病的组织如动脉粥样硬化损害， ACE活性增加。 即便是高剂量的ACE抑制剂治疗， 这种产生AngⅡ的传统途径是不完全被抑制的。 尽管有强烈的证据支持在充血性心衰时AngⅡ逃逸的观念， 从ACE抑制剂的血压降低效应逃逸也有所描述。 如果ACE抑制剂的AngⅡ逃逸对临床实践有重要意义， 不是基于失去对易于测量且可治疗的血压这个参数的控制， 而很可能是“不足的组织保护”的结果。 ACE又名激肽酶Ⅱ， 主要控制缓激肽及相似小的血管活性肽的降解。 因此， ACE抑制即抑制了缓激肽降解为无生物活性的产物。 因而缓激肽增加， 缓激肽的增加促进有力的血管扩张剂一氧化氮（NO）的释放。 普遍承认至少部分对ACE抑制的血管抑制反应是由缓激肽介导的。 ARB对AngⅡ AT1受体的阻滞不影响缓激肽。 ARB对AngⅡ的产生没有多少影响， 但可有效的阻滞它的作用。 显然在药理上ACEI与ARB是有区别的。 或者， ARB治疗使AT2受体兴奋， 可增加肾间质流动的缓激肽浓度。 联用ACE抑制剂使此过程加强。 2。 在联用ACEIs及ARBs中说明的问题 　　联用ACEI及ARB的基础是认识到其治疗结果优于单用其中之一种。 这两类药的联合其理论上的假定还有一定程度的似是而非， 如果仅只表面分析其反应可能会遇到问题。 　　第一， 有若干ACEIs及ARBs在世界范围上市。 这些药具有不同的作用时间；所以，一个短作用的ACEI如依拉普利（enalapril）与一个长作用的ARB如坎地沙坦（candesartan）联用可获得更长久的反应。 这可被误解为添加的反应。 　　第二， 这些药给药的时间在评价反应时也要考虑。 一个药早晨给，另一个药晚上给， 可能被认为比同时给两个药更有效。 而实际上这种方法与单药分次给很少区别。 　　第三， 这些药给的顺序可决定最终的血压或抗蛋白尿反应。 ACEI所致的血压下降 与AngⅡ水平的下降以及缓激肽效应增加两者有关。 如果后者是血压下降的重要原因，则加上ACEI可支配反应的类型。 从理论上说， 在ACEI之后加上ARB， 则对缓激肽很少影响， 而先用ARB， 后加ACEI， 则可显露 缓激肽相加的血管抑制反应。 　　第四， 对联用ACEI及ARB反应的时间过程是重要的。 例如， 如果联用这些药导致在开始联用后很快血压下降，很可能是直接的药物动力学/药效学的效应。 如果有反应， 但须数周， 则有这种可能性存在：这些药的联合比单用其中一种促进更早的血管重塑。 尚存最重要的问题是当联用ACEI及ARB导致阳性反应，是否和单一药物调整剂量一样。 因此在考虑这些药联用之前了解其联用的剂量反应曲线是必要的。 3。 临床试验 3. 1高血压 　　ACEIs及ARBs作为降压药的疗效是已确立的。 其降压效果类似。 和这些药单药治疗的丰富资料截然不同，联合 ACEIs及ARBs治疗效果的资料很少。 而且现在发表的试验不能推广， 因为研究的病例数量少，时间短。 有些试验剂量的选择和临床不一样。 不能将ACEI及ARB联用与其他常用的联合用药相比较。 在样本人群中也没有种族和年龄的差异。 而且，在解释任何这些发现中，还应该认识到高盐膳食会减弱这两类药任一种单用以及两类药联用的效果。例如一组20例患者用ACEI贝拉普利（benazepril）单药治疗6周， 如果平均醒时动态舒张压仍>85mmHg， 则随机双盲分为缬沙坦（valsartan）80mg/ 日或安慰剂， 并继续用贝拉普利， 5周。 在第二个5周， 交叉以上治疗。 缬沙坦加贝拉普利组比安慰剂组的平均醒时动态血压，减少6.5 +-12.6 / 4.5+-8.0mmHg。 (收缩压 / 舒张压)。 夜间的血压也相似的减少7.1+-9.4 / 5.6+-6.5mmHg。 在一个较大的8周的开放试验中， 473例患者接受ACEI单药治疗， 评价加上ARB坎地沙坦（candesartan）16-32mg 的疗效。 坎地沙坦加ACEI后， 血压减少增长为 15.3 / 10.0mmHg。 一看就是明显的反应， 不过 ， 重要的是要知道这些研究不是安慰剂对照的。 而且是各种不同的ACEI和不同的剂量。 也可能在加坎地沙坦之前ACEI并未用到最大量。 非洲美国人有一项具有临床重要性、但是坎地沙坦加ACEI后血压反应稍微减少的报告，不过报告中既无确切的非洲美国人病例数又无确切的血压反应数。 最后，在这个临床经验的试验中，127例为单纯收缩期高血压， 当坎地沙坦加上单药治疗， 血压下降了13.3 / 4.3mmHg( Am J Hypertens，2001;14:567)。 　　在1级高血压少有理由联用ACEI及ARB，多数血压低于160/ 100mmHg的病人用单药或者一种RAS拮抗剂加一种利尿剂即可达到目标血压。 有一个研究将明确回答许多有关ACEI及ARB联用的问题 ， 即ONTARGET（Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial）。 为一双盲， 平行组研究， 涉及40个国家23400病例， 历时5. 5年， 为具有冠心病， 中风， 周围血管病， 或糖尿病合并终末器官损害（微白蛋白尿， 或左室肥厚）的患者。 将比较1) ARB替米沙坦， （telmisartan）80mg； 2) ACEI雷米普利（ramipril）10mg； 3) 替米沙坦80mg加雷米普利 10mg。 在此试验中排除了充血性心衰患者。在平行研究中，不能耐受ACEI者将随机接受80mg替米沙坦或安慰剂。 （the Telmisartan Randomized Assessment Study in ACEI intolerant patients with Cardiovascular Disease ; TRANSCEND）。 其一级终点为心血管死亡、心肌梗塞、中风和心衰住院。 二级终点为发生糖尿病、肾病、痴呆、和房颤的减少。 此研究将在2007年完成。 3. 2 肾脏病 　　 联用ACEI及ARB偶用于进行性肾脏病， 尤其是为了其抗蛋白尿作用超过单药。Agarwal等观察到蛋白尿并肾衰的病人， 尽管用最大剂量ACEI（lisinopril 40mg）， 其尿的转变生长因子β1（TGF β1）水平也增加。 加上ARB 氯沙坦（losartan）50mg / 日， 一个月之后， 升高的TGF β1水平下降38%。 Komine等也报道：肾脏AngⅡ的产生不能完全为ACEI卡托普利所抑制， 药物相加的研究显示血浆醛固酮浓度明显减少，超过两类药单用 。 这些对醛固酮和AngⅡ的协同作用对长期的肾保护有重要含义。 Campbell等也曾报道联合用药有相加的肾保护反应， 肾脏的血管阻力有进一步的下降， 但小球的渗透选择性无变化。 Delles等报道联用ACEI依拉普利10mg 及ARB 依普沙坦（eprosartan） 300mg， 一周治疗， ARB增加了肾血流。 若干研究探究了联合治疗对蛋白排泄的效应。 例如早期研究正常血压具有活检证明IgA肾病和非肾病蛋白尿的患者， 联用氯沙坦和一种ACEI， 可使蛋白尿的减少比单用任一种药， 更多减少平均73%（ACEI 38%，氯沙坦30%）。 而加倍ACEI或氯沙坦的剂量却并不进一步减少蛋白尿。 其变化不能用收缩压的降低或小球滤过率的下降所解释。 并且发生在开始联合治疗的4周之内。 最近的一项随机研究：坎地沙坦与赖诺普利微白蛋白尿研究（Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria; CALM）， 199例2型糖尿病患者， 在12周单用坎地沙坦或赖诺普利（每种用通常最大剂量的半量）治疗之后， 开始联合用药12周， 坎地沙坦（16mg / 日）与赖诺普利（20mg / 日）联用 使尿白蛋白肌酐比率（50%减少）明显比单药（坎地沙坦24%，赖诺普利39%减少）减少得多。 联合用药血压值也比任一单药更低些。 24周治疗后，联合用药者的舒张压（-16.3mmHg）比任一单药（坎地沙坦-10.4mmHg， 赖诺普利-10.7mmHg。）减少得多。Russe 等最近的一项研究显示： 诊室测血压的谷值血压和依拉普利与氯沙坦联用的抗蛋白尿效应之间不相关， 但在平均动态血压和尿蛋白排泄程度之间显著和高度相关。 近来一项AngⅡ受体阻滞剂与血管紧张素转换酶抑制剂于非糖尿病肾病（COOPERATE）的研究提供了一个首次长期试验， 其双重阻滞对一级肾终点效应的结果。 为一随机双盲研究， 263例非糖尿病肾病患者。 显示在平均随访3年期间， 用100mg氯沙坦和3mg群多普利（trandopril）者只有Ⅱ%患者达一级终点， 而两种单药治疗则均为23%达一级终点。。 尽管有关联合应用ACEI和ARB治疗尚相当不确定，但双重阻滞看来是安全和耐受良好的。 3. 3充血性心衰 　　联合ACEI和ARB治疗充血性心衰的理论基础要比用于高血压更强。 充血性心衰是一种以RAS明显激活为特征的疾病状态， 特别是疾病的后期。 在ACEI治疗的充血性心衰患者AngⅡ逃逸并非不常发生。 因而提倡高剂量的ACEI治疗或联合应用ACEI和ARB。 部分因有必要尽可能完全的减少AngⅡ逃逸的产生或AngⅡ逃逸的作用。 一些短期试验的结果， 均为小数量患者， 他们中的一些是轻度心衰， 均一致显示联合应用ACEI和ARB进一步减低血压， 改善心室重构， 减少血浆醛固酮和去甲肾上腺素浓度。 有这些对充血性心衰血液动力学和神经体液参数有益的效应， 而无明显的不耐受或增加不良反应。 现有少数资料评价联合治疗于心衰相关死亡率的效果。 在最近已作结论的[缬沙坦心衰试验]（Val-HeFT）中，5010例Ⅱ-Ⅳ级心衰患者， 93%接受了ACEI， 随机给予缬沙坦（40mg， 一日二次，并调节剂量至160mg， 一日二次）或安慰剂。 与安慰剂比较，缬沙坦减少联合的 死亡率/发病率终点达13. 3%。 减少因心衰住院 27. 5%，尽管所有原因的死亡率未明显减少。 在最近完成的 ［坎地沙坦于心衰死亡率及发病率减少的评价］（CHARM）研究的附加试验中， 于2548例Ⅱ-1V 级心衰患者中联用ARB 坎地沙坦和ACEI， 坎地沙坦剂量为4或8mg/日。 并调节至32mg/日。 主要结果为心血管死亡， 或心衰加重住院。 坎地沙坦明显减少主要结果的每个成分， 以及心衰住院数。 坎地沙坦加于ACEI治疗的益处在所有亚组均相似，包括接受了基线β阻滞剂治疗的患者。 但联合治疗发生的低血压，高钾血症和血清肌酐增加要多些。 提示须仔细监测肾功和血钾。 在最近完成的［缬沙坦于急性心肌梗塞］（VALIANT）试验中研究卡托普利、缬沙坦以及此二药联用对心梗并发左室收缩功能不良患者死亡率及心血管发病率的影响。 在这个试验中， 联用缬沙坦和卡托普利增加了不良事件而并未改善存活。 特别鉴于最近CHARM结果， 心衰处理的临床指南尚未更新何时和对何人应加用ARB于ACEI， 在Val-HeFT中，当缬沙坦给予己接受了一种ACEI和一种β阻滞剂两种药的患者， 由于未见明显改善， ARB可作为充血性心衰处理的三线治疗； 除非充血性心衰患者完全不能耐受ACEI， 在这种情况可用ARB代替ACEI。 但是， 三联治疗（在Val-HeFT中: ACEI， 缬沙坦和一种β阻滞剂）的不良结果未在CHARM相似的三联治疗中观察到，提示Val-HeFT的发现可能是不合逻辑的。 如果在剂量调节的早期对ACEI有不耐受，如肾功突然下降或血压过份降低， 当单独调节剂量失败， 则减少ACEI剂量而加一种ARB则可能成功。 结论: 　　ACEIs和ARBs是有效而且耐受良好的降压药。 而且这些药对治疗充血性心衰、肾脏病和/或蛋白尿的肾病也有效。尽管尚未作结论， 但有限数量的研究结果支持这样的见解：当联合应用ACEIs和ARBs， 可获得相加的降压，心脏保护和抗蛋白尿的作用。 需要更多的研究来证实这些初步的观察和识别哪些患者能从这种联合治疗中获得最大的好处。 特别是须要弄清是否ACEI或 ARB最大剂量的调节在联合治疗中会获加倍的临床成功。 ( Domenic A Sica。 Combination Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor and Angiotensin Receptor Blocker Therapy: Its Role in Clinical Practice。 J Clin Hypertens。 2003，5[6]:414-420。 四川大学 华西医院 罗雪琚译 )