血脂紊乱与周围动脉硬化性疾病

血脂紊乱与周围动脉硬化性疾病
华琦 陈慧敏 首都医科大学宣武医院心脏中心
作者:华琦 陈慧敏 日 期:7/29/2010 4:45:09 PM


 
 


    随着我国人民生活水平的提高,高脂血症的发病率也逐年上升。大量的流行病学资料表明,血浆脂质水平高于正常与动脉粥样硬化的发生发展密切相关,因而提出高脂血症是导致动脉粥样硬化的危险因素。动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)作为高脂血症的一个严重的并发症,患病率也呈逐渐上升趋势,根据我国调查报告,60岁以上人群中AS的发病率高达79.9%,70岁以上为100%。研究表明AS除影响冠状动脉外,在外周动脉粥样硬化过程中,下肢动脉粥样硬化较上肢为常见,且较严重,可引起动脉管腔狭窄,甚至发生闭塞,重者最终形成下肢坏死,即所谓的周围动脉硬化性疾病(Peripheral Arterial Disease,PAD)。90%以上的AS相关疾病晚期均出现不同程度地下肢的动脉疾患。
一、血脂紊乱与PAD患者现患率    既往大量研究显示血脂异常在不同人群的PAD患者中极为常见, NHANES研究报告指出超过60%的PAD患者同时伴有血清总胆固醇(TC)水平的升高,结果提示血脂紊乱特别是血清TC水平升高,显著增加PAD患者出现间歇性跛行(Intermittent Claudication, IC)的风险。与此同时,PARTNERS研究发现约77%的PAD患者出现血脂异常,且研究结果提示血清TC水平每增加10mg/dL水平,其患PAD的风险约增加10%。尽管血清中高密度脂蛋白(HDL) 与载脂蛋白-I(Apo-Ⅰ)被提示有保护效应,但在PAD患者中可观察到血清TC升高与HDL降低常同时并存。在意大利人群中一项研究发现约59%的有症状PAD患者同时伴有高胆固醇血症,并且提示血清TC升高是PAD的独立危险因素。我国学者李小鹰等对北京市万寿路地区的老年PAD患者进行调查发现其中血脂异常的现患率为54.27%,与印度的一项人口学普查的统计结果类似(59.1%)。该研究结果显示PAD在低HDL血症人群中的现患率要远大于高HDL血症人群,高龄高脂血症患者PAD的现患率是普通老年患者的2~3倍。但统计结果表明PAD在各类型血脂异常中的现患率之间无显著差异,提示不论何种类型的血脂异常,均可能是PAD的危险因素;且血脂异常合并其他危险因素将大大增加PAD的患病率。
    大多数观点认为高TC、高低密度脂蛋白(LDL)、高甘油三酯(TG)及低HDL是PAD或IC的危险因素, 尤其是TC水平。Framingham研究中发现TC升高2.6mmol/L,PAD发生的危险增加5%~10%。丹麦的纵向研究也证实初始血清TC水平与IC的进展、ABI<0.9密切相关。在希腊人群中的病例对照研究发现血清TG水平与糖尿病患者中PAD的发病率独立相关。 Kalofoutis等学者对希腊PAD患者调查发现PAD患者中除了LDL、TC水平较高以外,其HDL水平明显低于非PAD患者,提示HDL在PAD发病过程中可能起到一定的作用。Kroger等学者报告50岁以下的PAD患者,高脂血症是其主要危险因素(包括TC、TG和Apo)。
    国内外大量研究报告运用他汀类等药物干预降脂治疗能明显减轻PAD患者IC症状,延缓PAD自然病程以及显著降低PAD患者晚期不良心血管事件的发生率,其中的主要作用机理包括降低血脂、降低炎症细胞因子表达、减轻炎症反应等等。他汀类药物对于降低LDL水平具有积极作用。目前建议的调脂治疗目标水平为:对于有症状性下肢动脉硬化闭塞症(ASO)患者,LDL<2.59mmol/L;对于合并有其他心血管疾病患者,LDL<1.81mmol/L;对于 LDL水平不能准确测定的下肢ASO患者,非 HDL<3.36mmol/L。这些证据从另一方面充分说明了血脂紊乱在PAD发病过程中的重要性。

二、可能的发病机理探讨    老年PAD的基础病因是周围动脉的AS,其与冠状动脉AS有着相同的病理特点,即受累动脉的内膜先后有多种病变合并存在,包括局部有脂质和复合糖类聚集、出血和血栓形成.纤维组织增生和钙质沉着,并有动脉中层的逐渐退化和钙化。根据AS的病变程度及发展过程,可分为脂斑和脂纹期、纤维性斑块期和粥样斑块期,AS的继发性变化有斑块内出血、斑块破裂或溃疡形成、钙化和血栓形成。
    血脂和动脉粥样硬化的关系早己被人们认识。由于脂质在内膜下沉积,并有单核-巨噬细胞进入内膜下大量堆积,吞噬脂质形成泡沫细胞,细胞体积增大使局部机械张力增加,与此同时巨噬细胞所产生的脂质过氧化物溶酶体酶,对周围组织有破坏作用,达成局部内皮坏死脱落形成小溃疡;以及血管平滑肌细胞和纤维基质成分的增殖,逐步发展成为动脉粥样硬化性斑块。因发生斑块部位的动脉壁增厚、变硬,斑块内细胞成分坏死后与脂质结合,故称粥样硬化。动脉粥样硬化斑块呈散在性的动脉内膜病变,既可发生在主动脉,又可发生在直径为3mm的大、中等动脉内膜,最常见于冠状动脉,其次是脑动脉、颈动脉、主动脉,也可发生在肢体动脉(尤其是下肢动脉粥样硬化)。
    (一)胆固醇与低密度脂蛋白  AS斑块的发生与血浆脂质超过正常水平,尤其是高胆固醇血症有关。血浆胆固醇以脂蛋白的形式存在,其中60%~70%存在于LDL中。近年对AS斑块成分的分析表明,斑块中80%的脂质存在于由单核-巨噬细胞摄取而进一步转化成的泡沫细胞中,主要以胆固醇酯的形式存在。其余20%则存在于平滑肌细胞、内皮细胞及细胞外基质中。在生理情况下,LDL与LDL受体结合,可以相对自由地出入动脉内膜。而当血浆LDL水平升高时,动脉内膜受LDL或其他因子的作用,产生氧自由基及其他代谢产物,使进入内皮的LDL氧化修饰,成为OX-LDL,OX-LDL难以与受体结合,不能自由出入内膜被巨噬细胞所清除,因而大量沉积在内膜下。沉积的OX-LDL可损伤内皮功能而促使血管细胞表面粘附分子-1大量产生,使血流中的单核细胞与内皮细胞粘附,而大量进入内皮下,进一步摄取脂质并转化成泡沫细胞,使斑块进一步发展增大。
    国外基础研究报告高浓度的LDL能提高单核细胞和内皮细胞之间的粘附能力,认为内皮细胞在氧化修饰的LDL的作用下经历一种活化作用,内皮细胞持续暴露在这种氧化型LDL下最终能导致细胞受损;活化的内皮细胞获得一种特性有利于其表面凝血酶和纤维蛋白的产生。当高胆固醇血症发生时,凝血酶对内皮细胞、单核细胞、平滑肌细胞和血小板等发生作用,将促进AS的形成;同时OX-LDL能激活循环中的单核细胞,使其获得凝血片段,能促使凝血酶的产生;有研究显示当血小板暴露在高胆固醇血症的血浆中时,血小板有增加聚集的趋势。这可能是因为高胆固醇血症患者血小板表面的纤维蛋白原的数量增加,血小板粘附能力增强之故。
    (二)高密度脂蛋白   HDL是一种小而致密的球型脂蛋白,脂质与脂蛋白各占50%。其中脂质主要为磷脂、胆固醇、甘油三脂。蛋白质主要是Apo-I、Apo-Ⅱ。HDL的主要功能是接受细胞或脂质水解时释出的磷脂和胆固醇,并将这些脂质转运到肝脏再循环或排出体外,故HDL有使胆固醇逆转运作用。研究资料表明AS的发生与血浆HDL水平呈负相关,与LDL水平呈正相关。当血浆LDL水平降低,HDL水平升高时,胆固醇可从AS斑块中被清除。HDL还能抑制LDL氧化,促进细胞分裂、改善动脉血管的异常收缩、减少血管内皮细胞分泌表皮生长因子、刺激内皮细胞合成前列环素并延长其半衰期、阻止由氧化修饰的LDL诱导单核细胞迁移及阻止内皮细胞粘附单核细胞等,对血管壁的损伤有保护作用,从而抑制AS的形成。此外,HDL还有促进纤溶的作用,有利于微小血栓的溶解。
    (三)甘油三脂  主要分布在富含TG的脂蛋白颗粒中,如乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)两者的残粒,及中间密度脂蛋白(IDL)等。目前认为残粒及IDL有直接的独立于LDL的致AS作用,小颗粒的VLDL也有致病作用。高TG时,HDL中的胆固醇酯因其转移蛋白的作用而与VLDL中的胆固醇酯进行交换,使HDL-C下降,因此,HDL-C往往与TG呈负相关。高TG血症伴HDL-C降低、LDL-C升高,对AS及冠心病的发生发展有重要意义,并有促进粥样斑块破裂的作用。
    (四)脂蛋白(a)[LP(a)]和载脂蛋白(a) [Apo(a)] LP(a)的结构与LDL极相似,与LDL不同的是它还带有1~2个Apo(a)。Apo(a)与纤溶酶原结构有91%~94%相似性,并与纤溶酶原在抗原件上有交叉反应。因此其导致AS的可能机理有:抑制纤溶酶原与纤维蛋白原、纤维蛋白结合,抑制t-PA与纤维蛋白结合从而抑制纤溶酶原的活化;竞争性地抑制纤溶酶原与TS结合.从而减弱血管外的纤溶作用;影响受体介导的脂蛋白摄取过程,当动脉内膜受损时、LP(a)可与纤维蛋白形成复合物沉积在动脉壁,结果带入胆固醇和不能水解的纤维蛋白而促发AS。
    (五)氧化修饰脂蛋白 脂类氧化修饰可造成细胞及载脂蛋白的不稳定,氧化修饰的LDL进一步加剧过氧化进程。氧化型LDL既可以被吞噬细胞清道夫受体吞噬形成泡沫细胞,又可以刺激平滑肌细胞增殖及向内膜迁移、并激活血小板致血栓形成。因此氧化型LDL可能参与AS发生、发展的全过程。
1. 氧化型LDL在动脉硬化中的作用    (1) 对血管内皮细胞的作用 氧化型LDL具有细胞毒性,可使内皮细胞变性、坏死、脱落。还可以诱导内皮细胞表达多种粘附分子如ICAM-1,VCAM-1等,分泌内皮素和血栓烷(TXA2)的生成,抑制PGI2的合成以及灭活内皮源性血管舒张因子/一氧化氮,导致血管舒缩功能失调。氧化型LDL的这些作用均有助于AS的发生和发展。
    (2) 对单核巨噬细胞的影响 氧化型LDL还可以增强单核细胞和T淋巴细胞的粘附及向内皮下移行,促进单核细胞向巨噬细胞分化。巨噬细胞可通过氧化型LDL受体和清道夫受体吞噬氧化型LDL,且这一过程无负反馈抑制,可导致胆固醇酯在巨噬细胞中大量积聚。此外,氧化型LDL对巨噬细胞也具有细胞毒件作用,可致巨噬细胞变性、坏死、形成泡沫细胞。因此,巨噬细胞摄取大量氧化型LDL,是泡沫细胞形成的关键步骤之一。轻度修饰的LDL可诱导内皮细胞对巨噬细胞克隆刺激因子和粒细胞克隆刺激因子的基因表达。已知巨噬细胞克隆刺激因子可影响巨噬细胞的分化、成活、增殖、迁移和代谢,激活单核巨噬细胞.刺激单核巨噬细胞清道夫受体的表达。
    (3) 促进血管平滑肌细胞增殖。
    (4) 对血小板功能的影响 氧化型LDL与天然LDL对血小板的影响截然不同,天然LDL不能引起血小板聚集,而氧化型LDL则可以引起血小板粘附、集聚,而且氧化型LDL可以显著增加阈下浓度的ADP和凝血酶诱导的血小板集聚效应,此外,氧化型LDL对花生四烯酸代谢、TXA2生成及降低膜流动性等方面均较天然LDL强,提示氧化型LDL在促进血栓形成中具有重要作用。
    (5) 对细胞生长因子、组织因子及前列腺素类物质代谢的影响 AS病灶部位的巨噬细胞受氧化型LDL作用而活化释放出多种细胞因子如IL-1、TNF-a等。IL-1和TNF-a均可诱导血管平滑肌细胞血小板源性生长因子基因表达,促进血管平滑肌细胞增殖,此外,TNF-a可使平滑肌细胞表达清道夫受体mRNA及蛋白质合成增加.促进血管平滑肌细胞清道夫受体的生成。
    2. 氧化型HDL在AS中的作用 HDL经过氧化修饰后在体内降解加速也可能参与AS的发生及发展。
    3. 氧化型LP(a)在AS中的作用 动脉壁的三种主要细胞成分单核巨噬细胞、内皮细胞及血管平滑肌细胞均可使LP(a)发生氧化修饰,氧化型LP(a)促进AS形成的可能机理有:
    (1)氧化则LP(a)也可被巨噬细胞清道夫受体大量吞噬致细胞内胆固醇酯的蓄积及泡沫细胞形成。
    (2)氧化型LP(a)刺激肾脏近球细胞分泌肾素,激活肾素-血管紧张素系统,血管紧张素-Ⅱ又可刺激LDL发生氧化修饰。
    (3)氧化型LP(a)与纤维蛋自溶酶原受体位点的结合较未修饰的LP(a)增强,从而干扰纤维蛋白溶解系统。参与LP(a)的致AS效应。
三.血脂异常的检出
    NCEP建议20岁以上的人至少每5年检查一次血脂情况。该检测没有明确的年龄上限。ATP III指南则建议行更综合的评估,包括进食的总胆固醇量、LDL-C、HDL-C以及TG水平。如果其中一项不正常,临床医生应该寻找其继发血脂异常的原因,如肥胖、糖尿病、甲状腺功能减退、梗阻性肝病(原发性胆汁性肝硬化等)、肾病综合征、慢性肾衰、某些特定的药物所致(见章节最后的“特别的争论”部分)、酒精摄入以及吸烟。对老年病人而言,检测甲状腺功能十分重要,因为无临床症状的甲状腺功能减退与继发性血脂异常相关。高脂血症的患者中有3%的人有甲状腺功能减退的症状,有4%的人存在亚临床甲状腺功能减退。
    血脂异常常是在存在心血管疾病其他危险因素的人在出现临床症状前进行常规健康体检时被发现并诊断的。血脂异常的首发症状与心血管疾病症状相关。给老年人查体时能够发现的血脂异常特异性的体征相对较少,可以出现黄色的脂肪小结、黄瘤或者黄斑,可能位于眼睛下方的皮肤(黄斑可致睑皮松弛)或者位于肘部、膝部以及肌腱处。
    TG 水平中度升高会导致脂肪肝和胰腺炎,水平再高则会出现躯干、后背、肘部、臀部、膝部、手足部位的黄色瘤。严重的高甘油三酯血症(>2000mg/dL)会导致视网膜的动静脉呈白乳状(脂血症视网膜炎)。某些形式的高脂血症可以导致肝脾变大,从而出现上腹不适感或者压痛,而患有罕见的β脂蛋白不良血症的患者则可能出现手掌黄斑和结节状的黄色瘤。
四.常用的调脂药物
1.HMG-CoA 还原酶抑制剂
  在肝脏合成胆固醇的过程中,HMG-CoA 还原酶催化其中的限速反应,抑制素可以抑制HMG-CoA 还原酶从而减少胆固醇的生成。这类药物有如下几个作用:上调肝细胞上的LDL受体从而使得含有apo E和apo B的脂蛋白从循环中的清除增多,还使得肝脏合成、分泌的脂蛋白减少;并降低LDL-C水平、增加其清除,并减少残存颗粒(非HDL-C)的分泌。
2.贝特类
    贝特类降低极低密度脂蛋白(VLDL)的产生、增加富含TG的脂蛋白的清除。后者是通过过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)-α以及增加脂蛋白脂肪酶(清除富含TG的颗粒的关键酶)来实现的。贝特类还能增加HDL-C和apo A-I的水平。贝特类适用于TG高、HDL-C低的患者。
3.胆汁酸多价螯合剂
    胆汁酸树脂类一般作为治疗高胆固醇血症的二线用药。胆汁酸多价螯合剂在肠道中结合胆汁酸,从而减少了胆汁酸的肝肠循环。这类药上调7-α 羟化酶从而使得肝细胞中更多的胆固醇转变成胆汁酸,使肝细胞中胆固醇的含量下降、LDL受体表达增多,故而LDL和VLDL残存物从循环中的清除增加。但胆汁酸多价螯合剂亦会导致肝脏中胆固醇合成增加,这从一定程度上否定了螯合剂的降LDL-C的作用。TG水平高的人应用树脂类需要注意的是,树脂类会使肝脏产生更多的VLDL从而使得TG升高。
4.烟酸
    烟酸抑制脂蛋白的合成,减少肝脏产生VLDL。且抑制自由脂肪酸的外周代谢,从而减少肝脏产生TG、分泌VLDL,并减少LDL颗粒。烟酸使得apo A-I产生增多因此可以升高HDL-C的水平。
5.依哲麦布
    依哲麦布抑制肠道吸收胆固醇。它使得胆汁中、食物中运送至肝脏的胆固醇减少,且减少致动脉粥样硬化的残余颗粒中VLDL、LDL中胆固醇的含量。肠道向肝脏运输的胆固醇减少使得肝细胞LDL受体活性增强从而导致循环中LDL 的清除增多。 HMG-CoA 还原酶抑制剂基础上加用依哲麦布对冠心病的预防作用尚需进一步的循证医学证据。
五、小结
    下肢动脉疾病是老年性疾病,多在60岁后发病,其患病率与人口的老龄化密切相关。与此同时,大量研究表明高胆固醇和低密度脂蛋白增高、高密度脂蛋白降低均是PAD的高危因素。PAD在血脂异常合并有其他危险因素的情况下的患病率明显增加,远高于其在单纯的血脂异常人群中的现患率。如血脂异常合并糖尿病、血脂异常合并高血压,血脂异常、高血压及糖尿病三种危险因素同时存在时,如代谢综合症,PAD的现患率明显高于其在单纯的血脂异常人群中的现患率。尽管血脂紊乱在PAD中的发病机理仍在进一步的探讨中,但大量研究数据提示及时并有效的调脂干预治疗常能改善PAD症状及长期预后。
 





最后编辑李同信 最后编辑于 2010-08-28 11:29:32
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