新型心衰治疗药物缬沙坦 

　　一项有5000例病人参与的初步研究显示，Novartis公司的血管紧张素II受体抑制剂缬沙坦（valsartan，Diovan），不仅可推迟病人因心衰而首次住院的时间，而且，也能推迟病人再次住院的时间，此观点来自明尼苏达州大学的Jay Cohn医学博士的有关研究。 Novartis公司称：公司已获得FDA关于缬沙坦用于心衰治疗的可批准函。

　　一项新的研究在近期召开的美国心脏病协会年会（AHA）上进行了报道，研究显示，与安慰剂相比，缬沙坦可使因心衰住院的病例降低22.3% ，前期研究显示，缬沙坦可降低27%病人的首次住院时间，且心衰的发病率亦可降低13.2%。

　　此外，研究还显示，缬沙坦可降低病人的脑利钠肽(BNP), 后者为一种与心衰有关的神经激素。

小剂量缬沙坦能够降低2型糖尿病患者尿中白蛋白的分泌
　　利用血管紧张素-II受体阻滞剂缬沙坦治疗2型糖尿病可能会减少尿中白蛋白的分泌，即便是在剂量小到不足以影响患者的血压的情况下。来自日本Niigata医疗和口腔学院研究生院的K. Suzuki博士和同事们对40名2型糖尿病的患者进行了剂量为40mg的缬沙坦治疗，这个剂量是不会降低患者的血压的。在研究中，患者们的抗高血压和/或降血糖治疗是允许的。6个月后，学者们对比了患者的血压、尿中白蛋白分泌和肌酐廓清率。在研究的终点，37名患者的尿中白蛋白分泌有明显的降低。研究者还观察到在包括14名糖尿病肾病患者的亚群中的白蛋白分泌的明显降低。血清肌酐水平和肌酐廓清率与治疗前保持稳定。患者之间的体重指数、糖化血红蛋白或收缩和舒张压在研究的终点没有明显的差异。在2型糖尿病患者中，6个月的小剂量缬沙坦治疗能够明显降低尿中白蛋白的分泌，而不会降低他们的血压，作者总结。“在这些2型糖尿病患者的亚群中，这种药物治疗是安全的，”他们指出，“致力于风险降低的长期的研究必须在将来进行。”

ESC/WCC 2006最新报道 最大规模亚洲心血管临床试验之一——JIKEI HEART研究结果公布
   

    缬沙坦对亚洲人群具有显著的心血管保护益处

    巴塞罗那时间2006年9月5日中午12时,欧洲心脏病学会年会暨世界心脏病大会(ESC/WCC 2006)公布了一项令人振奋的研究结果:JIKEI HEART试验再次证明了缬沙坦的心血管保护作用。值得注意的是,原计划随访3年的试验,因结果显著有利于缬沙坦组,考虑到伦理因素而提前终止。JIKEI HEART试验执行委员会成员瑞典Bjorn Dahl?觟f教授和日本Seibu Mochizuki教授在会上陈述了研究结果及重大临床意义。

    大量临床试验(VALUE、LIFE、Val-HeFT、VALIANT试验等)已经证明,缬沙坦作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)具有独特的降压外作用,对心血管事件链进行全面干预,同时对心、脑、肾等多个靶器官产生保护作用。ARB通过阻断RAS系统,不仅有效降低血压,还具有靶器官保护作用。

    然而既往的研究都没有足够资料说明亚裔患者的情况,例如在LIFE试验中,98.3%的患者为高加索人或非裔美国人,缬沙坦治疗心衰的Val-HeFT研究中,亚洲人在研究样本中仅占2.8%。在亚洲还没有进行过大规模ARB类药物的临床试验。由于不同人种、种族间对某些药物的反应性存在差异,因此,证明这些ARB试验的结果是否同样适用于亚裔患者就显得非常重要。2004年,日本东京JIKEI大学医学院启动了JIKEI HEART研究,这是日本最大规模的心血管临床试验之一,也是亚洲地区最大规模的心血管试验之一。试验结果表明,在血压控制相同的情况下,ARB缬沙坦的心血管保护作用优于其他非ARB药物治疗。

    循证医学新证据

    研究目的及试验设计

    JIKEI HEART试验是一项多中心随机对照前瞻性临床试验,目的是探讨在传统治疗基础上,加用缬沙坦对高血压和心血管疾病患者发病率、死亡率、症状和体征以及生活质量的影响。共入选3081例20~79岁的心血管疾病(高血压、缺血性心脏病、充血性心力衰竭)患者。平均年龄65±10岁,其中1/3为女性。患者在现有治疗基础上,分别接受ARB缬沙坦(n=1541)或非ARB药物(n=1540)治疗。研究旨在比较降压相似(目标血压<140/90 mmHg)的情况下,两组的心血管预后(包括心绞痛、脑卒中及心力衰竭)获益有无区别(图1)。

    主要终点是发生任何心血管事件,包括脑卒中或TIA、心梗、因心衰住院、因心绞痛住院、主动脉瘤破裂、下肢动脉闭塞、血清肌酐倍增和透析。

    研究结果

    1. 血压控制

    JIKEI HEART试验中,通过积极的血压控制最终取得了良好的控制结果,研究结束时平均血压达到131/77 mmHg,是迄今大型高血压临床研究中血压控制在最低水平的研究之一。回顾以往同样采用缬沙坦的VALUE研究,发现该研究也取得了很好的血压控制,研究结束时平均血压由154/89 mmHg降低为138/79 mmHg,收缩压(SBP)/舒张压(DBP)分别降低16/9 mmHg。而JIKEI HEART试验中,2组基线平均SBP/DBP分别为139/81 mmHg和138/81 mmHg,这一血压水平已低于达标血压值140/90 mmHg,但治疗后仍降低了7~8/2~3 mmHg,取得了更好的血压控制。

    从JIKEI HEART试验不同的治疗方案看,在整个治疗期间,2组血压持续保持相同的下降水平(图2),最终缬沙坦组平均血压为131/77 mmHg,对照组为132/78 mmHg,两组降压幅度分别为8/4 mmHg和6/3 mmHg,没有显著差异,缬沙坦为基础的治疗组与传统药物取得相同的良好血压控制效果。

    2. 主要终点

    在主要终点方面,对照组共发生149例事件而缬沙坦组共有92例事件,缬沙坦组主要终点下降达39%,两组间存在显著性差异(P=0.00021)(图3)。

    3. 新发或再发脑卒中

    对照组新发脑卒中为48例,而缬沙坦组为29例,与对照相比,缬沙坦组危险性下降40%(P=0.028)(图4)。

    4. 心衰住院

    心衰住院方面,对照组共发生36例,缬沙坦组发生19例,危险性较对照降低46%(P=0.029)(图5)。

    5. 心绞痛住院

    缬沙坦组显著降低患者因心绞痛住院达65% (P=0.00007)。首次证明ARB缬沙坦对于高血压患者心绞痛的发生有预防作用。

    6. 小结

    纵观两组药物对总体治疗终点的影响(图6),显示缬沙坦组不仅显著降低了联合终点(P=0.002),而且以下几项治疗终点缬沙坦组发生率均显著低于传统药物组:卒中/短暂脑缺血(P=0.028)、因心绞痛住院( P<0.0001)、因心衰住院(P=0.0293)和主动脉瘤破裂(P=0.034)。

    严谨设计奠定基石

    在JIKEI HEART试验中,基线时67%的患者随机接受钙拮抗剂(CCB),35%接受ACEI,32%接受β受体阻滞剂,10%接受利尿剂和31%接受他汀治疗,两组基线用药情况基本相似。缬沙坦(40~160 mg/d )起始剂量为80 mg,平均剂量为75 mg。在整个试验期间,两组血压、心率、耐受性均无显著性差异。

    JIKEI HEART试验是迄今ARB类药物在亚洲范围内规模最大的研究之一,纳入病例超过3000例,研究时间长达3年。如此规模的研究提供了充分、有力的临床证据,对心血管危险因子和药物疗效进行客观、切实的评估。研究结果中危险因子的相互作用进一步加深了人们对亚洲人群心血管疾病的理解。JIKEI HEART试验既包括门诊患者,也包括住院患者,与其他只包括单一病例来源的随机试验相比更接近临床实际情况,结论的应用价值也更大。JIKEI HEART试验得到的数据是缬沙坦在亚洲其他国家(如中国)所完成试验的重要补充。研究中所用的药物剂量并不完全相同,通过对数据进行分析可以得出缬沙坦在日本人群中应用的最佳剂量,而这个剂量可能与高加索人有差异,对其他亚洲人群(包括中国)有重要参考价值。

    试验结果意义深远

    JIKEI HEART试验第一次在亚洲人群中证实了缬沙坦对于高血压患者的降压外保护作用。心血管疾病是世界范围内的首位死亡原因,虽然许多前沿试验研究了ARB在其他人群中的心脏保护作用,但亚裔人群中的临床获益还没有被阐明。JIKEI HEART试验使缬沙坦临床获益的结果第一次延伸至亚裔人群,密切了该人群与过去主要的死亡率-发病率研究如Val-HeFT、VALIANT和VALUE试验结果的相关性。我国与日本脑卒中发病率均高于西方社会,缬沙坦在研究中显著减少了卒中的发生达40%,这将会引起临床专家的广泛兴趣。日本人群脑卒中死亡率与发病率比其他心血管疾病高4倍以上,而高血压是导致脑卒中和其他心血管疾病的主要原因。抗高血压治疗药物缬沙坦已显示出独立于降压外的心血管获益——减少脑卒中40%。

    缬沙坦组还减少了65%的心绞痛住院发生率,首次证明ARB 对高血压患者心绞痛的发生有预防作用,为高血压伴冠心病患者提供优良心脏保护,带来临床获益。本研究中两组均有11%的患者有心衰病史,试验中以缬沙坦为基础的治疗组降低新发心衰或心衰加重住院率46%。Stevo Julius教授关于VALUE单药治疗的分析证实,缬沙坦治疗组显著降低了心衰发病率。Val-HeFT中缬沙坦也有效降低了心衰患者的所有原因死亡和发病率13.2%,降低心衰住院 27.5%。上述证据均与JIKEI HEART试验结果高度一致。

    值得关注的是,在VALUE 亚洲人群研究中亦观察到同样非常有利于缬沙坦的结果。从VALUE亚洲人群到JIKEI HEART研究,均显示亚洲人群从以缬沙坦为基础的治疗方案中获益更多。

    JIKEI HEART试验结果进一步回答了类似于VALUE试验中的假设,即在血压控制程度相同的情况下,缬沙坦在减少心血管事件方面是否优于传统药物治疗。研究显示两组在血压控制相同的情况下,缬沙坦进一步大幅度降低了心血管事件发生率达39%,包括降低脑卒中40%、心绞痛65%,降低心力衰竭46%。证明ARB药物缬沙坦无论是单独使用还是和其他降压药物同时使用都能够有效降低患者的血压,并降低高血压患者的风险。这对于临床实践提供了重要、实际的依据。

缬沙坦治疗原发性高血压患者的动态血压谷峰比评价(摘要)

贾友宏　李一石　朱俊　黄永麟

　　中图分类号：R544.1　　文献标示码：A　　文章编号：1000-3614（2000）05-0282-01

1　材料和方法

　　药品：缬沙坦(代文，Valsartan)，由北京诺华制药有限公司提供，每粒80 mg。动态血压监测仪(ABPM)为SPACELAPS90207，设置为白昼(4：00～22：00)每20分，夜间(22：00～4：00)每30分测压1次。
　　入选标准：1998年9月至12月在我院住院治疗的原发性高血压患者23例，男、女不限，年龄18～70岁；体重≤30%标准体重；坐位平均舒张压≥95 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、≤114 mmHg，收缩压＜180 mmHg；ABPM 24小时平均舒张压≥85 mmHg；签知情同意书。排除标准：已知对血管紧张素Ⅱ受体AT1阻断剂或血管紧张素转换酶抑制剂过敏史；有严重并发症或其他病情不稳定疾病的患者。
　　方法：23例，男性14例，女性9例。平均年龄49±4.8岁。缬沙坦每天一次一粒，8：00～10：00 AM服用。4周后如诊室舒张压＜90 mmHg，则行ABPM，如ABPM 24小时平均舒张压＜85 mmHg，则完成观察；如诊室舒张压＜90 mmHg，ABPM 24小时平均舒张压≥85 mmHg，或诊室舒张压≥90 mmHg，加量至160 mg，服用4周后随诊，当日做ABPM。
　　分析统计方法：以两次24小时ABPM的最后2小时血压差的均值记录T值，以两次24小时ABPM的对应小时血压差的相临两个最大值的均值为P值，谷峰比率=T/P。数据记录为均值±标准差，前后比较行t检验，P＜0.05为差异有显著性。

2　结果

　　动态血压参数：服药前、后平均24小时、白昼、夜间血压分别下降(收缩压/舒张压)16/10、16.5/10、15/13.2 mmHg，降压程度均有显著差异，P＜0.01。
　　水银柱血压：服缬沙坦4周，舒张压降至＜90 mmHg即有效者8例(34.8%)；平均收缩压下降14 mmHg，舒张压下降9 mmHg。余15例加量至每日160 mg，4周后有6例(40%)舒张压降至＜90 mmHg。总有效率为61%(14/23)。8周后，平均收缩压下降16 mmHg，舒张压下降8.5 mmHg。服药前、后水银柱血压变化均有显著差异，P＜0.01。
　　降压谷峰比率收缩压T值为17.0 mmHg，P值为15.6 mmHg，发生在服药后12～13小时；收缩压的谷峰比率=1.09。舒张压的T值为11.8 mmHg，P值为12.4 mmHg，发生在服药8～9小时；舒张压的谷峰比率=0.95。24小时动态血压曲线呈无交叉、螺旋平滑曲线。

3　讨论

　　原发性高血压患者日服一次缬沙坦80～160 mg，可24小时平稳持续控制血压，降压谷峰比率分别为舒张压0.95，收缩压1.09。服药过程中，无不良事件发生。
　　缬沙坦是一种血管紧张素Ⅱ特异性受体阻断剂，属于一新型抗高血压药，国外临床资料显示，日服一次80～160 mg治疗原发性高血压有很好的疗效及耐受性。正常血压者口服缬沙坦80 mg，可对抗血管紧张素Ⅱ引起的血压升高；治疗高血压患者，口服缬沙坦≥80 mg，降压作用与剂量呈正相关，作用至少持续24小时，治疗4周达到最大降压效应，降压谷峰比率＞0.50。

第一作者：贾友宏（1963-）男 主治医师 硕士 主要从事心内科技临床药理研究

传统治疗联合缬沙坦预防脑卒中
胡大一 北京大学人民医院 
  2006-10-10
 
JIKEI HEART研究是一个开放性的研究，在传统用药的基础上加用缬沙坦或非ARB类药物，样本人群不是单一的高血压患者，还包括部分冠心病和心力衰竭患者。JIKEI HEART的研究结果尚未正式公布，在本届ESC/WCC 2006年会上，报考中采用了联合终点的形式，符合近年循证医学设计的趋势。在患者已得到良好治疗的情况下，很难获得死亡率下降这样的硬终点，所以很多大型临床试验都采用了二级终点、替代终点的形式。

研究结果表明，在缬沙坦联合治疗组，脑卒中、心衰住院明显减少。脑卒中是高血压最严重的后果，JIKEI HEART研究对减少脑卒中、脑出血非常有意义, 提示在亚裔人群的临床用药实践中加入ARB，在传统降压治疗的基础上会有更大的获益。JIKEI HEART研究患者入选时血压已达标，积极治疗带来了更多的临床获益，提示对于冠心病和心衰患者即使血压不高也应该应用阻断RAS的药物。

很多降压药物包括缬沙坦，都具有降压外的器官保护作用，但目前我们还没有确定这些降压外获益在总临床获益中所占的百分比，这也是目前我们还需要进一步研究的问题。

缬沙坦对高危患者卒中事件的一级预防作用
孙宁玲 北京大学人民医院 
 
 
JIKEI HEART试验充分验证了现代高血压治疗联合用药的理念。在试验中，患者的基础用药包括CCB、ACEI和利尿剂等临床上常规应用的抗高血压药物。基线时患者血压已达标，加用缬沙坦后血压进一步降低了7～8/2～3mmHg，提供了亚洲人使用 ARB的有效性证据。

联合治疗的有效性还表现在加用缬沙坦后，一级终点下降39%，中风下降40%，并且心绞痛下降了65%，体现了很好的器官保护作用。中风事件的减少很具有特点，大型临床试验第一次证明了缬沙坦预防脑卒中的作用。

试验对照组基础用药种类很多，包括β受体阻断剂，因为β受体阻滞剂可以降低猝死，从而带来总死亡率的下降，因此缬沙坦组不容易表现出总死亡率的减少。但缬沙坦治疗组在其他终点上显示了更好的结果，说明有其独特的优点。中国人中风的发病率很高，我国使用包含ARB的治疗在中风预防中有更重要的作用，这是对二级心血管事件的一级预防。

亚洲人群从以缬沙坦为基础的治疗方案中获益更多
沈卫峰 上海交通大学附属瑞金医院 
  2006-10-10   
 
今年ESC期间报告的JIKEI HEART心血管干预试验，研究“在传统治疗的基础上加用血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦，对改善日本高血压及心血管疾病患者的并发症和死亡率的作用”， 结果表明，缬沙坦组较传统治疗组显著降低联合终点39%（P=0.0021）; 中风/短暂脑缺血40%（P=0.028）；因心力衰竭住院46% (P=0.0293)；因心绞痛住院65%（ P=0.00007）。

JIKEI HEART的临床意义在于：尽管两组血压均控制到较为理想的水平（131/77mmHg）,但其终点的显著差异证明存在降压以外的保护作用。正如研究者所总结的：“不仅积极的血压达标是治疗的重要策略，同时我们必须考虑何种降压药物是获得心血管保护的最佳选择。”

VALUE试验中，亚洲人群和总体人群相比血压控制更好，似乎在多数终点方面均有利于缬沙坦， 包括全因死亡和（P<0.05）和心源性死亡（P=0.054）均降低。与全球结果相比，亚洲人群似乎从以缬沙坦为基础的治疗方案中获益更多。JIKEI HEART 第一次在大规模亚洲人群研究中印证了以缬沙坦为基础的抗高血压治疗，特别为卒中死亡率和发病率均高于西方的亚洲人群提供了更加优异的心血管保护作用，具有较大的临床意义。

不同治疗方案的降压外血管保护作用
严晓伟 北京协和医院 
  2006-10-10 
 
JIKEI HEART 研究在亚洲人群评价了以缬沙坦为基础的积极降压治疗与不包含ARB的降压方案，对心血管高危患者长期预后的影响。

在研究开始后三年，因为缬沙坦为基础的治疗组心血管患病率和病死率的复合终点显著降低而提前终止。治疗过程中两组之间平均血压差别仅1.0/1.0mmHg，因此心血管复合终点、卒中、心绞痛或心力衰竭住院的显著下降是不能用两组间的血压差别来解释的，推断缬沙坦降压以外的保护作用是导致两组疗效差异的主要原因。表明在获得降压疗效的同时，不同治疗方案可能具有不同程度降压以外的血管保护作用。

JIKEI HEART研究中缬沙坦治疗组心绞痛住院的发生率较对照组降低65％，但心肌梗死和心血管死亡的发生率在两组之间无差别；肾脏终点（肌酐倍增和终末期肾病）在两组间并无差别。由于目前尚未公布研究期间更详细的组间血压下降情况、其他降压药物应用、血管重建等方面的数据，对现有结果的认识有待于进一步深入。

缬沙坦对亚洲人群的心血管保护作用
郭静萱 北京大学第三医院 
  2006-10-10   
 
在日本东京Jikei 大学医学院进行的JIKEI HEART试验共入选3081例心血管疾病患者，在传统治疗的基础上加用缬沙坦，显著改善了高血压及心血管疾病患者的死亡率和发病率。继VALIANT、Val-HeFT等循证医学试验后再次证明了缬沙坦的心血管保护作用。既往的研究亚裔患者很少参与，这项试验的特点是针对亚洲人群进行的缬沙坦在亚洲地区最大规模的心血管试验。

试验入选患者平均年龄65±10岁，基线时血压基本正常（139/81mmHg），加用缬沙坦治疗后，血压进一步降低（131/77 mmHg）。对于高血压的控制，现在比较普遍的观点是“低一点好”。通过积极的血压控制试验最终取得了良好的结果，缬沙坦使主要终点下降达39%，新发或再发脑卒中危险性下降40%，心衰住院危险性下降46%，显著降低患者因心绞痛住院达65%。其中卒中的结果引人注目。我国与日本脑卒中发病率均高于西方社会，高血压是导致脑卒中和其他心血管疾病的主要原因。此研究的基础治疗中，60%多的患者使用的CCB，30%多的患者使用了ACEI，在此基础上加用缬沙坦后仍显著降低卒中达40%，这为我们重新认识ARB在预防高血压脑卒中中的地位提供了证据。

JIKEI HEART试验结果进一步回答了类似于VALUE试验中的假设，即在血压控制程度相同的情况下，缬沙坦在减少心血管事件方面优于传统药物治疗。缬沙坦无论是单独使用还是和其他降压药物同时使用都能够有效降低患者的血压，并降低高血压患者的风险。这对于临床的治疗实践提供了重要、实际的依据。

高血压联合治疗的用药选择
吴平生 南方医科大学南方医院 
  2006-10-10   
 
RAS系统抑制药物（如ARBs）可使心血管疾病及其高危患者临床获得益处。但是，迄今为止在亚洲人群中，缺乏大规模试验证实这些益处。

此次欧洲心脏病年会报道的JIKEI研究是一项大规模的前瞻性随机开放盲法终点研究（PROBE），总计入选日本3081例高血压、冠心病和/或心衰患者，应用缬沙坦或非ARB药物治疗高血压，以达到研究不同药物对患者终点事件影响的目的。研究所要降到的目标血压为130/80mmHg。研究主要终点是：心血管发病率和死亡率的复合终点，包括：卒中或TIA、MI、CHF或心绞痛的入院、主动脉夹层动脉瘤、下肢动脉闭塞、血肌酐成倍升高或行透析治疗。两组最终均达到了目标血压。从血压控制来看，两组没有明显差异。但是主要终点事件缬沙坦组只有92件，而非－ARB组有149件，相比之下缬沙坦组下降了39%。其中脑卒中缬沙坦组为29例，而非－ARB组为48例，两组有显著性差异。因心力衰竭所致的入院病人中缬沙坦组为19例，而非－ARB组为36例，两组相比同样有显著性差异。其它的终点事件如心肌梗死、心血管死亡率和全因死亡率等则没有显著差异。

该研究首次证实缬沙坦降压治疗也可以使亚洲人群获得较大益处，两组应用不同药物均可达到目标血压，但缬沙坦组的病人获得了更多的益处。提示我们在治疗高血压时，不仅仅只考虑血压达标效果，还要考虑哪些药物可以改善预后。