刚刚结束的美国心脏病学院（ACC）2006年会报道了阿司匹林和氯吡格雷预防心血管事件的最新研究-阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林预防动脉粥样硬化事件的对照研究（Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events，CHARISMA），新英格兰医学杂志2006年4月将刊登该试验的全文。CHARISMA是在全球26个国家进行、超过15000人参加的大型临床研究，对照单纯阿司匹林或阿司匹林加氯吡格雷防治心脑血管事件的疗效。结果显示：对于心血管事件高危患者（一级预防）和心血管疾病患者（二级预防），单纯阿司匹林治疗组疗效和氯吡格雷加阿司匹林组无显著性差异，但氯吡格雷组出血并发症发生率显著高于阿司匹林组。该试验再次肯定了阿司匹林是心血管事件一级、二级预防中长期应用的最基本治疗方案。

研究揭示阿司匹林预防结肠直肠癌的机制
大量研究观察到的相关性显示，阿司匹林治疗降低结肠直肠癌危险的能力可能依赖于该药对COX-2酶的抑制，该作用也是阿司匹林用于治疗疼痛和炎症的基础。马萨诸塞综合医院（MGH）、Dana-Farber癌症研究所和Brigham妇女医院的研究人员在5月24日出版的《新英格兰医学杂志》上报道，规律服用阿司匹林仅能降低过表达COX-2的结肠直肠肿瘤的发生率。
      该研究的负责人、MGH胃肠科的 Andrew Chan博士解释说：“我们知道阿司匹林可阻断COX-2的功能，而且COX-2在绝大多数结肠直肠肿瘤中都有表达，但在正常结肠组织中并不存在。因此，我们推测如果阻滞COX-2通路是阿司匹林降低危险的机制，那么它应该优先降低那些依赖于COX-2的肿瘤的发生率。”

      为了验证这一理论，研究小组收集了两项正在进行的前瞻性研究的资料：护士健康研究(NHS)和卫生专业人员随访研究 (HPFS)。这两项研究都于每两年收集参与者的全面健康信息，用于分析因素之间的相关性，例如饮食与多种疾病的发生率。先前NHS（登记了120,000多名女性注册护士）和HPFS（随访了50,000 多名从事卫生职业的男性）都发现过阿司匹林与结肠直肠癌危险降低之间的相关性。

      在当前的研究中，科研人员将重点放在近 83,000名 NHS参与者和约47,000名 HPFS参与者，所有参与者都具备必需的信息。研究者获准查阅被诊断为结肠直肠癌的受试者的病历和病理学报告，随后再从确诊的受试者中取得超过600份病理学标本，分析标本中COX-2的表达情况。

      既往的报告显示，在120,000多名参与者中，每周至少服用2片阿司匹林的个体中结肠直肠癌危险约为不使用阿司匹林者的3/4。但是对肿瘤标本的分析表明，危险降低仅适用于表达COX-2的肿瘤。无论是否使用阿司匹林，COX-2阴性肿瘤的发生率基本相同。

      Dana-Farber癌症研究所的Charles Fuchs博士说： “这些结果可以使我们来检验另一个假设，即已经发生结肠直肠癌或息肉的患者中，早期病变表达COX-2可能提示应用阿司匹林可以降低复发危险。我们的下一个目标就是解答这一问题。”

      研究人员指出，现有的证据并不支持广泛推荐应用阿司匹林来降低结肠直肠癌危险。Chan说：“对大多数人而言，预防结肠直肠癌最好的方法是通过筛查，我们知道这一方法可以使我们在息肉变成癌症前对其进行治疗。”

      Fuchs补充说：“过去已经发生结肠直肠癌的个体随后发生肿瘤的危险较高，他们应该与初级保健医师讨论一下使用阿司匹林的可取之处。我们希望今后的研究会进一步阐明规律使用阿司匹林收益最大的个体，而且了解该作用的机制会得到新的防治方案。” （医学空间）

抗血小板治疗的双刃剑 在急性冠状动脉综合征（ACS）患者中，抗血小板治疗的出现大大降低了心肌梗死（MI）的发生率，降低了死亡率。但抗血小板治疗所带来的出血风险，已经成为ACS治疗中不可忽视的问题。阿司匹林是抗血小板的基础治疗，大量循证医学证据已经证实了其在冠心病二级预防（即已经确诊冠心病的患者）以及初级预防（即冠心病的高危人群）中的疗效，可以显著降低缺血性事件的发生。虽然阿司匹林抗血小板作用相对较弱，但与安慰剂相比仍可增加出血的风险，主要为胃肠道出血，偶见颅内出血。静脉用糖蛋白（GP）IIb/IIIa抑制剂（通过阻断血小板GP IIb/IIIa受体来抑制血小板聚集）是阿司匹林的一个重要补充，对那些需要进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的ACS患者，尤其是合并血小板活性过高的糖尿病患者，疗效非常显著。静脉使用GP IIb/IIIa抑制剂能明显降低围手术期缺血性事件的发生率，但是增加了出血的风险。不过，令人费解的是，GP IIb/IIIa抑制剂的口服制剂不但不能降低缺血性事件的发生率，而且出血风险显著增加，死亡率也升高。 腺苷二磷酸受体抑制剂的出现是抗血小板治疗的一个重要里程碑，它能同时抑制血小板的激活和聚集。噻氯匹啶作为第一代腺苷二磷酸受体抑制剂，已经显示其与阿司匹林联合治疗能显著降低支架血栓形成的风险。新一代的氯吡格雷不但疗效不劣于噻氯匹啶，而且安全性大大提高，其与阿司匹林联合治疗的疗效远远优于阿司匹林单药治疗，从而成为ACS的标准抗血小板治疗方案。 但是仍有一部分患者对氯吡格雷反应较差，氯吡格雷和阿司匹林的双药联合治疗并不能降低这部分患者的缺血性事件。另外，氯吡格雷还存在一些严重的缺陷，例如只有中等的抗血小板活性，个体差异大，而且起效慢。 新型的抗血小板制剂Prasugrel与氯吡格雷一样，也是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y12受体结合而发挥抗血小板活性。研究表明，与标准剂量以及大剂量的氯吡格雷相比，Prasugrel能更快速、更有效地抑制腺苷二磷酸诱导的血小板聚集，而且个体差异小。既然Prasugrel能克服氯吡格雷的缺点，那么这种更加强大的抗血小板药物与阿司匹林联合使用，是否能比氯吡格雷和阿司匹林双药治疗更为有效地改善ACS的预后，甚至成为ACS患者的标准治疗呢？心血管领域对Prasugrel寄予了厚望，充满了期待，在这种背景下，TRITON-TIMI 38试验出炉了。 TRITON-TIMI 38试验结果 TRITON-TIMI 38是一项以准备进行PCI的ACS患者为研究对象的大规模循证医学实验，这项研究结果发表在美国心脏协会（AHA）2007年会以及《New England Journal of Medcine》上。 TRITON-TIMI 38试验纳入了13 608例准备进行PCI的中到高危ACS患者，将他们随机分到Prasugrel组（60mg/天的负荷量以及10mg/天的维持量）或者氯吡格雷组（300mg/75mg）分别治疗6~15个月。如表1和表2所示，TRITON-TIMI 38试验结果表明，Prasugrel显著降低了主要疗效终点（心血管死亡/MI/卒中）、MI、急诊靶血管的血运重建（TVR）以及支架血栓形成。但是它的代价是显著增加了大出血、威胁生命的出血以及致死性出血。因此，两组之间的总体病死率并无显著差异。 表1. TRITON-TIMI 38主要疗效结果 终点 Prasugrel (%) 氯吡格雷 (%) HR (95% CI) P 心血管死亡/MI/卒中* 9.9 12.1 0.81 (0.73~0.90) <0.001 心血管死亡 2.1 2.4 0.89 (0.70~1.12) 0.31 非致死性MI 7.3 9.5 0.76 (0.67~0.85) <0.001 非致死性卒中 1.0 1.0 1.02 (0.71~1.45) 0.93 全因死亡 3.0 3.2 0.95 (0.78~1.16) 0.64 急诊TVR 2.5 3.7 0.66 (0.54~0.81) <0.001 支架血栓形成 1.1 2.4 0.48 (0.36~0.64) <0.001 *主要终点 表2. TRITON-TIMI 38出血结果 终点 Prasugrel(%) 氯吡格雷(%) HR (95% CI) P 非CABG相关的TIMI大出血a 2.4 1.8 1.32 (1.03~1.68) 0.03 威胁生命的出血 1.4 0.9 1.52 (1.08~2.13) 0.01 致死性出血 0.4 0.1 4.19 (1.58~11.11) 0.002 严重或者轻微TIMI出血 5.0 3.8 1.31 (1.11~1.56) 0.002 需要输血的出血 4.0 3.0 1.34 (1.11~1.63) <0.001 CABG相关的TIMI出血b 13.4 3.2 4.73 (1.90~11.82) <0.001 a. 关键安全终点 b. 与进行CABG相关的数目（Prasugrel组179名，氯吡格雷组189名） 主要研究者Dr. Stephen Wiviott (Brigham and Women’s Hospital， Boston， MA)在文章中指出，Prasugrel与氯吡格雷相比，在每1000例患者中，可以预防23例患者发生MI，但是增加了6例非冠状动脉搭桥术（CABG）相关的TIMI严重出血。他们在结论中认为：“准备进行PCI的ACS患者在选择抗血小板药物时，临床医生一定要权衡强化抗血小板治疗的利弊”。 在同期发表的社评中，Dr. Deepak Bhatt (Cleveland Clinic， OH)指出，与氯吡格雷相比，Prasugrel每预防1例心血管死亡，就会大约增加1例致死性出血事件。他认为：“Prasugrel可能更适合用于准备进行PCI的ACS患者，并且那些患者的缺血性事件风险极高，而出血风险相对较小。对于那些缺血性事件风险相对较低，出血风险相对较高的患者，可能选择氯吡格雷更好” 获益还是风险？ Prasugrel降低了缺血性事件的风险，却增加了出血风险，那么对患者来说，Prasugrel比氯吡格雷究竟是增加了获益还是增加了风险呢？Bhatt认为，有卒中或者短暂性脑缺血发作（TIA）病史的患者使用Prasugrel发生颅内出血的风险增加，因此存在脑血管疾病的患者不推荐使用TRITON-TIMI 38试验中所应用剂量的Prasugrel。“在经过严格筛选的患者中，Prasugrel可能会使准备进行PCI的ACS患者获益。不过，即使Prasugrel获得了药监部门的批准，TRITON-TIMI 38的研究结果仍不应该扩展到氯吡格雷正在使用的其他领域”。 Dr. Eric Topol (Scripps Translational Science Institute， La Jolla， CA)在对TRITON-TIMI 38试验进行评论时指出，TRITON-TIMI 38纳入的ACS患者都已经过诊断性血管造影，而且准备进行PCI。“在这种纳入标准下，Prasugrel联合阿司匹林（与氯吡格雷联合阿司匹林相比）在每100例患者中能减少大约2例MI，但是增加1例大出血并发症。在准备进行CABG或者存在脑血管病变的患者，Prasugrel发生严重出血的风险显著增加。除了在严密监测、严格随机临床试验的条件下，Prasugrel在真实临床实践中的耐受性如何是一件非常值得研究的事情”。 Prasugrel有存在的必要吗？ 对Prasugrel增加出血风险的担忧使人们开始怀疑这种药物是否能够上市，是否有存在的必要。Dr. Sanjay Kaul (Cedars-Sinai Medical Center， Los Angeles， CA)认为：“抗血栓形成药物研发的宗旨是保持提高疗效以及增加出血风险之间的平衡。 Prasugrel似乎在这方面做得还不够好。支持者可能会强调Prasugrel的疗效超过氯吡格雷这个优点。但是，从现行的管理条例来看，安全性可能比疗效更重要”。 Kaul认为，即使Prasugrel根据现有的资料获得上市批准，那么它的作用也是有限的。“对于Prasugrel来说，疗效/风险比较好的适用对象为围手术期缺血性事件风险极高的患者（例如糖尿病患者），而不适用于出血风险高危的患者，例如老年患者，有脑血管事件病史（卒中，TIA）的患者，体重低于60公斤的患者以及肾功能不全的患者。由于Prasugrel使进行CABG患者发生大出血的绝对风险增加了10.2%（将近升高了5倍），因此它也不能被用于CABG术前的预处理中。Prasugrel可能但尚未被证实的适用对象为对氯吡格雷治疗‘反应低下’的患者”。 他指出：“通常来说，与临床实践相比，安全性问题在临床试验中常会被低估，而疗效常会被高估。这对Prasugrel的疗效/风险情况是非常不利的，对临床医生来说也是一种挑战”。 Prasugrel——机遇与挑战并存 Prasugrel强大的抗血小板作用给缺血性事件高危患者，尤其是对氯吡格雷反应差的ACS患者带来了福音。但是严重的出血并发症显然有违医学中“Do No Harm”原则，限制了它在ACS患者中的应用。也许TRITON-TIMI 38进一步的亚组分析，以及其他大规模的循证医学研究将会让Prasugrel这把双刃利剑在ACS治疗中占有一席之地。

责任编辑：国际循环

人们最早认识到阿司匹林具有抗血小板作用是在1967年，1971年其作用机制被阐明。之后，阿司匹林广泛用于防治心、脑血管疾病，成为最常用的抗血小板药物之一。然而，在众多常规应用阿司匹林防治心、脑血管疾病的患者中，约有5%～40%的患者会出现对阿司匹林“不应答”（“nonreponsive”），即出现所谓阿司匹林抵抗现象（phenomenon of aspirin resistance），从而使心、脑血管事件的发生率和死亡率有所增加。
　　阿司匹林抵抗（aspirin resistance）通常是指患者在用阿司匹林防治心、脑血管疾病时，不能产生如下效应：预防血栓形成并发症；使出血时间延长；抑制血栓素的生物合成；在体外血小板功能试验中产生预期效应。但也有人将上述阿司匹林抵抗的含义表述为临床阿司匹林抵抗（clinical aspirin resistance）和生化阿司匹林抵抗（biochemical aspirin resistance）。前者是指阿司匹林不能防止血管事件的发生，如心肌梗死及脑卒中等。后者是指实验室试验中阿司匹林不能产生抗血小板效应，如抑制血栓素的生物合成、抑制血小板聚集和使出血时间延长。然而，“抵抗”的概念现受到一些学者的质疑，并认为宜称之为治疗失败（treatment of failure），因治疗失败为药物治疗中的常见现象。至于“临床抵抗”和“生化抵抗”之间有无关联尚在研究之中。
　　为有助于阐明阿司匹林的抵抗发生机制、发生率及可能造成的临床后果，Weber等人将阿司匹林抵抗分为3型。I型抵抗（药动学型）：阿司匹林在体外可抑制胶原（collagen）引致的血小板聚集和血栓素合成，但体内无效。II型抵抗（药效学型）：阿司匹林不能抑制体内及体外胶原引致的血小板聚集和血栓素合成。III型抵抗（假抵抗， pseudo-resistance）：口服阿司匹林可抑制血栓素合成，但低浓度胶原仍能致血小板聚集。
　　患者出现阿司匹林抵抗的原因目前尚不清楚。但可能和以下因素有关：剂量不足；存在血小板活化旁路；其他非甾体消炎镇痛药的应用；患者具有遗传缺陷、高血清胆固醇（>220 mg/dL）以及不依从性等。
　　必须指出，迄今为止，阿司匹林抵抗尚无一个标准的定义，其确切机制也尚未阐明，流行的情况还不甚了解，并缺乏可信的检测手段和有效的防治措施。当前，处理阿司匹林抵抗的策略应包括：
　　1　明确适应症　阿司匹林主要对缺血性血栓事件有效，对非缺血性血栓事件治疗无效。
　　2　适当的用法用量　阿司匹林预防血管事件的剂量宜为75～150mg/d，剂量少于75mg/d疗效不确定；必要时，可适当增加剂量。
　　3　提高患者依从性　阿司匹林的胃肠道反应会影响患者的依从性，宜采用肠溶阿司匹林制剂以减少不良反应，提高患者依从性。
　　4　避免应用其他非甾体消炎镇痛药　其他非甾体消炎镇痛药先于阿司匹林应用，或与阿司匹林合用，均会影响阿司匹林的抗栓效果。
　　5　联合用药　阿司匹林可和氯吡格雷（clopidogral）等血小板膜ADP受体拮抗剂联用。
　　6　加强监测　阿司匹林抵抗导致心、脑血管事件的发生率较多、危害较大，因此在用药过程中加强监测具有十分重要的临床意义，以减少或避免不良事件的发生。

规范使用阿司匹林预防心血管疾病


无血栓、无事件,血栓可以说是多数心脑血管事件发生的根源,而血小板在血栓形成过程中起着至关重要的作用。一项对心梗后患者的随访研究显示,有自发性血小板聚集的患者,5年无事件生存率仅为40%左右。形成鲜明对比的是,无自发性血小板聚集者5年生存率高达90%,提示血小板是否激活显著影响患者生存预后。

    阿司匹林不可逆抑制血小板聚集

    血浆中的血栓素A2(TXA2)越多,血小板聚集的危险性越高。Davi等将动脉粥样硬化患者按危险因素高低分成不同亚组,发现随着心血管危险程度的增高,尿中TXA2的代谢产物11脱氢血栓素B2的含量也增加,提示TXA2与血栓形成之间的正相关关系。

    循环中的TXA2几乎都来自血小板,阿司匹林主要抑制血小板上的环氧合酶1(COX-1),阻断花生四烯酸裂解成TXA2,而且此过程是不可逆的,即被阻断的血小板将失去产生TXA2的能力,直至新的血小板出现。在众多抑制血小板的药物中,阿司匹林是唯一不可逆抑制TXA2生成的药物。

    然而,自问世以来,阿司匹林一直作为止痛药被使用,其强大的抗血小板作用直到上世纪50年代才初露端弥。Craven是人类历史上第一个提出阿司匹林可以减少心血管事件的医生,他在致Annals of Western Medicine and Surgery杂志的一封信中指出:“在过去的两年中,我建议所有年龄在40~65岁的男性患者服用650~1950 mg/d阿司匹林,作为冠脉血栓的预防方法。400多例患者听从了我的建议,他们中未发生1例冠脉血栓事件。”但遗憾的是,因为各种原因,这一发现未获得充分重视。直至30年后,有关阿司匹林预防心血管疾病的研究才浮出水面。

    阿司匹林二级预防证据确凿

    1988年发表的ISIS-2研究证实,急性心梗患者服用160 mg/d阿司匹林1个月,血管性死亡的发生率与安慰剂组相比显著降低(图1),提示心梗后早期应用阿司匹林可提高生存率。而且在2年期随访结束时,阿司匹林组仍然保持了这一优势(图1)。此后,越来越多的有关阿司匹林研究相继发表。

    如在RISC研究中,不稳定型心绞痛和非Q波心梗患者从阿司匹林(75 mg/d)3个月治疗中显著获益,与安慰剂相比,阿司匹林组心梗和死亡的发生率显著降低达15%,这种对阿司匹林有利的趋势至少可以保持1年。

    大量循证医学证据奠定了阿司匹林在抗血小板治疗中的基石地位,尽管近年来新的抗血小板药物不断应用于临床,但阿司匹林在冠心病尤其是急性心肌梗死预防与治疗中的基石地位仍不能动摇。

    阿司匹林一级预防效果男女有别

    男性一级预防研究 美国医师健康研究(PHS)是一项在男性健康者中进行的大型、前瞻性、随机、双盲研究,共入选22071例年龄介于40~84岁之间的男性医师,隔天服用325 mg阿司匹林或安慰剂,主要终点是心血管死亡,预期随访8年。

    然而,由于阿司匹林组患者获益显著,研究在5年时就提前中止了。结果显示,阿司匹林显著降低心肌梗死发生达42%(P<0.0001),卒中的发生率没有显著变化。因为受试者是健康人群,死亡危险性很低,所以短时间内很难观察到死亡率的大幅度下降,预期至少还需要10年才能观察到这一结果。阿司匹林能降低心梗发生率,从长远看一定能降低死亡率。

    综合其他在男性中进行的一级预防研究,不难发现,几乎所有研究都显示阿司匹林显著降低心肌梗死发生率,总体上心肌梗死相对风险下降32%。但是,卒中的发生率却无明显改变,与安慰剂相比,相对危险度为1.13(图2)。

    女性一级预防研究 妇女健康研究(WHS)是首次针对女性进行的阿司匹林一级预防研究,近4万例45岁以上的健康女性隔天服用100 mg阿司匹林或安慰剂,随访10年,主要终点为心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中。

    出乎意料的是,10年后未观察到阿司匹林组心肌梗死发生率下降,却发现缺血性卒中显著降低了17%(P=0.04),出血性卒中发生率与安慰剂相似。在65岁以上人群,心肌梗死和缺血性卒中的发生危险均显著降低,分别下降34%和30%,提示患者发生心血管事件的危险性越高,阿司匹林治疗的受益越大。

    回顾其他有关女性的一级预防研究可以发现相似的结果(图3),每项研究都显示能预防卒中发生,但对心肌梗死无显著影响。

    在女性中得出的结论与男性的结果恰好相反,或许男性和女性确实存在差异。女性本来心血管事件的发生率就低于男性,如WHS研究人群的心血管事件风险仅为PHS人群的一半,所以阿司匹林治疗的益处不易体现出来。而且人们早已注意到,男性和女性易患的心血管疾病种类也不同,男性的冠脉疾病发生率是女性的2~3倍,女性的卒中发生率显著高于男性。但无论怎样,阿司匹林一级预防对男性和女性都有意义,在男性中降低心梗危险,在女性中降低缺血性卒中危险。

    心血管危险越大受益越大 所有药物都有不良反应,阿司匹林也不例外。在一级预防中,药物治疗的效益和风险比是我们非常关心的问题。由于药物的不良反应在不同危险因素的个体中是相似的,所以患者的心血管事件危险性越高,从治疗中获得的收益越大。

    美国心脏学会(AHA)对心血管疾病和卒中的一级预防指南规定,在高危特别是冠心病10年危险≥10%的个体应考虑使用阿司匹林75~160 mg/d。在这些患者中,心血管危险降低的受益通常超过了其不良反应(消化道出血和出血性卒中)所带来的风险。但在出血的高危患者中不宜应用。

    提高患者的耐受性

    不同剂型的阿司匹林耐受性如何?一项为期3个月的研究比较了不同剂型(普通、缓释和肠溶剂型)阿司匹林与安慰剂对胃黏膜的影响。84例受试者每天服用325 mg单一剂型阿司匹林或安慰剂,在胃镜下观察胃黏膜的损伤程度。结果显示,普通剂型阿司匹林更易引起胃肠道不良反应,缓冲剂型略佳,但与普通剂型间无显著性差异。肠溶剂型避免了阿司匹林与胃黏膜的直接接触,对胃黏膜的影响基本与安慰剂相似,显著优于普通和缓冲剂型。所以临床上,应尽量采用肠溶剂型,避免阿司匹林对胃黏膜的直接损害。

    应对胃肠道不耐受的方法是什么?在长期服用阿司匹林的患者中,部分患者不能耐受,出现胃肠道不良反应。常规处理方法是加用质子泵抑制剂(PPI)或换用其他抗血小板药物,如氯吡格雷,但从未有过前瞻性研究比较两种方案的优劣。Chen等学者设计了一项为期1年的前瞻性对照研究,比较阿司匹林+PPI与氯吡格雷对溃疡患者出血复发的影响。如图4所示,阿司匹林+PPI组的溃疡再出血发生率和胃肠道以外出血的发生率都显著低于氯吡格雷组,两组下消化道出血的发生率相似。根据此项研究,应该更多建议胃肠道不适患者在服用阿司匹林的同时合用PPI,而不是换用氯吡格雷。

    关注阿司匹林的应用现状

    美国一项研究在冠心病患者中对阿司匹林的使用率进行了调查,所有患者均无阿司匹林禁忌证。随着阿司匹林二级预防研究的发表,阿司匹林的使用率从1980年的5%逐渐稳步上升,但自PHS研究发表以后,令人鼓舞的研究结果使阿司匹林的使用也出现了一个明显的飞跃。然而,即使如此,在研究结束时的1996年,那时阿司匹林还是美国唯一的抗血小板药物,规律应用阿司匹林进行二级预防的比例也仅为25%左右,所以阿司匹林的普及仍然任重而道远。我们应该在充分的科学依据指导下,遵循临床实践证据,为患者带来更多的益处。